CS268189B2 - Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production - Google Patents

Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production Download PDF

Info

Publication number
CS268189B2
CS268189B2 CS875974A CS597487A CS268189B2 CS 268189 B2 CS268189 B2 CS 268189B2 CS 875974 A CS875974 A CS 875974A CS 597487 A CS597487 A CS 597487A CS 268189 B2 CS268189 B2 CS 268189B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
benzyl
mmol
Prior art date
Application number
CS875974A
Other languages
English (en)
Other versions
CS597487A2 (en
Inventor
Iii John A Lowe
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS597487A2 publication Critical patent/CS597487A2/cs
Publication of CS268189B2 publication Critical patent/CS268189B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

(57) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde Rj je vodík, C^_^-alkyl, cyklopentylmethyl, norbornylmethyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný ve fenylu halogenem, Y je karboxyl, C^ ^-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, karboxamidonebo N-C|_^-alkylkarboxamidoskupina nebo tetrazolový zbytek, popřípadě substituovaný Cj-j-alkylem a Z je dusík nebo CH, přičemž pokud Z je CH, pak je benzyl a pokud Z je dusík, Y neznamená tetrazolový zbytek, popřípadě substituovaný C^ -^-alkylem, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, spočívající v cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II, kde Υχ je jako výše Y s výjimkou karboxylu а X je C^^-alkoxyl, reakcí s isokyanátem obecného vzorce III, v případné hydrolýze nebo/a modifikaci vzniklého produktu nebo/a v jeho převedení na sul. Vyráběné sloučeniny vykazují antidepresivní, protizánětlivou a analgetickou účinnost.
ΒχΒ · C · O (III)
CS 268 189 82
Vynález se týká 1-fcnylchinazolin-1H,3H-2,4-dionů a l-fenylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dionů, které mohou být substituovány v poloze 3 alkylovým nebo substituovaným alkylovým zbytkem, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky a způsobu výroby těchto látek.
V amerických patentových spisech č. 3 912 736 a 3 984 415 jsou popsány pyridopyrimidiny obecného vzorce
ve kterém
A může znamenat atom vodíku, alkylovou nebo aralkylovou skupinu a
R’ může představovat nitroskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a jiné substituenty.
Obdobný obsah má i zveřejněná německá patentová přihláška č. 2334266. Analogické chinazolinové sloučeniny jsou známé z amerických patentových spisů č. 3 794 643 a 4 016 166. 0 těchto sloučeninách se uvádí, Že vykazují depresivní účinnost na centrální nervový systém, analgetickou a protizánětlivou účinncst.
Sloučerinamí podle vynálezu jsou chinazolin-lH,3H,2,4-diony a pyridc-/2,3-d/pyrimidin-ΙΗ,3H,2,4-diony odpovídající obecnému·vzorci 1.
(I),
ve kterém
Rj představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylmethylovou skupinu, norbornylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu popřípadě substituovanou ve fenylové části halogenem,
Y znamená karboxylovou skupinu, aIkoxykarhonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části l až 6 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylávou skupinu, karboxamidoskupinu, H-alkylkarboxainidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebe tetrazolový Zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a
Z představuje atom dusíku nebo skupinu CH s tím, že znamená-li Z skupinu CH, pak R^ představuje benzylovou skupinu a pokud Z znamená atom dusíku, pak Y neznamená tetraCS 268 189 B2 zolový zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Pokud Z ze meta nebo znamená dúsík para.
může být substituent Y navázán na 1-fenylovou skupinu v poloPokud Z znamená skupinu CH nachází se substituent Y v poloze meta.
Pokud Rj představuje halogensubstituovanou benzylovou plna substituovaná v polohách meta nebo/a para.
skupinu, může být tato skuKonkrétními vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou benzylovou skupinu, Z představuje dusík nebo skupinu CH a Y znamená N-methylkarboxamidoskupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu.
ty látky, v nichž Rj znamená
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I, v němž R, Y prese, zánětů, jako psňriasy, nebo asthmatu, nebo analgeticky účinném, a farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo.
a Z mají shora uvedený význam, v množství účinném při léčbě deDále vynález popisuje způsob léčby deprese, zánětů, jako psoriasy, nebo asthmatu, negesie, spočívající v tom, že se pacientovi potřebujícímu shora bo způsob vyvolání ana zmíněné ošetření podá ijčinné množství sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y a Z mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce se
II způsobem podle vynálezu připravují reakcí sloučeniny
(ii>z ve kterém představuje alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku a Y1 se má stejný význam jiko Y s výjimkou karboxylové skupiny, sloučeninou obecného vzorce lil (III), ve к terém má shora uvedený význam, R1 v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
se účelně provádí v organickém rozpouštědle, jako dimethylfordiethylenglykolu, tetrahydrofuranu nebo alkoholu, v přítomnosti jako chlorovodíku. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu; může
Cyklizační reakce mamidu, dimethyletheru kyselého katalyzátoru, se pracovat při teplota místnosti nebo při vyšší teplotě, například při teplotě zhruba až do 200 °C. S výhodou se reakce provádí za varu použitého rozpouštědla ped zpětným chladičem.
