HU193292B - Process for production of new amidin derivatives of 2-substituated-4-phenol imidasoles - Google Patents
Process for production of new amidin derivatives of 2-substituated-4-phenol imidasoles Download PDFInfo
- Publication number
- HU193292B HU193292B HU842781A HU278184A HU193292B HU 193292 B HU193292 B HU 193292B HU 842781 A HU842781 A HU 842781A HU 278184 A HU278184 A HU 278184A HU 193292 B HU193292 B HU 193292B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- acid
- formula
- formamidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- -1 2-substituted 4-phenylimidazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- CRWDEIWIDNGLPD-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC)=CC=C1C1=CNC(C)=N1 CRWDEIWIDNGLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXJAOWANXXJWGJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(NC=NC(C)C)=CC=C1C1=CN=C(C)N1 FXJAOWANXXJWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBJNQSVTKIWYEC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-oxo-1,3-dihydroimidazol-4-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(O)=N1 XBJNQSVTKIWYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 abstract description 2
- SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical compound C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- FXXUXMDXBBUECF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(SC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 FXXUXMDXBBUECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMXJGQJISYVTAH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 QMXJGQJISYVTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCMWLIBASVZGU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(C(N)=CC=2)C#N)=C1 YCCMWLIBASVZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQQSSEWMXKVTJX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 NQQSSEWMXKVTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTJUTVFOBSHNSS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(=S)N1 VTJUTVFOBSHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJZNYQMDYLRHPF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 BJZNYQMDYLRHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- JAUPNQPZADUBDG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C JAUPNQPZADUBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXSJCBFMNWVEL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)benzamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(C(N)=CC=2)C(N)=O)=C1 XFXSJCBFMNWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYNVIKBHRUCNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(Br)C(N)=CC=2)=C1 MHYNVIKBHRUCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMAHYAHVOSBGTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(Cl)=N1 BMAHYAHVOSBGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUCYZYKFPDWUMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(CC)=NC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PUCYZYKFPDWUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNUESHLUCQLGF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C=2NC(C)=NC=2)=C1 CPNUESHLUCQLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTWWMRYHJKGOBS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(OC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 BTWWMRYHJKGOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYIYPLBHCRIDX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 VYYIYPLBHCRIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQMVVIIZKOPQD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(3-methyl-4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(C)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 YCQMVVIIZKOPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCYZOPXHZZTTOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(3-methylphenyl)-1h-imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.N1C(C)=NC=C1C1=CC=CC(C)=C1 CCYZOPXHZZTTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQDEFDVMDQIFU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(3-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NSQDEFDVMDQIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNBUSRHZUMAIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(S(=O)C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 RBNBUSRHZUMAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCACBLWBVKIMGB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CC=CC(N)=C1 YCACBLWBVKIMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUQMKNESVOTAC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CN=C(Cl)N1 NHUQMKNESVOTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCEGGIDIAZIGFL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(OC)=NC=C1C1=CC=C(N)C=C1 GCEGGIDIAZIGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINWBAYJRNGKGK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylsulfanyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(SC)=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 LINWBAYJRNGKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBWBDMIDYZWRP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylsulfinyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(S(=O)C)=NC=C1C1=CC=C(N)C=C1 LQBWBDMIDYZWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTTYGRSOREJMD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 GCTTYGRSOREJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPSDGODQASNLNB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-propan-2-yl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OPSDGODQASNLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQMNSSQLHWDLB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(=O)N1 TXQMNSSQLHWDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQWLQKHEIJKKN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C=2N=C(C)NC=2)=C1 NBQWLQKHEIJKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXYLAEBOIKEXSA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1H-imidazole-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CN=C(S(N)(=O)=O)N1 HXYLAEBOIKEXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXXVXVIFSXAPE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 JPXXVXVIFSXAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWQIICYJMQIADI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-n-ethyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1C(NCC)=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 HWQIICYJMQIADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBALIFIQYKNXSO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole-2-sulfonamide Chemical compound N1C(S(=O)(=O)N)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 GBALIFIQYKNXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCDZDLBJPAUVCN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RCDZDLBJPAUVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJVCRRYJGAHQCF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-2-propan-2-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(C)C)=NC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LJVCRRYJGAHQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIFBUDLPDQPRC-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenyl-1h-imidazole Chemical class N1C([N+](=O)[O-])=CN=C1C1=CC=CC=C1 OIIFBUDLPDQPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEZYPWDHDAPLSB-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate Chemical class CCOC=N HEZYPWDHDAPLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylmethanimidate Chemical compound CCOC=NC1=CC=CC=C1 DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000010794 food waste Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DJJGJRBOTPORBZ-UHFFFAOYSA-N methylidenecyanamide Chemical compound C=NC#N DJJGJRBOTPORBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQODVSPUGWZWMD-UHFFFAOYSA-N n'-(cyclopropylmethyl)-n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNCC2CC2)=C1 IQODVSPUGWZWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLAPUEFXHKSRKR-UHFFFAOYSA-N n'-(furan-2-ylmethyl)-n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNCC=2OC=CC=2)=C1 DLAPUEFXHKSRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTGQXAEUFJYLJ-UHFFFAOYSA-N n'-[2-bromo-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n-cyanomethanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(Br)C(N=CNC#N)=CC=2)=C1 PZTGQXAEUFJYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZWSUBHTBFWJR-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n-phenylmethanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNC=2C=CC=CC=2)=C1 ANZWSUBHTBFWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBJSOXBXWVFGV-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC=C1C(C=C1)=CC=C1NC=NCC1=CC=CC=C1 CXBJSOXBXWVFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRDHWKJSGHWSL-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexyl-n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNC2CCCCC2)=C1 IBRDHWKJSGHWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJOXPSNPISHSQY-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n-[3-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound CCNC=NC1=CC=CC(C=2N=C(C)NC=2)=C1 RJOXPSNPISHSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACILHQMQFUPFJ-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n-[4-(2-methylsulfanyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC)=CC=C1C1=CNC(SC)=N1 AACILHQMQFUPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMDBGTVQMQNBEO-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n-[4-(2-propan-2-yl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC)=CC=C1C1=CNC(C(C)C)=N1 BMDBGTVQMQNBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOAHJLSSJONPI-UHFFFAOYSA-N n'-methyl-n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC)=CC=C1C1=CNC(C)=N1 IBOAHJLSSJONPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDCKMLQFHRCZPZ-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-yl-n-[4-(2-propan-2-yl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(C(C)C)=N1 SDCKMLQFHRCZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXXFCKYYIJAOS-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-yl-n-[4-(2-sulfamoyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(S(N)(=O)=O)=N1 LNXXFCKYYIJAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKPOWGMIFPKJLB-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-yl-n-[4-(2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazol-4-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(S)=N1 OKPOWGMIFPKJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZISBOZIFIPJTI-UHFFFAOYSA-N n'-tert-butyl-n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CC=C(NC=NC(C)(C)C)C=C1 FZISBOZIFIPJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAXZTVQLJYOPZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(Br)C(NC(=O)C)=CC=C1C1=CNC(C)=N1 KNAXZTVQLJYOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAVOBWCJWMTQO-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyano-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=C(C#N)C(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(C)=N1 MVAVOBWCJWMTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYVANSPIOKEEJN-UHFFFAOYSA-N n-[2-methoxy-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propylmethanimidamide Chemical compound C1=C(OC)C(N=CNCCC)=CC=C1C1=CNC(C)=N1 HYVANSPIOKEEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLXNEKRCGTKDK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound CC(C)NC=NC1=CC=CC(C=2N=C(C)NC=2)=C1 GZLXNEKRCGTKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECULXKXNRVYCY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,5-dimethyl-1h-imidazol-4-yl)phenyl]-n'-ethylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC)=CC=C1C1=C(C)NC(C)=N1 MECULXKXNRVYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJLQMDHMHDUCQQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(N)=N1 LJLQMDHMHDUCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRVMJZYIHKZAW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloro-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(Cl)=N1 TZRVMJZYIHKZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEXKMZXDDLHGCO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-ethyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound N1C(CC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNC(C)C)=C1 BEXKMZXDDLHGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYASBXSKKKPLEW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methoxy-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound N1C(OC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNC(C)C)=C1 NYASBXSKKKPLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQHFROKPWZOGI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-prop-2-ynylmethanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNCC#C)=C1 XOQHFROKPWZOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSPENPFIPTGJH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylethanimidamide Chemical compound C1=CC(N=C(C)NC(C)C)=CC=C1C1=CNC(C)=N1 WSSPENPFIPTGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZICAOSUFWKYNMW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methylsulfinyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(S(C)=O)=N1 ZICAOSUFWKYNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTPFWXRGTINWGP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethylamino)-1h-imidazol-5-yl]phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound N1C(NCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNC(C)C)=C1 KTPFWXRGTINWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJBPGVAPYFETP-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-aminophenyl)-1h-imidazol-2-yl]acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 HPJBPGVAPYFETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMQZFLMPYUCFP-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazol-2-yl]acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 MAMQZFLMPYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSRVVNPQPEQMP-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(propan-2-yliminomethylamino)phenyl]-1h-imidazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(NC(C)=O)=N1 ISSRVVNPQPEQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFWDOEGAIHGRDR-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n'-[2-methoxy-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=C(N=CNC#N)C(OC)=CC(C=2N=C(C)NC=2)=C1 DFWDOEGAIHGRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWRHLKJSRQEMFK-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n'-[2-methyl-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(C)C(N=CNC#N)=CC=2)=C1 HWRHLKJSRQEMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMMSSSMPFSUCF-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n'-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNC#N)=C1 JNMMSSSMPFSUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylformamide Chemical compound CC(C)(C)NC=O SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013535 sea water Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- DGPIGKCOQYBCJH-UHFFFAOYSA-M sodium;acetic acid;hydroxide Chemical compound O.[Na+].CC([O-])=O DGPIGKCOQYBCJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N triethyloxidanium Chemical compound CC[O+](CC)CC DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 2-helyettesített 4-fenil-imidazolok új amidin-származékai, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ezen új vegyületek gátolják a H2-receptorokat, és a gyomorsav kiválasztást gátló és fekélyellenes szerekként használhatók.
A találmány tárgya eljárás 2-helyettesített 4-fenil-imidazolok (I) általános képletü, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, merkaptocsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport, halogénatom, 13 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinilcsoport, szulfamoilcsoport, adott esetben egy, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport, vagy fenilcsoport;
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy hidroxilcsoporttal monoszubsztituált alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkenilcsoport, 1-5 szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, fenil (1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos aIki 1)-csoport; valamely szénatomján kapcsolódó pirídilcsoport,vagy furfurilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, h^logénatom, cianocsoport,vagy karbamoilcsoport, amidin-származékok, ezek tautomer formái, valamint savaddíciós sói előállítására.
Gyógyászati célokra a fentiekben említett savaddíciós sók közül a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat használjuk. A „savaddíciós sók kifejezés szerves és szervetlen savakkal képzett sókat jelent. Alkalmas, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például; az ecetsavval, malinsavval, fumársavval, citromsavval, sósavval, borkősavval, bróm-hidrogénsavval, salétromsavval és a kénsavval képzett sók.
Egyszerűség kedvéért a jelen leírásban a vegyületeket csak egyféleképpen említjük, és ezen mindig a szabad bázist és a megfelelő sókat is értjük.
Rá kell mutatnunk, hogy annak ellenére, hogy az (I) általános képletben az amidin2 csoportban és az imidazolgyűrűben a kettőskötéseket meghatározott helyekre rajzoltuk be, lehetségesek ettől eltérő, más tautomer formák is. Továbbá az olyan vegyületeket, ahol R jelentése hidroxilcsoport vagy merkaptocsoport, a megfelelő imidazolinon vagy imidazolin-tion formában is létezhetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed mindezen tautoner formák előállítására is.
A fenti (I) általános képletben az amidincsoport a benzolgyűrűn az imidazolilcsoporthoz képest orto-, méta- vagy para-helyzetben lehet, és az R4 csoport a benzolgyűrű bármely szénatomjához kapcsolódhat.
Az (I) általános képletü vegyületeket a jelen találmány szerinti alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
Valamely (II) általános képletü, ahol R, R, és R4 jelentése a fenti, vegyületet egy karboxamid (III) általános képletü, ahol R3 jelentése a fenti,
X jelentése valamely szervetlen savból, például sósavból vagy fluorsavból leszármaztatható anion, és
A jelentése benzoiloxicsoport, klóratom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxicsoport vagy etoxicsoport, reakcióképes származékával reagáltatunk. Kívánt esetben a (III) általános képletü vegyületet bázis formájában is reakcióba vihetjük. A reakciót általában 0°C és 100°C közötti, és előnyösen 20°C és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük, célszerűen valamely semleges, szerves oldószer jelenlétében. Alkalmas oldószerek például az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoholok, mint például a metanol és az etanol, valamint a halogénezett szén-hidrogének, mint például a diklór-metán, továbbá a dioxán és az aceton.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt (III) általános képletü vegyületeket ismert módszerekkel, például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü, ahol R3 jelentése a fenti, karboxamidot benzoil-kloriddal, trietil -oxónium-flaorboráttal, klórhangyasav-etil-észterrel, foszfor-oxikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatunk.
Kívánt esetben valamely kapott, az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (V) általános képletü, ahol R, R, és R4 jelentése a fenti, N,Ν'-(kétszeresen helyettesített) -amidin-származékot egy (VI) általános képletü, ahol R3 jelentése a fenti cianocsoport kivételével, aminnal reagáltatunk, miáltal olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben R3 jelentése ciancsoporttól eltérő.
A reakciót kényelmesen elvégezhetjük víz vagy valamely, semleges, szerves oldószer, például valamely alkohol, mint például metanol vagy etanol, továbbá formamid, dioxán^ vagy acetonitril jelenlétében. A reakciót például 10°C és 50°C közötti hőmérsékleten.
-2193292 és előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt (V) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módszerekkel is előállíthatjuk, például oly módon, hogy vala^ mely (II) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű, ahol R2 je' lentése a fenti, imino-éterrel reagáltatunk vagy a reakciót egy lépésben is elvégezhetjük oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet ciánamiddal reagáltatunk valamely (VIII) általános képletű, ahol R2 jelentése a fenti, és
Y jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport vagy etilcsoport, vegyület jelenlétében.
