PT87079B

PT87079B - Processo de preparacao de inibidores da dopamina-b-hidroxilase e de composicoesfarmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87079B
Application number: PT87079A
Authority: PT
Inventors: Lawrence Ivan Kruse; Joseph Alan Finkelstein; Thomas Brent Leonard
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1988-03-24
Publication date: 1992-07-31
Also published as: PT87079A; EP0284375A1; DK163088A; ZA882100B; DK163088D0; US4762850A; JPS63255268A; AU1370688A

Description

ANTECEDENTES DO INVENTO

Na via biossintética da catecolamina, a tirosina é convertida, em três passos, em norepinefrina (NE). Os intermediários são a di-hidroxifenilalanina (DOPA) e a dopamina (DA). A dopamina é hidroxilada a norepinefrina pela dopamina-^-hidroxilase (DBH) na presença de oxigénio e ácido aseórbico.

A inibição da actividade da catecolamina diminui a pressão sanguínea. Weinshilboum, Mayo Clin. Proc. £5, 39 (1980), passa em revista compostos que inibem a actividade catecolamina por actuação sobre os receptores adrenérgicos. Alternativamente a via biossintética da catecolamina pode ser suspensa em qualquer dos três passos, tendo como resultado níveis reduzidos de NE. Além de produzirem um efeito anti-hipertensivo, os inibidores da síntese de NE são activos como diuréticos, natriuréticos, cardiotónicos e vasodilatadores. A inibição da actividade da DBH pode ter a vantagem adicional de aumentar os níveis de DA, que como refere Ehrreich et al., New Antihypertensive Drugs,” Spectrum Publishing, 1976, pág. 409-432 tem actividade vasodilatadora selectiva, a certas concentrações.

Hidaka et al., Catecholamine and Stress, edit. por Usdin et al., Permagon Press, Oxford, 1976, pág. 159-165 e por Osumi et al., Japan J. Pharmacol. 23, 904 (1973) mostraram que os ini bidores da DBH também reduzem ou evitam a formação de úlceras gástricas em ratazanas.

Conhecem-se vários inibidores da DBH. Estes são geralmente divididos em duas classes, nomeadamente, agentes quelsntes de metal, que ligam cobre na enzima, e análogos de feniletilamina. Rosenberg et al., Essays in Neurochemistry and Neuropharmacology, Vol. 4, ed. por Youdim et al., Jonh Wiley à Sons

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-41980, pág. 179-192, e Goldstein, Pharmacol. Rev. 18(1), 77 (1966), passam em revista inibidores da DBH. Os primeiros referem que muitos inibidores potentes da DBH têm uma cadeia lateral hidrofóbica com tamanho comparável ao do anel aromático da DA, levando os autores a sugerir que a incorporação de um grupo hidroxilo terminal numa cadeia lateral de 4 a 6 carbonos num análogo de feniletilamina pode dar origem a inibidores potentes.

Os inibidores da DBH conhecidos incluem:

(a) ácidos 5-alquilpicolínicos /“Ver, Suda et al., Chem. Pharm. Buli. 17, 2377 (1969); Emezawa et al., Eiochem. Pharma- ) ^co1· 19, 35 (1969); Hidaka et al., Mol. Pharmacol. 9, 172 (1973); Miyano et al., Chem. Pharm. Buli. 26, 2328 (1978); Miyano et al., Heterocycles 14, 755 (1980); Claxton et al., Eur. J. Pharmacol. J7, 179 (1976)_7 (b) BRL 8242 /“Ver Claxton et al., Eur J. Pharmacol. 37, 179 (1976)-7;

(c) l-alquilimidazol-2-tiois /“Ver, Hanlon et al., Life Sei. 12, 417 (1973); Fuller et al., Adv. Enzyme Regul. 15, 267 (1976)_7;

(d) tio-ureias substituídas /“Ver, Johnson et al., J. rharmacol. Exp. Ther. 168, 229 (1969)_7; e ) (e)benziloxiamina e benzil-hidrazina /Ver, Creveling et al., Biochim, Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling et al., Biochim. Biophys. Acta 8, 215 (1962); Van Der Schoot et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 74 (1963); Bloom, Ann. N.Y. Acad. Sei 107, 878 (1963)-.7.