'C.
CS 268 189 82
Karboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená karboxylovou skupinu, je možno připravit z odpovídajících sloučenin, v nichž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu, běžnou hydrolýzou, jako působením ethanolické báze. Jako bázi je možno použít hydroxid draselný.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y představuje benzy1oxykarbonylovou skupínu, je možno připravit transesterifikací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkoxykarbcnylovou skupinu, benzylalkoholem v přítomnosti katalyzátoru, jako kyseliny nebo báze.
Amid obecného vzorce I, v němž Y znamerá krrboxamidoskupinu nebo N-alkylkarbcxamidoskupinu, je možno připravit reakcí odpovídající kr.rboxylové kyseliny otecného vzorce I s amoniakem nebo alkylaminem, v němž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
Sloučeniny obecrého vzorce II se připravují reakcí 2-chlornikctinové kyseliny s 3-aminobenzocvou kyselincu v inertní atmosféře, jako v dusíkové atmosféře. Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako v dimethylformerridu, dimethyletheru diethylenglykolu, tetrahydrofuranu nebo alkoholu. S výhodou se pracuje v přítomrosti kcvu nebo sloučeriny kovu, jako práškové mědi nebo bromidu měďnatého, a anorganické báze, jako uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kcvu, nebo organické báze, jako trialkylaminu nebo pyridinu. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat od teploty místnosti výše, zhruba až do 150 °C. Reakce se s výhodou provádí za varu použitého organického rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Isokyanát obecného vzorce R^N « C = 0, v němž R| má význam jako v obecném vzorci I, je možno vyrobit reakcí difenylfosforylazidu se sloučeninou‘obecného vzorce
RjOOOH , kde má výše uvedený význam, v přítomncsti slabé báze, jako terciárního aminu, například triethylaminu.
Příprava isokyanátu se s výhodou uskutečňuje in šitu bez izolace isokyanátu před jeho následující cyklizací ne sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána výše. Rozpouštědla používaná pro přípravu isokyanátu in šitu a následující cyklizací musí být inertní jak za reakčních podmínek při přípravě isokyanátu, tak za reakčních podmínek při cyklizaci. Vhodnými rozpouštědly jsou výševroucí uhlovodíky, jako xylen nebo chlorbenzen s teplotou varu zhruba 130 až 140 °C, a další organická rozpouštědla, jako dimethylformamid a dimethylether diethylenglykolu.
Alternativní obecné metody použitelné pro přípravu nových sloučenin obecného vzorce I jsou popsány v literatuře náležející к dosavadnímu stavu techniky, jako ve shora citovaném americkém patentovém spisu č. 3 904 415 a v britském patentovém spisu č. 1 484 293.
Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravoval běžnými metodami. lak například je možno tyto soli vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, vl· kterém Y ziiřmená karboxylovou skupinu, s vodným roztokem ekvivalentního množství žádaného farmaceuticky upotřebitelného kationtů v hydroxidové formě a odpařením vzniklého roztoku к suchu, s výhodou za sníženého tlaku. Mezi hydrexídy, obsahující farmaceuticky upotřebitelný kationt vhodný к tomuto účelu náležejí hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid draselný, sodný a lithný, a hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenetý a hořečnatý. Alternativně je možno tyto soli připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená karboxylovou skupinu, s amoniakem nebo organickými aminy, jako je diethanolamin nebo N-methylg]ukamin.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená dusík, se připravují běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné báze obecného vzorce I s cca jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky
CS 268 189 B2 upotřebitelné kyseliny. Izolace solí se provádí obvyklým zahuštěním a překrystalováním. Jako příklady vhodnýcři kyselin je možno uvést kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodevedíkovou, kyselinu sulfamovou, sulfonovoi^ kyselinu, jako methansulfonovou, benzensulfonovou, triíluormethansulfonovou a příbuzné kyseliny. Výhodnou kyselinou je kyselina methansulfonová.
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat samotné, obecně se však podávají ve směsi s famraceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické ^raxi. Tak například je možno popisované sloučeniny aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy či suspenzí obsahujících aromatické přísady a barviva.Sloučeniny podle vynálezu lze dále aplikovat parenter<ilně, například intramuskulárními injekcemi. К parenterální aplikaci se zmíněné sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, množství soli nebo glukosy к isotonické úpravě roztoku. Obvykle se sloučenina obecného vzorce I rozpouští ve pádě pufry, konservačdí Činidla, látky к isotonické úpravě roztoku (například sůl) nebo jiné materiály dobře 2námé pracovníkům v daném oboru. Takto připravený rekonstituovaný roztok je možno přidá buď samotní nebo ve směsi s nosnými látkami, nebo ve formě elixírů , intravenosníml nebo subkutánními který může obsahovat další rozpuštěné látky, například příslušné farmaceuticky přijatelné kapalině, jako ve vodě obsahující popřínapříklad к roztoku pro pomalou intravenosní aplikaci infusí.