A reakciót általában valamely alkalmas, semleges, szerves oldószer, például valamely rövidszénláncú alkohol, továbbá éterek, etilacetát, acetonitril vagy dioxán jelenlétében, vagy pedig oldószer nélkül, 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük. A (VII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket adott esetben szervetlen vagy szerves savak felhasználásával a megfelelő, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk, például önmagában ismert módszerekkel, például oly módon, hogy a bázis formában lévő vegyületeket valamely alkalmas oldószerben, a megfelelő sav oldatával reagáltatjuk. Különösen előnyös savak például a sósav, kénsav, maleinsav és a fumársav. Az (1) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói gátolják a H2-receptorokat, és gátolják a gyomorsav kiválasztását.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek, amelyek nagymértékben gátolják a gyomorsav kiválasztását és erős fekélyellenes hatást mutatnak, továbbá alkalmasak a gyomor- és bélrendszer betegségeinek kezelésére, például az alábbiak:
N-etil-N'- [4- (2-metil -imidazol -4 -il) -fenil] -formamidin (2. számú vegyület) ; N-izopropil-N'-[4-(2-metil-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (3. számú vegyület); N-allil-N'- [4- (2-metil -imidazol -4 -il) - fenil] -formamidin (4. számú vegyület); N-tercier-butil-N.'- [4- (2-metil-imidazol-4 -il)-fenil]-formamidin (39. számú vegyület); N-izopropil-N'- ]4- (2-hidroxi-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (28. számú vegyület).
A jelen találmány szerinti vegyületeknek a hisztamin H2-receptorokat gátló hatását in vitro vagy in vivő körülmények között a Hj-receptoroktól függő biológiai hatások gátlásának kimutatásával szemléltethetjük, erre alkalmas módszerek például a hisztaminnal kiváltott pozitív kronotróp hatás gátlása, és á hisztaminnal kiváltott gyomorsav kiválasztás gátlása.
A pozitív kronotróp hatás gátlását egy 50 ml térfogatú, oxigénben feldúsított (oxigén: 95 %; szén-dioxid: 5 %), pH = 7,4-es, 32°C hőmérsékleten tartott Krebs-Henseleit-oldattal feltöltött szervfűrdőben elhelyezett, izolált tengeri malac szívpitvar preparátumon vizsgáljuk. A szívizom-preparátumot 1 g súlylyal előfeszítjük, majd 1 órán át 'hagyjuk, hogy az egyensúly beálljon. A szívizom összehúzódásait egy megnyúlásmérő műszerhez kapcsolt kar segítségével rögzítjük, és az összehúzódások sebességét egy kardiotachométerrel (a szívverés sebességét mérő műszerrel) és egy írószerkezettel követjük. Először kontrollként kétszer megmérjük a 1(Γ® g/ml koncentrációban adott hisztamin hatására létrejövő válaszreakció nagyságát, majd az oldathoz hozzáadjuk a vizsgálan dó vegyületeket a kívánt végső koncentrációban. Ezután a rendszert félóráig állni hagyjuk, majd megismételjük a hisztamin adagolását. Az antagonista (gátló anyag) jelenlétében mért kronotróp válaszreakció mértékét összehasonlítjuk a csak hisztaminnal kapott kontrollértékekkel, és kiszámítjuk a hisztamin H2-receptorokra gyakorolt hatás százalékos csökkentését. A H?-antagonisták átlagos hatásos koncentrációját (EC50) ismert módszerekkel is kiszámítjuk: Waud: A dózis-hatás görbék analízise, „Methods in Pharmacology, (A farmakológia módszerei), 3. kötet: A sima izmok, szerkesztette: Dániel E.E. Paton, M., Plenum Press, New York, 1975; és Ash és Schild, Br.J. Pharmacol. Chemother. 27, 427-439, 1966.
A fenti kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban mutatjuk be: íx_Táblázat
A hisztaminnal tengeri malac pitvaron kiváltott techikardia in vitro gátlása
Vegyület EC^'
| 2 | 1,5 |
| 3 | 1,8 |
| 4 | 1,2 |
| 39 | 4,0 |
| 28 | 1,94 |
| Cimetidin | 34,0 |
A hisztaminnal kiváltott gyomorsav kiválasztás gátlását Gosh és Schild módszerével (Br. J. Pharmacol. Chemother. 13, 54, 1958), perfundált (folyamatosan átmosott) gyomrú patkányokon, a hatóanyagok intravénás és intraduodenális adagolása mellett vizsgáljuk.
A kísérleti állatokat intraperitoneálisan adott 1 g/kg uretánnal elaltatjuk, állandó hőmérsékleten tartjuk, és nyelőcsövükbe és a gyomor antrális részébe polietilén (PE 50) csöveket helyezünk, amelyeket rögzítünk. Az állatok gyomrát az ételmaradékok eltávolítása céljából kimossuk, majd megkezdjük a
-3193292 gyomor fiziológiás konyhasó-oldattal való folyamatos perfúzióját, amelyet 37°C -on, 0,5 ml/perc sebességgel végzünk, és egy Jobling-féle perisztaltikus szivattyúval tartunk fenn. Az első félórás beállási idő után a gyomorból távozó folyadékot 30 ml térfogatú minták formájában gyűjtjük, savtartalmukat megtitráljuk, és mikroegyenérték 1 normál nátrium-hidroxid-oldat egységekben fejezzük ki. Amikor ez a kontroll savtermelés állandó értéket vesz fel, akkor intravénásán, mg/kg/óra sebességgel hisztamint kezdünk adagolni, és ezt az adagolást a kísérlet teljes időtartama alatt fenntartjuk. Miután a savtermelés beáll egy magasabb értékre, intravénásán beadjuk a vizsgálandó vegyületek növekvő dózisait, és így meghatározzuk a dózis-hatás összefüggéseket. Ezután az ED50-értékeket a szokásos, ismert módszerekkel számítjuk ki.
Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Ϊír-láblázat
A hisztaminnal perfundált gyomrú patkányokon kiváltott gyomorsav kiválasztás gátlása (in vivő módszer)
EDio , mg/kg íntraveVegyület nás adagolásban
| 2 | 0,032 |
| 3 | 0,067 |
| 4 | 0,025 |
| 39 | 0,080 |
| 28 | 0,065 |
| Cimetidin | 0,560 |
A számértékek az egyes vegyületek bázis formájára vonatkoznak
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy, a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, valamely, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt vivőanyag vagy töltőanyag kíséretében. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit gyógyászati alkalmazás céljaira a szokásos, szilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények formájában használhatjuk. E készítmények lehetnek például az orális (szájon át való) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra alkalmas formában. Előnyös ilyen formák például a kapszulák, tabletták, drazsék, ampullák és fiolák, amely utábbiak a megfelelő só fagyasztva szárított formáját tartalmazzák.
A fenti célokra a hatóanyagokat a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal vagy vivőanyagokkal 4 keverhetjük össze, például talkummal, gurniarábikummal, laktózzal, zselatinnal, megnézium-sztearáttal, kukoricakeményítővel, vizes vagy nem-vizes vivőanyagokkal, polivinil-pirrolidonnal és/vagy mannittal.
A készítményeket célszerűen dózisegységek formájában készítjük el, ahol minden egyes dózisegység a hatóanyag meghatározott dózisát tartalmazza. E dózisegységek célszerűen 10 mg és 500 mg közötti, és előnyösen 20 mg és 150 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük.
