CS268189B2 - Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production - Google Patents
Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268189B2 CS268189B2 CS875974A CS597487A CS268189B2 CS 268189 B2 CS268189 B2 CS 268189B2 CS 875974 A CS875974 A CS 875974A CS 597487 A CS597487 A CS 597487A CS 268189 B2 CS268189 B2 CS 268189B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- benzyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000008515 quinazolinediones Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005596 alkyl carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BJLUORNGPCXNHM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical class C1=CN=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 BJLUORNGPCXNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- -1 3-Methoxycarbonylphenyl Chemical group 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSWBGCMSCYANCG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-2h-tetrazol-3-yl)aniline Chemical compound N1=CN(C)NN1C1=CC=CC(N)=C1 DSWBGCMSCYANCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTBDLYIZQNNPNC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(3-nitrophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound N1=CN(C)NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QTBDLYIZQNNPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLORXHPWIXXEAI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2N=NC=N2)=C1 XLORXHPWIXXEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-carbamimidoylphenoxy)-4-[di(propan-2-yl)amino]-3,5-difluoropyridin-2-yl]oxy-5-(2-methylpropylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)NCC(C)C)=CC=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)=C(F)C(N(C(C)C)C(C)C)=C1F JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSAWEHOGCWOPG-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RUSAWEHOGCWOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical class [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
(57) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde Rj je vodík, C^_^-alkyl, cyklopentylmethyl, norbornylmethyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný ve fenylu halogenem, Y je karboxyl, C^ ^-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, karboxamidonebo N-C|_^-alkylkarboxamidoskupina nebo tetrazolový zbytek, popřípadě substituovaný Cj-j-alkylem a Z je dusík nebo CH, přičemž pokud Z je CH, pak je benzyl a pokud Z je dusík, Y neznamená tetrazolový zbytek, popřípadě substituovaný C^ -^-alkylem, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, spočívající v cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II, kde Υχ je jako výše Y s výjimkou karboxylu а X je C^^-alkoxyl, reakcí s isokyanátem obecného vzorce III, v případné hydrolýze nebo/a modifikaci vzniklého produktu nebo/a v jeho převedení na sul. Vyráběné sloučeniny vykazují antidepresivní, protizánětlivou a analgetickou účinnost.
ΒχΒ · C · O (III)
CS 268 189 82
Vynález se týká 1-fcnylchinazolin-1H,3H-2,4-dionů a l-fenylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dionů, které mohou být substituovány v poloze 3 alkylovým nebo substituovaným alkylovým zbytkem, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky a způsobu výroby těchto látek.
V amerických patentových spisech č. 3 912 736 a 3 984 415 jsou popsány pyridopyrimidiny obecného vzorce
ve kterém
A může znamenat atom vodíku, alkylovou nebo aralkylovou skupinu a
R’ může představovat nitroskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a jiné substituenty.
Obdobný obsah má i zveřejněná německá patentová přihláška č. 2334266. Analogické chinazolinové sloučeniny jsou známé z amerických patentových spisů č. 3 794 643 a 4 016 166. 0 těchto sloučeninách se uvádí, Že vykazují depresivní účinnost na centrální nervový systém, analgetickou a protizánětlivou účinncst.
Sloučerinamí podle vynálezu jsou chinazolin-lH,3H,2,4-diony a pyridc-/2,3-d/pyrimidin-ΙΗ,3H,2,4-diony odpovídající obecnému·vzorci 1.
(I),
ve kterém
Rj představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylmethylovou skupinu, norbornylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu popřípadě substituovanou ve fenylové části halogenem,
Y znamená karboxylovou skupinu, aIkoxykarhonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části l až 6 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylávou skupinu, karboxamidoskupinu, H-alkylkarboxainidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebe tetrazolový Zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a
Z představuje atom dusíku nebo skupinu CH s tím, že znamená-li Z skupinu CH, pak R^ představuje benzylovou skupinu a pokud Z znamená atom dusíku, pak Y neznamená tetraCS 268 189 B2 zolový zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Pokud Z ze meta nebo znamená dúsík para.
může být substituent Y navázán na 1-fenylovou skupinu v poloPokud Z znamená skupinu CH nachází se substituent Y v poloze meta.
Pokud Rj představuje halogensubstituovanou benzylovou plna substituovaná v polohách meta nebo/a para.
skupinu, může být tato skuKonkrétními vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou benzylovou skupinu, Z představuje dusík nebo skupinu CH a Y znamená N-methylkarboxamidoskupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu.
ty látky, v nichž Rj znamená
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I, v němž R, Y prese, zánětů, jako psňriasy, nebo asthmatu, nebo analgeticky účinném, a farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo.
a Z mají shora uvedený význam, v množství účinném při léčbě deDále vynález popisuje způsob léčby deprese, zánětů, jako psoriasy, nebo asthmatu, negesie, spočívající v tom, že se pacientovi potřebujícímu shora bo způsob vyvolání ana zmíněné ošetření podá ijčinné množství sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y a Z mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce se
II způsobem podle vynálezu připravují reakcí sloučeniny
(ii>z ve kterém představuje alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku a Y1 se má stejný význam jiko Y s výjimkou karboxylové skupiny, sloučeninou obecného vzorce lil (III), ve к terém má shora uvedený význam, R1 v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
se účelně provádí v organickém rozpouštědle, jako dimethylfordiethylenglykolu, tetrahydrofuranu nebo alkoholu, v přítomnosti jako chlorovodíku. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu; může
Cyklizační reakce mamidu, dimethyletheru kyselého katalyzátoru, se pracovat při teplota místnosti nebo při vyšší teplotě, například při teplotě zhruba až do 200 °C. S výhodou se reakce provádí za varu použitého rozpouštědla ped zpětným chladičem.
'C.
CS 268 189 82
Karboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená karboxylovou skupinu, je možno připravit z odpovídajících sloučenin, v nichž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu, běžnou hydrolýzou, jako působením ethanolické báze. Jako bázi je možno použít hydroxid draselný.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y představuje benzy1oxykarbonylovou skupínu, je možno připravit transesterifikací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alkoxykarbcnylovou skupinu, benzylalkoholem v přítomnosti katalyzátoru, jako kyseliny nebo báze.
Amid obecného vzorce I, v němž Y znamerá krrboxamidoskupinu nebo N-alkylkarbcxamidoskupinu, je možno připravit reakcí odpovídající kr.rboxylové kyseliny otecného vzorce I s amoniakem nebo alkylaminem, v němž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
Sloučeniny obecrého vzorce II se připravují reakcí 2-chlornikctinové kyseliny s 3-aminobenzocvou kyselincu v inertní atmosféře, jako v dusíkové atmosféře. Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako v dimethylformerridu, dimethyletheru diethylenglykolu, tetrahydrofuranu nebo alkoholu. S výhodou se pracuje v přítomrosti kcvu nebo sloučeriny kovu, jako práškové mědi nebo bromidu měďnatého, a anorganické báze, jako uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kcvu, nebo organické báze, jako trialkylaminu nebo pyridinu. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat od teploty místnosti výše, zhruba až do 150 °C. Reakce se s výhodou provádí za varu použitého organického rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Isokyanát obecného vzorce R^N « C = 0, v němž R| má význam jako v obecném vzorci I, je možno vyrobit reakcí difenylfosforylazidu se sloučeninou‘obecného vzorce
RjOOOH , kde má výše uvedený význam, v přítomncsti slabé báze, jako terciárního aminu, například triethylaminu.
Příprava isokyanátu se s výhodou uskutečňuje in šitu bez izolace isokyanátu před jeho následující cyklizací ne sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána výše. Rozpouštědla používaná pro přípravu isokyanátu in šitu a následující cyklizací musí být inertní jak za reakčních podmínek při přípravě isokyanátu, tak za reakčních podmínek při cyklizaci. Vhodnými rozpouštědly jsou výševroucí uhlovodíky, jako xylen nebo chlorbenzen s teplotou varu zhruba 130 až 140 °C, a další organická rozpouštědla, jako dimethylformamid a dimethylether diethylenglykolu.
Alternativní obecné metody použitelné pro přípravu nových sloučenin obecného vzorce I jsou popsány v literatuře náležející к dosavadnímu stavu techniky, jako ve shora citovaném americkém patentovém spisu č. 3 904 415 a v britském patentovém spisu č. 1 484 293.
Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravoval běžnými metodami. lak například je možno tyto soli vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, vl· kterém Y ziiřmená karboxylovou skupinu, s vodným roztokem ekvivalentního množství žádaného farmaceuticky upotřebitelného kationtů v hydroxidové formě a odpařením vzniklého roztoku к suchu, s výhodou za sníženého tlaku. Mezi hydrexídy, obsahující farmaceuticky upotřebitelný kationt vhodný к tomuto účelu náležejí hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid draselný, sodný a lithný, a hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenetý a hořečnatý. Alternativně je možno tyto soli připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená karboxylovou skupinu, s amoniakem nebo organickými aminy, jako je diethanolamin nebo N-methylg]ukamin.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená dusík, se připravují běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné báze obecného vzorce I s cca jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky
CS 268 189 B2 upotřebitelné kyseliny. Izolace solí se provádí obvyklým zahuštěním a překrystalováním. Jako příklady vhodnýcři kyselin je možno uvést kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodevedíkovou, kyselinu sulfamovou, sulfonovoi^ kyselinu, jako methansulfonovou, benzensulfonovou, triíluormethansulfonovou a příbuzné kyseliny. Výhodnou kyselinou je kyselina methansulfonová.
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat samotné, obecně se však podávají ve směsi s famraceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické ^raxi. Tak například je možno popisované sloučeniny aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy či suspenzí obsahujících aromatické přísady a barviva.Sloučeniny podle vynálezu lze dále aplikovat parenter<ilně, například intramuskulárními injekcemi. К parenterální aplikaci se zmíněné sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, množství soli nebo glukosy к isotonické úpravě roztoku. Obvykle se sloučenina obecného vzorce I rozpouští ve pádě pufry, konservačdí Činidla, látky к isotonické úpravě roztoku (například sůl) nebo jiné materiály dobře 2námé pracovníkům v daném oboru. Takto připravený rekonstituovaný roztok je možno přidá buď samotní nebo ve směsi s nosnými látkami, nebo ve formě elixírů , intravenosníml nebo subkutánními který může obsahovat další rozpuštěné látky, například příslušné farmaceuticky přijatelné kapalině, jako ve vodě obsahující popřínapříklad к roztoku pro pomalou intravenosní aplikaci infusí.
Vynález rcvr.ěž popisuje farmaceutické prostřédky obsahující antidepresivně zánětlivé, antiasthmaticky nebo analgeticky účinné množství sloučeniny oteerého vzorce I spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebe nosičem.
, protivynálezu je možno podávat pacientům к léčbě deprese, zánětů vyvolání analgesie buď orálně nebo parenterálně,
Sloučeniny podle nebo asthmatu, nebo к zhruba od 0,1 do 30 m^/kg/den, s výhodou od 0,5 do 20 mg/kg/den. Nutně nou odchylky v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta a podání, jak je v daném oboru známo.
a to v dávkách se ovšem vyskytne zvoleném způsobu
Dále vynález pop suje způsob ošetřování pacientů к léčbě deprese, zánětu nebo asthmaobectu, nebo к vyvolání analgesie, spočívající v aplikaci účinného množství sloučeniny ného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.
Antidepresivní účinnost sloučenin podle vynálezu byla zjišťována pomocí standardních farmakologických testů včetně testu chování pokusných zvířat v zoufalých podmínkách, jak jej popsal R. D. Porsolt v Arch. Int. Pharmacodyn. 227, 327 (1977). Při tomto testu se postupuje tak, že se hmotnost 20 až 25 g), ka 25 cm, průměr 10 cn), v němž je 6 cm vody o teplotě 25 6 minut a po prvních estovaná látka injekčrě podá myši (samec kmene CO /Charles River/, která se za 1 hodinu po aplikaci vloží do válce z plexiskla (výš°C. Myš se ponechá ve válci minutách se zjišťuje, jak dlouho přetrvává její pohyblivost.
e postupuje tak, že se myši orálně podá 0,1 ml/10 g tělesné
Protizánčtlivá účinnost sc zjišťuje za pomoci testu mortality vyvolaná faktorem aktivujícím destičky (PAF), jak jej popsali J. M. Young a spol. v Prostaglandins, 30, 545 (1985). Při tomto tes tu hmotnosti testované sloučeniny. Za 35 až 45 minut se pak myš umístí pod zahřívací lampu к rozšíření ocasní nos ti PAF. smrt, zvířaty.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v Žádném směru neomezjje.
žíly, do níž se intravenosně aplikuje 0,1 ml/10 g tělesné hmotPo této injekci nastává obvykle během zhruba 30 minut (zřídka po 60 minutách) Výsledky testu >e vyjadřují v procentech mortality v porovnání s kontrolními
CS 268 189 B2
Příklad 1
A. Methyl-2-(3-methoxykarbony1fenylamino)nikotinát
Oo baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml. opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 15,7 g (0,10 mol) 2-chlornikotinové kyseliny, 19,9 g (0,145 mol) 3-aminobenzoové kyseliny, 34,5 g (0,25 mol) uhličitanu draselného, 30 mg práškové mědi a 40 ml dimethylformamidu. Směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a ve třech podílech se к ní během 10 minut přidá 150 mg bromidu mědnatého promytého methanolem. Reakční směs ztmavne a částečně ztuhne. Směs se 4j5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyjme se 1 litrem LN kyseliny chlorovodíkové, hodnota pH se upraví na 3,5 a měď a tmavé dehtovité nečistoty se odstraní filtrací. Filtrát se okyselí na pH 2,5, nasytí se chloridem sodným, 3 hodiny se míchá, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se minimálním množstvím vody a vysuší se.
Pevný produkt se vyjme 500 ml suchého methanolu, roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a 2,5 dne se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, filtrací se zbaví zbytků chloridu sodného z předcházející operace a odpaří se. Odparek se vyjme nadbytkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, po promíchání se vodná vrstva oddekantuje od vyloučené pryskyřičnaté sraženiny, která se podrobí chromatografii na silikagelu za použití 5¾ ethylacetátu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se nažloutlý olej, který stáním zkrystaluje na pevný produkt tající při 105 až 106 °c.
B. 1-(3-methoxykarbony 1 feny1)-3-benzуlpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 65 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 2,22 g (7,76 mmol) methy1-2-(3-methoxykarbonylfenylan»ino)nikotinátu, 3 ml suchého xylenu, 0,96 ml (7,76 mmol) benzylisokyanátu a 3 mg kafrsulfonové kyseliny. Reakční směs se 6 dnů zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 34 ethylacetátu v methylenchloridu к vymytí nezreatovaného diesteru a 104 ethylacetátu v methylenchloridu к vymytí produktu, který triturací s etherem poskytne 938 mg (výtěžek 31,2 4) bílé pevné látky o teplotě tání 157 aí 160 °C.
P ř í к 1 a d 2 l-(3-benzyloxykarbonylfeny1)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Do baňky s kulatým dnem o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 0,30 g (0,77 mmol) l-(3-methoxyk2rbonylfenyl)-3-benzylpyrido/2,3-d/pyrimidin-ΙΗ,3H-2,4-dionu, 8 ml benzylalkoholu a 10 mg kafrsulfonové kyseliny. Reakční směs se 40 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu jako elučního činioia. Frakce obsahující produkt se spojí a po odpeření se odparek trituruje s etherem. Získá se 32 mg (výtěžek 9,0 4) bílé krystalické látky o teplotě tání 160 až 162 °C.
Příklad 3 l-(3-karboxyfeny 1)-3-benzylpyг ido/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 100 mg (0,26 mmol) 1-(3-methoxykarbony1feny1)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-1H,3H-2,4-dionu, 15 mg (0,26 mmol) chloridi sedného, 9 mg (0,52 mmol) vody a 1,5 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 3 dny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zředí se veduu a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem se a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografиje na silii methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahuodpaří se a pevný zbytek se triturije se směsí pentanu a ethyl°c.
CS 268 189 B2 hořečnatým, zfiltruje kagelu za použití směs jící produkt se spojí, etheru. Získají se 4 πg pevného Špinavě bílého produktu o teplotě tání 248 až 250
Příklad 4
1-(3-ethoxyкагbony1fегу 1)-3-benzу1pyгido-/2,2-d/pyгimidiη-1H,3H-2,4-dion
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se mmol) ethyl-2-(3-ethoxykarbonylfenylamino)nikotinátu (připraveného e za použití ethanolu namísto methanolu), 1 ml suchého dimethylforpředloží 600 mg (1,91 jako v příkladu IA, al mamidu, 0,25 g (1,91 frmol) benzylisokyanátu a 10 mg kafrsulfonové kyseliny. Reakční směs se 24 hodiny zahřívá к tem, promyje se vodou, chromatografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního činidla poskytne varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyjme se ethylacetávysuSÍ se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který mg bílé krystalické látky o teploté tání 171 až 174 °C.
Příklad 5 l-(3-isopropoxykarbony1fenyl)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2, 4-dionu
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se mmol) ethy1-2-(3- isopropoxykarbonylfenylamino)nikotíná tu (připrave1 ml předloží 690 mg (2,02 ného postupem podle příkladu IA, ale za použití isopropanolu namísto methanolu), suchého dimethylformanidu, 0,27 g (2,02 mmol) benzylisokyanátu a 10 mg kafrsulfonové kyseliny. Reakční směí se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyjme se ethylace!átem, promyje se vodou, vysuáí se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, terý chromatografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako tání 205 až 207 °C.
elučního činidla poskytne 79 mg bílé krystalické látky o teplotě
Příklad 6 l-(3-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-fluorfenzyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
По baňky s kulatým dnem, u objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se mmol) methyl-2-(3-methoxykarbonyltenylamino)nikotinátu, 0,54 g
0,54 ml (3,846 mmol) tгiethy1 aminu. Reakční směs se zahřeje předloží 1,0 g (3,496 (3,496 mmol) 4-fluorfenyloctové kyseliny, 4 ml suchého xylenu, 0,83 ml (3,846 mmol) di feny 1 fosfory 1azidu na 70 °C, kdy se začne vyvíjet plyn. Jakmile vývoj plynu ustane, přidá se 5 mg kafrsulfonové kyseliny, reakýní směs -se 2,5 dne zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a chromatogra jako elučního činidla tání 172 až 175 °C.
uje se na silikagelu za použití ethylacetátu v methylenchloridu Získá se 70 mg (výtěžek 4,9 4) bílého pevného produktu o teplotě
Příklad 7 l-(3-methoxykarbonylf »nyl)-3-(4-chlorbenzyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion ým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku,
496 mmol) methyl-2-(3-methoxykarbonylfenylamino)nikotinátu, 0,60 g enyloctové kyseliny, 4 ml suchého xylenu; 0,83 ml (3,846 mmol) Reakční směs se zahřeje
Do baňky s kulat se předloží 1,0 g (3, (3,496 mmol) 4-chlorf difenylfosforylazidu a 0,54 ml (3,846 mmol) triethylaminu.
CS 268 189 B2 na 70 °C, kdy se začne vyvíjet plyn. Jakmile vývoj plynu ustane, přidá se v jediné dávce 5 mg kafrsulfonové kyseliny, reakční směs se 2,5 dne zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a chromátografuje se na silikagelu za použití ethylacetátu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 32 mg (výtěžek 2,2 4) bílé pevné látky o teplotě tání 120 až 130 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 3,87 (3H, singlet), 5,15 (2H, singlet), 7,1 - 8,5 ' (11H, multiplet).
Příklad 8 l-(3-methoxykarbonylfenyl)-3-(cykloperty lmethyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Do baňky s kulatým dnem,.o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 1,0 g (3,496 mmol) methyl-2-(3-methoxykarbonylfenylamino)nikotinátu, 0,44 g (3,496 mmol) cyklopentyloctové kyseliny, 4 ml suchého xylenu, 0,83 ml (3,846 mmol) difenylfosforylazidu a 0,54 ml (3,846 mmol) triethylaminu. Reakční směs se zahřeje na 70 °C, kdy se začne vyvíjet plyn. Jakmile vývoj plynu ustane, přidá se 5 mg kafrsulfonové kyseliny, reakční směs se 2,5 dne zahřívá к varu poť zpětným chladičem, pak se ochladí a chromátogrefuje se na silikagelu za použití ethylacetátu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 67 mg (výtěžek 5,1 %) bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 151 °C.
Příklad 9 l-(3-methoxykarbonylfenyl)-3-(norbornylmethyl)pyгido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2, 4-dion
Sloučenina uvedená v názvu (281 mg bílé pevné látky o teplotě tání 157 až 159 °C) se připraví analogickým postupem jako v příkladu 8 z 1,0 g (3,496 mmol) methyl-2-(3-methoxykarbonylfenylamino)nikotinátu, 0,51 g (3,496 mmol) norbornyloctové kyseliny, 4 ml suchého xylenu, 0,83 ml (3,846 mmol) diferylfosforylazidu a 0,54 ml (3,846 mmol) triethylaminu. ·
Příklad 10
A. Methyl-2-(4-methoxykarbonylfenylamino)nikotinát
Sloučenina uvedená v názvu (4,8 g bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 139 °C) se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1A ze 7,85 g (0,05 mol) 2-chlornikotinové kyseliny, 9,95 g (0,0725 mol) 4-aminobenzoové kyseliny, 17,25 g (0,125, mol) uhličitanu draselného, 30 mg práškové mědí a 30 ml dimethylformamidu.
8. l-(4-methoxýkarbony1feny1)-3-benzylpyrido/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Sloučenina uvedená v názvu (582 mg bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 181 °C) se připraví postupem podle příkladu 1B z 2,22 g (7,76 mmol) methyl-2-(4-methoxykarbonylfenylamino)nikotinátu, 3 ml suchého xylenu, 0,96 ml (7,76 mmol) benzylisokyanátu a 3 mg kafrsulfonové kyseliny.
Příklad 11 l-(3-karboxamidofenyl)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 25 ml, opatřené uváděčkou dusíku zavedenou přes gumový uzávěr, se předloží 150 mg (0,402 mmol) l-(3-karboxyfeny1)-5-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dionu, 1,4 ml methylenchloridu, 0,4 ml dimethylformamidu a
CS 268 189 82 mg (0,402 mmol) N-methylmorfolinu. Reakční směs 55 mg (0,402 mmol) ipobuty1-chlorformiátu, směs se uvádí plynný amoniak výsledná směs se nechá ohřát chá. Reakce se přeruší přidáním 2N vodrého roztoku ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se promyje 2N se ochladí na -5 °C, přidá se к ní minut míchá, pak se do ní 3 minuty na teplotu místnosti a 2 hodiny se míhydroxidu sodného, směs se extrahuje vodným hydroxidem sodným a vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po trituraci s etherem 10,5 mg bílé pevné látky (výtěžek 70 4) o teplotě tání 245 až 246 °C.
Příklad 12 l-(3-N-methylkarboxamidofenyl)-3-benzylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2, 4-dion tým dnem, o objemu 25 ml, opatřené uvádéčkou dusíku a gumovým uzásakční směs se ochladí na -10 °C, přidá se к ní 55 mg (0,402 mmol)
Oo baňky s kula věrem, se předloží 150 mg (0,402 mmol) l-(3-karboxyfenyl)-3-benzylpyrido-/2,3-d7pyrimidin-lH,3H-2,4-dionj, 3,0 ml methylenchloridu, 0,7 ml dimethylformamidu a 41 mg (0,402 mmol) N-methylmorfolinu. R isobuty 1-chlocfocmiájtu, směs se 5 minut míchá, pak se dc ní 2 minuty uvádí plynný N-methylamín, načež se výsledná směs nechá ohřát na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá.
Reakce se přeruší př ethylacetátem. Ethyl vodou, vysuší se sír 100 mg (výtěžek 64,5 idáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje icětátová vrstva se promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a anem hořečnatým a odpaří se. Zbytek
4) bílé pevné látky o teplotě tání poskytne po trituraci s etherem 252 až 255 °C.
Příklad 13
Λ. Methy1-2-(3-methoxykarbony1 feny lamí no)benzoát
Do baňky s kula se předloží 15,7 g ( zoové kyseliny, 23,5 dimethylformamidu. Snés se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a přidají Se dávky bromidu mčďnéh 3,5 hodiny zahřívá к seliny chlorovodíkov pevný materiál se pr šedé zbarvené pevné nolu, roztok se nasy čem. Po ochlazení sc methylenchloridu jak tého olejovítého pro chladičem a uvádéčkou dusíku,
23,3 g (0,17 mol) 3-aminobenml tři tým dnem, o objemu 500 ml, opatřené 1,10 mol) 2-chlorbenzoové kyseliny, g (0,17 mol) uhličitanu draselného, 50 mg práškové mědi a 40 к ní směs litru IN kyse o promytého mcthanolem, každá o hmotnosti 50 mg. Reakční varu pod zpětným chladičem, ochladí se a vylije se do 1 é. Vodná směs se 10 minut míchá, pak se zfiltruje, odfiltrovaný □myje vodou, methanolem a etherem, a vysuší se. Získá se 19 g (73,9 4) látky o teplotě tání 277 až 279 °C. Kyselina se vyjme 250 ml methatí chlorovodíkem a 40 hodin se zahřívá к varu pod zpětným chladiodparení se zbytek □ elučního činidla.
luk tu.
podrobí chromatografií na silikagelu, za použití Získá se 17,46 g (61,3 4 - celkový výtěžek) žluNMR (deuterochlorofo (KBr-technika): 1
IČ rm): 3,97 (singlet,
750 cm1 (C=0)
3H), 6,7 - 8,0 (multiplet, 8H).
B.
l-(3-methoxykarbo nylfeny1)-3-benzyIchinazolin-IH,3H-2,4-dion
Oo banky s kula předloží 17,46 g itým dnem, o objemu 250 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, (61,26 minul ) methyl -2-( 3-mc thoxykarbony 1 f eny 1 amino )benzoá tu, i benzy1isokyanátu, 5 mg kafrsulfonové kyseliny a 40 ml xylenu. Reakihřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří. Zbyse
2,57 ml (61,26 mmol) ční směs se 3 dny za tek se ve dvou podílech krystaluje ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru, Čímž se získá 8,80 g (37,2 4 ) pevného produktu o teplotě tání 150 až 151,5 °C.
CS 268 189 82
Příklad 14 l-(3-karboxyfenyl)-3-benzylchinazolin-ΙΗ,5H-2,4-dion
Do banky s kulatým dnem, o objemu 500 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 3,86 g (10 mmol) l-(3-methoxykarbonylfcnyl)-3-benzylchinazolin-lH,3H-2,4-dionu, 24,1 g (180 mmol) jodidu lithného a 250 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 36 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vnese se do 1 litru 111 kyseliny chlorovodíkové. Směs se 20 minut míchá, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje vodou a vysuší se. Získá se 3,55 g (95,4 %) produktu o teplotě tání 260 až 262 °C.
Příklad 15 l-(3-N-methylkarboxamidofenyl)-3-benzylchinazolin-ΙΗ,3H-2,4-dion
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené uvádéčkou dusíku, se předloží 0,50 g (1,34 mmol) l-(3-karboxyfenyl)-3-benzylchinazolin-lH,3H-2,4-dionu, 0,15 ml (1,34 mmol) N-methylmorfolinu, 10 ml methylenchloridu a 1,5 ml dimethylformamidu, vzniklý roztok se ochladí na -10 °C a přidá se к němu 0,17 ml (1,34 mmol) isobuty1-chlorformiátu. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě -10 °C, načež se do ní 10 minut uvádí plynný methylamin. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 3 dny se míchá, pak se vyjme methy1enchloridem, organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Po trituraci s isopropy letherem se získá 0,45 g (87,2 ^) bílé krystalické látky o teplotě tání 250 až 251 °C.
P ř íklad 16
A. 3-(l-methyltetrazol-3-yl)anilin
Oo baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 1,48 g (10 mmol) 3-nitrobenzonitriíu, 0,053 g (1 mmol) chloridu amonného, 0,715 g (11 mmol) natriumazidu a 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 100 °C, pak se ochladí a odpaří se. Zbytek se vyjme vodou, ochladí se na 0 °C a 6N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,5 g (78,5 ^) žluté pevné látky o teplotě tání 90 až 93 °C.
Tetrazol se methyluje následujícím způsobem:
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku, se předloží 1,4 g (73,2 mmol) 3-(tetrazol-3-yl)nitrobenzenu, 0,007 g (73,2 mmol) uhličitanu draselného, 0,455 ml (73,2 mmol) methyljodidu a 30 ml acetonu. Reakční směs sc 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se. Zbytek se roztřepe mezi vodu (okyselenou na pH 2) a methylenchlorid, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 0,85 g (56,6 4) žlutého pevného produktu o teplotě tání 99 až 101 °C.
Nitroskupina se redukuje následujícím způsobem:
Do Parrovy baňky o objemu 250 ml se předloží 800 mg (3,9 mmol) 3-(l-methyltetrazol-3-yl)nitrobenzenu, 200 mg oxidu platičitéhó a 75 ml ethanolu, v baňce se 1 hodinu udržuje tlak vodíku 315 kPa, načež se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Získá se 635 mg (93,0 4) bílého pevného produktu o teplotě tání 93 až 95 °C.
B. Methy1-2-/3-(1-methyltetrazol-3-yl)fenylamino/benzoát
0o baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uvádéčkou dusíku,
CS 268 189 82 se předloží 2,5 g (14,27 mmol) 3-(l-methyltetrazol-3-yl)anilinu, 2,23 g (14,27 mmol) 2-chlorbenzoové kyseliny, 4,9 g (35,6 mmol) uhličitanu draselného, 20 mg práškové médi a 20 ml dimethylformamidu, reakční směs ββ zahřeje к varu pod zpětným chladičem a během 20 minut se к ní ve Čtyřech podílech přidá 100 mg bromidu měďného promytého methanolem. Reakční směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do 200 ml vody s ledem. Směs se zfiltruje a promyje se methylenchloridem. Tento druhý organický extrakt sc odpaří, čímž se získá 800 mg (19,0 4) pevného materiálu o teplotě tání 197 až 199 °C.
Tento pevný materiál se v baňce s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, rozpustí v 50 ml methanolu, roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a dny se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 500 mg (59,7 ^) žlutého pevného produktu o teplotě tání 106 až 108 °C.
C. 1-/3-(1-methyltetrazol-3-yl)fenyl/-3-benzylchlnazolIn-IH,3H-2,4-dion
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 10 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se předloží 500 mg (1,61 mmol) methyl-2-/3-(1-methy1tetrazol-3-yl)fenylamino/benzoátu, 0,199 ml (1,61 mmol) benzylisokyanátu, 5 mg kafrsulfonové kyseliny a 2 ml xylenu. Reakční směs Sf:
dny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, ochladí se, odpaří se a 2bytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 175 mg (26,5 \) bílého pevného produktu o teplotě tání 234 až 236 °C.
Příklad 17
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se připraví l-(3-methoxykarbonylíenyl)-3-ethylpyrido-/2,3-d/pyrimidin-lH,3H-2,4-dion o teplotě tání 135 až 136 °C.
CS 268 189 82
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (3)
1. Způsob výroby chinazolindionů a pyridopyrimidindionů obecného vzorce I ve kterém
Rj představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylmethylovou skupinu, norbornylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu popří• pádě substituovanou ve fenylové části halogenem,
Y znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, karboxamidoskupinu, N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo tetrazolový zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a
Z představuje atom dusíku nebo skupinu CH s tím, že znamená-li Z skupinu CH, pak Rj představuje benzylovou skupinu a pokud Z znamená atom dusíku, pak Y neznamená tetrazolový zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž znamená-li Z dusík, může být substituent Y navázán v para- nebo meta- poloze 1-fenylové skupiny, znamená-li Z skupinu CH, může být substituent Y navázán v meta-poloze 1-fenylové skupiny a znamená-li .Rj halogensubstituovanou benzylovou skupinu, může být substituent navázán v meta- nebo/a para-poloze, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
O (П),
Z má shora uvedený význam,
Yj má shora uvedený význam pro Y s výjimkou karboxylové skupiny a
CS 268 189 02
X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklizuje reakcí s isokyanátem obecného vzorce III
R^ = C = 0 . . (III), ve kterém
R^ má shora uvedený význam načež se popřípadě, znamená-li Y shora definovanou alkoxykarbonylovou skupinu, výsledný produkt popřípadě hydrolýzuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená karboxylovou skupinu, nebo se nechá reagovat s benzylalkoholem na vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo v případě, že Y znamená karboxylovou skupinu, se výsledný produkt nechá reagovat s amoniakem nebo příslušným alkylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená karboxamidoskupinu nebo shora definovanou N-alkylkarboxamidoskupinu, a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle'bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I ve kterém
Rj' představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituovaná halogenem a
Y* znamená 3-korboxylovou skupinu, 3-alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 3-benzyloxykarbonylovou skupinu, 3-karboxamidoskupinu nebo 3-N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
CS 268 189 82 ve kterém má v tomto bodu uvedený význam pro Y s výjimkou karboxylové skupiny a X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklizuje reakcí s isokyanátem obecného vzorce III '
R/N = C = 0 ve kterém
R^ má v tomto bodu uvedený význam, načež se popřípadě, znamená-li Y' shora definovanou 3-alkoxykarbonylovou skupinu, výsledný produkt popřípadě hydrolýzuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce Г, v němž Y* znamená 3-karboxylovou skupinu, nebo se nechá reagovat s benzylalkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Г, v němž Y znamená 3-karboxylovou skupinu, se výsledný produkt nechá reagovat s amoniakem nebo příslušným alkylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce i’, kde Y* znamená 3-karboxamidoskupinú nebo shora definovanou 3-N-alkylkarboxamidoskupinu,· a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce i', ve kterém znamená benzy-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1986/001718 WO1988001270A1 (en) | 1986-08-21 | 1986-08-21 | Pyridopyrimidinediones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS597487A2 CS597487A2 (en) | 1989-05-12 |
| CS268189B2 true CS268189B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=22195608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS875974A CS268189B2 (en) | 1986-08-21 | 1987-08-13 | Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4797403A (cs) |
| JP (1) | JPH0625166B2 (cs) |
| KR (1) | KR900003497B1 (cs) |
| CN (1) | CN1014992B (cs) |
| AR (1) | AR243513A1 (cs) |
| AT (1) | AT388378B (cs) |
| AU (1) | AU579047B2 (cs) |
| CA (1) | CA1294618C (cs) |
| CS (1) | CS268189B2 (cs) |
| DD (1) | DD261598A5 (cs) |
| DK (1) | DK433787A (cs) |
| EG (1) | EG18270A (cs) |
| FI (1) | FI84720C (cs) |
| HU (1) | HU196798B (cs) |
| IE (1) | IE59937B1 (cs) |
| IL (1) | IL83569A (cs) |
| MX (1) | MX7829A (cs) |
| MY (1) | MY101821A (cs) |
| NO (1) | NO165493C (cs) |
| NZ (1) | NZ221502A (cs) |
| PH (1) | PH23853A (cs) |
| PT (1) | PT85555B (cs) |
| RU (1) | RU1769758C (cs) |
| WO (1) | WO1988001270A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA876172B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0260817B1 (en) * | 1986-08-21 | 1991-05-15 | Pfizer Inc. | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones |
| US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
| NZ322197A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB0507298D0 (en) * | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SA08280783B1 (ar) * | 2007-01-11 | 2011-04-24 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4 |
| FR2943673B1 (fr) * | 2009-03-27 | 2013-03-29 | Sanofi Aventis | Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione |
| US9090568B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-07-28 | Impact Therapeutics, Inc. | Quinazolinediones and their use |
| TWI527800B (zh) | 2011-04-01 | 2016-04-01 | 南京英派藥業有限公司 | 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH490801A (de) * | 1968-02-27 | 1970-05-31 | Ciba Geigy | Schädlingsbekämpfungsmittel und dessen Verwendung |
| US3794643A (en) * | 1971-04-20 | 1974-02-26 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Quinazolinedione derivatives |
| GB1401549A (en) * | 1972-07-07 | 1975-07-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido-2,3-d-pyrimidine-2,4-1h,3h- diones and methods of preparing them |
| US3922275A (en) * | 1972-11-09 | 1975-11-25 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido{8 2,3-D{9 {0 pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones |
| JPS5069096A (cs) * | 1973-10-25 | 1975-06-09 | ||
| JPS5649917B2 (cs) * | 1973-12-18 | 1981-11-25 | ||
| JPS5849559B2 (ja) * | 1974-02-19 | 1983-11-05 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ |
| JPS50116493A (cs) * | 1974-02-20 | 1975-09-11 | ||
| JPS50157393A (cs) * | 1974-05-24 | 1975-12-19 | ||
| JPS5813551B2 (ja) * | 1975-03-15 | 1983-03-14 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナピリド （ ４，３−ｄ ） ピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ |
| US4266056A (en) * | 1978-04-07 | 1981-05-05 | Zoecon Corporation | Phenyl uracils |
| DK167280B1 (da) * | 1985-03-20 | 1993-10-04 | Ciba Geigy Ag | 3-aryluracilderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, ukrudtsbekaempelsesmidler indeholdende disse derivater samt anvendelsen af derivaterne til ukrudtsbekaempelse |
| GB8524663D0 (en) * | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
-
1986
- 1986-08-21 WO PCT/US1986/001718 patent/WO1988001270A1/en unknown
- 1986-08-21 MX MX782987A patent/MX7829A/es unknown
- 1986-08-21 PH PH35715A patent/PH23853A/en unknown
-
1987
- 1987-07-23 US US07/076,976 patent/US4797403A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-13 CS CS875974A patent/CS268189B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 IL IL83569A patent/IL83569A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-18 EG EG477/87A patent/EG18270A/xx active
- 1987-08-19 HU HU873731A patent/HU196798B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 CA CA000544833A patent/CA1294618C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-19 NZ NZ221502A patent/NZ221502A/xx unknown
- 1987-08-19 PT PT85555A patent/PT85555B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 DD DD87306217A patent/DD261598A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 FI FI873608A patent/FI84720C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 IE IE223987A patent/IE59937B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 ZA ZA876172A patent/ZA876172B/xx unknown
- 1987-08-20 AU AU77247/87A patent/AU579047B2/en not_active Ceased
- 1987-08-20 CN CN87105791A patent/CN1014992B/zh not_active Expired
- 1987-08-20 NO NO873514A patent/NO165493C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 DK DK433787A patent/DK433787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-20 KR KR1019870009100A patent/KR900003497B1/ko not_active Expired
- 1987-08-20 RU SU874203181A patent/RU1769758C/ru active
- 1987-08-21 JP JP62208060A patent/JPH0625166B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-21 MY MYPI87001413A patent/MY101821A/en unknown
- 1987-08-21 AR AR87308487A patent/AR243513A1/es active
- 1987-10-08 AT AT0263087A patent/AT388378B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0260817B1 (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| RU2734760C2 (ru) | Противоинфекционные соединения | |
| AU2003265585B2 (en) | Calcium receptor modulating compound and use thereof | |
| FI88504C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat | |
| CA3133753A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
| AU767039B2 (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acid as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| CZ300127B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru | |
| BG60270B2 (bg) | Метод за получаване на 5н-2,3-бензодиазепинови производни | |
| EP0124476B1 (de) | Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
| KR20130046436A (ko) | 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| KR102720397B1 (ko) | 질환 치료용 복소환식 화합물 | |
| CZ178092A3 (en) | Amidine compounds and process for preparing thereof | |
| SK283833B6 (sk) | Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie | |
| AU715493B2 (en) | Selective beta 3 adrenergic agonists | |
| CS268189B2 (en) | Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production | |
| KR100267883B1 (ko) | 티아졸린 유도체 | |
| US4665083A (en) | Iminothiazolidine derivatives | |
| US6232337B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
| CA1100513A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| HU192836B (en) | Process for producing substituted azabicyclo-alkane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU747543B2 (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| CA2613545A1 (en) | Substituted n-cinnamyl benzamides | |
| EP0078546B1 (en) | Novel imidazolecarboxamide derivatives | |
| NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
| EP3911651B1 (en) | Process for preparing fostemsavir |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050813 |