Vynález rcvr.ěž popisuje farmaceutické prostřédky obsahující antidepresivně zánětlivé, antiasthmaticky nebo analgeticky účinné množství sloučeniny oteerého vzorce I spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebe nosičem.
, protivynálezu je možno podávat pacientům к léčbě deprese, zánětů vyvolání analgesie buď orálně nebo parenterálně,
Sloučeniny podle nebo asthmatu, nebo к zhruba od 0,1 do 30 m^/kg/den, s výhodou od 0,5 do 20 mg/kg/den. Nutně nou odchylky v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta a podání, jak je v daném oboru známo.
a to v dávkách se ovšem vyskytne zvoleném způsobu
Dále vynález pop suje způsob ošetřování pacientů к léčbě deprese, zánětu nebo asthmaobectu, nebo к vyvolání analgesie, spočívající v aplikaci účinného množství sloučeniny ného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.
Antidepresivní účinnost sloučenin podle vynálezu byla zjišťována pomocí standardních farmakologických testů včetně testu chování pokusných zvířat v zoufalých podmínkách, jak jej popsal R. D. Porsolt v Arch. Int. Pharmacodyn. 227, 327 (1977). Při tomto testu se postupuje tak, že se hmotnost 20 až 25 g), ka 25 cm, průměr 10 cn), v němž je 6 cm vody o teplotě 25 6 minut a po prvních estovaná látka injekčrě podá myši (samec kmene CO /Charles River/, která se za 1 hodinu po aplikaci vloží do válce z plexiskla (výš°C. Myš se ponechá ve válci minutách se zjišťuje, jak dlouho přetrvává její pohyblivost.
e postupuje tak, že se myši orálně podá 0,1 ml/10 g tělesné
Protizánčtlivá účinnost sc zjišťuje za pomoci testu mortality vyvolaná faktorem aktivujícím destičky (PAF), jak jej popsali J. M. Young a spol. v Prostaglandins, 30, 545 (1985). Při tomto tes tu hmotnosti testované sloučeniny. Za 35 až 45 minut se pak myš umístí pod zahřívací lampu к rozšíření ocasní nos ti PAF. smrt, zvířaty.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v Žádném směru neomezjje.
žíly, do níž se intravenosně aplikuje 0,1 ml/10 g tělesné hmotPo této injekci nastává obvykle během zhruba 30 minut (zřídka po 60 minutách) Výsledky testu >e vyjadřují v procentech mortality v porovnání s kontrolními
CS 268 189 B2
Příklad 1
A. Methyl-2-(3-methoxykarbony1fenylamino)nikotinát
Oo baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml. opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 15,7 g (0,10 mol) 2-chlornikotinové kyseliny, 19,9 g (0,145 mol) 3-aminobenzoové kyseliny, 34,5 g (0,25 mol) uhličitanu draselného, 30 mg práškové mědi a 40 ml dimethylformamidu. Směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a ve třech podílech se к ní během 10 minut přidá 150 mg bromidu mědnatého promytého methanolem. Reakční směs ztmavne a částečně ztuhne. Směs se 4j5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyjme se 1 litrem LN kyseliny chlorovodíkové, hodnota pH se upraví na 3,5 a měď a tmavé dehtovité nečistoty se odstraní filtrací. Filtrát se okyselí na pH 2,5, nasytí se chloridem sodným, 3 hodiny se míchá, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se minimálním množstvím vody a vysuší se.
Pevný produkt se vyjme 500 ml suchého methanolu, roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a 2,5 dne se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, filtrací se zbaví zbytků chloridu sodného z předcházející operace a odpaří se. Odparek se vyjme nadbytkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, po promíchání se vodná vrstva oddekantuje od vyloučené pryskyřičnaté sraženiny, která se podrobí chromatografii na silikagelu za použití 5¾ ethylacetátu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se nažloutlý olej, který stáním zkrystaluje na pevný produkt tající při 105 až 106 °c.
B. 1-(3-methoxykarbony 1 feny1)-3-benzуlpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 65 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 2,22 g (7,76 mmol) methy1-2-(3-methoxykarbonylfenylan»ino)nikotinátu, 3 ml suchého xylenu, 0,96 ml (7,76 mmol) benzylisokyanátu a 3 mg kafrsulfonové kyseliny. Reakční směs se 6 dnů zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 34 ethylacetátu v methylenchloridu к vymytí nezreatovaného diesteru a 104 ethylacetátu v methylenchloridu к vymytí produktu, který triturací s etherem poskytne 938 mg (výtěžek 31,2 4) bílé pevné látky o teplotě tání 157 aí 160 °C.
P ř í к 1 a d 2 l-(3-benzyloxykarbonylfeny1)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Do baňky s kulatým dnem o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 0,30 g (0,77 mmol) l-(3-methoxyk2rbonylfenyl)-3-benzylpyrido/2,3-d/pyrimidin-ΙΗ,3H-2,4-dionu, 8 ml benzylalkoholu a 10 mg kafrsulfonové kyseliny. Reakční směs se 40 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu jako elučního činioia. Frakce obsahující produkt se spojí a po odpeření se odparek trituruje s etherem. Získá se 32 mg (výtěžek 9,0 4) bílé krystalické látky o teplotě tání 160 až 162 °C.