Kiindulási anyagok előállítása
1. példa
2-Metil-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol
100 g 4-nitro-fenacil-bromid, 300 g acetamidin és 15 g víz elegyét 8 órán át 140°C hőmérsékleten keverjük, majd 1500 ml vízre öntjük. Az oldatot megszűrjük, majd 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 48,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 216-219°C.
A fent leírt módon eljárva, és a megfelelő fenacil-bromidból és a megfelelő amidből kiindulva állítjuk elő az alábbi nitro-fenil-imidazol-származékokat:
2-metil-4-(3-nitro-fenil) -lH-imidazol, op.: 146-147°C;
2-etil-4-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-imidazol, op.: 204-205°C;
2-izopropil-4- (4-nitro-fenil) -lH-imidazol, op.: 201-205°C;
2,5-dimetil-4- (4-nitro-fenil) - lH-imidazol, op.: 234-235°C;
2-metil-4-(3-bróm-4 -acetamido -fenil) -1H -iinidazol, op.: 152-154°C; 2-fenil-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol, op.: 231-233°C.
2. példa
2-Metil-4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol g 2 metil-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol 210 ml metanollal készült oldatát 1,35 g 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szőriéiről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon tapadós, szilárd anyag formájában 23,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A fent leírt módon eljárva, és a megfelelő nitro-fenil-származékokból kiindulva állítjuk elő az alábbi amino-fenil-származékokat: 2 metil-4- (3-amino-fenil) - lH-imidazol, op.: 135-136°C;
etil-4- (4-amino-fenil) - ΙΗ-imidazol, tapadős, -szilárd anyag;
izopropil-4-(4-amino-fenil)- ΙΗ-imidazol, tapadós, szilárd anyag;
5-dimetil-4-(4-amino-fenil)- lH-imidazol, op.: 190-192°C;
-4193292
2-metoxi-4- (4-amino-fenil) -1 H-imidazol, op.: 242-244°C;
2-acetamido-4-(4-amino-fenil) -1 H-imidazol, op.: 215-216°C;
2-amino-4- (4-amino-fenil) -IH-imidazol, op.: 143-144°C;
2-metil-4-(3-metil-4-amino-fenil)-l H-imidazol op.: 135-136°C;
2-metil-4-(3-metoxi-4-amino-fenil)-lH-imidazol, op.: 167-168°C;
2-fenil-4- (4-amino-fenil) -1 H-imidazol, op.: 198-199°C.
3. példa
2-Metil-tio-4-(4-nitro-fenil)-l H-imidazol
2,3 g nátrium 190 ml etanollal készült oldatához részletekben hozzáadunk 21,1 g 2- merkapto -4 -(4- nitro -fenil) -lH-imidazolt, majd negyedórás keverés után hozzácsepegtetjük 14,2 g metil-jodid 50 ml etanollal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot vízzel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 18,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 200-202°C.
Hasonló módon eljárva, és 2-hidroxi-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazolból kiindulva állítjuk elő a 2-metoxi-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazolt, op.: 295-300°C.
4. példa
2-Metil-tio-4-(4-amino-fenil)-l H-imidazol
5,88 g 2-metil-tio-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol és 8,9 g szemcsés ón 25 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 60 ml tömény sósavat. A reakcióelegyet 3 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd részeket kiszűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot feloldjuk vízben, az oldatot megszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd maradékot etanollal mossuk, kiszűrjük, és etanolos nátrium-etiláttal kezeljük. Ily módon 3 g szabad bázist kapunk, op.: 85-86°C.
A fent leírt módon eljárva, és a megfelelő nitro-fenil-származékokat redukálva állítjuk elő az alábbi aminokat:
2-klór-4-(4-amino-fenil)-IH-imidazol, op.: 56-58°C;
2-metil-szulfinil-4-(4-amino-fenil)-1H -imid azol, op.: 83-85’C;
2-szulfamoil-4- (4-amino-fenil) -1 H-imidazol, op.: 111-113°C.
5. példa
2-Klór-4-(4-nltro-fenil)-l H-imidazol g 2-hidroxi-4-(4 -nitro-fenil) -1H -irriidazól és 750 ml foszfor-oxiklorid elegyét 24 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk dihidrogén-foszfát/hidrogén-foszfát pufferben (pH=6,5), majd diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva 6,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-138°C.
6. példa
2-Metil-szulfinil-4-(4-nltro-fenil)-l H-imidazol
19,6 g 2-metil-tio-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol 500 ml metanollal készült, meleg (60°C hőmérsékletű) oldatához keverés közben, 2 óra alatt hozzáadunk 100 ml 36 %-os hidrogén-peroxid-oldatot. Utána a reakcióelegyet további 24 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd terméket kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon .16,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 220-222°C.
7. példa
2-Szulfamoil-4-(4-nitro-fenil)-t H-imidazol g 2-merkapto -4-(4-nitro-fenil)-1 H-imidazol 100 ml 1 normál sósavval készült elegyéhez jeges hűtés és keverés közben 40 percen át mérsékelt sebességgel, egy kapilláris csövön keresztül klórgázt vezetünk. A kivált szulfonil-kloridot kiszűrjük, hideg vízzel mossuk, majd fölös mennyiségű cseppfolyós ammóniába keverjük. Az ammónia fölöslegének elpárologtatása után a maradékot feloldjuk kis mennyiségű híg ammónium -hidr oxid-oldatban, és az oldatot aktívszénnel derítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízből átkristályosítjuk. Ily módon 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 227-229°C.
8. példa
2-Amino-4-(4-nitro-fenil)-l H-imidazol g alfa-amino-4-nitro-acetofenon-hidroklorid, 40,7 g ciánamid, 2100 ml víz és 70 ml tömény ecetsav elegyét 30 %-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 4,5-re állítjuk, majd 45 percig 100°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot forrón megszűrjük, és lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 25 g cím szerinti vegyületet kapunk, hidroklorid op.: 235-240°C.
9. példa
2-Acetamido-4-(4-nitro-fenil)-l H-imidazol
17,3 g 2-amino-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol és 100 ml ecetsav-anhidrid elegyét 1 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 18,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 242-244°C.
10. példa
2- Etil-amino-4-(4-amino-fenil)-l H-imidazol g lítium-alumínium-hidrid 240 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 16 g 2-acetamido-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol 160 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenzióját, majd az elegyet 4' órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk.
-5193292
Ezután az elegyet lehűtjük, vízzel kezeljük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 10 %-os sósavban, majd 30 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a bázist etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 8,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 89-91°C.
11. példa
2-Metil-4-(3-bróm-4-amino-fenil)-l H-imidazol g 2-metil-4-(3-bróm-4-acetamido-fenil)-lH-imidazol, 10 ml tömény sósav és 30 ml víz elegyét 45 percig forraljuk. Utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált bázist kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 10 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 34-36°C.
12. példa
2-Metil-4-(3-ciano-4-amino-fenil)-l H-imida zol
5,12 g 2-metil-4-(3-bróm-4 -amino -fenil) -lH-imidazol, 2 g réz/l/cianid és 15 ml kinolin elegyét 4 órán át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, vas/II/klorid savas oldatával elbontjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 89-91 °C.
