SE456584B - Kondenserade as-triaziniumderivat och forfarande for framstellning av dessa - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 456 584 eller (b) I (b) och A- är en anjon.

Uttrycket “alkyl", som användes genom hela beskriv- ningen, hänför sig till alkylgrupper med rak eller grenad kedja (t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tertiär butyl etc.). Uttrycket "alkoxi“ hänför sig till alkoxi- grupper med rak eller grenad kedja (t.ex. metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.). Uttrycket "halogen" omfattar fluor-, klor-, brom- och jodatomerna.

.I enlighet med ett föredraget drag av föreliggande uppfinning âstadkommes föreningar med den allmänna formeln I, i vilken Z är en grupp med formeln (b). R1 representerar företrädesvis en fenylgrupp, som eventuellt är substitue- rad med en eller flera halogenatomer, speciellt 4-klor- fenyl.

R2 står företrädesvis för väte och R3 är företrädes- vis väte.

Speciellt föredragna representanter för föreningarna med den allmänna formeln I är följande derivat: 1-(4-klorfenyl)-1-hydroxi-1,2-dihydro-as-triazino- [É,1-afisokinoliniumetansulfonat; 1-(4-klorfenyl)-1-hydroxi-1,2-dihydro-as-triazino- ß , ßqjisokinoiiniumkloria .

A- kan stå för vilken farmaceutiskt accepterbar oorganisk eller organisk anjon som helst (t.ex. klorid, bromid, jodid, perklorat, metansulfonat, etansulfonat etc.).

I enlighet med ytterligare en aspekt av föreliggande uppfinning åstadkommes ett förfarande för framställning av 10 15 20 25 30 35 456 584 föreningar med den allmänna formeln I och isomerer därav, vilket omfattar att man a1) för framställning av föreningar med den allmänna for- meln I, i vilken R3 är väte, reagerar en förening med den allmänna formeln II H1 N R (II) i vilken R1, R2, Z och A- har ovan angivna betydelse. med vatten; eller az) för framställning av föreningar med den allmänna for- meln I, i vilken R3 är väte, reagerar en förening med den allmänna formeln IV 31 Û (IV) / H N 2 9 241» \/" G) i vilken R1, Z och A- har ovan angivna betydelse, med en förening med den allmänna formeln V NH 2--COiR (V) 4 i vilken R4 är väte, C1_4-alkyl eller eventuellt substituerad fenyl, i närvaro av ett dehydratiserings- medel och behandlar reaktionsblandningen med vatten: eller b) reagerar en förening med den allmänna formeln III ' 456 584 10 15 20 25 30 35 (III) I i vilken Rl, R2, R3 och Z har ovan angivna betydelse, med en syra med den allmänna formeln VIII HiA (VIII) i vilken A" har ovan angivna betydelse; eller C) för framställning av föreningar med den allmänna for- meln I, i vilken R3 är väte och R2 står för väte, Cl_4-alkyl eller osubstituerad fenyl, reagerar en före- ning med deñ allmänna formeln IV, i vilken Rl, Z och A' har ovan angivna betydelse, med en ortoester med den allmänna formeln VI Röc (oR (vI) 5): i vilken R5 är Cl_4-alkyl och R6 står för väte, Cl_4- alkyl eller osubstituerad fenyl, och underkastar den så erhållna form-iminoetern med den allmänna formeln VII Rl /o GBG-_ 035 I L' (VII) \N/ G) e i vilken Rl, R5, R6, Z och A- har ovan angivna be- tydelse, ringslutning genom att reagera den med ammo- niak: eller 10 15 20 25 30 35 456 584 d) för framställning av föreningar med den allmänna for- meln I, i vilken R3 är Cl_4-alkyl, reagerar en före- ning med den allmänna formeln II med ett metallalko- holat innehållande 1-4 kolatomer; eller e) för framställning av föreningar med den allmänna for- meln I, i vilken R3 är väte och R2 står för halogen, reagerar en förening med den allmänna formeln IV med urea i närvaro av ett organiskt lösningsmedel och ett halogenhaltigt dehydratiseringsmedel, och, om så önskas, uppdelar en så erhållen förening med den allmänna formeln I i dess isomerer och/eller byter ut en A"-anjon mot en annan A--anjon.

I enlighet med metod al) framställs föreningen med den allmänna formeln I, i vilken R3 är väte, genom att en förening med den allmänna formeln II reageras med vatten.

Reaktionen kan utföras i varje lämpligt med vatten bland- bart organiskt lösningsmedel eller vatten eller en bland- ning av ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel och vatten. Som med vatten blandbart lösningsmedel kan exempelvis alkanoler (t.ex. metanol, etanol), alifatiska eller cykliska etrar (t.ex. dietyleter, dioxan eller tetra- hydrofuran), estrar (t.ex. etylacetat) eller acetonitril användas. Det är föredraget att använda en blandning av vatten och acetonitril som reaktionsmedium. Reaktionen kan utföras vid en temperatur mellan 5 och 50°C, före- trädesvis vid rumstemperatur.

I enlighet med metod a2) framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är väte, genom att en förening med den allmänna formeln IV reageras med en före- ning med den allmänna formeln V och reaktionsblandningen behandlas med vatten. Reaktionen av föreningen med de allmänna formlerna IV och V utföres i närvaro av ett de- hydratiseringsmedel. För detta ändamål kan företrädesvis användas en Lewis-syra - t.ex. titantetraklorid, aluminium- klorid eller bortrifluorid, etc. - eller fosforoxiklorid.

Reaktionen kan utföras vid en temperatur mellan 50 och l20°C, i synnerhet vid 80-90°C. Som reaktionsmedium kan 10 15 20 25 30 35 456 584 inerta organiska lösningsmedel användas, t.ex. halogenera- de kolväten (t.ex. kloroform, klorbensen, etc.), aroma- tiska kolväten (t.ex. xylen, toluen eller bensen), di- alkylamider (t.ex. dimetylformamid), cykliska etrar (t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan), alifatiska etrar (t.ex. di- etyleter) eller acetonitril. Ett överskott av en flytan- de syraamid med den allmänna formeln V (t.ex. formamid) kan även fungera som reaktionsmedium.

I enlighet med metod b) reageras en förening med den allmänna formeln III med en syra med den allmänna formeln VIII. den allmänna formeln VIII, vilken innehåller den önskade Det är föredraget att använda en syra med A'-anjonen. Syran med den allmänna formeln VIII används i ekvimolär mängd eller i ett litet överskott. Som reak- tionsmedium kan företrädesvis användas sådana inerta orga- niska lösningsmedel i vilka syran med den allmänna formeln VIII är tillräckligt löslig. i en lägre alkanol (t.ex. metanol eller etanol).

Det är föredraget att arbeta Reaktio- nen äger rum redan vid omgivningens temperatur men lätt uppvärmning kan även användas.

I enlighet med metod c) kan föreningar med den all- männa formeln I, i vilken R3 är väte och R2 står för väte, Cl_4-alkyl eller osubstituerad fenyl, framställas genom att en förening med den allmänna formeln IV reageras med en ortoester med den allmänna formeln VI och den så er- hållna formiminoetern med den allmänna formeln VII behand- las med ammoniak.

Ortoestern med den allmänna formeln VI väljs efter definitionen på symbolen R2 i den önskade föreningen med Om sålunda föreningar med den all- skáll framställas, den allmänna formeln I. männa formeln I, i vilken R2 är väte, används ortomyrsyraalkylestrar; det är föredraget att an- vända en metyl- eller etylester med den allmänna formeln VI. Reaktionen av föreningarna med de allmänna formlerna IV och VI kan utföras i ett inert lösningsmedel, exempel- vis en nitril (såsom acetonitril) eller ett aromatiskt kol- väte (t.ex. bensen eller toluen). Ett överskott av utgångs- 10 15 20 25 30 35 ' 456 584 materialet med den allmänna formeln VI kan även spela rollen av reaktionsmedium. Reaktionen kan utföras under uppvärmning, företrädesvis vid reaktionsblandningens kok- punkt.

Formiminoetern med den allmänna formeln VII, som sålunda erhålles, reageras med ammoniak, företrädesvis med gasformig ammoniak. Nämnda reaktion kan företrädes- vis utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, speciellt i en lägre alkanol (t.ex. etanol). Reaktionen äger rum redan vid omgivningens temperatur; man kan i allmänhet arbeta via 15_3s°c. das i ekvimolär mängd eller i ett litet överskott om några Ammoniaken kan företrädesvis använ- procent.

I enlighet med metod d) framställs föreningar med ,den allmänna formeln I, i vilken R3 är Cl_4-alkyl, genom att en förening med den allmänna formeln II reageras med ett metallalkoholat innehållande l-4 kolatomer. föredraget att använda ett alkalimetallalkoholat (t.ex.

Det är natrium- eller kaliumalkoholat). Som reaktionsmedium kan varje inert organiskt lösningsmedel användas, i vilket alkalimetallalkoholatet är lösligt. utföra reaktionen i en alkanol, som svarar mot det använ- da alkalialkoholatet. kan metanol användas som reaktionsmedium.

Det är föredraget att Sålunda, om natriummetylat används, Alkalimetall- alkoholatet kan användas i ekvimolär mängd eller i ett överskott av 10-100 2. vis via 1o-1oo°c. _ I enlighet med metod e) framställs föreningar med Reaktionen kan utföras företrädes- den allmänna formeln I, i vilken R3 är väte och R2 står för halogen, genom att en förening med den allmänna for- meln IV reageras med urea i närvaro av ett organiskt lös- ningsmedel och ett halogenhaltigt dehydratiseringsmedel.

Som halogenhaltigt dehydratiseringsmedel kan med fördel användas fosforoxiklorid. Reaktionen kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel som medium; för detta ända- mål kan med fördel användas lösningsmedel, kokpunkt (över l00°C). som har hög lO l5 20 25 30 35 456 584 = Den så erhållna föreningen med den allmänna formeln I kan uppdelas i sina isomerer genom i och för sig kända metoder, om så önskas.

I en sålunda erhâllen förening med den allmänna formeln I kan A--anjonen bytas ut mot en annan A'-anjon Sålunda kan en förening med den allmänna formeln I, i vilken A" med i och för sig kända metoder, om så önskas. är klorid, omvandlas till motsvarande förening med den allmänna formeln I, i vilken Af är perklorat, genom be- handling med perklorsyra. Föreningar med den allmänna formeln I,i vilken A- är bromid, kan framställas från föreningar med den allmänna formeln I, i vilken A' är en annan anjon - t.ex. en perkloratanjon - genom reaktion med tetrabutylammoniumbromid.

En förening med den allmänna formeln I, i vilken A" är etansulfonat, kan framställas genom att en förening med den allmänna formeln I, i vilken A- är en annan anjon (t.ex. bromid), reageras med etansulfonsyra.

Utgàngsmaterialen med den allmänna formeln II, i vilken R2 har annan betydelse än halogen, är kända (DE-A-3 128 386). meln II, i vilken R2 är Utgàngsmaterialen med den allmänna for- halogen, kan framställas genom metoder, som är analoga med de som beskrivs i nämnda tyska offentliggörandeskrift.

Utgàngsmaterialen med den allmänna formeln III är nya och beskrivs och söks skyddade i svenska patentansök- ningen nr 8404721-6. att en förening med den allmänna formeln II reageras med Dessa föreningar framställs genom en vattenlösning av en bas eller med ett Cl_4-metallalko- holat.

Utgàngsmaterialen med den allmänna formeln IV uppen- i DE-A-3 128 386.

Utgàngsmaterialen med de allmänna formlerna V och baras VI är lättillgängliga kommersiella produkter.

I enlighet med en ytterligare aspekt av förelig- gande uppfinning åstadkommes farmaceutiska kompositioner, vilka som aktiv beståndsdel innehåller åtminstone en före- 10 15 20 25 30 35 456 584 ning med den allmänna formeln I eller en isomer därav i blandning med lämpliga inerta fasta eller flytande farma- ceutiska bärare. Nämnda farmaceutiska kompositioner kan framställas genom i och för sig inom den farmaceutiska industrin kända metoder. ställas i fast (t.ex. tabletter, piller, belagda piller, Kompositionerna kan färdig- dragéer, kapslar), halvfast (t.ex. salvor) eller flytande (t.ex. lösningar, suspensioner eller emulsioner), form.

Kompositionerna kan vara lämpliga för oral eller parente- ral administrering.

Föreliggande uppfinnings kompositioner kan innehål- la bärare, t.ex. fasta bärare, fyllmedel, sterila vatten- lösningar eller icke-toxiska organiska lösningsmedel.

De för oral administrering lämpade tabletterna kan inne- hålla sötningsmedel och/eller andra hjälpmedel (t.ex. stärkelse, speciellt potatisstärkelse). Nämnda komposi- tioner kan även innehålla bindemedel (t.ex. polyvinyl- pyrrolidon), glidmedel (t.ex. magnesiumstearat, natrium- laurylsulfat eller talk) eller andra tillsatser (t.ex. natriumcitrat, kalciumkarbonat, dikalciumfosfat, etc.).

De för oral administrering lämpade vattenhaltiga suspen- sionerna eller elixiren kan även innehålla arommedel, färgämnen, emulgatorer eller utspädningsmedel (t.ex. vat- ten, etanol, propylenglykol eller glycerol, etc.).

De farmaceutiska kompositionerna för parenteral administrering kan innehålla farmaceutiskt accepterbara lösningsmedel (t.ex. sesamolja, jordnötolja, vattenhaltig propylenglykol, dimetylformamid, etc.) eller - när vatten- Vatten- lösningarna kan justeras till det önskade pH-värdet med lösliga aktiva beståndsdelar används - vatten. hjälp av en buffert eller till det isotoniska värdet med användning av lämpliga flytande utspädningsmedel (t.ex. natriumklorid eller glukos). Vattenlösningarna är lämp- liga framför allt för intravenös, intramuskulär eller intraperitoneal administrering. De sterila vattenlösning- arna kan framställas genom i och för sig kända metoder.

Den dagliga doseringen av föreningarna med den all- 456 584 10 15 20 25 30 35 10 männa formeln I kan variera inom vida områden och beror på olika faktorer (t.ex. den aktiva beståndsdelens verk- ningsförmåga, administreringsmetoden, patientens till- stånd och kondition, etc.).

Den farmakologiska aktiviteten hos föreningarna med den allmänna formeln I visas genom följande test. l. Akut toxicitet på möss Testet utföres på vita han- och honmöss tillhörande CFLP-stammen och vägande 18-22 g. Testföreningen ad- ministreras oralt och djuren observeras under en tid av 7 dagar. I grupperna för varje dos är hälften av djuren hanar och den andra hälften honor. Djuren hålls i en plastbox (39xl2xl2 cm) på spånströ vid rumstemperatur.

Mössen erhåller standardfoder och ledningsvatten ad libitum. Toxicitetsdata bestäms enligt Litchfield-Wil- coxons metod.

Testföreningen administreras i en vattenlösning.

Resultaten är sammanfattade i Tabell I.

Tabell I Toxicitet på möss Testförening LDSO mg/kg p.o.

Förening A 410 Förening B 560 Förening C 590 Referensförening D 600 Amitriptylin 225 2. Akut toxicitet på råttor Det i punkt l. beskrivna testet utföres med undan- tag för att observationsperioden är 14 dagar och djuren hålls i boxar med dimensionerna 30x39xl2 cm; 5 djur per box.

Resultaten är sammanfattade i Tabell II. 10 15 20 25 30 35 456 584 ll Tabell II Toxicitet på råttor Testförening LD50mg/kg p.o.

Förening A 1300 Förening B omkring 1100 Förening C omkring 1030 3. Antagonism av tetrabenazin-ptosis på möss och råttor, n.o.

Grupper om 10 möss vardera behandlas oralt med test- föreningen, varpå efter 30 minuter 50 mg/kg tetrabenazin administreras intraperitonealt och de djur som visar ptosis (stängning av ögonlocket) räknas i varje grupp efter 30, 60, 90 resp. 120 minuter.

Resultaten utvärderas som följer: Pâ basis av alla uppmätta data beräknas en medel-ptosis för varje grupp och avvikelsen från kontrollgruppens medelvärde uttrycks i procent (inhibering). ED -värdena beräknas från de 50 sålunda erhållna data.

De erhållna resultaten är sammanfattade i Tabell III.

Tabell III Antaqonism av tetrabenazin-ntosis på möss och råttor Testförening Möss Råttor ED50 mg/kg Fer. EDSO mg/kg Fer. index index Förening A 0,3 1367 0,3 4333 Förening B 0,3 1867 1,0 1100 Förening C 2,9 203 5,4 191 Referensförening D 3,2 188 5,6 179 Amitriptylin 12,0 19 11,5 46 4. Antagonism av reserpin-ptosis på råttor, g.o.

Djurgrupper bestående av 10 råttor vardera behandlas subkutant med 2,5 mg/kg reserpin, varefter testföreningen administreras oralt efter 60 minuter. De djur som visar 10 '15 20 25 30 35 456 584 12 ptosis räknas till dess effekten minskar. Utvärderingen utföres såsom beskrivits i samband med föregående ptosis- test (test 3).

Resultaten är sammanfattade i följande Tabell IV.

Tabell IV Antagonism av resergin-Qtosis gå råttor Testförening Råttor ED50 mg/kg Ter. index Förening A 14 92,8 Förening B 28 39,3 Förening C 21 49,0 Referensförening D omkr. 60 16,7 Amitriptylin omkr.l40 3,6 5.~'Antiarytmisk effekt gå råttor Testet utföres enligt den modifierade metoden enligt Marmo et al. Testdjuren narkotiseras med etyluretan (1,2 g/kg, i.p.). form av en bolus-injektion i en dos av 75 /ug/kg.

Akonitin administreras intravenöst i För- ändringarna i EKG följs i standard-II-utlopp 5 minuter efter administreringen av akonitin. De iakttagna föränd- ringarna utvärderas med hjälp av en skala från O till 5 poäng. Testföreningen administreras antingen intravenöst 2 minuter före tillsatsen av akonitin eller oralt l timme före akonitinadministreringen.

Resultaten är sammanfattade i Tabell V.

Tabell V Antiarvtmisk effekt på råttor Testförening ED50 mg/kg Ter. index 1.v. n.o.

Förening A 0,9 40 32,5 Förening B 1,6 30 27,5 Lidokain 4,0 120 inget ter. index kan (23,4%) (3.5%) g beräknas från dessa data; inaktiv 10 15 20 25 30 35 ' 456 584 13 6. Effekt på blodtryck När de administreras intravenöst till narkotisera- de katter framkallar testföreningarna en enhetlig, lång- varig blodtrycksökning med 20-30 Hg mm. 7. Ytterligare effekter Förutom effekterna ovan observeras spasmolytisk, lokalanestetisk, analgetisk, antiinflammatorisk och lugnande-sedativ verkan. En del föreningar med den all- männa formeln I uppvisar även tremorin-antagonistisk ver- kan.

Antiinflammatorisk verkan gå råttor I fotsuleytan på bakbenethosråttor vägande 150-180 g injiceras 0,1 ml 1% karragenin. Tassens volym bestäms före och 3 timmar efter administreringen av irri- tationsmedlet med en pletysmometer. Djuren förbehandlas med testföreningen respektive bäraren (kontroll) i en timme. På grund av de olika löslighetsegenskaperna an- vändes Tween 80 som hjälpmedel.

Resultaten är sammanfattade i Tabell VI. _ Tabell vi Antiinflammatorisk effekt gå råttor Testförening ödeminhiberande Ter. index e effekt ED50 mg/kg Förening A 24,5 53,1 kan ej bestämmas, - ingen effekt omkr. 90,0 5,3 Referensförening D Fenylbutazon Antitremorin-effekt gå möss 20 mg/kg tremorin administreras i.p. till möss, varefter den framkallade karakteristiska tremorn regist- reras efter 45 minuter. Testföreningarna administreras oralt l timme före tillsatsen av tremorin. Resultaten är sammanfattade i Tabell VII. 45e!5s4 10 15 20 25 30 35 14 Tabell VII Antitremorin-effekt på möss Testförening .Antitremcrin-effekt Ter. index ED mg/kg 50 Förening B 6 93,3 Referensförening D inaktiv - Följande testföreningar användes: Förening A = l-(4-klorfenyl)-1-hydroxi-l,2-dihydro- -as-triazino¿'6,l-a_7isokinolinium- etansulfonat (exempel 2) Förening B = l-(4-klorfenyl)-1-hydroxi-l,2-dihydro- -as-triazino¿'6,l-a_7isokinolinium- klorid (exempel 4) Förening C = 1-(4-klorfenyb-l~hydroxi-l,2-dihydro- -as-triazino¿"6,l-a_7isokinoliniumbro- mid (exempel l) Referensförening D = 1-(4-klorfenyl)-as-triazino- 1-6,l-a_7isokinoliniumbromid (exempel s i nE-A-s 128 sas) Amitriptyiin = N, N-aimety1-3-[aibenso¿_'a, dj-cykio- heptadien-5-yliden_7-propylamin Lidokain = u-dietylamino-2,6-dimetylacetanilid Fenylbutazon = 4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidin- dion.

Som sammanfattning kan anföras att de nya förening- arna enligt föreliggande uppfinning besitter framstående Aktiviteten för föreningarna med den allmänna formeln I är storleksord- antidepressor- och antiarytmiverkan. ningar högre än aktiviteten för den mest aktiva förening som uppenbaras i DE-A-3 128 386 både med avseende pà den absoluta dosen och terapeutiskt index vid tetrabenazin- -antagonismtestet på möss och råttor.

Vid reserpin-ptosistestet är aktiviteten för de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning 2-6 gånger högre än aktiviteten för referensföreningen D. Förutom denna överraskande och oförutsedda ökning i effekt skiljer 10 15 20 25 30 35 456 584 15 sig aktivitetsspektrum för föreningarna med den allmänna formeln I även kvalitativt från aktivitetsspektrum för de föreningar som uppenbaras i DE-A-3 128 386, vilket visar sig i förekomsten av terapeutiskt mycket fördelak- tiga lugnande, analgetiska, spasmolytiska, antiinflamma- toriska och antitremorineffekten.

Den dagliga doseringen av föreningarna med den all- männa formeln I kan variera inom vida områden och beror på olika faktorer i det givna fallet, såsom redan nämnts ovan. Som information kan nämnas att den orala dagliga medeldosen för föreningarna med den allmänna formeln I är omkring 5-150 mg, vilken kan ökas upp till 300 mg i all- varliga fall. Den dagliga parenterala dosen kan uppgå till ca 5-50 mg.

Ytterligare detaljer i föreliggande uppfinning står att finna i följande exempel utan att skyddets omfattning begränsas till nämnda exempel.

Exempel l Framställning av 1-(4-klorfenyl)-l-hydroxi-l,2- -dihvdro-as-triazino¿"6,l-a;7isokinoliniumbromid En blandning av 2,0 g (0,0054 mol) l-(4-klorfenyl)- -as-triazino¿_6,l-a_7isokinoliniumbromid, 10 ml aceto- nitril och 5 ml vatten rörs om vid rumstemperatur. Ut- gàngsmaterialet löses tillfälligt men senare faller färg- lösa kristaller ut. Sålunda erhålles 1,5 g av den önska- de föreningen, utbyte 7l %, smp.: 270-27l°C.

Exempel 2 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-l-hydroxi-l,2- -dihydro-as-triazino¿~6,l-a_7isokinoliniumetan- sulfonat 3,55 g (0,009l mol) l-(4-klorfenyl)-l-hydroxi-1,2- -dihydro-as-triazino¿'6,l-a_7isokinoliniumbromid reageras med 2,22 g (0,0022 mol) etansulfonsyra i 50 ml aceto- nitril. Reaktionsblandningen indunstas till torrhet och Vid kylning faller 3,3 g av den eftersträvade föreningen ut i form av prismatiska utbyte se z. smp.= 1s7_1ss°c. återstoden löses i etylacetat. kristaller. 456 584,. 16 Exemgel 3 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-l-hydroxi-1,2- -dihydro-as-triazinoé-6,1-a_7isokinoliniumperklorat 3,5 g (0,008 mol) l-(4-k1orbensoyl)-2-¿_N-(etoxi- 5 iminoformyl)_7isokinoliniumperklorat behandlas med ammo- 10 15 20 25 30 35 niak i 30 ml etanol, varefter lösningsmedlet avlägsnas.

Den kristallina återstoden löses i etanol innehållande 5 % vatten och lösningen blandas med 5 ml 70 % perklor- syra. Produkten extraheras med nitrometan och lösnings- medlet avlägsnas. Sålunda erhålles 1,64 g av den önskade föreningen, utbyte 50 %, smp.: 239-240°C.

Utgångsmaterialet kan framställas såsom följer: En blandning av 4,55 g (0,0l0 mol) 2-amino-l%4- -klorbensoyl)isokinoliniumtosylat, 4,45 g (0,030 mol) etylortaformiat och acetonitril värms till kokning i en timme. Reaktionsblandningen kyls och produkten fälls Sålunda erhålles 4,4 g l-(4- -klorbensoyl)-2-¿_N-etoxiiminoformyl)_7isokinoliniumtosy- lat. utbyte se x. smp.= 183-1s4°c. 2,6 g (0,05 mol) av ovanstående produkt löses i genom tillsats av eter. 30 ml tionylklorid, lösningen värms till kokning kort tid och överskottet tionylklorid destilleras bort. Återsto- den behandlas med eter. Sålunda erhålles 1,7 g gul 1-(4-klorbensoyl)-2-¿"N-(etoxiiminoformyl)_7isokinolinium- kioria, utbyte 90 x, smp.: 1se_1so°c. Efter kristaliisa- tion från acetonitríl erhålles 1,4 g av svagt gula nål- kristaller, utbyte 74 %, smp.: 167-l69°C. 3 g (0,006 mol) av produkten ovan löses i etanol De utfällda kris- Sålunda erhålles 2,3 g kristallin och 5 ml 70 % perklorsyra tillsättes. tallerna filtreras av. l-(4-klorbensoyl)-2-¿_N-(etoxiiminoformyl)_7isokinolinium- Utbyte 90 %, smp.: 224-225°C (från en bland~ ning av acetonitril och eter).

Exempel 4 Framställning av l-(4-klorfenyl)-l-hydroxi~l,2- perklorat. -dihvdro-as-triazino¿_6,l-a_7isokinoliniumklorid Till en lösning av 3,1 g (0,0l mol) l-(4-klorfenyl)~ 10 15 20 25 30 35 456 584 17 -1-hydroxi-1,2-dihydro-as-triazino¿'6,l-a_7isokinolin- -5-ium-2~(lH)-id och 15 ml etanol vid rumstemperatur sätts ll ml saltsyra (l mol/1). fälls produkten ut genom tillsats av vatten.

Efter en halvtimme Sålunda erhålles 3 g av den önskade föreningen, utbyte 87 %, smp.: 227-228°C.

Exemgel 5 Framställning av l-fenyl~l-hydroxi-l,2-dihydro-as- ~triazino¿_6,l-ah7isokinoliniumperklorat En blandning av 10 g (0,024 mol) 2-amino-l-bensoyl- isokinoliniumtosylat, 30 ml formamid och 15 ml fosforoxi- kleria värms vid sø-9o°c. späds med vatten och 10 ml 70 % perklorsyra tillsättes.

Reaktionsblandningen kyls, Sålunda erhålles 4,8 g av den eftersträvade föreningen, utbyte ss x. smp.: 245-24e°c (efter krieteiiieetien från en blandning av acetonitril och vatten).

Exemgel 6 Framställning av l-(4-klorfenyl)-l-hydroxi-l,2- -dihvdro-as-triazino¿_6Ll-a_7isokinoliniumperklorat En blandning av 5 g (0,0l3 mol) 2-amino-l-(p-klor- bensoyl)-isokinoliniumperklorat, 8 ml titantetraklorid och 40 ml formamid värms vid 90-l00°C i en timme, var- efter 10 ml vatten tillsättes. taller har börjat, tillsättes en lösning av 5 g natrium- När utfällningen av kris- perklorat och 10 ml vatten. Sålunda erhålles 3,0 g av den eftersträvade föreningen, utbyte 56 %, smp.: 238-239°C (från en blandning av acetonitril och vatten).

Exemgel 7 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-l-metoxi-1,2-di- hydrpeas-triazrnbífó,1fa_7ispkinoliniumklorid Man förfar i enlighet med exempel 4 med undantag för att 3,23 g (0,0l mol) l-(4-klorfenyl)-l-metoxi-as- -triazino¿_6,l-a_7isokinolin-5-ium-2-(lH)-id användes. utbyte ss x, smp.: 158-16o°c.

Exemgel 8 Framställning av 4-(4~klcrfenyl)-4-hydroxi-3,4-di- hydro-as-triazino¿'l,6-a_7kinoliniumnerklorat 456 584 10 15 20 25 30 35 18 En blandning av 5 g (0,0ll mol) l-amino-2-(4-klorbensoyl)- -kinoliniumtosylat, 30 ml formamid och 20 ml fosforoxi- klorid värms vid 90°C i en timme. Reaktionsblandningen hälls ut i vatten och efter en timme tillsättes 70 X per- klorsyra. Sålunda erhålles 3,3 g av den eftersträvade föreningen, utbyte 73 %, smp.: 293-294°C (fràn en bland- ning av nitrometan och eter).

Exemgel 9 Framställning av l-(4-klorfenyl)-1-hydroxi-l,2-di- hydropyrido¿'2,l-f_7-as-triaziniumperklorat Man förfar i enlighet med exempel 6 med undantag för att ll g (0,027 mol) l-amino-2-(4-klorbensoyl)-pyri- diniumtosylat används som utgàngsmaterial. Utbyte 79,5 %, smp.: 254-255°C (från acetonitril).

Exempel 10 Framställning av l-fenyl-1,3-dihydroxi-l,2-di- hydro-pyrido¿"2,l-f_7-as-triaziniumperklorat 2,6 g (0,0087 mol) l-amino-2-bensoylpyridiniumper- klorat reageras med 5,2 g (0,0087 mol) urea i polyfosfor- syra vid 16000. och blandningen mättas med natriumperklorat.

Reaktionsblandningen hälls ut i vatten Sålunda er- hålles 1,8 g av den eftersträvade föreningen, utbyte 64 z, smp.: 263-2e4°c.

Exemgel ll _ Framställning av l-(4-klorfenyl)-l-hydroxi-l,2-di- hydropyrido¿"2,l-f_7-as-triaziniumbromid Man förfar i enlighet med exempel l med undantag för att l-(4-klorfenyl)-pyrido¿"2,l-f_7-as-triazinium- bromid används som utgángsmaterial. Utbyte 87 %, smp.: 280-2a1°c.

Exemgel 12 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-l-metoxi-l,2-di- hydro-as-triazino¿_6,l-a_7isokinoliniumperklorat Till 3,91 g (0,0l mol) l-(4-klorfenyl)-as-tri- azino¿_6,1-a_7isokinoliniumperklorat sättes metanol inne- hållande 0,02 mol natriummetylat. Den eftersträvade före- 10 15 20 25 30 456 584 19 ningen fälls ut genom tillsats av 8 ml 7 % vattenhaltig perklorsyra. Utbyte 83 %, smp.: 158-l59°C.

Testresultat Verkansdata för 1-(U-klorfenyl)-1-metoxi-1,2-dihydro- as-triazino[É,1-a]ísokinoliniumkloríd framställd i enlighet med exempel 7 beskrives nedan.

Den förening som skall testas (förening D) undersöktes enligt de test som framgår av beskrivningen. Testen och nu- meriska värden som karaktäriserar verkan hos föreningarna framgår av nedanstående tabell.

Tabell Akut toxicitet på möss LD50 cca. 500 mg/kg p.o.

Antagonism av tetrabenazin- ptosis på möss ED50 mg/kg p.o. 1,0 Antagonism av tetrabenazin- ptosis på råttor 1,U Antagonism av reserpin- ptosis på möss 9,0 Antagonism av reserpin- ptosis på råttor 12,0 Lokal anestesiverkan ECSÛ = 0,18 Akonitin-arrytmi på råttor under 0,5 mg/kg i.v.

Resultaten visar att de ovan nämnda metoxiderivaten upp- visar en utmärkt verkan (antidepressiv) under testen på cen- trala nervsystemet, antiarrytmitesten och testen med lokal anesteti.

Claims (10)

456 584 10 15 20 25 30 20 Patentkrav

1. Kondenserade as-triaziniumderivat med den all- männa formeln H Bl N . R2 \ïr/f' (I) och isomerer därav, i vilken Rl står för Cl_10-alkyl eller fenyl eller naftyl, där de båda senare grupperna eventuellt kan vara substitue- rade med en eller flera halogen-, nitro-, amino-, -alky1- och/eller C hydroxi-, C 4-alkoxisubsti- l-4 1- tuenter; R är väte, Cl_4-alkyl, hydroxi, halogen, fenyl eller naftyl, där de båda sistnämnda grupperna eventuellt kan vara substituerade med en eller flera halogen-, nitro-, amino-, hydroxi-, -alkyl- och/eller C1~4 Cl_4-alkoxisubstituenter; R3 representerar väte eller Cl_4-alkyl; Z är buta-1,3-dienyl eller en grupp med formeln (a) (a) eller (bl (b) ra 21 456 584 k* och A- är en anjon.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a - d e av att Z är en grupp med formeln (b).

3. Föreningar enligt krav 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a d e av att R1 är fenyl, som eventuellt är substi- tuerad med en eller flera halogenatomer, speciellt U-klorfe- nyl. '

4. U. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(U-klorfenyl)-1-hydroxi-1,2-dihydro-as- triazinolš,1-afisokínoliniumetandisulfonat.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(N-klorfenyl)-1-hydroxi-1,2-dihydro-as- triazinojë,1-afisokinoliniumklorid.

6. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln I 2 \n//I (I) och isomerer därav, i vilken R1 står för C1_10 båda senare grupperna eventuellt kan vara substituerade -alkyl eller fenyl eller naftyl, där de med en eller flera halogen-, nitro-, amino-, hydroxi-, C1_u-alkyl och/eller C1_u-alkoxisubstituenter; R är väte, C1_4-alkyl, hydroxi, halogen, fenyl eller naf- tyl, där de båda sistnämnda grupperna eventuellt kan vara substituerade med en eller flera halogen-, nitro-, amino-, hydroxi-, C1_u-alkyl~ och/eller C1_4-alkoxi- substituenter; representerar väte eller C1_u-alkyl; Z är buta-1,3-dienyl eller en grupp med formeln (a) 10 15 20 25 30 456 584 eller (b) och / se n A- är en anjon, k ä n n e t e c k n a t av att man al) för framställning av föreningar med den allmänna (a) (b) formeln I, i vilken R3 är väte, reagerar en förening med den allmänna formeln II "fas ZJ “ i vilken Rl, R2) Z och A7_har ovan.angivna be- tydelse, med vatten; eller för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är väte, reagerar en före- ning med den allmänna formeln IV (II) 10 15 20 25 30 35 b) c) 456 584 23 (IV) i vilken Rl, Z och A- har ovan angivna bety- delse. med en förening med den allmänna formeln V NH2--CO--R4 i vilken R4 är väte, (V) Cl_4-alkyl eller even- tuellt substituerad fenyl, i närvaro av ett de- hydratiseringsmedel och blandningen med vatten: behandlar reaktions- eller reagerar en förening med den allmänna formeln III OR C) (III) i vilken Rl, R2, R3 och Z har ovan angivna betydel- se, med en syra med den allmänna formeln VIII H-A (VIII) i vilken A' har ovan angivna betydelse; eller för framställning av föreningar med den allmänna for- meln I, i vilken R3 är väte och R2 står för väte, Cl_4-alkyl eller osubstituerad fenyl, reagerar en förening med den allmänna formeln IV, i vilken Rl, Z och A" har ovan angivna betydelse, med en ortoester med den allmänna formeln VI lO 15 20 25 30 35 456 584 24 R6C(OR5)3 (VI) i vilken R5 är Cl_4-alkyl och R6 står för väte, Cl_4-alkyl eller osubstituerad fenyl, och underkas- tar den så erhållna formiminoetern med den allmänna formeln VII R _ l /o ons- oas 'I (VII) \ N N'f5 . (3 i vilken Rl, R5, R6, Z och A~ har ovan angivna be- tydelse, ringslutning genom reaktion med ammoniak; eller d) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R3 är Cl_4-alkyl, reagerar en förening med den allmänna formeln II med ett metall- alkoholat innehållande 1-4 kolatomer; eller e) för framställning av föreningar med den allmänna for- meln I, i vilken R3 är väte och R2 står för halogen, reagerar en förening med den allmänna formeln IV med urea i närvaro av ett organiskt lösningsmedel och ett halogenhaltigt dehydratiseringsmedel; och, om så önskas, uppdelar en så erhàllen förening med formeln I i dess isomerer och/eller byter ut en A--anjon mot en annan A'-anjon.

7. Förfarande enligt metod al) i krav 6, k ä n - n e t e c k n a t av att man utför reaktionen i ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel eller vatten eller en blandning därav.

8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k - n a t av att man utför reaktionen i en blandning av vat- ten och acetonitril vid en temperatur mellan 5 och 50°C.

9. Förfarande enligt metod b) i krav 6, k ä n - U 456 584 25 n e t e c k n a t av att man utför reaktionen i ett lös- ningsmedel, i vilket syran med den allmänna formeln VIII är löslig.

10. Förfarande enligt metod az) i krav 6, k ä n - n e t e c k n a t av att man använder en Lewis-syra - företrädesvis titantetraklorid, aluminiumklorid eller bortrifluorid - eller fosforoxiklorid som dehydratise- ringsmedel.