Příklad 3 l-(3-karboxyfeny 1)-3-benzylpyг ido/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 100 mg (0,26 mmol) 1-(3-methoxykarbony1feny1)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-1H,3H-2,4-dionu, 15 mg (0,26 mmol) chloridi sedného, 9 mg (0,52 mmol) vody a 1,5 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 3 dny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zředí se veduu a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem se a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografиje na silii methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahuodpaří se a pevný zbytek se triturije se směsí pentanu a ethyl°c.
CS 268 189 B2 hořečnatým, zfiltruje kagelu za použití směs jící produkt se spojí, etheru. Získají se 4 πg pevného Špinavě bílého produktu o teplotě tání 248 až 250
Příklad 4
1-(3-ethoxyкагbony1fегу 1)-3-benzу1pyгido-/2,2-d/pyгimidiη-1H,3H-2,4-dion
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se mmol) ethyl-2-(3-ethoxykarbonylfenylamino)nikotinátu (připraveného e za použití ethanolu namísto methanolu), 1 ml suchého dimethylforpředloží 600 mg (1,91 jako v příkladu IA, al mamidu, 0,25 g (1,91 frmol) benzylisokyanátu a 10 mg kafrsulfonové kyseliny. Reakční směs se 24 hodiny zahřívá к tem, promyje se vodou, chromatografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního činidla poskytne varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyjme se ethylacetávysuSÍ se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který mg bílé krystalické látky o teploté tání 171 až 174 °C.
Příklad 5 l-(3-isopropoxykarbony1fenyl)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2, 4-dionu
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se mmol) ethy1-2-(3- isopropoxykarbonylfenylamino)nikotíná tu (připrave1 ml předloží 690 mg (2,02 ného postupem podle příkladu IA, ale za použití isopropanolu namísto methanolu), suchého dimethylformanidu, 0,27 g (2,02 mmol) benzylisokyanátu a 10 mg kafrsulfonové kyseliny. Reakční směí se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyjme se ethylace!átem, promyje se vodou, vysuáí se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, terý chromatografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako tání 205 až 207 °C.
elučního činidla poskytne 79 mg bílé krystalické látky o teplotě
Příklad 6 l-(3-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-fluorfenzyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
По baňky s kulatým dnem, u objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se mmol) methyl-2-(3-methoxykarbonyltenylamino)nikotinátu, 0,54 g
0,54 ml (3,846 mmol) tгiethy1 aminu. Reakční směs se zahřeje předloží 1,0 g (3,496 (3,496 mmol) 4-fluorfenyloctové kyseliny, 4 ml suchého xylenu, 0,83 ml (3,846 mmol) di feny 1 fosfory 1azidu na 70 °C, kdy se začne vyvíjet plyn. Jakmile vývoj plynu ustane, přidá se 5 mg kafrsulfonové kyseliny, reakýní směs -se 2,5 dne zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a chromatogra jako elučního činidla tání 172 až 175 °C.
uje se na silikagelu za použití ethylacetátu v methylenchloridu Získá se 70 mg (výtěžek 4,9 4) bílého pevného produktu o teplotě
Příklad 7 l-(3-methoxykarbonylf »nyl)-3-(4-chlorbenzyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion ým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku,
496 mmol) methyl-2-(3-methoxykarbonylfenylamino)nikotinátu, 0,60 g enyloctové kyseliny, 4 ml suchého xylenu; 0,83 ml (3,846 mmol) Reakční směs se zahřeje
Do baňky s kulat se předloží 1,0 g (3, (3,496 mmol) 4-chlorf difenylfosforylazidu a 0,54 ml (3,846 mmol) triethylaminu.
CS 268 189 B2 na 70 °C, kdy se začne vyvíjet plyn. Jakmile vývoj plynu ustane, přidá se v jediné dávce 5 mg kafrsulfonové kyseliny, reakční směs se 2,5 dne zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a chromátografuje se na silikagelu za použití ethylacetátu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 32 mg (výtěžek 2,2 4) bílé pevné látky o teplotě tání 120 až 130 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 3,87 (3H, singlet), 5,15 (2H, singlet), 7,1 - 8,5 ' (11H, multiplet).
Příklad 8 l-(3-methoxykarbonylfenyl)-3-(cykloperty lmethyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Do baňky s kulatým dnem,.o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 1,0 g (3,496 mmol) methyl-2-(3-methoxykarbonylfenylamino)nikotinátu, 0,44 g (3,496 mmol) cyklopentyloctové kyseliny, 4 ml suchého xylenu, 0,83 ml (3,846 mmol) difenylfosforylazidu a 0,54 ml (3,846 mmol) triethylaminu. Reakční směs se zahřeje na 70 °C, kdy se začne vyvíjet plyn. Jakmile vývoj plynu ustane, přidá se 5 mg kafrsulfonové kyseliny, reakční směs se 2,5 dne zahřívá к varu poť zpětným chladičem, pak se ochladí a chromátogrefuje se na silikagelu za použití ethylacetátu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 67 mg (výtěžek 5,1 %) bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 151 °C.
Příklad 9 l-(3-methoxykarbonylfenyl)-3-(norbornylmethyl)pyгido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2, 4-dion
Sloučenina uvedená v názvu (281 mg bílé pevné látky o teplotě tání 157 až 159 °C) se připraví analogickým postupem jako v příkladu 8 z 1,0 g (3,496 mmol) methyl-2-(3-methoxykarbonylfenylamino)nikotinátu, 0,51 g (3,496 mmol) norbornyloctové kyseliny, 4 ml suchého xylenu, 0,83 ml (3,846 mmol) diferylfosforylazidu a 0,54 ml (3,846 mmol) triethylaminu. ·
Příklad 10
A. Methyl-2-(4-methoxykarbonylfenylamino)nikotinát
Sloučenina uvedená v názvu (4,8 g bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 139 °C) se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1A ze 7,85 g (0,05 mol) 2-chlornikotinové kyseliny, 9,95 g (0,0725 mol) 4-aminobenzoové kyseliny, 17,25 g (0,125, mol) uhličitanu draselného, 30 mg práškové mědí a 30 ml dimethylformamidu.
8. l-(4-methoxýkarbony1feny1)-3-benzylpyrido/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Sloučenina uvedená v názvu (582 mg bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 181 °C) se připraví postupem podle příkladu 1B z 2,22 g (7,76 mmol) methyl-2-(4-methoxykarbonylfenylamino)nikotinátu, 3 ml suchého xylenu, 0,96 ml (7,76 mmol) benzylisokyanátu a 3 mg kafrsulfonové kyseliny.
Příklad 11 l-(3-karboxamidofenyl)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 25 ml, opatřené uváděčkou dusíku zavedenou přes gumový uzávěr, se předloží 150 mg (0,402 mmol) l-(3-karboxyfeny1)-5-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dionu, 1,4 ml methylenchloridu, 0,4 ml dimethylformamidu a
CS 268 189 82 mg (0,402 mmol) N-methylmorfolinu. Reakční směs 55 mg (0,402 mmol) ipobuty1-chlorformiátu, směs se uvádí plynný amoniak výsledná směs se nechá ohřát chá. Reakce se přeruší přidáním 2N vodrého roztoku ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se promyje 2N se ochladí na -5 °C, přidá se к ní minut míchá, pak se do ní 3 minuty na teplotu místnosti a 2 hodiny se míhydroxidu sodného, směs se extrahuje vodným hydroxidem sodným a vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po trituraci s etherem 10,5 mg bílé pevné látky (výtěžek 70 4) o teplotě tání 245 až 246 °C.
Příklad 12 l-(3-N-methylkarboxamidofenyl)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2, 4-dion tým dnem, o objemu 25 ml, opatřené uvádéčkou dusíku a gumovým uzásakční směs se ochladí na -10 °C, přidá se к ní 55 mg (0,402 mmol)
Oo baňky s kula věrem, se předloží 150 mg (0,402 mmol) l-(3-karboxyfenyl)-3-benzylpyrido-/2,3-d7pyrimidin-lH,3H-2,4-dionj, 3,0 ml methylenchloridu, 0,7 ml dimethylformamidu a 41 mg (0,402 mmol) N-methylmorfolinu. R isobuty 1-chlocfocmiájtu, směs se 5 minut míchá, pak se dc ní 2 minuty uvádí plynný N-methylamín, načež se výsledná směs nechá ohřát na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá.
Reakce se přeruší př ethylacetátem. Ethyl vodou, vysuší se sír 100 mg (výtěžek 64,5 idáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje icětátová vrstva se promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a anem hořečnatým a odpaří se. Zbytek
4) bílé pevné látky o teplotě tání poskytne po trituraci s etherem 252 až 255 °C.
Příklad 13
Λ. Methy1-2-(3-methoxykarbony1 feny lamí no)benzoát
Do baňky s kula se předloží 15,7 g ( zoové kyseliny, 23,5 dimethylformamidu. Snés se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a přidají Se dávky bromidu mčďnéh 3,5 hodiny zahřívá к seliny chlorovodíkov pevný materiál se pr šedé zbarvené pevné nolu, roztok se nasy čem. Po ochlazení sc methylenchloridu jak tého olejovítého pro chladičem a uvádéčkou dusíku,
23,3 g (0,17 mol) 3-aminobenml tři tým dnem, o objemu 500 ml, opatřené 1,10 mol) 2-chlorbenzoové kyseliny, g (0,17 mol) uhličitanu draselného, 50 mg práškové mědi a 40 к ní směs litru IN kyse o promytého mcthanolem, každá o hmotnosti 50 mg. Reakční varu pod zpětným chladičem, ochladí se a vylije se do 1 é. Vodná směs se 10 minut míchá, pak se zfiltruje, odfiltrovaný □myje vodou, methanolem a etherem, a vysuší se. Získá se 19 g (73,9 4) látky o teplotě tání 277 až 279 °C. Kyselina se vyjme 250 ml methatí chlorovodíkem a 40 hodin se zahřívá к varu pod zpětným chladiodparení se zbytek □ elučního činidla.
luk tu.
podrobí chromatografií na silikagelu, za použití Získá se 17,46 g (61,3 4 - celkový výtěžek) žluNMR (deuterochlorofo (KBr-technika): 1
IČ rm): 3,97 (singlet,
750 cm1 (C=0)
3H), 6,7 - 8,0 (multiplet, 8H).
B.
l-(3-methoxykarbo nylfeny1)-3-benzyIchinazolin-IH,3H-2,4-dion
Oo banky s kula předloží 17,46 g itým dnem, o objemu 250 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, (61,26 minul ) methyl -2-( 3-mc thoxykarbony 1 f eny 1 amino )benzoá tu, i benzy1isokyanátu, 5 mg kafrsulfonové kyseliny a 40 ml xylenu. Reakihřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří. Zbyse
2,57 ml (61,26 mmol) ční směs se 3 dny za tek se ve dvou podílech krystaluje ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru, Čímž se získá 8,80 g (37,2 4 ) pevného produktu o teplotě tání 150 až 151,5 °C.
CS 268 189 82
Příklad 14 l-(3-karboxyfenyl)-3-benzylchinazolin-ΙΗ,5H-2,4-dion
Do banky s kulatým dnem, o objemu 500 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 3,86 g (10 mmol) l-(3-methoxykarbonylfcnyl)-3-benzylchinazolin-lH,3H-2,4-dionu, 24,1 g (180 mmol) jodidu lithného a 250 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 36 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vnese se do 1 litru 111 kyseliny chlorovodíkové. Směs se 20 minut míchá, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje vodou a vysuší se. Získá se 3,55 g (95,4 %) produktu o teplotě tání 260 až 262 °C.
Příklad 15 l-(3-N-methylkarboxamidofenyl)-3-benzylchinazolin-ΙΗ,3H-2,4-dion
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené uvádéčkou dusíku, se předloží 0,50 g (1,34 mmol) l-(3-karboxyfenyl)-3-benzylchinazolin-lH,3H-2,4-dionu, 0,15 ml (1,34 mmol) N-methylmorfolinu, 10 ml methylenchloridu a 1,5 ml dimethylformamidu, vzniklý roztok se ochladí na -10 °C a přidá se к němu 0,17 ml (1,34 mmol) isobuty1-chlorformiátu. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě -10 °C, načež se do ní 10 minut uvádí plynný methylamin. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 3 dny se míchá, pak se vyjme methy1enchloridem, organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Po trituraci s isopropy letherem se získá 0,45 g (87,2 ^) bílé krystalické látky o teplotě tání 250 až 251 °C.
P ř íklad 16
A. 3-(l-methyltetrazol-3-yl)anilin
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 1,48 g (10 mmol) 3-nitrobenzonitriíu, 0,053 g (1 mmol) chloridu amonného, 0,715 g (11 mmol) natriumazidu a 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 100 °C, pak se ochladí a odpaří se. Zbytek se vyjme vodou, ochladí se na 0 °C a 6N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,5 g (78,5 ^) žluté pevné látky o teplotě tání 90 až 93 °C.
Tetrazol se methyluje následujícím způsobem:
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 1,4 g (73,2 mmol) 3-(tetrazol-3-yl)nitrobenzenu, 0,007 g (73,2 mmol) uhličitanu draselného, 0,455 ml (73,2 mmol) methyljodidu a 30 ml acetonu. Reakční směs sc 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se. Zbytek se roztřepe mezi vodu (okyselenou na pH 2) a methylenchlorid, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 0,85 g (56,6 4) žlutého pevného produktu o teplotě tání 99 až 101 °C.
Nitroskupina se redukuje následujícím způsobem:
Do Parrovy baňky o objemu 250 ml se předloží 800 mg (3,9 mmol) 3-(l-methyltetrazol-3-yl)nitrobenzenu, 200 mg oxidu platičitéhó a 75 ml ethanolu, v baňce se 1 hodinu udržuje tlak vodíku 315 kPa, načež se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Získá se 635 mg (93,0 4) bílého pevného produktu o teplotě tání 93 až 95 °C.
B. Methy1-2-/3-(1-methyltetrazol-3-yl)fenylamino/benzoát
0o baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku,
CS 268 189 82 se předloží 2,5 g (14,27 mmol) 3-(l-methyltetrazol-3-yl)anilinu, 2,23 g (14,27 mmol) 2-chlorbenzoové kyseliny, 4,9 g (35,6 mmol) uhličitanu draselného, 20 mg práškové médi a 20 ml dimethylformamidu, reakční směs ββ zahřeje к varu pod zpětným chladičem a během 20 minut se к ní ve Čtyřech podílech přidá 100 mg bromidu měďného promytého methanolem. Reakční směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do 200 ml vody s ledem. Směs se zfiltruje a promyje se methylenchloridem. Tento druhý organický extrakt sc odpaří, čímž se získá 800 mg (19,0 4) pevného materiálu o teplotě tání 197 až 199 °C.