13. példa
2-Metil-4- (3-karbamoil-4-am ino-fenil)-1H -imidazol
6,2 g 2-metil-4- (3-ciano-4-amino-fenil) - 1H-imidazol és 12 g hidroxil-formában lévő Amberlite 1RA 400 jelzésű ioncserélő gyanta 150 ml vízzel készült elegyét 5 órán át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, az ioncserélő gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 137-139°C.
14. példa
2-Metil-4-(3-metil-4-nitro-fenil)-l H-imidazol ml 96 %-os kénsavhoz szobahőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 15 g 2-metil-4-(3-metil-fenil)-lH-imidazol-nitrátot. Az így kapott oldatot 1 órán át 90°C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk, és vizes nátrium-karbonát-oldattal semgesítjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A kivált bázist kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely kellően tiszta ahhoz, hogy a következő reakciólépésben felhasználjuk, op.: 158-160°C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
2-metil-4- (3-metoxi-4-nitro-fenil) - lH-imidazol op.: 191-192°C.
(I) általános képletű vegyületek előállítása
15. példa
N-Ciano-N'- [4-(2-metil-imidazol-4-il)-fenil] -formamidin g2-metil-4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol és 9,35 g etoxi-metilén-ciánamid [hangyasav- (N-ciano)-imino-(0-etil)-észter] 150 ml etanollal készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, hideg etanollal mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 15,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-176°C (bomlik).
A fent leírt módon eljárva, és a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva állítjuk elő az alábbi N-ciano-amidineket:
N-ciano-N'- [3- (2-metil-imidazol-4-il)-fenil] -formamidin, op.: 225-230°C (bomlik); N-ciano-N'-[4-(2-etil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin, op.: 227-229°C (bomlik); N-ciano-N'- [4- (2-izopropil-imidazol-4-il) -fend]-formamidin, op.: 221-223°C (bomlik); N-ciano-N'- [4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil] -acetamidin, op.: 152-153°C (bomlik); N-ciano-N'- [4- (2,5-dimetil-imidazol-4-il) -fend] -formamidin, op.; 145-148°C (bomlik); N-ciano-N'- [4- (2-merkapto-imidazol-4-il) -fend] -formamidin, op.: 270°C (bomlik); N-ciano-N'- [4- (2-metil-tio-imidazol-4-il) - fend]-formamidin, op.: 232-235°C (bomlik); N-ciano-N'- [4- (2-hidroxi-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin, op.: 255-258°C (bomlik); N-ciano-N'- [4- (2-metoxi-imidazol-4-il) -fend] -formamidin, op.: 270°C (bomlik);
N-ciano-N'- [4- (2-szulfamoil-imidazol-4-il) -fend]-formamidin, op.: 241-242°C (bomlik); N-ciano-N'- [4- (2-acetamido-imidazol-4-il) -fend]-formamidin, op.: 228-230°C (bomlik); N-ciano-N'- [4- (2-etil-amino-imidazol-4-il) -fend]-formamidin, op.: 215-216°C (bomlik); N-ciano-N'- [2-bróm-4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin, op.: 247-248°C (bomlik); N-ciano-N'- [2-ciano-4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin, op.: 239-241°C (bomlik); N-ciano-N'- [2-karbamoil-4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil] - formamidin, op.: 250-252°C (bomlik);
N-ciano-N'- [4- (2-amino-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin, op.: 220-222°C (bomlik); N-ciano-N'- [2-metil-4- (2-metil-imidazol-4-iI) -fenil]-formamidin, op.: 234-236°C (bomlik); N-ciano-N'- [2-metoxi-4- (2-metil-imidazol -4 -il)-fenil]-formamidin, op.: 263-266°C (bomlik) ;
N-ciano-N' - [4- (2-fenil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin, op.: > 280°C;
N-ciano-N'- 14-(2-metil-szulfinil-imidazol -4-il)-fenil] -formamidin, op.: 222-224°C (bomlik);
16. példa
N-Metil-N'- [4-(2-metil-imidazol-4-il)-fenil] -formamidin, (1. sz. vegyület)
22,5 ml 33 %-os vizes metil-amin-oldathcz egyszerre hozzáadunk 2,25 g N-ciano-N'-6193292
- [4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidint Néhány perc múlva a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Maleát op.: 173-174°C (bomlik) (etanolból kristályosítva).
enalízis a C20H22N4O8 képlet alapján: számított: C 53,81; H 4,97; N 12,55;
talált: C 54,07; H 4,79; N 12,31.
Hasonló módon eljárva, és a fentiekben leírt N-ciano-amidin-származékokból kiindulva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
N-etil-N'- [4-(2-metil-imidazol-4 -il) -fenil] -formamidin (2. számú vegyület), maleát op.: 166-168°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) analízis a C2)H24N4O8 képlet alapján: számított: C 54,78; H 5,25; N 12,17;
talált: C 54,49; H 5,21; N 12,38;
N-izopropil-N'- [4- (2-metil-imidazol-4-il-) -fenil]-formamidin (3. számú vegyület), maleát op.: 192-193°C (bomlik) (etanolból kristályosítva), analízis a C22H26N4O8 képlet alapján: számított: C 55,69; H 5,52; N 11,81;
talált: C 55,84; H 5,59; N 11,63;
N-allil-N'- [4-(2-metil-imidazol -4 -il) -fenil]-formamidin (4 számú vegyület), maleát op.: 170-17l°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) analízis a C22H24N4O8 képlet alapján: számított: C 55,93; H 5,12; N 11,86;
talált; C 56,17; H 5,00; N 12,08;
N-propargil-N'- [4- (2-metil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (5 számú vegyület), maleát op.: 160-162°C (bomlik) (etanolból kristályosítva), analízis a C22H22N4O8 képlet alapján: számított: C 56,17; H 4,71; N 11,91;
talált: C 56,23; H 4,70; N 12,05;
N-n-hexil-N'- [4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (6. számú vegyület), maleát op.: 127-130°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C25H32N4O8 képlet alapján: számított: C 58,13; H 6,24; N 10,85;
talált: C 57,87; H 6,24; N 10,62;
N-(2-metoxi-etil)-Ν'- [4-(2-metil-ímidazol-4 -il)-fenil]-formamidin (7. számú vegyület), maleát op.: 161-163°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C22H26N4O9 képlet alapján: számított: C 53,87; H 5,34; N 11,42;
talált: C 54,13; H 5,29; N 11,28;
N- (3-hidroxi-propil) -Ν'- [4- (2-metil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (8. számú vegyület), maleát op.: 166-169°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C22H26N4O9 képlet alapján: számított: C 53,87; H 5,34; N 11,42;
talált: C 53,57; H 5,21; N 11,59;
N-(2-metil-tio-etil) -Ν'- [- (2-metil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (9. számú vegyület), maleát op.; 170-172°C (bomlik) (etanolból kristályosítva), analízis a C22H26N4O8S képlet alapján:
számított: C 52,17; H 5,18; N 11,06;
talált: C 51,99; H 5,27; N 11,30;
N- (2-ciano-etil) -Ν'- [4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (10. számú vegyület), maleát op.: 162-164°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) , analízis a C22H23N5O8 képlet alapján: számított: C 54,43; H 4,78; N 14,43;
talált: C 54,29; H 4,71; N 14,35;
N-ciklopropil-metil-N'- [4-(2-metil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (11. számú vegyület), fumarát op.: 154-157°C (bomlik) (etanolból kristályosítva), analízis a C23H26N4O8 képlet alapján: számított: C 56,78; H 5,39; N 11,52;
talált: C 56,60; H 5,30; N 11,53;
N-ciklohexil-N'- [4-(2-metil-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (12. számú vegyület), fumarát op.: 164-166°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) , analízis a C25H30N4O8 képlet alapján: számított: C 58,36; H 5,88; N 10,89;