Todos os compostos anteriores excepto a benziloxiamina e a benzil-hidrazina devem, aparentemente, o seu efeito inibidor ãs propriedades quelantes de metais. Os derivados alquilo de imidazol-2-tiol são mais potentes, presumivelmente devido à interaeção não específica do substituinte alquilo com a enzima. A benziloxiamina e a benzil-hidrazina são análogos da feniletilamina que actuam, aparentemente, como inibidores competitivos. Em adição aos compostos anteriores, Runti et al., II Farmaco Ed. Sei. 36, 260 (1980) referem que outros derivados e aná

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-5logos de ácido fusárico inibem a DBH. Estes incluem o ácido fenilpicolinico, que tem duas vezes a actividade inibidora do ácido fusárico, e o ácido 5-(4-clorobutil)picolínico e outros tais como amidas substituídas do ácido fusárico e ácidos e amidas do ácido 5-butiroilpicolínico, 5-smiinopicolínico e ácido 5-hidrazinopicolínico e seus derivados.

Hidaka et al., Molecular Pharmacology, 172-177 (1972) referem que o ácido 5-(3»4-dibromobutil)picolínico e o ácido 5-dimetilditiocarbamoilmetil)picolínico são inibidores da DBH.

A bupicomida, 5-(n-butil)picolinamina, é referida por Ehrreich et al., New Antihypertensive Drugs”, Spectrum Publications, 1976, pag. 409-432, como sendo um inibidor da DBH que tem actividade anti-hipertensiva.

No Pedido de Patente Europeia N⁸ 125,033 (publicado em 14 de Novembro de 1984) é referida uma série de compostos 1-fenil e 1-fenilalquilimidazolo possuindo um grupo mercapto ou alquiltio na posição 2. Estes compostos são descritos como possuindo actividade inibidora de DBH.

A Patente dos Estados Unidos n⁸ 4 487 761 descreve vários derivados de metilpiridina isolados do caldo de fermentação de uma estirpe de Streptoverticillium. Estes compostos inibem a actividade da DBH.

A Patente dos Estados Unidos n^s 4 532 331 descreve vários derivados de l-benzil-2-aminometil-imidazolo que inibem a actividade da DBH e inclui composições farmacêuticas contendo estes derivados e métodos de utilização destes derivados para inibir a actividade da DBH.

Os efeitos não específicos, frequentemente tóxicos, dos inibidores da DBH conhecidos tem impedido a utilização clínica destes compostos. Por exemplo, o ácido fusárico é hepatotóxico Ver por exemplo Teresawa et al., Japan. Cir. J. 35, 339 (1971) e referências aí citadas. Presumivelmente, a estrutura do ácido picolínico interage não especificamente, com uma série de metaloproteínas e enzimas para produzir os efeitos secundários observados.

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-6SUMRIO DO INVENTO

O presente invento reside na descoberta de que a DBH é ini bida por ácido l-aralquil-2-mercapto-imidazol-5-carboxilico substituído e compostos l-aralquil-2-mercapto-i:nidazol-5-aminoalquilamida substituídos e seus derivados 2-alquilmercapto. Estes compostos são potentes e prouuzem inibição prolongada da DBH.

Os compostos do invento aqui preferidos e os compostos incluídos nas composições farmacêuticas e usados nos métodos do invento incluem:

ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico; e

N-(2-aminoetil)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol -5-carboxamida.

Num outro aspecto do invento proporcionam-se novos intermediários úteis na preparação de ácido l-aralquil-2-mercapto-imidazol-5”^carDoxílico substituído e compostos l-aralquil-2-mercapto-imidazol-5-aminoalquilamida substituídos.

invento refere-se ainda a um método de inibição da actividade da DBH em mamíferos, incluindo humanos,que compreende administrar internamente, a um sujeito, uma quantidade eficaz de um áido l-aralquil-2-mercapto-imidazol-5“^cai‘boxílico substituído e de compostos l-aralquil-2-mercapto-imidazol-5-aminoalquilamida substituídos.

Estão incluídas no presente invento as composições farmacêuticas compreendendo compostos úteis no método do invento e um portador farmacêutico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos do invento que inibem a DBH têm a seguinte fórmula

SR (CH₂)_n

COR¹ (I)

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-7na qual:

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo C·^, CN, N0₂, S0₂NH₂, COOH, OH, CHO, alcoxi 0_χ-4, CH₂0H, Cl·^, SO^H^, SOgCF^, ou C0₂ ^Ca^H2a+l em que a é 1-5·) ou qualquer sua combinação acessível com até 5 substituintes;

n é 0-5;

R é hiarogénio ou alquilo Cq_₄; e

R¹ é OH ou MH alquilo C^_₄NH₂; ou qualquer seu hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável.

Como aqui utilizada, a expressão sua combinação acessível' significa qualquer combinação dos substituintes que seja obtenível por síntese química e que seja estável. Alquilo C^₄ significa um alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.

pretende-se que a fórmula I inclua o tautómero dos composos compostos possuindo a fóro grupo imidazol tem qualquer aas fórmulas

tos em que R é hidrogénio, isto é, mula anterior em que

fórmula I em que n é

são preparados partir dos correspondentes benzaldeídos por processos tais os indicados nos Esquemas I e II adiante. Os benzaldeídos partida são conhecidos e são descritos em referências publica a como de das ou podem ser facilmente obtidos por métodos conhecidos. Nos

Esquemas I e II, X e R são definidos como na Fórmula I, X^3- é o

cloro, bromo ou iodo e R é alquilo C-^ ₄·

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(A)

-8ESQUEMA I +x¹ch₂co₂r²

Base

-

	/ 11	H^alquítoC^	f H
I x^		---- „...........—J Calor X	1
	(B)	CHOH	(C)

HC0₂alquiloCj_4

.............................. ”

Base .ch₂ncco₂r²

CHO

KSCN

Ácido

(D) _______X y

Base

(F)

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Esquema I ilustra a formaçao de compostos de Formula I Ί em que R é OH. De acordo com o Esquema I, uma benzilamina (A) substituída como no composto de Fórmula I desejado é feita reagir com um éster do ácido haloacético, no qual, preferivelmente, X é cloro e R é metilo, na presença de base tal como uma trialquilamina, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou, preferivelmente, trietilamina, para se obter um composto de fórmula (B). Os compostos de fórmula (C) são então preparados por aque cimento, a uma temperatura entre 40° e 95°C, preferivelmente 65-70°C, de um composto de fórmula (B) com um alquilC-^éster do ácido fórmico ou, preferivelmente, com ácido fórmico. 0 tratamento dos compostos de fórmula (C) com um alquil C^^éster do ácido fórmico e uma base forte tal como sais de sódio, potássio ou lítio de alcóxidos preferivelmente metóxido de sódio, origina compostos de fórmula (D). Os compostos de fórmula (E) são então sintetizados por reacção dos compostos de fórmula (D) com tiocianato acídico. 0 aquecimento de compostos de fórmula (E) com um ácido ou base fortes, preferivelmente hidróxido de sódio, origina os compostos de fórmula (F) que são compostos de Fórmula (I) em que R^ é OH.

Os compostos de fórmula I em que n é 0 são preparados usando o processo do Esquema I, substituindo as benzilaminas de partida por anilinas substituídas que são conhecidas e facilmente obtidas. Os compostos de Fórmula I em que n é 2 a 5 são preparados similannente, substituindo as benzilaminas por fenil( alquil C₂_^) aminas substituídas que também são conhecidas e facilmente obtidas.

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-10ESQUEMA II

1) Diciclo-hexilcarboaiimida

N-hidroxissuccínamida \

2) t-butiloxiamidoetilamina

C0NHCH₂CH₂NHC00C(CH₃)₃

Ácido (G)

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-110 Esquema II delineia a sintese de compostos ue Fórmula I em que R^ é NHalquilC^^NH^ ^a partir de compostos de Fórmula I, em que R^ é OH, preparados de acordo com o Esquema I. De acordo com o Esquema II, adiciona-se K-hiaroxissuccinimida e diciclo-hexilcarbodiimida a um composto de fórmula (F) num solvente orgânico inerte, preferivelmente tetra-hidrofurano, e em seguida adiciona-se t-butiloxiamidoetilamina para produzir compostos de fórmula (G). 0 tratamento de compostos de fórmula (G) com ácido forte, tal como ácido cloríarico, bromídrico, acético ou preferivelmente fórmico, origina compostos de fórmula (H) que são compostos de Fórmula I em que R^ é NHCB^CHgN^. Os compostos de Fórmula I em que R^ é diferente de NHalquilC^^NHg são preparados usando o Esquema II, substituindo t-butiloxamidoetilamina pelas t-butiloxamidoalquilC·^ aminas adequadas.

Os compostos do invento em que R é alquilo são preparados por alquilação do composto de Fórmula (I) correspondente em que R 6 hidrogénio com, por exemplo, iodeto de metilo em metanol, por procedimentos conhecidos. 0 ioueto de metilo pode ser substituído por outros halogenetos de alquilo tais como bro meto de metilo ou cloreto de metilo, em solventes apropriados. Além disso, os compostos em que R é um grupo alquilo diferente de metilo são preparados fazendo reagir o composto de Fórmula (I) correspondente com um halogeneto de alquilo tal como iodeto de butilo, num solvente apropriado para se obter o composto do invento desejado.

Na preparação dos compostos de Fórmula I do presente invento foram sintetizados novos compostos intermediários com a seguinte fórmula:

CHO na qual:

X e n são definidos como para a Fórmula I e R é definido como no Esquema I.

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-12Também se sintetizaram os intermediários com a seguinte fórmula:

SR ^(CH2^}n^ Â ⁿ -- _NX \_N

CONH(alquil C_w JNHCOCÍCH^ na qual X, n e R são definidos como na Fórmula I.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do invento são formados, quando apropriado, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, fortes ou moderadamente fortes, por métodos conhecidos na técnica, ror exemplo, a base é feita reagir com um ácido orgânico ou inorgânico, num solvente miscível em água tal como etanol, com isolamento do sal por remoção do solvente. Alternativamente, quando o ácido é solúvel num solvente imiscível em água, tal como éter etílico ou clorofórmio, o sal desejado separa-se directamente quando se adiciona a base cu isola-se por remoção do solvente. Exemplos dos sais que estão incluí dos neste invento são os sais maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, tartarato, citrato, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, quinato e nitrato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compcs tos do invento são também formados, quando apropriado, coro bases fortes ou moderadamente fortes, por métodos conhecidos. Esses sais incluem os sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, trialquilamina, dialquilamina, alquilamina, amónio e tri-hidroximetilamina.

Em virtude dos compostos de Fórmula I inibirem a actividade da DBH eles têm valor terapêutico como agentes diuréticos, natriuréticos, cardiotónicos, anti-hipertensivos e vasodilatadores, assim como, como agentes anti-ulcerogénicos e anti-Farkinsonianos. No Quadro I listam-se os compostos do invento que foram testados, em relação à inibição da DBH, in vitro, por um procedimento padrão para o ensaio da conversão de tiramina em octopamina na presença de DBH. J. J. Fisano, et al., Biochim.

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-13Biophys. Acta, 43, 566-568 (1960). A octopamina foi analisada após oxidação, com per-icaato de sódio, a p-hidroxibenzaldeído, medindo a absorvância espectrof ctciétrica a 330 nm. No Quadro I, a inibição é dada em concentração molar de composto à qual a actividade da DBH foi reduzida a metade (ΙΟ^θ). Através deste teste verificou-se que o ácido fusárico tem uma ΙΟ^θ de 8 xlo⁷M

Quadro I

Composto

Acido 1-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico

Formato de N-(2-aminoetil)-l-(3,5-difluoro· benzil)-2~mercapto-imidazol5-carboxamida

DBH ICg_c

1,0 x 10⁴M

3,4 x 10⁷ií

Trataram-se ainda ratazanas espontaneamente hipertensas c com uma suspensão ou solução de formato de N-(2-aminoetil)-l(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxamida a uma dose de 50 mg/kg, intraperitonealmente, e monitorizou-se a pres são sanguínea arterial média, durante 260 minutos, usando cânulas fixadas nas artérias da cauda. Os animais tratados com o composto do invento exibiram, quando comparados com os controlos tratados com veículo, reduções significativas da pressão sanguínea nos 30 minutos que se seguiram ao tratamento e a pressão sanguínea manteve-se reduzida quando terminou a monitorização.

Os compostos de Fórmula I podem ser incorporados em formas de dosagem farmacêuticas convenientes, como por exemplo, cápsulas, comprimidos ou preparações injectáveis. Podem ser usados portadores farmacêuticos , sólidos ou líquidos. Os portadores sólidos incluem amido, lactose, di-hidrato de sulfato de cálcio, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os portadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. De modo idêntico, o portador ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, tal como monoestea-

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SKB CASE 14377 rato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinho ou com uma cera. A quantidade de portador sólido varia largamente mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de lg por unidade de dosagem. Quando se usa um portador líquido a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectável estéril tal como uma ampola ou una suspensão líquida, aquosa ou não aquosa.

As preparações farmacêuticas são feitas seguindo técnicas convencionais da química farmacêutica envolvendo mistura, granulação e compressão, quando necessário, para formas de comprimidos, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, para se obterem os produtos parentéricos ou orais, desejados.

método deste invente para inibir a actividade da DBH em mamíferos, incluindo humanos, compreende administrar internamen te, a um sujeito com necessidade dessa inibição, uma quantidade inibiaora da DBH, eficaz de um composto de Fórmula I.

As doses dos presentes compostos de Fórmula I numa unidade de dosagem farmacêutica, como uescrita acima, serão uma quantidade eficaz, não tóxica, seleccionada da gama de 0,1-100 mg/kg de composto activo, preferivelmente 0,1-50 mg/kg. A dose seleccionada é administrada a um paciente humano com necessidade da inibição da DBH, 1 a 6 vezes ao dia, oralmente, rectalmente, por injecção ou continuamente por infusão. As unidades de dosagem oral para administração a humanos conterão, preferivelmente, 1 a 500 mg de composto activo. E preferível a administração parentérica que usa dosagens mais baixas. No entanto, pode também usar-se a administração oral, a dosagens mais elevadas, quando for seguro e conveniente para o paciente.

Os exemplos que se seguem são ilustrativos da preparação dos compostos de Fórmula I. Os exemples não se destinam a limitar o âmbito do invento tal como foi definido acima e é reivindicado adiante.

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-15EXEMPLO 1

Ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-ímidazol~5-carboxílico

i) 3,5-Difluorcbenzilajnina

Uma suspensão de níquel Raney em metanol foi adicionada a uma solução de 3,5-difluorobenzonitrilo (12,0 g, 0,0863 mol) em metanol (100 ml) saturada com amoníaco e a mistura foi hidrogenada durante 2,5 horas a uma pressão de 345 Kra. A solução foi decantada para remoção do catalisador e o catalisador foi lavado quatro vezes com metanol e decantado. 0 solvente decantado, combinado, foi evaporado e o resíduo dissolvido em acetato de etilo e extraído duas vezes com ácido clorídrico IN (5θ ml). A solução ácida foi tornada básica com hidróxido de sódio a 10% e extraída com três porções de acetato de etilo. C acetato de etilo foi lavado com água, salmoura e seco sobre sulfate de sódio e o solvente removido para se obter 3,5-difluorobenzilamina sob a forma de um óleo (12,3 g, 100%).

ii) Metiléster de N-(3,5-difluorobenzil)glicina

Durante 3 horas, aqueceu-se a 6o°C uma solução de 3,5-difluorobenzilamina (12,3g, 0,0863 mol), cloroacetato de metilo (7,6 ml, 0,0863 mol) e trietilamina (12,0 ml, 0,0863 mol) em dimetilformamida seca (85 ml). A mistura foi diluída com um volume igual de éter e o cloridrato de trietilamina foi filtrado. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo, 0 óleo resultante foi triturado com acetato de etilo e a solução decantada para remoção de uma pequena quantidade de óleo residual. 0 solvente foi removido e o produto foi purificado por cromatografia flash” (sílica), eluindo com hexano-acetato de etilo (70 í 30) para se obter metiléster de N-(3,5-difluorobenzil)glicina sob a forma de um óleo (7,61g, 41%).

iii) Metiléster de N-formil-(3,5-difluorobenzil)glicina

Durante 2,5 horas aqueceu-se ao refluxo em xileno (60 ml),

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-16com remoção azeotrópica de água, uma solução de metiléster de N-3,5-(difluorobenzil)glicina (7,61 g, 0,0352 mol), preparado como acima e ácido fórmico (1,33 ml, 0,0352 mol) e removeu-se o solvente sob vácuo para se obter metiléster de N-formil-(3,5-difluorobenzil)glicina sob a forma de um óleo (8,£C g, 99$).

iv) Metiléster do ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto -imidazol-5-carboxílico

Adicionou-se metanol (1,5-4- ml, 0,0381 mol) a uma suspensão de sódio (0,876 g, 0,0381 mol) em tetra-hiarofurano seco e agitou- se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota uma solução de metiléster de N-formil-(3,5-difluorobenzil)glicina (8,50 g, 0,0349 mol), preparado como acima, em formato de metilo (6,57 ml, 0,107 mol), a uma solução de metóxido de sódic^ com arrefecimento a uma temperatura entre 10° e 15°C e agitou-se a mistura resultante durante a noite, à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com 100 ml de água-metanol (1:1). A solução foi tratada com carvão activado, filtrada e arrefecida em gelo. Adicionaram-se ácido clorídrico (12 N, 0,4 ml) e uma solução de tiocianato de potássio (4,25 g, 0,0437 mol) numa quantidade mínima de água e aqueceu-se a solução resultante a 65 - 70°C durante 24 horas. A solução foi tratada com carvão activado, filtrada e removeu-se o solvente sob vácuo até que se formasse um precipitado. A mistura foi arrefecida em gelo e o produto filtrado e lavado com uma mistura de metanol-água. 0 produto foi triturado com etanol, filtrado e seco para se obter metiléster do ácido 1'(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5“Carboxílico, p.f.: 177 - 178°C (6,75 g, 68%).

v) Acido l-(3,5-difl·uorobenzil)“2-mercapto-imidazol-

-5-carboxílico

Adicionouse uma solução de hidróxido de sódio (2,70 g, 0,674 mol) em água (110 ml) a metiléster do ácido l-(3,5~difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico, preparado como acima, e agitou-se a solução resultante durante 2 horas. Arrefeceu- se a solução, em gelo, acidificou-se para pH 2 com ácido

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-17cloridrico 3N e filtrou-se o produto e secou-se. 0 produto foi recristalizado em água-etanol e seco para se obter ácido 1-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico, p.f. 240 -241°C (5,66 g 93$).

EXEMPLO 2

N-(2-Aminoetil)“l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxamida

i) N-(t-Butiloxicarbonilaminoetil)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol~5-ca-rboxamida

A uma solução ae ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxilico, preparado como nc Exemplo 1, (1,90 g, 7,02 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) adicionou-se N-hidroxissuccinimida (0,888 g, 7,72nmol) e em seguida adicionou-se, gota a gota, diciclo-hexilcarboaiimida (1,45 g, 7,02 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml). Adicionou-se em porções uma solução de cloridrato de t-butiloxiamidoetilamina (1,3θ g, 7,02 mmol) e trietilamina (2,94 ml, 21 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente removido sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, filtrou-se e lavou-se o filtrado com água, ácido clorídrico diluído, bicarbonato de sódio a 5$ e salmoura. A solução foi seca e o solvente removido sob vácuo.

óleo resultante foi triturado com éter e o produto foi filtrado e seco para se obter N-( t-butiloxicarbonilaminoetil)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxamida, p.f. 17θ - 179°C (1,84 g, 64$).

ii) Formato de N-(2-aminoetil)-l-(3,5-áifluoroben2Íl)-2mercapto-imidazol-5-carboxamida

Durante 3 horas, agitou-se, sob atmosfera de argon, uma solução de N-(t-butiloxicarbonilaminoetil)-1-(3,5-difluorobenzil )-2-mercapto-imidazol-5-carboxamida (1,29 g, 3,13 mmol), preparada como acima, em ácido fórmico a 9θ$ (40 ml) e removeu-se o solvente sob vácuo. 0 óleo resultante foi triturado com éter e o produto foi filtrado e seco para se obter formato de U-(2-ami67 528

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-18noet 11 )-1-(3,5~ dif luorobenzil)- 2-merc apto- imid azol-5-c arboxamida, p.f.: 195 - 196°C (O,63G g, 56^).

EXEMPLO 3

Ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-metilmercapto-imida,zol-5-barboxílico

A reacção de ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico, preparado como no Exemplo 1, com iodeto de metilo e metóxido de sódio em metanol, por técnicas padrão, produz ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-metilmercapto-imidazol-5-carboxílico.

EXEMPLO 4

Ácido l-(3,5-difluorofenil-3-px‘opil)~2-mercapto-imidazol-5-carboxílico processo do Exemplo 1 em que o 3,5-difluorobenzonitrilo é substituído por 3,5-difluorofenil-3-propilnitrilo produz ácido l-(3,5-diflurofenil-3-propil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxíllco.

) EXEMPLO 5

Ácido 1-(3-metoxibenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico processo do Exemplo 1, em que o 3,5-difluorobenzonitrilo é substituído por 3-^m®toxibenzonitrilo, produz ácido l-(3-metoxibenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico.

EXEMPLO 6

Ácido 1—(3-hidroximetilbenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico processo do Exemplo 1, em que o 3,5-difluorobenzonitrilo ^{67 528}

SKB CASE 14377 ' ”

-19é substituído por 5-bidroximetilbenzonitrilo, produz ácido 1-(5-hidroximetilbenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxilico.

EXEMPLO 7

Acido l-(3-acetoxibenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico processo do Exemplo 1, em que o 3-acetoxibenzonitrilo substitui o 3»5-difluorobenzonitrilo, produz ácido l-(3-acetoxibenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico.

EXEMPLO 8

Acido l-(3-cianobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico processo do Exemplo 1, em que o 3,^-difluorobenzonitrilo é substituído por 3-cianobenzonitrilo, produz ácido l-(3-cianobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxilico.

EXEMPLO 9

N~( 2-Amino-n-butil)-!-(3»5-dif luorobenzí D-2) -“«SSato^lml^z^-^earbo^da processo do Exemplo 2, em que a t-butiloxiamidoetilamina é substituída por 2-(t-butiloxicarbonilamino)-n-butilamina, produz N-(2-amino-n-butil)-1-(3»5“difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxamida.

EXEMPLO 10

Produz-se uma forma de dosagem oral, para administração dos presentes compostos, peneirando e misturando os ingredientes activos e enchendo cápsulas de gelatina dura com eles, nas proporções apresentadas no Quadro III, abaixo.

528

SKB CASE 14377

-20Quadro III

Quantidades

Ingredientes

Ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-
-imidazol-5-carboxílico	50 mg
estearato de magnésio	5 mg
lactose	75 mg

EXEMPLO 11

A sacarose, di-hidrato de sulfato de cálcio e composto de Fórmula I, apresentado no Quadro IV abaixo, são misturados e granulados nas proporções apresentadas, com uma solução de gelatina a 10$. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com amido, talco e ácido esteárico, peneirados e compri midos num comprimido.

Quadro IV

Ingredientes

Quantidades

Formato de N-(2-aminoetil)-l-(3,5-difluorobenzil)

-2-mercapto-imidazol-5-carboxamida	100 mg
di-hidrato de sulfato de cálcio	150 mg
sacarose	20 mg
amido	10 mg
talco	5 mg
ácido esteárico	3 mg

EXEMPLO 12

Para preparar uma preparação injectável, dispersa-se formato de N-(2~aminoetil)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxamida, 75 mg, em 25 ml de solução salina normal.

Embora as concretizações preferidas do invento sejam ilustradas pelo que se expôs, é evidente que o invento não está limitado às instruções precisas apresentadas aqui e que se resert>7 528

SKB CASE 14377

A'**· ^w.....

-21- ’ 6 * va o direito a todas as alterações abrangidas pelo âmbito das reivindicações que se seguem.

Claims

- REIVINDICAÇÕES 1». - Processo de preparação de um composto de fórmula:

na qual:

) X é H, F, Cl, Br, I, alquilo C_x_₄, CN, N0₂, S0₂NH₂, COOH,

OH, CHO, alcóxi C₁_₄, CH₂0H, CF^, SO^Hy SO^Fy ou C0₂C_aH_2a+1 em que a é 1-5, ou qualquer sua combinação acessível com até 5 substituintes;

n é 0-5;

R é hidrogénio ou alquilo C^₄; e

R¹ é OH ou NHalquil C-^NH^, ou de qualquer seu hidrato ou sal farmaceut icamente aceitável, caracterizado por compreender fazer reagir um composto de fórmula:

COH na qual:

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo C_1-4, CN, N0₂, S0₂NH₂, COOH, OH, CHO, alcóxi C_1-4, CH₂0H, CF^, SOgCHp SOgCF^, ou ^θ₂^_&Η_2&+1em que a é 1 a 5, ou qualquer sua combinação acessível com até 5 substituintes;

R é alquilo C_1-4; e n é 0-5;

com tiocianato acldico e, opcionalmente, tratar o composto assim formado com base.

67 528

SKB CASE 14377

/.........

.........

-232®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser o ácido l-(3,5-difluorobenzil) -
2-mercapto-imidazol-5-carboxílico.
3®. - processo de preparação de um composto de fórmula:

na qual;

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo C_1-4, CN, N0₂, S0₂NH₂, COOH,

OH, CHO, alcóxi C-^, CHgOH, CF^, SO^H^, SO^F^, ou C0₂ ^Ga^H2a+l em que a é 1-5, ou qualquer sua combinação acessível com até 5 substituintes;

n é 0-5;

R é hidrogénio ou alquilo C^_₄; e de qualquer seu hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender tratar com ácido um composto de fórmula:

SR

CONH(alquil C-^NHCOCÍCH^ na qual:

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo 0_χ_₄, CN, N0₂, S0₂NH₂, COOH, OH, CHO, alcóxi C_>4, CH₂0H, CFy SO^Hy SOgCF^, ou C0₂C_aH_2a+1em que a é 1-5, ou qualquer sua combinação acessível com até 5 substituintes;

R é hidrogénio ou alquilo C_1-4; e n é 0-5·

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-24·
4®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto preparado ser a N-(2-aminoetil)-l-(3,5”di“ fluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxamida.
5*. - rrocesso de preparação de um composto de fórmula:

X

CHO na qual:

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo C_>4, CN, NC>₂, S0₂NH₂, COOH,

OH, CHO, alcóxi C_>4, CH₂OH, CF^, so₂ch₃, _So₂cf₃, ou co₂c_aH_2a+1 em que a é 1 a 5_} ou qualquer sua combinação acessível com até 5 substituintes;

R² é alquilo C^_₄; e n é 0-5’ caracterizado por compreender tratar um composto de fórmula:

CHO n

em que X e R são definidos como acima, com um alquil Cj_₄éster do ácido fórmico e uma base.
6·. - Processo de preparação de um composto de fórmula:

CHO na qual:

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo 0_χ_₄, CN, N0₂, S0₂NH₂, COOH,

67 528

SKB CASE 14377

-25em que a é 1-5, ou qualquer sua combinação acessível com até 5 substituintes;

R é hidrogénio ou alquilo C-^; e n é 0-5 caracterizado por compreender fazer reagir com N-hidroxissuccinimida, diciclo-hexilcarbodiimida e t-butiloxiamidoetilamina, um composto de fórmula:

x'

CHO na qual:

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo ΰ_χ_₄, CN, N0₂, S0₂NH₂, COOH,

OH, CHO, alcóxi C_>4, CH₂0H, CFy SO^H^, SOgCF^, ou C0₂C_aH_2a+1em que a é 1-5, ou qualquer sua combinação acessível com até 5 substituintes;

n é 0-5;

R é hidrogénio ou alquilo Cj_₄
7*. - Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se associar, um composto preparado de acordo com as reivindicações 1-4, como ingrediente activo, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.