Tento pevný materiál se v baňce s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, rozpustí v 50 ml methanolu, roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a dny se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 500 mg (59,7 ^) žlutého pevného produktu o teplotě tání 106 až 108 °C.
C. 1-/3-(1-methyltetrazol-3-yl)fenyl/-3-benzylchlnazolIn-IH,3H-2,4-dion
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 10 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 500 mg (1,61 mmol) methyl-2-/3-(1-methy1tetrazol-3-yl)fenylamino/benzoátu, 0,199 ml (1,61 mmol) benzylisokyanátu, 5 mg kafrsulfonové kyseliny a 2 ml xylenu. Reakční směs Sf:
dny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, ochladí se, odpaří se a 2bytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 175 mg (26,5 \) bílého pevného produktu o teplotě tání 234 až 236 °C.
Příklad 17
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se připraví l-(3-methoxykarbonylíenyl)-3-ethylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion o teplotě tání 135 až 136 °C.
CS 268 189 82
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (3)

1. Způsob výroby chinazolindionů a pyridopyrimidindionů obecného vzorce I ve kterém
Rj představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylmethylovou skupinu, norbornylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu popří• pádě substituovanou ve fenylové části halogenem,
Y znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, karboxamidoskupinu, N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo tetrazolový zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a
Z představuje atom dusíku nebo skupinu CH s tím, že znamená-li Z skupinu CH, pak Rj představuje benzylovou skupinu a pokud Z znamená atom dusíku, pak Y neznamená tetrazolový zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž znamená-li Z dusík, může být substituent Y navázán v para- nebo meta- poloze 1-fenylové skupiny, znamená-li Z skupinu CH, může být substituent Y navázán v meta-poloze 1-fenylové skupiny a znamená-li .Rj halogensubstituovanou benzylovou skupinu, může být substituent navázán v meta- nebo/a para-poloze, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
O (П),
Z má shora uvedený význam,
Yj má shora uvedený význam pro Y s výjimkou karboxylové skupiny a
CS 268 189 02
X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklizuje reakcí s isokyanátem obecného vzorce III
R^ = C = 0 . . (III), ve kterém
R^ má shora uvedený význam načež se popřípadě, znamená-li Y shora definovanou alkoxykarbonylovou skupinu, výsledný produkt popřípadě hydrolýzuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená karboxylovou skupinu, nebo se nechá reagovat s benzylalkoholem na vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo v případě, že Y znamená karboxylovou skupinu, se výsledný produkt nechá reagovat s amoniakem nebo příslušným alkylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená karboxamidoskupinu nebo shora definovanou N-alkylkarboxamidoskupinu, a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle'bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I ve kterém
Rj' představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituovaná halogenem a
Y* znamená 3-korboxylovou skupinu, 3-alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 3-benzyloxykarbonylovou skupinu, 3-karboxamidoskupinu nebo 3-N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
CS 268 189 82 ve kterém má v tomto bodu uvedený význam pro Y s výjimkou karboxylové skupiny a X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklizuje reakcí s isokyanátem obecného vzorce III '
R/N = C = 0 ve kterém
R^ má v tomto bodu uvedený význam, načež se popřípadě, znamená-li Y' shora definovanou 3-alkoxykarbonylovou skupinu, výsledný produkt popřípadě hydrolýzuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce Г, v němž Y* znamená 3-karboxylovou skupinu, nebo se nechá reagovat s benzylalkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Г, v němž Y znamená 3-karboxylovou skupinu, se výsledný produkt nechá reagovat s amoniakem nebo příslušným alkylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce i’, kde Y* znamená 3-karboxamidoskupinú nebo shora definovanou 3-N-alkylkarboxamidoskupinu,· a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce i', ve kterém znamená benzy-
CS875974A 1986-08-21 1987-08-13 Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production CS268189B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/001718 WO1988001270A1 (en) 1986-08-21 1986-08-21 Pyridopyrimidinediones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS597487A2 CS597487A2 (en) 1989-05-12
CS268189B2 true CS268189B2 (en) 1990-03-14

Family

ID=22195608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS875974A CS268189B2 (en) 1986-08-21 1987-08-13 Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4797403A (cs)
JP (1) JPH0625166B2 (cs)
KR (1) KR900003497B1 (cs)
CN (1) CN1014992B (cs)
AR (1) AR243513A1 (cs)
AT (1) AT388378B (cs)
AU (1) AU579047B2 (cs)
CA (1) CA1294618C (cs)
CS (1) CS268189B2 (cs)
DD (1) DD261598A5 (cs)
DK (1) DK433787A (cs)
EG (1) EG18270A (cs)
FI (1) FI84720C (cs)
HU (1) HU196798B (cs)
IE (1) IE59937B1 (cs)
IL (1) IL83569A (cs)
MX (1) MX7829A (cs)
MY (1) MY101821A (cs)
NO (1) NO165493C (cs)
NZ (1) NZ221502A (cs)
PH (1) PH23853A (cs)
PT (1) PT85555B (cs)
RU (1) RU1769758C (cs)
WO (1) WO1988001270A1 (cs)
ZA (1) ZA876172B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260817B1 (en) * 1986-08-21 1991-05-15 Pfizer Inc. Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
NZ322197A (en) * 1995-11-21 1999-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB0507298D0 (en) * 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
SA08280783B1 (ar) * 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
FR2943673B1 (fr) * 2009-03-27 2013-03-29 Sanofi Aventis Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione
WO2012125521A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Eternity Bioscience Inc. Quinazolinediones and their use
TWI527800B (zh) 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH490801A (de) * 1968-02-27 1970-05-31 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel und dessen Verwendung
US3794643A (en) * 1971-04-20 1974-02-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co Quinazolinedione derivatives
GB1401549A (en) * 1972-07-07 1975-07-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co Pyrido-2,3-d-pyrimidine-2,4-1h,3h- diones and methods of preparing them
US3922275A (en) * 1972-11-09 1975-11-25 Hisamitsu Pharmaceutical Co Pyrido{8 2,3-D{9 {0 pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones
JPS5069096A (cs) * 1973-10-25 1975-06-09
JPS5649917B2 (cs) * 1973-12-18 1981-11-25
JPS5849559B2 (ja) * 1974-02-19 1983-11-05 ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ
JPS50116493A (cs) * 1974-02-20 1975-09-11
JPS50157393A (cs) * 1974-05-24 1975-12-19
JPS5813551B2 (ja) * 1975-03-15 1983-03-14 ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ シンキナピリド （ ４，３−ｄ ） ピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ
US4266056A (en) * 1978-04-07 1981-05-05 Zoecon Corporation Phenyl uracils
DK167280B1 (da) * 1985-03-20 1993-10-04 Ciba Geigy Ag 3-aryluracilderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, ukrudtsbekaempelsesmidler indeholdende disse derivater samt anvendelsen af derivaterne til ukrudtsbekaempelse
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ221502A (en) 1989-11-28
FI84720C (fi) 1992-01-10
DD261598A5 (de) 1988-11-02
DK433787A (da) 1988-02-22
NO165493C (no) 1991-02-20
MY101821A (en) 1992-01-31
MX7829A (es) 1993-08-01
NO873514D0 (no) 1987-08-20
CN87105791A (zh) 1988-03-09
CN1014992B (zh) 1991-12-04
CA1294618C (en) 1992-01-21
DK433787D0 (da) 1987-08-20
PT85555B (pt) 1990-05-31
FI873608A (fi) 1988-02-22
AT388378B (de) 1989-06-12
KR880002868A (ko) 1988-05-12
JPH0625166B2 (ja) 1994-04-06
ZA876172B (en) 1989-03-29
RU1769758C (en) 1992-10-15
JPS6360974A (ja) 1988-03-17
PH23853A (en) 1989-11-23
CS597487A2 (en) 1989-05-12
NO873514L (no) 1988-02-22
EG18270A (en) 1992-12-30
HUT44786A (en) 1988-04-28
KR900003497B1 (ko) 1990-05-21
NO165493B (no) 1990-11-12
HU196798B (en) 1989-01-30
PT85555A (en) 1987-09-01
IE59937B1 (en) 1994-05-04
ATA263087A (de) 1988-11-15
IE872239L (en) 1989-01-20
AU579047B2 (en) 1988-11-10
US4797403A (en) 1989-01-10
AU7724787A (en) 1988-03-10
FI873608A0 (fi) 1987-08-20
IL83569A (en) 1991-12-15
WO1988001270A1 (en) 1988-02-25
FI84720B (fi) 1991-09-30
AR243513A1 (es) 1993-08-31
IL83569A0 (en) 1988-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0260817B1 (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
RU2734760C2 (ru) Противоинфекционные соединения
AU2003265585B2 (en) Calcium receptor modulating compound and use thereof
CA3133753A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
FI88504C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
BG60270B2 (bg) Метод за получаване на 5н-2,3-бензодиазепинови производни
EP0124476B1 (de) Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n&#39;&#39;-다이아릴티오우레아 및 n,n&#39;&#39;-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
SK283833B6 (sk) Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
AU715493B2 (en) Selective beta 3 adrenergic agonists
DE69319391T2 (de) 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,2,4-Thiadiazolyl-Derivate als Angiotensin II Antagonisten
CS268189B2 (en) Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production
KR100267883B1 (ko) 티아졸린 유도체
US4665083A (en) Iminothiazolidine derivatives
CA1131630A (en) Processes for the manufacture of substituted anthranilamides
US6232337B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
SU867304A3 (ru) Способ получени производных N-фенил-N-(4-пиперидинил)амида или их солей
CA1100513A (en) Arylaminoimidazoline derivatives and the preparation thereof
HU192836B (en) Process for producing substituted azabicyclo-alkane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2613545A1 (en) Substituted n-cinnamyl benzamides
AU747543B2 (en) Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones
EP3911651B1 (en) Process for preparing fostemsavir
EP0078546B1 (en) Novel imidazolecarboxamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050813