talált: C 58,07; H 5,95; N 11,00;
N-benzil-N'- [4- (2-metil-ímidazol-4-il) -fenil] -formamidin (13. számú vegyület), hidroklorid op.: 225-227°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) , analízis a C,8H2OC12N4 képlet alapján: számított: C 59,51; H 5,55; N 15,42;
talált: C 59,39; H 5,65; N 15,63;
N-furfuril-N'- [4- (2-metil-imidazol-4-il)-fenil] -formamidin (14. számú vegyület), hidroklorid op.: 235-237°C (bomlik) (etanolból kristályosítva), analízis a C16H,8C12N4O képlet alapján: számított: C 54,40; H 5,14; N 15,86;
talált: C 54,67; H 5,27; N 15,68;
N-etil-N'- [4- (2-etil-imidazol-4-i 1)-fenil] -formamldin (15. számú vegyület), maleát op.: 165 167°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) analízis a C22H26N4O8 képlet alapján: számított: C 55,69; H 5,52; N 11,81;
talált: C 55,78; H 5,51; N 11,59;
N-izopropil-N'- [4- (2-etil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (16. számú vegyület), maleát op.: 180-181°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) , analízis a C23H28N4O8 képlet alapján: számított: C 56,55; H 5,78; N 11,47;
talált: C 56,95; H 5,79; N 11,30;
N-etil-N' - [4-(2-izopropil-imídazol-4-iI) -fenil] -formamidin (17. számú vegyület), maleát op.: 174-175°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) , analízis a C23H28N4O8 képlet alapján: számított: C 56,55; H 5,78; N 11,47;
falait: C 56,73; H 5,87; N 11,60;
N-izopropil-N'- [4- (2-izopropil-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (18. számú vegyület), maleát op.: 168-170°C (bomlik) (etanolból kristályosítva), analízis a C24H30N4O8 képlet alapján: számított: C 57,36; H 6,02; N 11,15;
talált: C 57,02; H 6,10; N 11,28;
N-izopropil-N'- [4-(2-feni 1-imidazol-4-i 1) -fenil]-formamidin (19. számú vegyület), maleát
-7193292 op.: 208-210°C (bomlik) (etanolból kristályosítva), analízis a C23H24N4O4 képlet alapján: számított: C 65,70; H 5,75; N 13,33;
talált: C 66,01; H 5,95; N 13,20;
N-izopropil-N'-[4-(2-metil-imidazol-4 -il) -íenil]-acetamidin (20. számú vegyület), maleát op.: 106-108°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) , analízis a C23H28N4O8 képlet alapján: számított: C 56,55; H 5,78; N 11,47;
talált: C 56,67; H 5,76; N 11,55;
N-etil-N'- [4- (2,5-dimetil-imidazol-4-il)-fenil] -formamidin (21. számú vegyület), maleát op.: 165-167°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C22H26N4O8 képlet alapján: számított: C 55,69; H 5,52; N 11,81;
talált: C 55,41; H 5,70; N 12,01;
N-izopropil-N'- [4- (2,5-dimetil-imidazal-4-il) -fenil]-formamidin (22. számú vegyület), maleát op.: 157-159°C (bomlik) (acetonból kristályosítva) , analízis a C23H28N4O8 képlet alapján: számított: C 56,55; H 5,78; N 11,47;
talált: C 56,38; H 5,82; N 11,59;
N-etil-N'-[3-(2-metil-imidazol -4 -il) -fenil]-formamidin (23. számú vegyület), maleát op.: 171-173°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C2IH24N4O8 képlet alapján: számított: C 54,78; H 5,25; N 12,17;
talált: C 54,61; H 5,19; N 11,98;
N-izopropil-N'- [3- (2-metil-imidazol-4-il) - fenil] -formamidin (24. számú vegyület), maleát op.: 168-171°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C22H26N4O8 képlet alapján: számított: C 55,’69; H 5,52; N 11,81;
talált: C 55,44; H 5,48; N 11,69;
N-izopropil-N'- [4- (2-merkapto-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (25. számú vegyület), maleát op.: 202°C (bomlik) (acetonból kristályosítva) , analízis a C17H20N4O4S képlet alapján: számított: C 54,24; H 5,35; N 14,88;
talált: C 54,38; H 5,33; N 14,70;
N-etil-N'- [4- (2-metil-tio-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (26. számú vegyület), maleát op.: I58-16O°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) , analízis a C2IH24N4O8S képlet alapján: számított: C 51,22; H 4,91; N 11,38;
talált: C 51,31; H 5,00; N 11,28;
N-izopropil-N'- ]4- (2-metil-tio-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (27. számú vegyület), maleát op.: 150-152°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C22H26N4O8S képlet alapján: számított: C 52,17; H 5,18; N 11,06;
talált: C 51,93; H 5,20; N 11,25;
N-izopropil-N'- [4- (2-hidroxi-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (28. számú vegyület), maleát op.: 211-213°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C]7H20N4O5 képlet alapján: számított: C 56,66; H 5,59; N 15,55;
talált: C 56,47; H 5,69; N 15,58;
N-izopropil-N'- [4- (2-metil-szulfinil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (29. számú vegyület), bázis op.: 200-201°C (bomlik) (vízből kristályosítva), analízis a C14H18N4OS képlet alapján: számított: C 57,92; H 6,25; N 19,30;
talált: C 57,82; H 6,23; N 19,15;
N-izopropil-N'- [4- (2-szulfamoil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (30 számú vegyület), maleát op.: 243-246°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C17H21N5O6S képlet alapján: számított: C 48,22; H 5,00; N 16,54;
talált: C 47,97; H 5,07; N 16,63;
N-izopropil-N'- [4- (2-amino-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (31. számú vegyület), maleát op.: 212-215°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) , analízis a C21H25N5O8 képlet alapján: számított: C 53,05; H 5,30; N 14,73;
talált: C 52,80; H 5,23; N 14,81;
N-izopropil-N'- [4- (2-acetamido-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (32. számú vegyület), maleát op.: 196-198°C (bomlik) (etanolból kristályosítva), analízis a C23H27N5O9 képlet alapján: számított: C 53,38; H 5,26; N 13,53;
talált: C 53,40; H 5,22; N 13,44;
N-izopropil-N'- [4- (2-etil-amino-imidazol-4-il)-fenilj-formamidin (33. számú vegyület), maleát op.: 225-227°C (bomlik) (etanolból kristályosítva) , analízis a C23H29N5O8 képlet alapján: számított: C 54,86; H 5,81; N 13,91;
talált: C 54,50; H 5,73; N 14,09;
N-n-propil-N'- [2-bróm-4-(2-metil-imidazoI-4-i!)-fenil]-formamidin (34. számú vegyület), maleát op.: 186-188°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C22H25BrN4O8 képlet alapján: számított: C 47,75; H 4,55; N 10,12;
talált: C 47,66; H 4,60; N 10,01;
N-izopropil-N'- [2-ciano-4- (2-metil-imidazol-4 -il)-fenil]-formamidin (35. számú vegyület), maleát op.: 178-180°C (bomlik) (etanolból kiistályosítva), analízis a C23H25N5O8 képlet alapján: számított: C 55,30; H 5,05; N 14,02;
talált: C 55,12; H 4,99; N 13,88;
N-etil-N'- [2-karbomil-4- (2-metil-imidazol-4-i’)-fenil] -formamidin (36. számú vegyület), maleát op.: 233-235°C (bomlik) (acetonból ki istályosítva), analízis a C22H25N5O9 képlet alapján: számított: C 52,48; H 5,01; N 13,91;
talált: C 52,63; H 5,09; N 14,10;
N-allil-N'- [2-metil-4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (37. számú vegyület), maleát op.: 170-172°C (bomlik) (acetonból kristályosítva) , analízis a G23H26N4O8 képlet alapján: számított: C 56,78; H 5,39; N 11,52;
-8193292 talált: C 57,00; Η 5,45; Ν 11,38;
N-n-propil-N'- [2-metoxi-4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (38. számú vegyület), maleát op.: 201-203°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C22H28N4O9 képlet alapján: számított: C 54,75; H 5,59; N 11,11;
talált: C 54,44; H 5,59; H 10,97.
17. példa
N-tercier-3util-N'- [4-(2-metil-imidazol-4 -il)-fenil] -formamidin (39. számú vegyület)
5,06 g N-tercier-butil-formamid 30 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 9,56 g trietil-oxónium-fluorborát 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 4 g 2-metil-4- (4-amino-fenil)-lH-imidazol 20 ml etanollal készült oldatát. Utána a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt termék így kapott fluorborátját feloldjuk vízben, és az oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 2,1 g cím szerinti formamidint kapunk. Szulfát op.: 276-278°C (bomlik) (metanolból kristályosítva) .
analízis a C15H22N„O4S képlet alapján: számított: C 50,84; H 6,26; N 15,81;
talált: C 50,79; H 6,31; N 15,77.
18. példa
N-Fenil-N'- [4-(2-metil-ímÍdazol-4-il)-fenil] -formamidin (40. számú vegyület) g N-(etoxi-metilén)-anilin [hangyasav- (N-fenil) -imino- (O-etil) -észter] 25 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 5 g 2-metiI-4-(4-amino-fenil)-lH-imidazolt, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk. Az így kapott anyagot acetonban ecetsavval kezeljük, majd a. kivált acetátot kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, acetát op.: 147-150°C (bomlik) (acetonból kristályosítva).
analízis a C21H24N4O4 képlet alapján: számított: C 63,62; H 6,10; N 14,13;
talált: C 63,77; H 6,13; N 14,27.
Hasonló módon eljárva, és a megfelelő hangyasav-imino-észterekből (etil-formimidátokból) kiindulva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
N-(4-klór-fenil)-Ν'- [4- (2-metil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (41. számú vegyület), acetát op.: 112-115°C (bomlik) (acetonból kristályosítva), analízis a C2iH23CIN4O4 képlet alapján: számított: C 58,54; H 5,38; N 13,00;
talált: C 58,29; H 5,60; N 13,12;
N-(2-piridil)-Ν'- [4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (42. számú vegyület), bázis op.: 59-61°C (bomlik) (acetonból kristályosítva) , analízis a C16H15N5 képlet alapján: számított: C 69,29; H 5,45; N 25,26;
talált: C 68,99; H 5,30; N 25,36;
N-izopropil-N'- [4-(2-klór-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (43. számú vegyület), bázis op.: 85-87°C (bomlik) (acetonból kristályosítva) , analízis a C12HI3CIN4 képlet alapján: számított: C 57,95; H 5,27; N 22,53;
talált: C 57,89; H 5,33; N 22,41;
N-izopropil-N'- [4-(2-metoxi-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (44. számú vegyület), maleát op.: 236°C (bomlik) (metanolból kristályosítva), analízis a C22H26N4O9 képlet alapján: számított: C 53,87; H 5,34; N 11,42;
talált: C 54,02; H 5,46; Ν 11,53.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását az alábbi, a találmány oltalmi körét nem korlátozó példákkal szemléltetjük:
19. példa
Tabletták előállítása összetétel:
Hatóanyag 50 mg
Laktóz 217 mg
Kukoricakemányítő 30 mg
Magnézium-sztearát 3 mg
A készítmény előállítása:
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és olyan mértékben nedvesítjük meg vízzel, hogy homogén keveréket kapjunk. Ezután a nedves keveréket megszitáljuk, és egy tálcás szárítóban megszárítjuk., Utána ismét megszitáljuk, és hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. Végül a keveréket 300 mg súlyú tablettákká préseljük, minden egyes tabletta 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
20. példa
Kapszulák előállítása összetétel:
Hatóanyag 50 mg
Kukoricakeményitő 170 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
A készítmény előállítása:
A hatóanyagot és a segédanyagokat alaposan összekeverjük, a keveréket megszitáljuk, és egy alkalmas berendezésben homogenizáljuk. Az így kapott keveréket kemény-zselatin kapszulákba töltjük (egy kapszula 222 mg keveréket tartalmaz) ; minden egyes kapszulában 50 mg hatóanyag van.
21. példa
Fiolák töltése
Hatóanyag 50 mg
Injekciós oldatok- 5 ml össztérfogathoz hoz használt víz szükséges menynyiség
A készítmény előállítása:
A hatóanyagot feloldjuk megfelelő mennyiségű vízben, majd az így kapott oldatot steril körülmények között 5 ml térfogatú fiolákba
-9193292 töltjük. Minden egyes fiola 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (18)
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, merkaptocsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, halogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-csoport, szulfamoilcsoport, adott esetben egy, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport vagy fenilcsoport;
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy hidroxilcsoporttal monoszubsztituált alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkenilcsoport, 1-5 szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, fenil (1-4 szénatomos)-alkil-csoport,
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
3-6 szénatomos cikloalkil-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport; valamely szénatomján kapcsolódó piridilcsoport vagy furfurilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, cianocsoport,vagy karbamoilcsoport, amidin-származékok, ezek tautomer formái, valamint savaddícíós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű, ahol R, R, és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, vegyületet egy (III) általános képletű, ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott,
X jelentése egy szervetlen savból leszármaztatható anion, és
A jelentése benzoilcsoport, klóratom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, vegyülettel, vagy annak bázikus formájával reagáltatjuk, majd kívánt esetben R3 jelentésében ciano-csoporttól eltérő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely kapott (V) általános képletű, ahol R, R, és R4 jelentése a fent megadott, vegyületet egy (VI) általános képletű, ahol R3 jelentése a fent megadott cianocsoport kivételével, aminnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott 10 (I) általános képletű vegyületet ismert módon savaddícíós sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddícíós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek sósavval, kénsavval, maleinsavval és fumársavval képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott vegyületet sósavval, kénsavval maleinsavval vagy fumársavval reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-etil-N'
- [4- (2-metil-imidazol-4-il)-fenil ] -formamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-izopropil-N'-[4-(2-metil-imidazol-4 -il) -fenil] -formamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-allil-N'- [4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az I. igénypont szerinti eljárás N-tercier-butil-N'- [4- (2-metil-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-izopropil-N'- [4- (2-hidroxi-imidazol-4-il)-fenil] -formamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddícíós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyületeket savaddícíós sóvá alakítjuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületek maleinsavval, sósavval, fumársavval vagy kénsavval képzett savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyületeket maleinsavval, sósavval, fumársavval, vagy kénsavval reagáltatjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelyben az X anion klorid- vagy fluorborát-ion.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet bázis formájában visszük reakcióba.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás vagy 11.,vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely semleges, szerves oldószer jelenlétében végezzük.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy semleges, szerves oldószerként etanolt, dioxánt vagy acetont használunk.
-10193292
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás vagy a 11-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20°C és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás a kapott (V) általános képletű vegyület átalakítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót víz jelenlétében végezzük.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás a kapott (VI) általános képletű vegyület átalakítására vagy a 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten végezzük.
18. Eljárás főleg fekélyellenes, illetve a gyomor- és bélrendszer betegségeinek gyógyítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy ható5 anyagként legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R,, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, ennek valamely tautomer formáját vagy gyógyászatilag elW fogadható savaddíciós sóját valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal,vagy hígítószerrel gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8322110A IT1206498B (it) | 1983-07-18 | 1983-07-18 | Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34959A HUT34959A (en) | 1985-05-28 |
| HU193292B true HU193292B (en) | 1987-09-28 |
Family
ID=11191639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842781A HU193292B (en) | 1983-07-18 | 1984-07-17 | Process for production of new amidin derivatives of 2-substituated-4-phenol imidasoles |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4649150A (hu) |
| EP (1) | EP0131973B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6038367A (hu) |
| KR (1) | KR910000661B1 (hu) |
| AT (1) | ATE45149T1 (hu) |
| AU (1) | AU565292B2 (hu) |
| CA (1) | CA1257274A (hu) |
| CS (1) | CS244141B2 (hu) |
| DD (1) | DD232696A5 (hu) |
| DE (1) | DE3479212D1 (hu) |
| DK (1) | DK350084A (hu) |
| ES (2) | ES534375A0 (hu) |
| FI (1) | FI842432A (hu) |
| GB (1) | GB2149395B (hu) |
| GR (1) | GR79981B (hu) |
| HK (1) | HK74287A (hu) |
| HU (1) | HU193292B (hu) |
| IL (1) | IL72417A (hu) |
| IT (1) | IT1206498B (hu) |
| NO (1) | NO162857C (hu) |
| NZ (1) | NZ208920A (hu) |
| PH (1) | PH21566A (hu) |
| PL (2) | PL143732B1 (hu) |
| PT (1) | PT78935B (hu) |
| SG (1) | SG48687G (hu) |
| SU (2) | SU1322979A3 (hu) |
| YU (2) | YU43367B (hu) |
| ZA (1) | ZA845490B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6887870B1 (en) | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888348A (en) * | 1986-09-04 | 1989-12-19 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted thioureas, isothioureas and carbodiimides |
| KR20010020610A (ko) | 1997-07-03 | 2001-03-15 | 해피 페너 ; 해리 에이치. 페너 2세 | 엔피와이 특이적 리간드 유형인 디아릴이미다졸 유도체 |
| BR0017025A (pt) | 1999-12-16 | 2003-01-07 | Schering Corp | Antagonistas do receptor y5 do neuropeptìdeo y de imidazola substituìda |
| FR2917087B1 (fr) | 2007-06-05 | 2012-09-21 | Galderma Res & Dev | Nouveaux 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique. |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209431B (it) * | 1980-11-28 | 1989-07-16 | Angeli Inst Spa | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
-
1983
- 1983-07-18 IT IT8322110A patent/IT1206498B/it active
-
1984
- 1984-05-08 EP EP84200659A patent/EP0131973B1/en not_active Expired
- 1984-05-08 AT AT84200659T patent/ATE45149T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 DE DE8484200659T patent/DE3479212D1/de not_active Expired
- 1984-05-16 US US06/610,958 patent/US4649150A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-15 FI FI842432A patent/FI842432A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-02 YU YU1154/84A patent/YU43367B/xx unknown
- 1984-07-09 JP JP59142099A patent/JPS6038367A/ja active Pending
- 1984-07-11 PH PH30966A patent/PH21566A/en unknown
- 1984-07-16 DD DD84265319A patent/DD232696A5/de unknown
- 1984-07-16 PL PL1984254625A patent/PL143732B1/pl unknown
- 1984-07-16 PL PL1984248779A patent/PL143303B1/pl unknown
- 1984-07-16 KR KR1019840004177A patent/KR910000661B1/ko active IP Right Grant
- 1984-07-16 IL IL72417A patent/IL72417A/xx unknown
- 1984-07-17 HU HU842781A patent/HU193292B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-17 CA CA000459030A patent/CA1257274A/en not_active Expired
- 1984-07-17 ES ES534375A patent/ES534375A0/es active Granted
- 1984-07-17 GB GB08418149A patent/GB2149395B/en not_active Expired
- 1984-07-17 SU SU843770847A patent/SU1322979A3/ru active
- 1984-07-17 NO NO842921A patent/NO162857C/no unknown
- 1984-07-17 DK DK350084A patent/DK350084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-17 ES ES534376A patent/ES534376A0/es active Granted
- 1984-07-17 GR GR75327A patent/GR79981B/el unknown
- 1984-07-17 ZA ZA845490A patent/ZA845490B/xx unknown
- 1984-07-17 NZ NZ208920A patent/NZ208920A/en unknown
- 1984-07-18 AU AU30800/84A patent/AU565292B2/en not_active Ceased
- 1984-07-18 CS CS845542A patent/CS244141B2/cs unknown
- 1984-07-18 PT PT78935A patent/PT78935B/pt unknown
-
1985
- 1985-01-29 SU SU853844125A patent/SU1313345A3/ru active
-
1986
- 1986-06-26 YU YU1126/86A patent/YU43701B/xx unknown
-
1987
- 1987-06-03 SG SG486/87A patent/SG48687G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK742/87A patent/HK74287A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6887870B1 (en) | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5270317A (en) | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0680469B1 (de) | Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69830403T2 (de) | Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität | |
| EP0528369B1 (de) | Cyclische Iminoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH04261156A (ja) | アンジオテンシンｉｉレセプター拮抗阻害剤 | |
| CS200546B2 (en) | Method of producing derivatives of guanidine | |
| DE4302051A1 (de) | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH649546A5 (de) | Indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| WO1999028297A1 (de) | Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung | |
| US5296609A (en) | Process for the preparation of 1,2,4-substituted imidazoles and related aminoalkylimidazole derivatives | |
| JPH05213894A (ja) | Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| CZ94098A3 (cs) | Tertahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5852192A (en) | Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| HU193292B (en) | Process for production of new amidin derivatives of 2-substituated-4-phenol imidasoles | |
| EP0093252B1 (de) | Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US5594010A (en) | Substituted monopyridylmethyl derivatives | |
| WO2001047896A1 (de) | Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als antithrombotika | |
| US7008955B2 (en) | (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| EP1675833B1 (en) | 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
| US20070281974A1 (en) | 1 h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
| DE2313256A1 (de) | 1,2-benzisoxazolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0558923A1 (en) | Diazabicyclo derivatives as 5-HT3 antagonists | |
| RU2001914C1 (ru) | Способ получени 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| DE3512084A1 (de) | Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4546102A (en) | 1-(6,7-Dimethoxyquinazol-4-yl)semicarbazides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |