KR20220024486A - 통합 스트레스 반응 경로의 억제제 - Google Patents

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루즈 마리나 델가도 오야르소
곤살로 안드레스 우레타 디아스
브라맘 푸자라
다야난드 판파틸
세바스티안 버날스
사르바지트 샤크라바르티
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프락시스 바이오테크 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 통합 스트레스 반응 (Integrated Stress Response: ISR) 경로의 억제제로서 유용할 수 있는 치료제에 관한 것이다.

Description

통합 스트레스 반응 경로의 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 6월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/860,676 및 2019년 12월 4일에 출원된 62/943,666의 우선권 이익을 주장하며, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 통합 스트레스 반응 (Integrated Stress Response: ISR) 경로의 억제제로서 유용할 수 있는 치료제에 관한 것이다.
이종 단백질을 발현하거나 또는 내인성 단백질의 발현을 증가시키도록 식물을 유전자 변형시키는 것은 수많은 사업에 중요한 도구가 되어 왔다. 식물은, 증가된 양의 필수 아미노산을 발현하도록, 식물 또는 그 안에서 발현되는 단백질의 보다 큰 수율을 달성하도록, 또는 재조합 단백질, 예컨대 생체중합체, 산업용 단백질/효소 및 치료 단백질을 생산하도록 변형될 수 있다. 그러나, 식물 단백질의 발현을 추가로 증가시킬 필요가 있으며, 이는 유전자 변형 이외의 방법을 필요로 할 수 있다.
또한, 일부 사람들의 유전자 변형 식물에 대한 저항성을 고려하면, 다른 방법을 사용하여 식물에서 단백질 생산을 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 식물에 의한 증가된 단백질 생산은 아마도 변화하는 환경 조건 하에 증가하는 세계 인구를 먹이기에 충분한 단백질의 이용가능성을 보장하는데 필수적일 것이다. 또한, 추가의 단백질은 뿌리를 통해 주변 영역으로 방출되어 미생물, 예컨대 박테리아를 유인할 수 있고, 이는 다시 식물 발육을 개선시킬 수 있기 때문에 식물에서의 증가된 단백질 생산은 식물 성장을 촉진한다.
식물에서 단백질 생산을 증가시키는 하나의 잠재적 방법은 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로를 조정하는 것이다. 다양한 세포 상태 및 스트레스는 이러한 광범위하게 보존된 신호전달 경로를 활성화시킨다. ISR 경로는 내인성 및 외인성 스트레스, 예컨대 바이러스 감염, 저산소증, 글루코스 및 아미노산 고갈, 종양유전자 활성화, UV 방사선, 및 소포체 스트레스에 반응하여 활성화된다. 이들 인자 중 하나 이상에 의한 ISR의 활성화 시, 진핵 개시 인자 2 (eIF2, 이는 3개의 서브유닛, α, β 및 γ로 이루어짐)는 그의 α-서브유닛에서 인산화되고, eIF2B 복합체에 결합함으로써 전체 단백질 번역을 신속하게 감소시킨다. 이러한 인산화는 GDP의 GTP로의 eIF2B-매개 교환 (즉, 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성)을 억제하고, eIF2B는 eIF2와의 복합체를 형성하여 봉쇄되고, 세포에서 대부분의 mRNA의 전반적 단백질 번역이 감소된다. 역설적으로, eIF2α 인산화는 또한 그의 5' 비번역 영역 (UTR)에 1개 이상의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 함유하는 mRNA의 하위세트의 번역을 증가시킨다. 이들 전사체는 전사 조정인자 활성화 전사 인자 4 (ATF4), 전사 인자 CHOP, 성장 정지 및 DNA 손상-유도성 단백질 GADD34 및 β-세크레타제 BACE-1을 포함한다.
추가로, ISR 경로를 조절하는데 유용한 화합물은 또한 다수의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 동물에서, ISR 경로는 다양한 과정, 예컨대 특히 학습 기억, 면역, 중간 대사, 인슐린 생산 및 소포체에서의 언폴딩된 단백질 스트레스에 대한 저항성에 수반되는 광범위한 번역 및 전사 프로그램을 조정한다. ISR 경로의 활성화는 또한 암, 신경변성 질환, 대사 질환 (대사 증후군), 자가면역 질환, 염증성 질환, 근골격 질환 (예컨대 근병증), 혈관 질환, 안구 질환 및 유전 장애를 포함한 수많은 병리학적 상태와 연관되었다. eIF2α 인산화를 통한 이상 단백질 합성은 또한 여러 다른 인간 유전 장애, 낭성 섬유증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 프리온 질환의 특징이다.
통합 스트레스 반응 (ISR) 경로의 억제제, 및 상기 화합물 또는 그의 염의 제조 및 사용 방법이 기재되어 있다.
도 1a는 비히클 또는 화합물 11로 처리된 섭식 또는 금식 동물로부터의 마우스 사두근에서의 단백질 합성의 퍼센트를 나타낸다.
도 1b는 비히클 또는 화합물 11로 처리된 섭식 또는 금식 동물로부터의 마우스 비복근에서의 단백질 합성의 퍼센트를 나타낸다.
도 1c는 비히클 또는 화합물 11로 처리된 섭식 또는 금식 동물로부터의 마우스 전경골근에서의 단백질 합성의 퍼센트를 나타낸다.
도 1d는 비히클 또는 화합물 11로 처리된 섭식 또는 금식 마우스로부터의 사두근에서의 근육 위축 마커 MuRF-1의 발현을 나타낸다.
도 2는 무세포 발현 시스템에서 비히클 또는 시험 화합물 15, 17, 20, 23, 26, 95, 96 또는 97로 처리된 GFP의 상대 형광 강도 (RFU)를 나타낸다.
도 3a는 비히클 또는 1 μM의 화합물 10으로 처리된 CHO 세포에서의 총 단백질 분비를 나타낸다.
도 3b는 비히클 또는 1 μM 화합물 10으로 처리된 CHO 세포에서의 총 단백질 분비의 백분율을 나타낸다.
도 4는 3회의 독립적인 실험으로부터의 비히클 또는 화합물 10으로 처리된 ARH 세포에 의해 분비된 Ig 카파 경쇄의 백분율을 나타낸다.
도 5는 2회의 독립적인 실험으로부터의 비히클 또는 화합물 10으로 처리된 L-Wnt3A 세포에 의해 분비된 Wnt-3A의 백분율을 나타낸다.
도 6은 비히클 또는 1 μM 시험 화합물 10, 25 또는 33으로 처리된 재조합 인간 EGF 단백질을 안정하게 발현하는 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)에 의해 분비된 인간 EGF 단백질의 양을 나타낸다.
정의
본원에 사용되는 경우에, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 단수형 용어의 사용은 하나 이상을 지칭한다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C1-C10는 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 그의 조합을 지칭하고 이를 포함한다. 특정한 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C20 알킬"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C10 알킬"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C6 알킬"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C4 알킬")이다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 알킬과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 특정한 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C20 알킬렌"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C10 알킬렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알킬렌"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C6 알킬렌"), 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C5 알킬렌"), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C4 알킬렌") 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C3 알킬렌")이다. 알킬렌의 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌 (-CH2CH(CH3)-), 부틸렌 (-CH2(CH2)2CH2-), 이소부틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2-), 펜틸렌 (-CH2(CH2)3CH2-), 헥실렌 (-CH2(CH2)4CH2-), 헵틸렌 (-CH2(CH2)5CH2-), 옥틸렌 (-CH2(CH2)6CH2-) 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖고 (즉, 화학식 C=C의 적어도 1개의 모이어티를 가짐) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10는 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 그의 조합을 지칭하고 이를 포함한다. 알케닐 기는 "시스" 또는 "트랜스" 배위를 갖거나, 또는 대안적으로 "E" 또는 "Z" 배위를 가질 수 있다. 특정한 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C20 알케닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알케닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C8 알케닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알케닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C4 알케닐")이다. 알케닐 기의 예는 에테닐 (또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (또는 알릴), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알케닐렌"은 알케닐과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 특정한 알케닐렌 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C20 알케닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C10 알케닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알케닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알케닐렌"), 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C4 알케닐렌") 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C3 알케닐렌")이다. 알케닐렌의 예는 에테닐렌 (또는 비닐렌) (-CH=CH-), 프로페닐렌 (-CH=CHCH2-), 1,4-부트-1-에닐렌 (-CH=CH-CH2CH2-), 1,4-부트-2-에닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 1,6-헥스-1-에닐렌 (-CH=CH-(CH2)3CH2-) 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알키닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 1개의 아세틸렌계 불포화 부위를 갖고 (즉, 적어도 1개의 화학식 C≡C 모이어티를 가짐) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10는 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 그의 조합을 지칭하고 이를 포함한다. 특정한 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C20 알키닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알키닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C4 알키닐")이다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 (또는 프로파르길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알키닐렌"은 알키닐과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 특정한 알키닐렌 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C20 알키닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C10 알키닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알키닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알키닐렌"), 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C4 알키닐렌") 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C3 알키닐렌")이다. 알키닐렌의 예는 에티닐렌 (또는 아세틸레닐렌) (-C≡C-), 프로피닐렌 (-C≡CCH2-) 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C3-C10는 3 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 포화 시클릭 1가 탄화수소 구조를 지칭하고 이를 포함한다. 시클로알킬은 1개의 고리, 예컨대 시클로헥실, 또는 다중 고리, 예컨대 아다만틸로 이루어질 수 있다. 1개 초과의 고리를 포함하는 시클로알킬은 융합되거나, 스피로 또는 가교될 수 있거나, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정한 시클로알킬 기는 3 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 것이다. 바람직한 시클로알킬은 3 내지 8개의 환상 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C8 시클로알킬"), 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C6 시클로알킬"), 또는 3 내지 4개의 환상 탄소 원자를 갖는 ("C3-C4 시클로알킬") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알킬렌"은 시클로알킬과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 시클로알킬렌은 1개의 고리, 또는 융합, 스피로 또는 가교될 수 있거나 또는 그의 조합일 수 있는 다중 고리로 이루어질 수 있다. 특정한 시클로알킬렌 기는 3 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 것이다. 바람직한 시클로알킬렌은 3 내지 8개의 환상 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C8 시클로알킬렌"), 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C6 시클로알킬렌"), 또는 3 내지 4개의 환상 탄소 원자를 갖는 ("C3-C4 시클로알킬렌") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬렌 기의 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 노르보르닐렌 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로알킬렌은 동일한 고리 탄소 원자 또는 상이한 고리 탄소 원자를 통해 나머지 구조에 부착될 수 있다. 시클로알킬렌이 2개의 상이한 고리 탄소 원자를 통해 나머지 구조에 부착되는 경우에, 연결 결합은 서로 시스- 또는 트랜스-일 수 있다. 예를 들어, 시클로프로필렌은 1,1-시클로프로필렌 및 1,2-시클로프로필렌 (예를 들어, 시스-1,2-시클로프로필렌 또는 트랜스-1,2-시클로프로필렌), 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
"시클로알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖고 (즉, 적어도 1개의 화학식 C=C의 모이어티를 가짐) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10는 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 시클릭 비-방향족 1가 탄화수소 구조를 지칭하고 이를 포함한다. 시클로알케닐은 1개의 고리, 예컨대 시클로헥세닐, 또는 다중 고리, 예컨대 노르보르네닐로 이루어질 수 있다. 바람직한 시클로알케닐은 3 내지 8개의 환상 탄소 원자를 갖는 불포화 시클릭 탄화수소 ("C3-C8 시클로알케닐")이다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 노르보르네닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알케닐렌"은 시클로알케닐과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 "아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 불포화 방향족 카르보시클릭 기를 지칭하며, 상기 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다. 특정한 아릴 기는 6 내지 14개의 환상 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C14 아릴")이다. 적어도 1개의 고리가 비-방향족인 1개 초과의 고리를 갖는 아릴 기는 방향족 고리 위치에서 또는 비-방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 한 변형에서, 적어도 1개의 고리가 비-방향족인 1개 초과의 고리를 갖는 아릴 기는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다.
본원에 사용된 "아릴렌"은 아릴과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 특정한 아릴렌 기는 6 내지 14개의 환상 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C14 아릴렌")이다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 1 내지 14개의 환상 탄소 원자 및 적어도 1개의 환상 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 헤테로원자를 갖는 불포화 방향족 시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜, 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 상기 축합 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있다. 특정한 헤테로아릴 기는 1 내지 12개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 5 내지 14-원 고리, 1 내지 8개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 고리, 또는 1 내지 5개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7-원 고리이다. 한 변형에서, 특정한 헤테로아릴 기는 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 방향족 5-, 6- 또는 7-원 고리이다. 또 다른 변형에서, 특정한 헤테로아릴 기는 1 내지 12개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 방향족 고리이다. 적어도 1개의 고리가 비-방향족인 1개 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 위치에서 또는 비-방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 한 변형에서, 적어도 1개의 고리가 비-방향족인 1개 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자에서 모 구조에 연결될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖고, 1 내지 14개의 환상 탄소 원자 및 1 내지 6개의 환상 헤테로원자, 예컨대 질소, 황 또는 산소 등을 갖는 포화 또는 불포화 비-방향족 시클릭 기를 지칭한다. 1개 초과의 고리를 포함하는 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로, 또는 그의 임의의 조합일 수 있지만, 헤테로아릴은 제외된다. 헤테로시클릴 기는 임의로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정한 헤테로시클릴 기는 1 내지 13개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 14-원 고리, 1 내지 11개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리, 1 내지 9개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 10-원 고리, 1 내지 7개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 1 내지 5개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이다. 한 변형에서, 헤테로시클릴은 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 또는 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다. 또 다른 변형에서, 헤테로시클릴은 1 내지 12개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 비-방향족 고리를 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로시클릴렌"은 헤테로시클릴과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 원자 번호 9 내지 85를 갖는 17족 시리즈의 원자를 지칭한다. 바람직한 할로 기는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 라디칼을 포함한다. 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환된 경우, 부착되어 있는 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용함으로써 지칭될 수 있으며, 예를 들어 디할로아릴, 디할로알킬, 트리할로아릴 등은 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하며, 이는 동일한 할로겐일 수 있으나, 반드시 동일하지는 않으며; 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범주 내에 있다. 각각의 수소가 할로 기로 대체된 알킬 기는 "퍼할로알킬"로 지칭된다. 바람직한 퍼할로알킬 기는 트리플루오로메틸 (-CF3)이다. 유사하게, "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 알킬 모이어티를 구성하는 탄화수소에서의 각각의 H가 할로겐으로 대체된 알콕시 기를 지칭한다. 퍼할로알콕시 기의 예는 트리플루오로메톡시 (-OCF3)이다.
"카르보닐"은 기 C=O를 지칭한다.
"티오카르보닐"은 기 C=S를 지칭한다.
"옥소"는 모이어티 =O를 지칭한다.
"임의로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한, 기가 비치환되거나 또는 그 기에 대해 열거되는 치환기 중 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)에 의해 치환될 수 있는 것을 의미하며 여기서 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 5개의 치환기를 갖는다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 비치환된다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "개체"는 영장류, 인간, 소, 말, 고양이, 개 또는 설치류를 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물을 의도한다. 한 변형에서, 개체는 인간이다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯하여 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 질환으로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 질환의 정도를 감소시키는 것, 질환을 안정화시키는 것 (예를 들어, 질환의 악화를 방지 또는 지연시키는 것), 질환의 확산을 방지 또는 지연시키는 것, 질환의 발생 또는 재발을 지연시키는 것, 질환의 진행을 지연 또는 둔화시키는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 완화 (부분적이든 전체적이든)를 제공하는 것, 질환을 치료하는데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증진시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것. 본 개시내용의 방법은 이들 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다.
본원에 사용된 용어 "농업상 유효량"은 식물에서 목적하는 농업 결과를 생성하기에 충분한 화합물 또는 그의 염의 양을 지칭한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 농업 유효량은 단백질 발현을 증가시키고/거나, 성장을 증가시키고/거나, 식물에 인접한 미생물 환경을 변경시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 주어진 치료 형태에서 효과적일 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의도한다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 즉 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 투여와 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 공-투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용 (예를 들어, 상가적 또는 상승작용적 효과)으로 인해 임의로 낮춰질 수 있다.
"치료 유효량"은 목적하는 치료 결과를 생성하기에 충분한 화합물 또는 그의 염의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "단위 투여 형태"는 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 또는 조합 요법을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 물질이 아닌 것을 의미하고, 예를 들어 물질은 어떠한 심각한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나, 물질이 함유된 조성물 중 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하는 것 없이 환자에게 투여되는 제약 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학적 시험 및 제조 시험의 요구 표준을 충족시키고/거나 미국 식품 의약품국에 의해 작성된 불활성 성분 지침에 포함된다.
"제약상 허용되는 염"은 유리 (비-염) 화합물의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하고, 약물 또는 제약으로서 개체에게 투여될 수 있는 염이다. 이러한 염은 예를 들어 (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산 등과 형성되는 산 부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체된 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기와의 배위물을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 제조 방법에서 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 개별적으로 그의 유리 산 또는 염기 형태의 정제된 본 개시내용의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 각각 반응시키고 그렇게 형성된 염을 후속 정제 동안 단리함으로써 제조될 수 있다.
용어 "농업상 허용되는 염"은, 유리 (비-염) 화합물의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하고, 식물에 투여될 수 있는 염을 지칭한다. 이러한 염은 예를 들어 (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산 등과 형성되는 산 부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체된 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기와의 배위물을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 농업상 허용되는 염은 제조 방법에서 계내 제조되거나, 또는 개별적으로 그의 유리 산 또는 염기 형태의 정제된 본 개시내용의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 각각 반응시키고 그렇게 형성된 염을 후속 정제 동안 단리함으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약물 또는 제약품, 예컨대 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물을 함유하는 정제의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 용어 부형제에는 다양한 물질이 포함될 수 있으며, 결합제, 붕해제, 코팅제, 압착/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여를 위한 용액, 씹을 수 있는 정제를 위한 물질, 감미제 또는 향미제, 현탁화/겔화제, 또는 습식 과립화제로서 사용되는 임의의 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 예를 들어 카르보머, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함하고; 코팅제는 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 겔란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅제 등을 포함하고; 압착/캡슐화 보조제는 예를 들어 탄산칼슘, 덱스트로스, 프룩토스 dc (dc = "직접 압착가능한"), 허니 dc, 락토스 (무수물 또는 1수화물; 임의로는 아스파르탐, 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스와 조합됨), 전분 dc, 수크로스 등을 포함하고; 붕해제는 예를 들어 크로스카르멜로스 나트륨, 겔란 검, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함하고; 크림 또는 로션은 예를 들어 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제는 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함하고; 씹을 수 있는 정제를 위한 물질은 예를 들어 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토스 (1수화물, 임의로는 아스파르탐 또는 셀룰로스와 조합됨) 등을 포함하고; 현탁화/겔화제는 예를 들어 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크산탄 검 등을 포함하고; 감미제는 예를 들어 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하며; 습식 과립화제는 예를 들어 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미세결정질 셀룰로스 등을 포함한다.
"포함하는"으로서 본원에 기재된 측면 및 실시양태는 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다.
조성물이 열거된 성분으로 "본질적으로 이루어진" 것으로 기재되는 경우에, 조성물은 명백하게 열거된 성분을 함유하고, 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 성분, 예컨대 미량의 불순물을 함유할 수 있다. 그러나, 조성물은 명백하게 열거된 성분 이외에 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 성분은 함유하지 않거나; 또는 조성물이 열거된 것 이외에 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 추가의 성분을 함유하는 경우에는, 조성물은 추가의 성분을 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 충분한 농도 또는 양으로는 함유하지 않는다. 방법이 열거된 단계로 "본질적으로 이루어진" 것으로 기재되는 경우에, 방법은 열거된 단계를 함유하며, 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 단계를 함유할 수 있지만, 방법은 명백하게 열거된 단계 이외에 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 단계를 함유하지 않는다.
모이어티가 "적어도 1개의" 치환기에 의해 치환된 것으로 표시되는 경우에, 이는 또한 정확히 1개의 치환기의 개시를 포괄한다.
화합물
제1 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
여기서:
RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII 및 RVIII는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII 및 RVIII 중 하나, 및 RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII 및 RVIII 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII 및 RVIII로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
LA는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #A는 A에 대한 부착 지점을 나타내고, @A는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
LB는
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서#B는 B에 대한 부착 지점을 나타내고, @B는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A는 하기 화학식 (A-I)의 치환기:
Figure pct00004
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WA-1은 -C(RWA-1-1RWA-1-2)-, -N(RWA-1-2)-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)N(RWA-1-2)-, -N(RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-, -C(RWA-1-1)=N-, -N=C(RWA-1-1)-, -O-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)O-, -OC(RWA-1-1RWA-1-2)-, -S-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)S-, -SC(RWA-1-1RWA-1-2)-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-, 및 -CRWA-1-1=CRWA-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWA-1-1은 H 또는 RA이고, RWA-1-2는 H 또는 RA이고;
WA-2는 -C(RWA-2-1RWA-2-2)-, -N(RWA-2-2)-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)N(RWA-2-2)-, -N(RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-, -C(RWA-2-1)=N-, -N=C(RWA-2-1)-, -O-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)O-, -OC(RWA-2-1RWA-2-2)-, -S-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)S-, -SC(RWA-2-1RWA-2-2)-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-, 및 -CRWA-2-1=CRWA-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWA-2-1은 H 또는 RA이고, RWA-2-2는 H 또는 RA이고;
WA-3은 각 경우에 독립적으로 CRWA-3 또는 N이고, 여기서 RWA-3은 H 또는 RA이고;
RWA는 수소 또는 RA이거나, 또는 RWA 및 RWA-1-2는 함께 RWA를 보유하는 탄소 원자와 RWA-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWA 및 RWA-2-2는 함께 RWA를 보유하는 탄소 원자와 RWA-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함)
이고;
B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
하기 화학식 (B-I)의 치환기:
Figure pct00005
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WB-1은 -C(RWB-1-1RWB-1-2)-, -N(RWB-1-2)-, -C(RWB-1-1RWB-1-2)N(RWB-1-2)-, -N(RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-, -C(RWB-1-1)=N-, -N=C(RWB-1-1)-, -O-, -C(RWB-1-1RWB-1-1)O-, -OC(RWB-1-1RWB-1-2)-, -S-, -C(RWB-1-1RWB-1-1)S-, -SC(RWB-1-1RWB-1-2)-, -C(RWB-1-1RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-, 및 -CRWB-1-1=CRWB-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWB-1-1은 H 또는 RB이고, RWB-1-2는 H 또는 RB이고;
WB-2는 -C(RWB-2-1RWB-2-2)-, -N(RWB-2-2)-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)N(RWB-2-2)-, -N(RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-, -C(RWB-2-1)=N-, -N=C(RWB-2-1)-, -O-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)O-, -OC(RWB-2-1RWB-2-2)-, -S-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)S-, -SC(RWB-2-1RWB-2-2)-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-, 및 -CRWB-2-1=CRWB-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWB-2-1은 H 또는 RB이고, RWB-2-2는 H 또는 RB이고;
WB-3은 각 경우에 독립적으로 CRWB-3 또는 N이고, 여기서 RWB-3은 H 또는 RB이고;
RWB는 수소 또는 RB이거나, 또는 RWB 및 RWB-1-2는 함께 RWB를 보유하는 탄소 원자와 RWB-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWB 및 RWB-2-2는 함께 RWB를 보유하는 탄소 원자와 RWB-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RB 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RB 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RB는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII 및 RVIII는 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, RIV 및 RVIII는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RIV 및 RVIII는 함께 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RIV 및 RVIII는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RIV 및 RVIII는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RI, RII, RIII, RV, RVI 및 RVII는 각각 수소이고, RIV 및 RVIII는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RI, RII, RIII, RV, RVI 및 RVII는 각각 수소이고, RIV 및 RVIII는 함께 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RI, RII, RIII, RV, RVI 및 RVII는 각각 수소이고, RIV 및 RVIII는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RI, RII, RIII, RV, RVI 및 RVII는 각각 수소이고, RIV 및 RVIII는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #A는 A에 대한 부착 지점을 나타내고, @A는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00009
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00010
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00011
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00012
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00013
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00014
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00015
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00016
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00017
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00018
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00019
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00020
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00021
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00022
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00023
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00024
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00025
이다. 일부 실시양태에서, LA는
Figure pct00026
이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00027
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #B는 B에 대한 부착 지점을 나타내고, @B는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00030
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00031
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00032
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00033
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00034
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00035
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00036
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00037
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00038
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00039
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00040
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00041
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00042
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00043
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00044
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00045
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00046
이다. 일부 실시양태에서, LB는
Figure pct00047
이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A는 하기 화학식 (A-I)의 치환기이다:
Figure pct00048
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WA-1은 -C(RWA-1-1RWA-1-2)-, -N(RWA-1-2)-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)N(RWA-1-2)-, -N(RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-, -C(RWA-1-1)=N-, -N=C(RWA-1-1)-, -O-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)O-, -OC(RWA-1-1RWA-1-2)-, -S-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)S-, -SC(RWA-1-1RWA-1-2)-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-, 및 -CRWA-1-1=CRWA-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWA-1-1은 H 또는 RA이고, RWA-1-2는 H 또는 RA이고;
WA-2는 -C(RWA-2-1RWA-2-2)-, -N(RWA-2-2)-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)N(RWA-2-2)-, -N(RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-, -C(RWA-2-1)=N-, -N=C(RWA-2-1)-, -O-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)O-, -OC(RWA-2-1RWA-2-2)-, -S-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)S-, -SC(RWA-2-1RWA-2-2)-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-, 및 -CRWA-2-1=CRWA-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWA-2-1은 H 또는 RA이고, RWA-2-2는 H 또는 RA이고;
WA-3은 각 경우에 독립적으로 CRWA-3 또는 N이고, 여기서 RWA-3은 H 또는 RA이고;
RWA는 수소 또는 RA이거나, 또는 RWA 및 RWA-1-2는 함께 RWA를 보유하는 탄소 원자와 RWA-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWA 및 RWA-2-2는 함께 RWA를 보유하는 탄소 원자와 RWA-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (A-I)은
Figure pct00049
Figure pct00050
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)은
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00052
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00053
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00054
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00055
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00056
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00057
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00058
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00059
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00060
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00061
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00062
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00063
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00064
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00065
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00066
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00067
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00068
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00069
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A-I)는
Figure pct00070
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00071
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00072
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00073
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00074
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00075
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00076
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00077
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00078
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00079
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00080
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00081
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00082
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00083
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00084
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00085
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00086
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00087
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00088
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00089
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00090
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00091
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00092
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00093
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00094
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00095
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00096
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00097
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, B는 하기 화학식 (B-I)의 치환기이다:
Figure pct00098
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WB-1은 -C(RWB-1-1RWB-1-2)-, -N(RWB-1-2)-, -C(RWB-1-1RWB-1-2)N(RWB-1-2)-, -N(RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-, -C(RWB-1-1)=N-, -N=C(RWB-1-1)-, -O-, -C(RWB-1-1RWB-1-1)O-, -OC(RWB-1-1RWB-1-2)-, -S-, -C(RWB-1-1RWB-1-1)S-, -SC(RWB-1-1RWB-1-2)-, -C(RWB-1-1RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-, 및 -CRWB-1-1=CRWB-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWB-1-1은 H 또는 RB이고, RWB-1-2는 H 또는 RB이고;
WB-2는 -C(RWB-2-1RWB-2-2)-, -N(RWB-2-2)-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)N(RWB-2-2)-, -N(RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-, -C(RWB-2-1)=N-, -N=C(RWB-2-1)-, -O-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)O-, -OC(RWB-2-1RWB-2-2)-, -S-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)S-, -SC(RWB-2-1RWB-2-2)-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-, 및 -CRWB-2-1=CRWB-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWB-2-1은 H 또는 RB이고, RWB-2-2는 H 또는 RB이고;
WB-3은 각 경우에 독립적으로 CRWB-3 또는 N이고, 여기서 RWB-3은 H 또는 RB이고;
RWB는 수소 또는 RB이거나, 또는 RWB 및 RWB-1-2는 함께 RWB를 보유하는 탄소 원자와 RWB-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWB 및 RWB-2-2는 함께 RWB를 보유하는 탄소 원자와 RWB-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (B-I)은
Figure pct00099
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)은
Figure pct00100
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00101
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00102
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00103
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00104
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00105
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00106
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00107
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00108
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00109
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00110
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00111
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00112
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00113
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00114
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00115
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00116
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00117
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00118
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (B-I)는
Figure pct00119
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, B는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RB 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00120
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00121
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00122
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00123
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00124
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00125
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00126
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00127
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00128
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00129
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00130
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, B는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RB 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00131
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00132
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00133
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00134
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00135
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00136
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00137
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00138
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00139
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00140
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00141
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00142
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00143
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00144
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00145
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00146
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제2 측면에서, 하기 화학식 (A-1)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00147
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나, 및 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
A1은 하기 화학식 (A1-1)의 치환기이고:
Figure pct00148
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W1은 -C(RW1-1RW1-2)-, -N(RW1-2)-, -C(RW1-1RW1-1)N(RW1-2)-, -N(RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-, -C(RW1-1)=N-, -N=C(RW1-1)-, -O-, -C(RW1-1RW1-1)O-, -OC(RW1-1RW1-2)-, -S-, -C(RW1-1RW1-1)S-, -SC(RW1-1RW1-2)-, -C(RW1-1RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-, 및 -CRW1-1=CRW1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW1-1은 H 또는 RA1이고, RW1-2는 H 또는 RA1이고;
W2는 -C(RW2-1RW2-2)-, -N(RW2-2)-, -C(RW2-1RW2-1)N(RW2-2)-, -N(RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-, -C(RW2-1)=N-, -N=C(RW2-1)-, -O-, -C(RW2-1RW2-1)O-, -OC(RW2-1RW2-2)-, -S-, -C(RW2-1RW2-1)S-, -SC(RW2-1RW2-2)-, -C(RW2-1RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-, 및 -CRW2-1=CRW2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW2-1은 H 또는 RA1이고, RW2-2는 H 또는 RA1이고;
W3은 각 경우에 독립적으로 CRW3 또는 N이고, 여기서 RW3은 H 또는 RA1이고;
RW는 수소 또는 RA1이거나, 또는 RW 및 RW1-2는 함께 RW를 보유하는 탄소 원자와 RW1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW 및 RW2-2는 함께 RW를 보유하는 탄소 원자와 RW2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
RA1은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
A2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA2 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA2 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA2는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
화학식 (A-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R4 및 R8은 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R8은 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R8은 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R8은 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, R4 및 R8은 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, R4 및 R8은 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, R4 및 R8은 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, R4 및 R8은 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다.
화학식 (A-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A1은
Figure pct00149
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00150
이며, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00151
이며, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00152
이며, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00153
이며, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00154
이며, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00155
이며, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (A-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A1은 하기 화학식 (A1-1)의 치환기이다:
Figure pct00156
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W1은 -C(RW1-1RW1-2)-, -N(RW1-2)-, -C(RW1-1RW1-1)N(RW1-2)-, -N(RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-, -C(RW1-1)=N-, -N=C(RW1-1)-, -O-, -C(RW1-1RW1-1)O-, -OC(RW1-1RW1-2)-, -S-, -C(RW1-1RW1-1)S-, -SC(RW1-1RW1-2)-, -C(RW1-1RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-, 및 -CRW1-1=CRW1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW1-1은 H 또는 RA1이고, RW1-2는 H 또는 RA1이고;
W2는 -C(RW2-1RW2-2)-, -N(RW2-2)-, -C(RW2-1RW2-1)N(RW2-2)-, -N(RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-, -C(RW2-1)=N-, -N=C(RW2-1)-, -O-, -C(RW2-1RW2-1)O-, -OC(RW2-1RW2-2)-, -S-, -C(RW2-1RW2-1)S-, -SC(RW2-1RW2-2)-, -C(RW2-1RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-, 및 -CRW2-1=CRW2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW2-1은 H 또는 RA1이고, RW2-2는 H 또는 RA1이고;
W3은 각 경우에 독립적으로 CRW3 또는 N이고, 여기서 RW3은 H 또는 RA1이고;
RW는 수소 또는 RA1이거나, 또는 RW 및 RW1-2는 함께 RW를 보유하는 탄소 원자와 RW1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW 및 RW2-2는 함께 RW를 보유하는 탄소 원자와 RW2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00157
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00158
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00159
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00160
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00161
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00162
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00163
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00164
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00165
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00166
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00167
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00168
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00169
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00170
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00171
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00172
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00173
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00174
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00175
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00176
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A1-1)은
Figure pct00177
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (A-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA2 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00178
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00179
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00180
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00181
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00182
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00183
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00184
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00185
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00186
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00187
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00188
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (A-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA2 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00189
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00190
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00191
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00192
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00193
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00194
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00195
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00196
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00197
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00198
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00199
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00200
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00201
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00202
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00203
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A2는
Figure pct00204
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제3 측면에서, 하기 화학식 (B-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00205
여기서:
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 하나, 및 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
R17은 H, OH, 또는 NH2이고;
A3은 하기 화학식 (A3-1)의 치환기이고;
Figure pct00206
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W5는 -C(RW5-1RW5-2)-, -N(RW5-2)-, -C(RW5-1RW5-2)N(RW5-2)-, -N(RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-, -C(RW5-1)=N-, -N=C(RW5-1)-, -O-, -C(RW5-1RW5-1)O-, -OC(RW5-1RW5-2)-, -S-, -C(RW5-1RW5-1)S-, -SC(RW5-1RW5-2)-, -C(RW5-1RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-, 및 -CRW5-1=CRW5-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW5-1은 H 또는 RA3이고, RW5-2는 H 또는 RA3이고;
W6은 -C(RW6-1RW6-2)-, -N(RW6-2)-, -C(RW6-1RW6-1)N(RW6-2)-, -N(RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-, -C(RW6-1)=N-, -N=C(RW6-1)-, -O-, -C(RW6-1RW6-1)O-, -OC(RW6-1RW6-2)-, -S-, -C(RW6-1RW6-1)S-, -SC(RW6-1RW6-2)-, -C(RW6-1RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-, 및 -CRW6-1=CRW6-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW6-1은 H 또는 RA3이고, RW6-2는 H 또는 RA3이고;
W7은 각 경우에 독립적으로 CRW7 또는 N이고, 여기서 RW7은 H 또는 RA3이고;
RA3은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
RW4는 수소 또는 RA3이거나, 또는 RW4 및 RW5-2는 함께 RW4를 보유하는 탄소 원자와 RW5-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW4 및 RW6-2는 함께 RW를 보유하는 탄소 원자와 RW6-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
A4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA4 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA4 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA4는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
화학식 (B-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R12 및 R16은 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R12 및 R16은 함께 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R12 및 R16은 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R12 및 R16은 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R9, R10, R11, R13, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12 및 R16은 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R9, R10, R11, R13, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12 및 R16은 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R9, R10, R11, R13, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12 및 R16은 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R9, R10, R11, R13, R14 및 R15는 각각 수소이고, R12 및 R16은 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다.
화학식 (B-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R17은 H, OH, 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R17은 OH 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R17은 H이다. 일부 실시양태에서, R17은 OH이다. 일부 실시양태에서, R17은 NH2이다.
화학식 (B-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A3은 하기 화학식 (A3-1)의 치환기이다:
Figure pct00207
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W5는 -C(RW5-1RW5-2)-, -N(RW5-2)-, -C(RW5-1RW5-2)N(RW5-2)-, -N(RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-, -C(RW5-1)=N-, -N=C(RW5-1)-, -O-, -C(RW5-1RW5-1)O-, -OC(RW5-1RW5-2)-, -S-, -C(RW5-1RW5-1)S-, -SC(RW5-1RW5-2)-, -C(RW5-1RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-, 및 -CRW5-1=CRW5-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW5-1은 H 또는 RA3이고, RW5-2는 H 또는 RA3이고;
W6은 -C(RW6-1RW6-2)-, -N(RW6-2)-, -C(RW6-1RW6-1)N(RW6-2)-, -N(RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-, -C(RW6-1)=N-, -N=C(RW6-1)-, -O-, -C(RW6-1RW6-1)O-, -OC(RW6-1RW6-2)-, -S-, -C(RW6-1RW6-1)S-, -SC(RW6-1RW6-2)-, -C(RW6-1RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-, 및 -CRW6-1=CRW6-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW6-1은 H 또는 RA3이고, RW6-2는 H 또는 RA3이고;
W7은 각 경우에 독립적으로 CRW7 또는 N이고, 여기서 RW7은 H 또는 RA3이고;
RW4는 수소 또는 RA3이거나, 또는 RW4 및 RW5-2는 함께 RW4를 보유하는 탄소 원자와 RW5-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW4 및 RW6-2는 함께 RW를 보유하는 탄소 원자와 RW6-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00208
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00209
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00210
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00211
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00212
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00213
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00214
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00215
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00216
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00217
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00218
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00219
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00220
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00221
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00222
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00223
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00224
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00225
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00226
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00227
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A3-1)은
Figure pct00228
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (B-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A4는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA4 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00229
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00230
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00231
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00232
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00233
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00234
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00235
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00236
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00237
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00238
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00239
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (B-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A4는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA4 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00240
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00241
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00242
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00243
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00244
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00245
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00246
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00247
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00248
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00249
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00250
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00251
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00252
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00253
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00254
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A4는
Figure pct00255
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제4 측면에서, 하기 화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00256
여기서:
R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25 중 하나, 및 R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
R26은 H, OH, 또는 NH2이고;
A5는 하기 화학식 (A5-1)의 치환기이고:
Figure pct00257
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W9는 -C(RW9-1RW9-2)-, -N(RW9-2)-, -C(RW9-1RW9-2)N(RW9-2)-, -N(RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-, -C(RW9-1)=N-, -N=C(RW9-1)-, -O-, -C(RW9-1RW9-1)O-, -OC(RW9-1RW9-2)-, -S-, -C(RW9-1RW9-1)S-, -SC(RW9-1RW9-2)-, -C(RW9-1RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-, 및 -CRW9-1=CRW9-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW9-1은 H 또는 RA5이고, RW9-2는 H 또는 RA5이고;
W10은 -C(RW10-1RW10-2)-, -N(RW10-2)-, -C(RW10-1RW10-1)N(RW10-2)-, -N(RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-, -C(RW10-1)=N-, -N=C(RW10-1)-, -O-, -C(RW10-1RW10-1)O-, -OC(RW10-1RW10-2)-, -S-, -C(RW10-1RW10-1)S-, -SC(RW10-1RW10-2)-, -C(RW10-1RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-, 및 -CRW10-1=CRW10-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW10-1은 H 또는 RA5이고, RW10-2는 H 또는 RA5이고;
W11은 각 경우에 독립적으로 CRW11 또는 N이고, 여기서 RW11은 H 또는 RA5이고;
RW8은 수소 또는 RA5이거나, 또는 RW8 및 RW9-2는 함께 RW8을 보유하는 탄소 원자와 RW9-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW8 및 RW10-2는 함께 RW8을 보유하는 탄소 원자와 RW10-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
RA5는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
A6은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA6 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA6 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA6은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R21 및 R25는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R21 및 R25는 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R21 및 R25는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R21 및 R25는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R18, R19, R20, R22, R23 및 R24는 각각 수소이고, R21 및 R25는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R18, R19, R20, R22, R23 및 R24는 각각 수소이고, R21 및 R25는 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R18, R19, R20, R22, R23 및 R24는 각각 수소이고, R21 및 R25는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R18, R19, R20, R22, R23 및 R24는 각각 수소이고, R21 및 R25는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다.
화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R26은 H, OH, 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R26은 OH 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R26은 H이다. 일부 실시양태에서, R26은 OH이다. 일부 실시양태에서, R26은 NH2이다.
화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A5는 화학식 (A5-1)의 치환기이다:
Figure pct00258
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W9는 -C(RW9-1RW9-2)-, -N(RW9-2)-, -C(RW9-1RW9-2)N(RW9-2)-, -N(RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-, -C(RW9-1)=N-, -N=C(RW9-1)-, -O-, -C(RW9-1RW9-1)O-, -OC(RW9-1RW9-2)-, -S-, -C(RW9-1RW9-1)S-, -SC(RW9-1RW9-2)-, -C(RW9-1RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-, 및 -CRW9-1=CRW9-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW9-1은 H 또는 RA5이고, RW9-2는 H 또는 RA5이고;
W10은 -C(RW10-1RW10-2)-, -N(RW10-2)-, -C(RW10-1RW10-1)N(RW10-2)-, -N(RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-, -C(RW10-1)=N-, -N=C(RW10-1)-, -O-, -C(RW10-1RW10-1)O-, -OC(RW10-1RW10-2)-, -S-, -C(RW10-1RW10-1)S-, -SC(RW10-1RW10-2)-, -C(RW10-1RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-, 및 -CRW10-1=CRW10-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW10-1은 H 또는 RA5이고, RW10-2는 H 또는 RA5이고;
W11은 각 경우에 독립적으로 CRW11 또는 N이고, 여기서 RW11은 H 또는 RA5이고;
RW8은 수소 또는 RA5이거나, 또는 RW8 및 RW9-2는 함께 RW8을 보유하는 탄소 원자와 RW9-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW8 및 RW10-2는 함께 RW8을 보유하는 탄소 원자와 RW10-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00259
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00260
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00261
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00262
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00263
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00264
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00265
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00266
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00267
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00268
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00269
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00270
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00271
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00272
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00273
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00274
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00275
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00276
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00277
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00278
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A5-1)은
Figure pct00279
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A6은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA6 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00280
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00281
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00282
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00283
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00284
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00285
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00286
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00287
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00288
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00289
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00290
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A6은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA6 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00291
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00292
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00293
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00294
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00295
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00296
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00297
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00298
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00299
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00300
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00301
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00302
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00303
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00304
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00305
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A6은
Figure pct00306
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제5 측면에서, 화학식 (D-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00307
여기서:
R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34 중 하나, 및 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
R35는 H, OH, 또는 NH2이고;
A7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA7 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA7 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴;
(RA7은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
A8은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA8 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA8 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA8은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
화학식 (D-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34는 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R30 및 R34는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R30 및 R34는 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R30 및 R34는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R30 및 R34는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R27, R28, R29, R31, R32 및 R33은 각각 수소이고, R30 및 R34는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R27, R28, R29, R31, R32 및 R33은 각각 수소이고, R30 및 R34는 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R27, R28, R29, R31, R32 및 R33은 각각 수소이고, R30 및 R34는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R27, R28, R29, R31, R32 및 R33은 각각 수소이고, R30 및 R34는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다.
화학식 (D-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R35는 H, OH, 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R35는 OH 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R35는 H이다. 일부 실시양태에서, R35는 OH이다. 일부 실시양태에서, R35는 NH2이다.
화학식 (D-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A7은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA7 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00308
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00309
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00310
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00311
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00312
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00313
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00314
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00315
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00316
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00317
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00318
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (D-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A7은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA7 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00319
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00320
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00321
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00322
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00323
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00324
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00325
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00326
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00327
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00328
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00329
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00330
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00331
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00332
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00333
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A7은
Figure pct00334
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (D-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A8은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA8 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00335
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00336
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00337
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00338
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00339
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00340
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00341
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00342
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00343
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00344
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00345
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (D-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A8은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA8 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00346
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00347
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00348
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00349
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00350
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00351
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00352
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00353
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00354
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00355
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00356
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00357
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00358
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00359
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00360
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A8은
Figure pct00361
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제6 측면에서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00362
여기서:
X는 CH 또는 N이고;
RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI 중 하나, 및 RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
LY는
Figure pct00363
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #Y는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고, @Y는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
LZ는
Figure pct00364
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #Z는 Z에 대한 부착 지점을 나타내고, @Z는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y는 하기 화학식 (Y-I)의 치환기:
Figure pct00365
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WY-1은 -C(RWY-1-1RWY-1-2)-, -N(RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)N(RWY-1-2)-, -N(RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1)=N-, -N=C(RWY-1-1)-, -O-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)O-, -OC(RWY-1-1RWY-1-2)-, -S-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)S-, -SC(RWY-1-1RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-, 및 -CRWY-1-1=CRWY-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWY-1-1은 H 또는 RY이고, RWY-1-2는 H 또는 RY이고;
WY-2는 -C(RWY-2-1RWY-2-2)-, -N(RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)N(RWY-2-2)-, -N(RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1)=N-, -N=C(RWY-2-1)-, -O-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)O-, -OC(RWY-2-1RWY-2-2)-, -S-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)S-, -SC(RWY-2-1RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-, 및 -CRWY-2-1=CRWY-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWY-2-1은 H 또는 RY이고, RWY-2-2는 H 또는 RY이고;
WY-3은 각 경우에 독립적으로 CRWY-3 또는 N이고, 여기서 RWY-3은 H 또는 RY이고;
RWY는 수소 또는 RY이거나, 또는 RWY 및 RWY-1-2는 함께 RWY를 보유하는 탄소 원자와 RWY-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWY 및 RWY-2-2는 함께 RWY를 보유하는 탄소 원자와 RWY-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RY는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함)
이고;
Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
하기 화학식 (Z-I)의 치환기:
Figure pct00366
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WZ-1은 -C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -N(RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-2)N(RWZ-1-2)-, -N(RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1)=N-, -N=C(RWZ-1-1)-, -O-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)O-, -OC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -S-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)S-, -SC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, 및 -CRWZ-1-1=CRWZ-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWZ-1-1은 H 또는 RZ이고, RWZ-1-2는 H 또는 RZ이고;
WZ-2는 -C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -N(RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)N(RWZ-2-2)-, -N(RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1)=N-, -N=C(RWZ-2-1)-, -O-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)O-, -OC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -S-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)S-, -SC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, 및 -CRWZ-2-1=CRWZ-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWZ-2-1은 H 또는 RZ이고, RWZ-2-2는 H 또는 RZ이고;
WZ-3은 각 경우에 독립적으로 CRWZ-3 또는 N이고, 여기서 RWZ-3은 H 또는 RZ이고;
RWZ는 수소 또는 RZ이거나, 또는 RWZ 및 RWZ-1-2는 함께 RWZ를 보유하는 탄소 원자와 RWZ-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWZ 및 RWZ-2-2는 함께 RWZ를 보유하는 탄소 원자와 RWZ-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RZ는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
단 LY가
Figure pct00367
인 경우에, Y는 (Y-I)이고;
LY가
Figure pct00368
이고 LZ가
Figure pct00369
인 경우에, Y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기에 의해 치환된 (Y-I)이거나, 또는 Z는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기에 의해 치환된 (Z-I)이고;
LY가
Figure pct00370
이고 LZ가
Figure pct00371
인 경우에, Y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기에 의해 치환된다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, X는 CH 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI는 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, RXII 및 RXVI는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RXII 및 RXVI는 함께 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RXII 및 RXVI는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RXII 및 RXVI는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RIX, RX, RXI, RXIII, RXIV 및 RXV는 각각 수소이고, RXII 및 RXVI는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RIX, RX, RXI, RXIII, RXIV 및 RXV는 각각 수소이고, RXII 및 RXVI는 함께 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RIX, RX, RXI, RXIII, RXIV 및 RXV는 각각 수소이고, RXII 및 RXVI는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, RIX, RX, RXI, RXIII, RXIV 및 RXV는 각각 수소이고, RXII 및 RXVI는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00372
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #Y는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고, @Y는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00373
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00374
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00375
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00376
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00377
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00378
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00379
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00380
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00381
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00382
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00383
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00384
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00385
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00386
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00387
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00388
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00389
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00390
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00391
이다. 일부 실시양태에서, LY는
Figure pct00392
이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, X는 N이고; LY는
Figure pct00393
이고, 여기서 #Y는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고, @Y는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00394
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #Z는 Z에 대한 부착 지점을 나타내고, @Z는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00395
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00396
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00397
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00398
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00399
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00400
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00401
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00402
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00403
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00404
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00405
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00406
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00407
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00408
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00409
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00410
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00411
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00412
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00413
이다. 일부 실시양태에서, LZ는
Figure pct00414
이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, Y는 하기 화학식 (Y-I)의 치환기이다:
Figure pct00415
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WY-1은 -C(RWY-1-1RWY-1-2)-, -N(RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)N(RWY-1-2)-, -N(RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1)=N-, -N=C(RWY-1-1)-, -O-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)O-, -OC(RWY-1-1RWY-1-2)-, -S-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)S-, -SC(RWY-1-1RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-, 및 -CRWY-1-1=CRWY-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWY-1-1은 H 또는 RY이고, RWY-1-2는 H 또는 RY이고;
WY-2는 -C(RWY-2-1RWY-2-2)-, -N(RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)N(RWY-2-2)-, -N(RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1)=N-, -N=C(RWY-2-1)-, -O-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)O-, -OC(RWY-2-1RWY-2-2)-, -S-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)S-, -SC(RWY-2-1RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-, 및 -CRWY-2-1=CRWY-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWY-2-1은 H 또는 RY이고, RWY-2-2는 H 또는 RY이고;
WY-3은 각 경우에 독립적으로 CRWY-3 또는 N이고, 여기서 RWY-3은 H 또는 RY이고;
RWY는 수소 또는 RY이거나, 또는 RWY 및 RWY-1-2는 함께 RWY를 보유하는 탄소 원자와 RWY-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWY 및 RWY-2-2는 함께 RWY를 보유하는 탄소 원자와 RWY-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00416
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00417
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00418
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00419
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00420
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00421
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00422
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00423
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00424
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00425
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00426
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00427
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00428
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00429
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00430
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00431
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00432
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00433
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00434
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00435
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Y-I)는
Figure pct00436
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, Y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00437
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00438
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00439
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00440
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00441
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00442
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00443
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00444
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00445
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00446
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00447
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, Y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00448
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00449
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00450
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00451
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00452
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00453
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00454
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00455
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00456
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00457
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00458
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00459
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00460
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00461
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00462
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00463
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 하기 화학식 (Z-I)의 치환기이다:
Figure pct00464
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WZ-1은 -C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -N(RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-2)N(RWZ-1-2)-, -N(RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1)=N-, -N=C(RWZ-1-1)-, -O-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)O-, -OC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -S-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)S-, -SC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, 및 -CRWZ-1-1=CRWZ-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWZ-1-1은 H 또는 RZ이고, RWZ-1-2는 H 또는 RZ이고;
WZ-2는 -C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -N(RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)N(RWZ-2-2)-, -N(RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1)=N-, -N=C(RWZ-2-1)-, -O-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)O-, -OC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -S-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)S-, -SC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, 및 -CRWZ-2-1=CRWZ-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWZ-2-1은 H 또는 RZ이고, RWZ-2-2는 H 또는 RZ이고;
WZ-3은 각 경우에 독립적으로 CRWZ-3 또는 N이고, 여기서 RWZ-3은 H 또는 RZ이고;
RWZ는 수소 또는 RZ이거나, 또는 RWZ 및 RWZ-1-2는 함께 RWZ를 보유하는 탄소 원자와 RWZ-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWZ 및 RWZ-2-2는 함께 RWZ를 보유하는 탄소 원자와 RWZ-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00465
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00466
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00467
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00468
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00469
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00470
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00471
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00472
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00473
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00474
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00475
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00476
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00477
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00478
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00479
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00480
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00481
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00482
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00483
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00484
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (Z-I)는
Figure pct00485
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, Z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00486
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00487
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00488
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00489
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00490
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00491
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00492
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00493
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00494
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00495
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00496
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, Z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00497
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00498
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00499
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00500
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00501
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00502
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00503
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00504
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00505
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00506
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00507
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00508
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00509
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00510
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00511
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00512
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제7 측면에서, 화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00513
여기서:
R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34 중 하나, 및 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
L9는 결합,
Figure pct00514
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #9는 A9에 대한 부착 지점을 나타내고, @9는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
L10은
Figure pct00515
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #10은 A10에 대한 부착 지점을 나타내고, @10은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R44는 H, OH, 또는 NH2이고;
A9는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
하기 화학식 (A9-1)의 치환기:
Figure pct00516
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W13은 -C(RW13-1RW13-2)-, -N(RW13-2)-, -C(RW13-1RW13-2)N(RW13-2)-, -N(RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-, -C(RW13-1)=N-, -N=C(RW13-1)-, -O-, -C(RW13-1RW13-1)O-, -OC(RW13-1RW13-2)-, -S-, -C(RW13-1RW13-1)S-, -SC(RW13-1RW13-2)-, -C(RW13-1RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-, 및 -CRW13-1=CRW13-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW13-1은 H 또는 RA9이고, RW13-2는 H 또는 RA9이고;
W14는 -C(RW14-1RW14-2)-, -N(RW14-2)-, -C(RW14-1RW14-1)N(RW14-2)-, -N(RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-, -C(RW14-1)=N-, -N=C(RW14-1)-, -O-, -C(RW14-1RW14-1)O-, -OC(RW14-1RW14-2)-, -S-, -C(RW14-1RW14-1)S-, -SC(RW14-1RW14-2)-, -C(RW14-1RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-, 및 -CRW14-1=CRW14-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW14-1은 H 또는 RA9이고, RW14-2는 H 또는 RA9이고;
W15는 각 경우에 독립적으로 CRW15 또는 N이고, 여기서 RW15는 H 또는 RA9이고;
RW12는 수소 또는 RA9이거나, 또는 RW12 및 RW13-2는 함께 RW12를 보유하는 탄소 원자와 RW13-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW12 및 RW14-2는 함께 RW12를 보유하는 탄소 원자와 RW14-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA9 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA9 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA9는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
A10은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
하기 화학식 (A10-1)의 치환기:
Figure pct00517
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W17은 -C(RW17-1RW17-2)-, -N(RW17-2)-, -C(RW17-1RW17-2)N(RW17-2)-, -N(RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-, -C(RW17-1)=N-, -N=C(RW17-1)-, -O-, -C(RW17-1RW17-1)O-, -OC(RW17-1RW17-2)-, -S-, -C(RW17-1RW17-1)S-, -SC(RW17-1RW17-2)-, -C(RW17-1RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-, 및 -CRW17-1=CRW17-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW17-1은 H 또는 RA10이고, RW17-2는 H 또는 RA10이고;
W18은 -C(RW18-1RW18-2)-, -N(RW18-2)-, -C(RW18-1RW18-1)N(RW18-2)-, -N(RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-, -C(RW18-1)=N-, -N=C(RW18-1)-, -O-, -C(RW18-1RW18-1)O-, -OC(RW18-1RW18-2)-, -S-, -C(RW18-1RW18-1)S-, -SC(RW18-1RW18-2)-, -C(RW18-1RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-, 및 -CRW18-1=CRW18-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW18-1은 H 또는 RA10이고, RW18-2는 H 또는 RA10이고;
W19는 각 경우에 독립적으로 CRW19 또는 N이고, 여기서 RW19는 H 또는 RA10이고;
RW16은 수소 또는 RA10이거나, 또는 RW16 및 RW17-2는 함께 RW16을 보유하는 탄소 원자와 RW17-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW16 및 RW18-2는 함께 RW16을 보유하는 탄소 원자와 RW18-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA10 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA10 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA10은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
단 L9가
Figure pct00518
인 경우에, A9는 (A9-1)이다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R39 및 R43은 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R39 및 R43은 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R39 및 R43은 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R39 및 R43은 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R36, R37, R38, R40, R41 및 R42는 각각 수소이고, R39 및 R43은 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R36, R37, R38, R40, R41 및 R42는 각각 수소이고, R39 및 R43은 함께 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R36, R37, R38, R40, R41 및 R42는 각각 수소이고, R39 및 R43은 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R36, R37, R38, R40, R41 및 R42는 각각 수소이고, R39 및 R43은 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, L9는 결합,
Figure pct00519
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #9는 A9에 대한 부착 지점을 나타내고, @9는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L9는 결합이다. 일부 실시양태에서, L9는
Figure pct00520
이고, 여기서 #9는 A9에 대한 부착 지점을 나타내고, @9는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L9는 결합,
Figure pct00521
이고, 여기서 #9는 A9에 대한 부착 지점을 나타내고, @9는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L9는
Figure pct00522
이고, 여기서 #9는 A9에 대한 부착 지점을 나타내고, @9는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L9는
Figure pct00523
이고, 여기서 #9는 A9에 대한 부착 지점을 나타내고, @9는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L9는
Figure pct00524
이고, 여기서 #9는 A9에 대한 부착 지점을 나타내고, @9는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, L10은
Figure pct00525
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #10은 A10에 대한 부착 지점을 나타내고, @10은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L10은
Figure pct00526
이고, 여기서 #10은 A10에 대한 부착 지점을 나타내고, @10은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L10은
Figure pct00527
이고, 여기서 #10은 A10에 대한 부착 지점을 나타내고, @10은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L10은
Figure pct00528
이고, 여기서 #10은 A10에 대한 부착 지점을 나타내고, @10은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L10은
Figure pct00529
이고, 여기서 #10은 A10에 대한 부착 지점을 나타내고, @10은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L10은
Figure pct00530
이고, 여기서 #10은 A10에 대한 부착 지점을 나타내고, @10은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L10은
Figure pct00531
이고, 여기서 #10은 A10에 대한 부착 지점을 나타내고, @10은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R44는 H, OH, 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R44는 OH 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R44는 H이다. 일부 실시양태에서, R44는 OH이다. 일부 실시양태에서, R44는 NH2이다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A9는 하기 화학식 (A9-1)의 치환기이다:
Figure pct00532
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W13은 -C(RW13-1RW13-2)-, -N(RW13-2)-, -C(RW13-1RW13-2)N(RW13-2)-, -N(RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-, -C(RW13-1)=N-, -N=C(RW13-1)-, -O-, -C(RW13-1RW13-1)O-, -OC(RW13-1RW13-2)-, -S-, -C(RW13-1RW13-1)S-, -SC(RW13-1RW13-2)-, -C(RW13-1RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-, 및 -CRW13-1=CRW13-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW13-1은 H 또는 RA9이고, RW13-2는 H 또는 RA9이고;
W14는 -C(RW14-1RW14-2)-, -N(RW14-2)-, -C(RW14-1RW14-1)N(RW14-2)-, -N(RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-, -C(RW14-1)=N-, -N=C(RW14-1)-, -O-, -C(RW14-1RW14-1)O-, -OC(RW14-1RW14-2)-, -S-, -C(RW14-1RW14-1)S-, -SC(RW14-1RW14-2)-, -C(RW14-1RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-, 및 -CRW14-1=CRW14-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW14-1은 H 또는 RA9이고, RW14-2는 H 또는 RA9이고;
W15는 각 경우에 독립적으로 CRW15 또는 N이고, 여기서 RW15는 H 또는 RA9이고;
RW12는 수소 또는 RA9이거나, 또는 RW12 및 RW13-2는 함께 RW12를 보유하는 탄소 원자와 RW13-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW12 및 RW14-2는 함께 RW12를 보유하는 탄소 원자와 RW14-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00533
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00534
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00535
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00536
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00537
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00538
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00539
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00540
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00541
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00542
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00543
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00544
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00545
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00546
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00547
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00548
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00549
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00550
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00551
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00552
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A9-1)은
Figure pct00553
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A9는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA9 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00554
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00555
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00556
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00557
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00558
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00559
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00560
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00561
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00562
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00563
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00564
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A9는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA9 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00565
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00566
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00567
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00568
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00569
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00570
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00571
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00572
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00573
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00574
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00575
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00576
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00577
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00578
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00579
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A9는
Figure pct00580
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A10은 화학식 (A10-1)의 치환기이다:
Figure pct00581
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W17은 -C(RW17-1RW17-2)-, -N(RW17-2)-, -C(RW17-1RW17-2)N(RW17-2)-, -N(RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-, -C(RW17-1)=N-, -N=C(RW17-1)-, -O-, -C(RW17-1RW17-1)O-, -OC(RW17-1RW17-2)-, -S-, -C(RW17-1RW17-1)S-, -SC(RW17-1RW17-2)-, -C(RW17-1RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-, 및 -CRW17-1=CRW17-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW17-1은 H 또는 RA10이고, RW17-2는 H 또는 RA10이고;
W18은 -C(RW18-1RW18-2)-, -N(RW18-2)-, -C(RW18-1RW18-1)N(RW18-2)-, -N(RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-, -C(RW18-1)=N-, -N=C(RW18-1)-, -O-, -C(RW18-1RW18-1)O-, -OC(RW18-1RW18-2)-, -S-, -C(RW18-1RW18-1)S-, -SC(RW18-1RW18-2)-, -C(RW18-1RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-, 및 -CRW18-1=CRW18-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW18-1은 H 또는 RA10이고, RW18-2는 H 또는 RA10이고;
W19는 각 경우에 독립적으로 CRW19 또는 N이고, 여기서 RW19는 H 또는 RA10이고;
RW16은 수소 또는 RA10이거나, 또는 RW16 및 RW17-2는 함께 RW16을 보유하는 탄소 원자와 RW17-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW16 및 RW18-2는 함께 RW16을 보유하는 탄소 원자와 RW18-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00582
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00583
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00584
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00585
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00586
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00587
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00588
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00589
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00590
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00591
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00592
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00593
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00594
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00595
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00596
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00597
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00598
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00599
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00600
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00601
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A10-1)은
Figure pct00602
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A10은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA10 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00603
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00604
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00605
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00606
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00607
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00608
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00609
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00610
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00611
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00612
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00613
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A10은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA10 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00614
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00615
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00616
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00617
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00618
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00619
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00620
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00621
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00622
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00623
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00624
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00625
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00626
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00627
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00628
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A10은
Figure pct00629
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제8 측면에서, 하기 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00630
여기서:
R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52 중 하나, 및 R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
L11은 결합,
Figure pct00631
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #11은 A11에 대한 부착 지점을 나타내고, @11은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
L12는
Figure pct00632
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R53은 H, OH, 또는 NH2이고;
A11은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
화학식 (A11-1)의 치환기:
Figure pct00633
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W21은 -C(RW21-1RW21-2)-, -N(RW21-2)-, -C(RW21-1RW21-2)N(RW21-2)-, -N(RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-, -C(RW21-1)=N-, -N=C(RW21-1)-, -O-, -C(RW21-1RW21-1)O-, -OC(RW21-1RW21-2)-, -S-, -C(RW21-1RW21-1)S-, -SC(RW21-1RW21-2)-, -C(RW21-1RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-, 및 -CRW21-1=CRW21-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW21-1은 H 또는 RA11이고, RW21-2는 H 또는 RA11이고;
W22는 -C(RW22-1RW22-2)-, -N(RW22-2)-, -C(RW22-1RW22-1)N(RW22-2)-, -N(RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-, -C(RW22-1)=N-, -N=C(RW22-1)-, -O-, -C(RW22-1RW22-1)O-, -OC(RW22-1RW22-2)-, -S-, -C(RW22-1RW22-1)S-, -SC(RW22-1RW22-2)-, -C(RW22-1RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-, 및 -CRW22-1=CRW22-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW22-1은 H 또는 RA11이고, RW22-2는 H 또는 RA11이고;
W23은 각 경우에 독립적으로 CRW23 또는 N이고, 여기서 RW23은 H 또는 RA11이고;
RW20은 수소 또는 RA11이거나, 또는 RW20 및 RW21-2는 함께 RW20을 보유하는 탄소 원자와 RW21-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW20 및 RW22-2는 함께 RW20을 보유하는 탄소 원자와 RW21-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA11은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
A12는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
화학식 (A12-1)의 치환기
Figure pct00634
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W25는 -C(RW25-1RW25-2)-, -N(RW25-2)-, -C(RW25-1RW25-2)N(RW25-2)-, -N(RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-, -C(RW25-1)=N-, -N=C(RW25-1)-, -O-, -C(RW25-1RW25-1)O-, -OC(RW25-1RW25-2)-, -S-, -C(RW25-1RW25-1)S-, -SC(RW25-1RW25-2)-, -C(RW25-1RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-, 및 -CRW25-1=CRW25-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW25-1은 H 또는 RA12이고, RW25-2는 H 또는 RA12이고;
W26은 -C(RW26-1RW26-2)-, -N(RW26-2)-, -C(RW26-1RW26-1)N(RW26-2)-, -N(RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-, -C(RW26-1)=N-, -N=C(RW26-1)-, -O-, -C(RW26-1RW26-1)O-, -OC(RW26-1RW26-2)-, -S-, -C(RW26-1RW26-1)S-, -SC(RW26-1RW26-2)-, -C(RW26-1RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-, 및 -CRW26-1=CRW26-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW26-1은 H 또는 RA12이고, RW26-2는 H 또는 RA12이고;
W27은 각 경우에 독립적으로 CRW27 또는 N이고, 여기서 RW27은 H 또는 RA12이고;
RW24는 수소 또는 RA12이거나, 또는 RW24 및 RW25-2는 함께 RW24를 보유하는 탄소 원자와 RW25-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW24 및 RW26-2는 함께 RW24를 보유하는 탄소 원자와 RW26-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA12는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
단,
L11이 결합인 경우에, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기에 의해 임의로 치환된 (A11-1)이고;
L11이
Figure pct00635
이고 L12가
Figure pct00636
인 경우에, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기에 의해 치환된 (A11-1)이거나 또는 A12는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기에 의해 치환된 (A11-1)이고;
L11이
Figure pct00637
이고 L12가
Figure pct00638
인 경우에, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기에 의해 치환된다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52는 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R48 및 R52는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R48 및 R52는 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R48 및 R52는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R48 및 R52는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R45, R46, R47, R49, R50 및 R51은 각각 수소이고, R48 및 R52는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R45, R46, R47, R49, R50 및 R51은 각각 수소이고, R48 및 R52는 함께 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 선택된 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R45, R46, R47, R49, R50 및 R51은 각각 수소이고, R48 및 R52는 함께 메틸렌 모이어티를 형성한다. 일부 실시양태에서, R45, R46, R47, R49, R50 및 R51은 각각 수소이고, R48 및 R52는 함께 에틸렌 모이어티를 형성한다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, L11은 결합,
Figure pct00639
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #11은 A11에 대한 부착 지점을 나타내고, @11은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L11은 결합이다. 일부 실시양태에서, L11은
Figure pct00640
이고, 여기서 #11은 A11에 대한 부착 지점을 나타내고, @11은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L11은 결합,
Figure pct00641
이고, 여기서 #11은 A11에 대한 부착 지점을 나타내고, @11은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L11은
Figure pct00642
이고, 여기서 #11은 A11에 대한 부착 지점을 나타내고, @11은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L11은
Figure pct00643
이고, 여기서 #11은 A11에 대한 부착 지점을 나타내고, @11은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L11은
Figure pct00644
이고, 여기서 #11은 A11에 대한 부착 지점을 나타내고, @11은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, L12는
Figure pct00645
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L12는
Figure pct00646
이고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L12는
Figure pct00647
이고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L12는
Figure pct00648
이고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L12는
Figure pct00649
이고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L12는
Figure pct00650
이고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, L12는
Figure pct00651
이고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R53은 H, OH, 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R53은 OH 또는 NH2이다. 일부 실시양태에서, R53은 H이다. 일부 실시양태에서, R53은 OH이다. 일부 실시양태에서, R53은 NH2이다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A11은 화학식 (A11-1)의 치환기이다:
Figure pct00652
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W13은 -C(RW13-1RW13-2)-, -N(RW13-2)-, -C(RW13-1RW13-2)N(RW13-2)-, -N(RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-, -C(RW13-1)=N-, -N=C(RW13-1)-, -O-, -C(RW13-1RW13-1)O-, -OC(RW13-1RW13-2)-, -S-, -C(RW13-1RW13-1)S-, -SC(RW13-1RW13-2)-, -C(RW13-1RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-, 및 -CRW13-1=CRW13-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW13-1은 H 또는 RA11이고, RW13-2는 H 또는 RA11이고;
W14는 -C(RW14-1RW14-2)-, -N(RW14-2)-, -C(RW14-1RW14-1)N(RW14-2)-, -N(RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-, -C(RW14-1)=N-, -N=C(RW14-1)-, -O-, -C(RW14-1RW14-1)O-, -OC(RW14-1RW14-2)-, -S-, -C(RW14-1RW14-1)S-, -SC(RW14-1RW14-2)-, -C(RW14-1RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-, 및 -CRW14-1=CRW14-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW14-1은 H 또는 RA11이고, RW14-2는 H 또는 RA11이고;
W15는 각 경우에 독립적으로 CRW15 또는 N이고, 여기서 RW15는 H 또는 RA11이고;
RW12는 수소 또는 RA11이거나, 또는 RW12 및 RW13-2는 함께 RW12를 보유하는 탄소 원자와 RW13-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW12 및 RW14-2는 함께 RW12를 보유하는 탄소 원자와 RW14-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00653
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00654
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00655
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00656
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00657
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00658
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00659
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00660
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00661
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00662
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00663
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00664
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00665
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00666
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00667
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00668
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00669
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00670
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00671
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00672
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A11-1)은
Figure pct00673
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00674
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00675
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00676
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00677
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00678
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00679
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00680
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00681
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00682
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00683
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00684
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00685
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00686
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00687
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00688
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00689
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00690
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00691
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00692
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00693
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00694
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00695
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00696
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00697
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00698
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00699
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A11은
Figure pct00700
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A12는 화학식 (A12-1)의 치환기이다:
Figure pct00701
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W17은 -C(RW17-1RW17-2)-, -N(RW17-2)-, -C(RW17-1RW17-2)N(RW17-2)-, -N(RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-, -C(RW17-1)=N-, -N=C(RW17-1)-, -O-, -C(RW17-1RW17-1)O-, -OC(RW17-1RW17-2)-, -S-, -C(RW17-1RW17-1)S-, -SC(RW17-1RW17-2)-, -C(RW17-1RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-, 및 -CRW17-1=CRW17-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW17-1은 H 또는 RA12이고, RW17-2는 H 또는 RA12이고;
W18은 -C(RW18-1RW18-2)-, -N(RW18-2)-, -C(RW18-1RW18-1)N(RW18-2)-, -N(RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-, -C(RW18-1)=N-, -N=C(RW18-1)-, -O-, -C(RW18-1RW18-1)O-, -OC(RW18-1RW18-2)-, -S-, -C(RW18-1RW18-1)S-, -SC(RW18-1RW18-2)-, -C(RW18-1RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-, 및 -CRW18-1=CRW18-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW18-1은 H 또는 RA12이고, RW18-2는 H 또는 RA12이고;
W19는 각 경우에 독립적으로 CRW19 또는 N이고, 여기서 RW19는 H 또는 RA12이고;
RW16은 수소 또는 RA12이거나, 또는 RW16 및 RW17-2는 함께 RW16을 보유하는 탄소 원자와 RW17-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW16 및 RW18-2는 함께 RW16을 보유하는 탄소 원자와 RW18-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00702
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00703
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00704
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00705
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00706
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00707
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00708
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00709
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00710
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00711
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00712
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00713
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00714
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00715
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00716
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00717
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00718
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00719
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00720
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00721
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (A12-1)은
Figure pct00722
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A12는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00723
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00724
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00725
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00726
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00727
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00728
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00729
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00730
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00731
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00732
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00733
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A12는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00734
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00735
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00736
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00737
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00738
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00739
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00740
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00741
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00742
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00743
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00744
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00745
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00746
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00747
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00748
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A12는
Figure pct00749
이고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제9 측면에서, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
Figure pct00750
여기서:
X1은 N 또는 CRX1이고;
X2는 N 또는 CRX2이고;
존재하는 경우에, RX1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
존재하는 경우에, RX2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61 중 하나, 및 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하거나;
또는 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, RX1 (존재하는 경우) 및 RX2 (존재하는 경우) 중 2개는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하고;
R63 및 R64는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NRB-aRB-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NRB-aRB-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NRB-aRB-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RB-a 및 RB-b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
R62는 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬렌)-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴), -(C1-C6 알킬렌)-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴), C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 알킬렌)-OH, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NR62-aR62-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NR62-aR62-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R62-a 및 R62-b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
L13은 @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
여기서 @13은 X2에 대한 부착 지점을 나타내고, #13은 A13에 대한 부착 지점을 나타내고;
@13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13 각각의 C1-C6 알킬렌 모이어티는 1 내지 12개의 R66으로 임의로 치환되고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R66은 각 경우에 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NRB-aRB-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NRB-aRB-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NRB-aRB-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A13은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
화학식 (A13-1)의 치환기:
Figure pct00751
(W29는 -C(RW29-1RW29-2)-, -N(RW29-2)-, -C(RW29-1RW29-1)N(RW29-2)-, -N(RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-, -C(RW29-1)=N-, -N=C(RW29-1)-, -O-, -C(RW29-1RW29-1)O-, -OC(RW29-1RW29-2)-, -S-, -C(RW29-1RW29-1)S-, -SC(RW29-1RW29-2)-, -C(RW29-1RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-, 및 -CRW29-1=CRW29-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW29-1은 H 또는 RA13이고, RW29-2는 H 또는 RA13이고;
W30은 -C(RW30-1RW30-2)-, -N(RW30-2)-, -C(RW30-1RW30-1)N(RW30-2)-, -N(RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-, -C(RW30-1)=N-, -N=C(RW30-1)-, -O-, -C(RW30-1RW30-1)O-, -OC(RW30-1RW30-2)-, -S-, -C(RW30-1RW30-1)S-, -SC(RW30-1RW30-2)-, -C(RW30-1RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-, 및 -CRW30-1=CRW30-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW30-1은 H 또는 RA13이고, RW30-2는 H 또는 RA13이고;
W31은 각 경우에 독립적으로 CRW31 또는 N이고, 여기서 RW31은 H 또는 RA13이고;
RW28은 수소 또는 RA13이거나, 또는 RW28 및 RW29-2는 함께 RW28을 보유하는 탄소 원자와 RW29-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW28 및 RW30-2는 함께 RW28을 보유하는 탄소 원자와 RW30-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA13은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NRA13-aRA13-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NRA13-aRA13-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NRA13-aRA13-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RA13-a 및 RA13-b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
단 X2가 N인 경우에, L13은 @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고; 추가로 단 X1이 CH이고, X2가 N이고, R62가 메틸이고, L13이 @13-CH2-#13인 경우에, A13은 (A13-1), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00752
여기서 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, X1, L13, 및 A13은 화학식 (III)의 화합물에 정의된 바와 같고; 단 L13은 @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고; 추가로 단 X1이 CH이고, R62가 메틸이고, L13이 @13-CH2-#13인 경우에, A13은 (A13-1), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00753
여기서 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, RX1, L13, 및 A13은 화학식 (III)의 화합물에 정의된 바와 같고; 단 L13은 @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고; 추가로 단 RX1이 H이고, R62가 메틸이고, L13이 @13-CH2-#13인 경우에, A13은 (A13-1), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00754
여기서 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, X1, L13, 및 A13은 화학식 (III)의 화합물에 정의된 바와 같고; 단 L13은 @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00755
여기서 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, L13, 및 A13은 화학식 (III)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00756
여기서 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, L13, 및 A13은 화학식 (III)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00757
여기서 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, RX2, L13, 및 A13은 화학식 (III)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00758
여기서 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, L13, 및 A13은 화학식 (III)의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) 및 (X)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61은 각각 수소이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 염이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 염이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (XIIII)의 화합물 또는 그의 염이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 염이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 염이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 염이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (XVIII)의 화합물 또는 그의 염이다.
Figure pct00759
화학식 (XIII)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00760
여기서 R62, R63, R64, L13, 및 A13은 화학식 (XI)의 화합물에 정의된 바와 같고; 단 R62가 메틸이고 L13이 @13-CH2-#13인 경우에, A13은 (A13-1), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R62는 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬렌)-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴), -(C1-C6 알킬렌)-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴), C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 알킬렌)-OH, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NR62-aR62-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NR62-aR62-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R62는 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 할로알킬), 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R62는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R62는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R62는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R62는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R62는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R62는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R62는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R62는 프로프-1-일이다. 일부 실시양태에서, R62는 프로프-2-일이다. 일부 실시양태에서, R62는 부틸이다. 일부 실시양태에서, R62는 n-부틸이다. 일부 실시양태에서, R62는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R62는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R62는 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R62는 비닐, 프로페닐, 및 부테닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R62는 비닐이다. 일부 실시양태에서, R62는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R62는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R62는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R62는 -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 할로알킬)이다. 일부 실시양태에서, R62는 -CH2-O-CF3이다. 일부 실시양태에서, R62는 -CN이다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, L13은
Figure pct00761
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #13은 A13에 대한 부착 지점을 나타내고, @13은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (III), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XV), (XVI), (XVII), 및 (XVIII)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, L13은
Figure pct00762
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #13은 A13에 대한 부착 지점을 나타내고, @13은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, L13은
Figure pct00763
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #13은 A13에 대한 부착 지점을 나타내고, @13은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, L13은
Figure pct00764
이고, 여기서 #13은 A13에 대한 부착 지점을 나타내고, @13은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, L13은
Figure pct00765
이고, 여기서 #13은 A13에 대한 부착 지점을 나타내고, @13은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, L13은
Figure pct00766
이고, 여기서 #13은 A13에 대한 부착 지점을 나타내고, @13은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, R63 및 R64는 각각 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R63은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R63은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R63은 클로로이다. 일부 실시양태에서, R63은 브로모이다. 일부 실시양태에서, R63은 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R64는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R64는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R64는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R64는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R64는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R63 및 R64는 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R63은 클로로이고 R64는 플루오로이다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A13은 화학식 (A13-1)의 치환기이다:
Figure pct00767
W29는 -C(RW29-1RW29-2)-, -N(RW29-2)-, -C(RW29-1RW29-1)N(RW29-2)-, -N(RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-, -C(RW29-1)=N-, -N=C(RW29-1)-, -O-, -C(RW29-1RW29-1)O-, -OC(RW29-1RW29-2)-, -S-, -C(RW29-1RW29-1)S-, -SC(RW29-1RW29-2)-, -C(RW29-1RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-, 및 -CRW29-1=CRW29-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW29-1은 H 또는 RA13이고, RW29-2는 H 또는 RA13이고;
W30은 -C(RW30-1RW30-2)-, -N(RW30-2)-, -C(RW30-1RW30-1)N(RW30-2)-, -N(RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-, -C(RW30-1)=N-, -N=C(RW30-1)-, -O-, -C(RW30-1RW30-1)O-, -OC(RW30-1RW30-2)-, -S-, -C(RW30-1RW30-1)S-, -SC(RW30-1RW30-2)-, -C(RW30-1RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-, 및 -CRW30-1=CRW30-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW30-1은 H 또는 RA13이고, RW30-2는 H 또는 RA13이고;
W31은 각 경우에 독립적으로 CRW31 또는 N이고, 여기서 RW31은 H 또는 RA13이고;
RW28은 수소 또는 RA13이거나, 또는 RW28 및 RW29-2는 함께 RW28을 보유하는 탄소 원자와 RW29-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW28 및 RW30-2는 함께 RW28을 보유하는 탄소 원자와 RW30-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00768
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00769
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00770
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00771
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00772
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00773
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00774
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00775
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00776
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00777
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00778
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00779
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00780
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00781
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00782
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00783
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00784
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00785
이다. 일부 실시양태에서, (A13-1)은
Figure pct00786
이다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, A13은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, A13은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, A13은 2개의 RA13 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, A13은 2개의 RA13 치환기로 치환된 페닐이고, RA13은 각 경우에 독립적으로 할로겐이다. 실시양태에서, A13은 2개의 RA13 치환기로 치환된 페닐이고, RA13은 각 경우에 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A13은 2개의 RA13 치환기로 치환된 페닐이고, 1개의 RA13은 플루오로이고, 다른 RA13은 클로로이다. 일부 실시양태에서, A13은 1-클로로-2-플루오로-벤즈-4-일이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00787
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00788
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00789
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00790
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00791
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00792
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00793
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00794
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00795
이고, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00796
이고, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00797
이고, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), 및 (XIX)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, 5-14원 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, A13은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, A13은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, A13은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 퀴놀리닐이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00798
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00799
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00800
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00801
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00802
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00803
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00804
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00805
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00806
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00807
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00808
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00809
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00810
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00811
이다. 일부 실시양태에서, A13은
Figure pct00812
이다.
본원의 설명에서, 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은, 마치 각각의 및 모든 설명의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이, 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면과 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (A-1)의 A1과 관련하여 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은, 마치 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면과 조합될 수 있다. 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은, 적용가능한 경우에, 마치 각각의 및 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면이 모든 화학식에 대해 개별적으로 및 별도로 열거된 것과 같이, 본원에 상술된 다른 화학식에 동일하게 적용되고 동일하게 기재되는 것으로 또한 이해된다.
본원에 언급된 화합물의 염, 예컨대 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다. 본 개시내용은 또한 기재된 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 다른 형태를 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태를 포함한다. 따라서, 특정한 입체화학적 형태, 예컨대 구체적 거울상이성질체 형태 또는 부분입체이성질체 형태가 주어진 화합물에 대해 도시된 경우에, 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 임의의 상기 동일한 화합물의 다른 형태를 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태가 본원에 기재되고 본 발명에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.
본원에 상술된 바와 같은 화합물은 한 측면에서 정제된 형태일 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 상술된다. 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물, 예컨대 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다. 달리 언급되지 않는 한, "실질적으로 순수한"은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 의도하며, 여기서 불순물은 조성물의 대부분을 포함하는 화합물 이외의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 그의 염의 조성물이 제공되며 여기서 조성물은 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이하의 불순물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 3%, 2%, 1% 또는 0.5% 이하의 불순물을 함유하는 실질적으로 순수한 화합물 또는 그의 염의 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 염이 제공된다. 표 1에 기재된 특정 화합물은 구체적 입체이성질체로서 및/또는 비-입체화학적 형태로 제시되지만, 표 1의 임의의 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 다른 형태를 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태가 본원에 기재된 것으로 이해된다.
표 1
Figure pct00813
Figure pct00814
Figure pct00815
Figure pct00816
Figure pct00817
Figure pct00818
Figure pct00819
Figure pct00820
Figure pct00821
Figure pct00822
Figure pct00823
Figure pct00824
Figure pct00825
Figure pct00826
Figure pct00827
Figure pct00828
Figure pct00829
Figure pct00830
Figure pct00831
Figure pct00832
Figure pct00833
Figure pct00834
Figure pct00835
Figure pct00836
Figure pct00837
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
Figure pct00841
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XIX), (A-1), (B-1), (C-1), (D-1), (E-1), 및 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1X 및 표 1XX의 화합물 또는 그의 염 이외의 것이다. 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XIX), (A-1), (B-1), (C-1), (D-1), (E-1), 및 (F-1)의 화합물 또는 그의 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1X의 화합물 번호 X1 내지 X-166 및 화합물 번호 XX-1 내지 XX-74 또는 그의 염 이외의 것이다.
표 1X
Figure pct00842
Figure pct00843
Figure pct00844
Figure pct00845
Figure pct00846
Figure pct00847
Figure pct00848
Figure pct00849
Figure pct00850
Figure pct00851
표 1XX
Figure pct00852
Figure pct00853
Figure pct00854
Figure pct00855
Figure pct00856
조성물 및 제제
본원에 상술된 화합물 중 임의의 것의 조성물은 본 개시내용에 의해 포괄된다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 농업상 허용되는 염 및 농업상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 농업용 조성물을 포함한다. 한 측면에서, 농업상 허용되는 염은 산 부가염, 예컨대 무기 또는 유기 산으로 형성된 염이다. 농업용 조성물은 식물에 적용하기에 적합한 형태, 예컨대 분무, 화학제관개 (관개 시스템을 통해 조성물을 적용함), 과립 적용, 또는 비료에 적용하기에 적합한 형태를 취할 수 있다.
본원에 개시된 농업용 조성물은 부형제 또는 아주반트, 예컨대 용매, 케이킹방지제, 안정화제, 탈포제, 슬립제, 함습제, 분산제, 습윤제, 증점제, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 농업용 조성물은 농축 제제 또는 즉시 사용가능한 제제일 수 있다.
본원에 상술된 화합물 중 임의의 것의 제약 조성물은 본 개시내용에 의해 포괄된다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 한 측면에서, 제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예컨대 무기 또는 유기 산을 사용하여 형성된 염이다. 제약 조성물은 경구, 협측, 비경구, 비강, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
본원에 상술된 바와 같은 화합물은 한 측면에서 정제된 형태일 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 상술된다. 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물, 예컨대 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다.
한 변형에서, 본원의 화합물은 개체에게 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형에서, 본 개시내용은 본원에 상술된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 또 다른 변형에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 제약 조성물, 및 화합물을 투여하는 방법은 본원에 상술된 임의의 화합물 또는 그의 형태에 적합하다.
본원에 상술된 화합물 또는 그의 염은 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내), 국소 또는 경피 전달 형태를 포함한 임의의 이용가능한 전달 경로를 위해 제제화될 수 있다. 화합물 또는 그의 염은 정제, 캐플릿, 캡슐 (예컨대 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카쉐, 트로키, 로젠지, 검, 분산액, 좌제, 연고, 습포제 (찜질제), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기), 겔, 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는 전달 형태를 제공하기에 적합한 담체와 함께 제제화될 수 있다.
본원에 기재된 1종의 또는 여러 화합물 또는 그의 염은 활성 성분으로서의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 염을 제약상 허용되는 담체, 예컨대 상기 언급된 것들과 조합함으로써, 제제, 예컨대 제약 제제의 제조에 사용될 수 있다. 시스템의 치료 형태 (예를 들어, 경피 패치 vs. 경구 정제)에 따라, 담체는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 제약 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 재-습윤제, 에멀게이터, 감미제, 염료, 조정제, 및 삼투압의 조정을 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 화합물을 포함하는 제제는 또한 가치있는 치료적 특성을 갖는 다른 물질을 함유할 수 있다. 제약 제제는 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 제제는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 개체에게 일반적으로 허용되는 경구 조성물의 형태, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 및 경질 또는 연질 쉘로의 겔 캡슐, 에멀젼 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아레이트 또는 그의 염 등이다. 연질 쉘을 갖는 겔 캡슐을 위한 허용되는 담체는, 예를 들어 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 제약 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 재-습윤제, 에멀게이터, 감미제, 염료, 조정제, 및 삼투압, 완충제, 코팅제 또는 항산화제의 조정을 위한 염을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 중 임의의 것은 기재된 임의의 투여 형태의 정제로 제제화될 수 있고, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염은 10 mg 정제로서 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 화합물을 포함하는 조성물이 또한 기재된다. 한 변형에서, 조성물은 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 또는 수의학적 의약으로서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
사용 방법 및 용도
본원에 상술된 화합물 및 조성물, 예컨대 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물은 본원에 제공된 바와 같은 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 화합물 및 조성물은 또한 시험관내 방법, 예컨대 스크리닝 목적을 위해 및/또는 품질 관리 검정을 수행하기 위해 세포에 화합물 또는 조성물을 투여하는 시험관내 방법에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 임의의 실시양태, 변형 또는 측면, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 본원에 기재된 투여량 및/또는 투여 방법에 따라 개체에게 투여된다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 및 본원에 기재된 조성물은 다양한 질환 및 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 본원에 기재된 조성물은 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 진핵 번역 개시 인자 2α (eIF2α) 또는 진핵 번역 개시 인자 2B (eIF2B)에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 eIF2α의 인산화 및/또는 eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성에 의해 매개된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 본원에 기재된 조성물은 신경변성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 대사 증후군, 암, 혈관 질환, 근골격 질환 (예컨대 근병증), 안구 질환 또는 유전 장애인 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신경변성 질환이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 지적 장애 증후군, 알츠하이머병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 질환, 펠리제우스-메르츠바허병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 인지 장애, 외상성 뇌 손상, 수술후 인지 기능장애 (PCD), 신경-이와 증후군, 청력 상실, 헌팅톤병, 졸중, 만성 외상성 뇌병증, 척수 손상, 치매, 전두측두엽 치매 (FTD), 우울증 또는 사회적 행동 장애이다. 일부 실시양태에서, 인지 장애는 노화, 방사선, 패혈증, 발작, 심장 발작, 심장 수술, 간부전, 간성 뇌병증, 마취, 뇌 손상, 뇌 수술, 허혈, 화학요법, 암 치료, 중대 질병, 뇌진탕, 섬유근육통 또는 우울증에 의해 촉발된다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 노화-관련 인지 장애이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 외상성 뇌 손상이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 본원에 기재된 조성물은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경변성, 인지 장애 및/또는 아밀로이드생성이 감소된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 질환이다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 관절염, 건선성 관절염, 건선, 소아 특발성 관절염, 천식, 알레르기성 천식, 기관지 천식, 결핵, 만성 기도 장애, 낭성 섬유증, 사구체신염, 막성 신병증, 사르코이드증, 혈관염, 어린선, 이식 거부, 간질성 방광염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환이다. 일부 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병, 궤양성 결장염 또는 복강 질환이다.
일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 자가면역 질환이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화 또는 류마티스 관절염이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 대사 증후군이다. 일부 실시양태에서, 대사 증후군은 급성 췌장염, 만성 췌장염, 알콜성 간 지방증, 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 저항, 고혈당증, 지방간, 이상지혈증, 고지혈증, 고호모시스테인혈증 또는 제2형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 대사 증후군은 알콜성 간 지방증, 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 저항, 고혈당증, 지방간, 이상지혈증, 고지혈증, 고호모시스테인혈증 또는 제2형 당뇨병이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 요로상피암, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 식도암, 위장 기질 종양 (GIST), 다발성 골수종, 분비 세포의 암, 갑상선암, 위장 암종, 만성 골수성 백혈병, 간세포성 암종, 결장암, 흑색종, 악성 신경교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 소뇌의 이형성 신경절세포종, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 신모세포종, 선방 세포 암종, 신경모세포종 또는 폐암이다. 일부 실시양태에서, 분비 세포의 암은 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 형질세포종, 림프형질세포성 림프종 또는 급성 림프모구성 백혈병이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 근골격 질환 (예컨대 근병증)이다. 일부 실시양태에서, 근골격 질환은 근병증, 근육 이영양증, 근위축, 근육 소모, 또는 근육감소증이다. 일부 실시양태에서, 근육 이영양증은 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 베커병, 근긴장성 이영양증, X-연관 확장성 심근병증, 척수성 근육 위축 (SMA), 또는 골간단 연골이형성증, 슈미드 유형 (MCDS)이다. 일부 실시양태에서, 근병증은 골격근 위축이다. 일부 실시양태에서, 근골격 질환 (예컨대 골격근 위축)은 노화, 만성 질환, 졸중, 영양실조, 침상 안정, 정형외과적 손상, 골절, 악액질, 기아, 심부전, 폐쇄성 폐 질환, 신부전, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 패혈증, 면역 장애, 암, ALS, 화상 손상, 탈신경, 당뇨병, 근육 불사용, 사지 고정, 기계적 무부하, 근염 또는 이영양증에 의해 촉발된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 유전 장애, 예컨대 다운 증후군 또는 MEHMO 증후군 (정신 지체, 간질성 발작, 성선기능저하증, 소두증 및 비만)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 본원에 기재된 조성물은 근골격 질환을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골격근 질량, 품질 및/또는 강도가 증가된다. 일부 실시양태에서, 근육 단백질의 합성이 증가된다. 일부 실시양태에서, 골격근 섬유 위축이 억제된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 혈관 질환이다. 일부 실시양태에서, 혈관 질환은 아테롬성동맥경화증, 복부 대동맥류, 경동맥 질환, 심부 정맥 혈전증, 버거병, 만성 정맥 고혈압, 혈관 석회화, 모세혈관확장증 또는 림프부종이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 안구 질환이다. 일부 실시양태에서, 안구 질환은 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 염증성 망막 질환, 망막 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 장미증, 쇼그렌 증후군, 또는 증식성 망막병증에서의 신생혈관화이다.
일부 실시양태에서, ISR 경로를 조정하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 및 본원에 기재된 조성물은 ISR 경로를 조정하는데 효과적인 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, ISR 경로를 조정하는 방법은 세포에 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 투여 또는 전달함으로써 세포에서 ISR 경로를 조정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, ISR 경로를 조정하는 방법은 개체에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 투여함으로써 개체에서 ISR 경로를 조정하는 것을 포함한다. ISR 경로의 조정은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 웨스턴 블롯, 면역조직화학 또는 리포터 세포주 검정에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, ISR 경로의 조정은 eIF2B에 결합하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, ISR 경로의 조정은 단백질 번역의 증가, eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성의 증가, 세포에서의 아폽토시스의 지연 또는 방지, 및/또는 적어도 1개의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 포함하는 5' 비번역 영역 (5'UTR)을 포함하는 1개 이상의 mRNA의 번역의 조정을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 염을 사용하여 단백질 생산을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 단백질 생산은 화합물 또는 염이 없는 동일한 조건에 비해 증가된다. 단백질 생산은 생체내 또는 시험관내에서 증가될 수 있다. 예를 들어, 단백질 생산은 화합물 또는 염을 개체에게 투여함으로써 생체내에서 증가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질 생산은 무세포 단백질 합성 시스템 (CFPS) 또는 세포-기반 단백질 발현 시스템과 함께 화합물 또는 염을 사용하여 시험관내에서 증가된다. 생산된 단백질은 이종 단백질 (예를 들어, 재조합 단백질) 또는 천연 단백질일 수 있다. 이종 단백질 생산은 단백질을 코딩하는 재조합 핵산을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생산되는 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 단백질 생산의 증가는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 웨스턴 블롯 또는 면역조직화학에 의해 결정될 수 있다.
무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템은 일반적으로 공지되어 있고, 시험관내 환경에서 단백질 발현을 위한 세포 기구를 포함한다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 단백질 발현 기구를 포함하는 세포 추출물 (예컨대 진핵 세포 추출물)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템의 세포 기구는 진핵 세포 기구, 예컨대 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및/또는 진핵 개시 인자 2B (eIF2B), 또는 그의 하나 이상의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염과 함께 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 eIF2를 포함하는 세포 추출물을 포함한다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 eIF2B를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 eIF2를 포함하는 세포 추출물을 포함한다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 eIF2B를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 단백질을 정제하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지에서 세포를 배양하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산은 재조합 핵산이다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포이다. 다른 실시양태에서, 진핵 세포는 효모 세포 (예컨대 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)), 밀 배아 세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포 (예컨대 HeLa 세포), 새끼 햄스터 신장 세포 (예컨대 BHK21 세포), 뮤린 골수종 세포 (예컨대 NSO 또는 Sp2/0 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구이다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 단백질을 정제하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 진핵 세포를 배양하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산은 재조합 핵산이다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포이다. 다른 실시양태에서, 진핵 세포는 효모 세포 (예컨대 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)), 밀 배아 세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포 (예컨대 HeLa 세포), 새끼 햄스터 신장 세포 (예컨대 BHK21 세포), 뮤린 골수종 세포 (예컨대 NSO 또는 Sp2/0 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구이다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 단백질을 정제하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 염, 및 세포 성장을 위한 영양소를 포함하는 시험관내 세포 배양 배지가 제공된다. 일부 실시양태에서, 배양 배지는 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 배양 배지는 단백질 발현을 유도하기 위한 화합물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산은 재조합 핵산이다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포이다. 다른 실시양태에서, 진핵 세포는 효모 세포 (예컨대 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)), 밀 배아 세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포 (예컨대 HeLa 세포), 새끼 햄스터 신장 세포 (예컨대 BHK21 세포), 뮤린 골수종 세포 (예컨대 NSO 또는 Sp2/0 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구이다.
일부 실시양태에서, 세포 또는 무세포 발현 시스템에서 단백질 번역을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 화합물, 그의 염, 또는 조성물의 투여 전에 스트레스를 받았다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 또는 300% 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 약 10% 내지 약 300% (예컨대 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 100%, 약 100% 내지 약 125%, 약 125% 내지 약 150%, 약 150% 내지 약 175%, 약 175% 내지 약 200%, 약 200% 내지 약 250%, 또는 약 250% 내지 약 300%)만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 화합물, 그의 염, 또는 조성물의 투여 전에 비해 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 비스트레스 세포, 즉 세포가 ISR을 활성화시키는 특정 스트레스에 적용되지 않는 기저 조건과 비교하여 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 ISR이 활성인 스트레스 받은 세포와 비교하여 증가된다.
본원에 기재된 화합물은 ISR-스트레스 또는 비-ISR 스트레스 조건 하에 ATF4 번역의 완전한 억제 없이 세포에서 단백질 합성을 증가시킨다. ATF4가 다양한 병리상태에 관여하지만, ATF4 단백질은 예를 들어 산화적 스트레스 반응, 콜레스테롤 대사, 단백질 폴딩 아미노산 합성 및 자가포식 동안, 스트레스 받은 세포에서 세포 항상성을 회복시키기 위한 중요한 인자이다. 따라서, 특정 치료의 경우, ATF4 억제를 제한하거나 회피하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 단백질 합성을 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 250% 이상, 또는 약 300% 이상만큼 증가시키도록 사용되며, 여기서 ATF4 단백질 발현은 실질적으로 억제되지 않거나 또는 약 75% 이하, 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하만큼 억제된다. 일부 실시양태에서 화합물은 단백질 합성을 약 10% 내지 약 1000% (예컨대 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 100%, 약 100% 내지 약 125%, 약 125% 내지 약 150%, 약 150% 내지 약 175%, 약 175% 내지 약 200%, 약 200% 내지 약 250%, 약 250% 내지 약 300%, 약 300% 내지 약 350%, 약 350% 내지 약 400%, 약 400% 내지 약 450%, 약 450% 내지 약 500%, 약 500% 내지 약 600%, 약 600% 내지 약 700%, 약 700% 내지 약 800%, 약 800% 내지 약 900%, 또는 약 900% 내지 약 1000%)만큼 증가시키도록 사용되며, 여기서 ATF4 단백질 발현은 실질적으로 억제되지 않거나 또는 약 75% 이하 (예컨대 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하)만큼 억제된다.
일부 실시양태에서, 세포에서 단백질 번역을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 화합물, 그의 염, 또는 조성물의 투여 전에 스트레스를 받았다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 또는 300% 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 화합물, 그의 염 또는 조성물의 투여 전에 비해 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 비스트레스 세포, 즉 세포가 ISR을 활성화시키는 특정 스트레스에 적용되지 않는 기저 조건과 비교하여 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 ISR이 활성인 스트레스 받은 세포와 비교하여 증가된다.
일부 실시양태에서, 세포에서 eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포에서 아폽토시스를 지연 또는 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, ATF4, ATF2, ATF5, ATF3, FGF-21, CHOP, GADD34, BACE-1, C/EBPα, 또는 MAP1LC3B를 포함하나 이에 제한되지는 않는 번역 선호도를 갖는 단백질을 코딩하는, 적어도 1개의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 함유하는 5' 비번역 영역 (5'UTR)을 포함하는 1개 이상의 mRNA의 번역을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, mRNA는 ATF4, ATF3, FGF-21, BACE-1, GADD34 또는 CHOP를 코딩한다. 일부 실시양태에서, mRNA는 ATF4, ATF2, ATF5, CHOP, GADD34, BACE-1, C/EBPα, 또는 MAP1LC3B를 코딩한다. 일부 실시양태에서, mRNA는 ATF4, BACE-1, GADD34, 또는 CHOP를 코딩한다. 일부 실시양태에서, mRNA는 ATF4를 코딩한다.
일부 실시양태에서, ATF4, BACE-1, GADD34 또는 CHOP의 발현이 억제된다. 일부 실시양태에서, ATF4의 발현이 억제된다. 일부 실시양태에서, Aβ의 발현이 억제된다. ATF4는 특히, 각각 DDIT-1, p21, 및 4E-BP1을 코딩하는 GADD45A, CDKN1A, 및 EIF4EBP1의 발현을 증가시킨다. 이들 단백질은 근골격 질환 (예컨대 골격근 위축)을 유도하고, ATF4의 발현을 억제함으로써 조정될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, CDKN1A, GADD45A 또는 EIF4EBP1 중 1종 이상의 발현이 억제된다.
일부 실시양태에서, 화합물, 그의 염, 또는 조성물은 약 100 μM 미만, 예컨대 약 75 μM, 약 50 μM, 약 25 μM, 약 20 μM, 약 10 μM, 약 5 μM, 약 1 μM, 약 750 nM, 600 nM, 500 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 80 nM, 60 nM, 40 nM, 25 nM 미만 또는 그 미만의 IC50로 적어도 1개의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 포함하는 5' 비번역 영역 (5'UTR)을 포함하는 1개 이상의 mRNA의 번역을 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물, 그의 염, 또는 조성물은 약 1 nM 내지 100 μM, 예컨대 약 10 nM 내지 600 nM, 15 nM 내지 200 nM, 또는 20 nM 내지 180 nM의 IC50로 적어도 1개의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 포함하는 5' 비번역 영역 (5'UTR)을 포함하는 1개 이상의 mRNA의 번역을 억제한다.
일부 실시양태에서, 화합물, 그의 염, 또는 조성물은 약 100 μM 미만, 예컨대 약 75 μM, 약 50 μM, 약 25 μM, 약 20 μM, 약 10 μM, 약 5 μM, 약 1 μM, 약 750 nM, 600 nM, 500 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 80 nM, 60 nM, 40 nM, 25 nM, 또는 그 미만의 IC50로 ATF4의 발현을 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물, 그의 염, 또는 조성물은 약 1 nM 내지 100 μM, 예컨대 약 2 nM 내지 800 nM, 10 nM 내지 600 nM, 15 nM 내지 200 nM, 또는 20 nM 내지 180 nM의 IC50로 ATF4의 발현을 억제한다.
일부 측면에서, 반수 최대 억제 농도 (IC50)는 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는데 있어서의 물질의 유효성의 척도이다. 일부 측면에서, IC50은 주어진 생물학적 과정 또는 과정의 성분, 예컨대 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물을 절반 억제하는 데 얼마나 많은 억제제가 필요한지를 나타내는 정량적 척도이다. 시험관내 및 생체내에서 IC50을 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 영장류, 소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼 또는 설치류이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 개시된 임의의 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 개시된 임의의 질환 또는 장애가 발생할 위험성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간은 적어도 약 21, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 또는 85세이거나 또는 약 이들 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 인간은 소아이다. 일부 실시양태에서, 인간은 약 21, 18, 15, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1세 미만 또는 약 이들 중 어느 하나이다.
또한, 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 의약의 제조는 본원에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약의 제조는 ISR 경로에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약의 제조는 eIF2α 또는 eIF2B에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약의 제조는 eIF2α의 인산화 및/또는 eIF2B의 GEF 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 살아있는 유기체에게 유효량의 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 살아있는 유기체에서 단백질 합성을 증진시키는 방법이 존재한다. 일부 실시양태에서, 살아있는 유기체는 세포 현탁액, 모발상 뿌리 배양물, 이끼 양성자종, 수생 식물 (좀개구리밥 및 미세조류를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 및 육생 식물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 살아있는 유기체는 육상 식물이다. 일부 실시양태에서, 육상 식물은 대두, 해바라기, 곡물 콩과식물, 벼, 밀 배아, 옥수수, 담배, 곡류 및 루핀 작물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 육상 식물은 담배이다.
일부 실시양태에서, 살아있는 유기체를 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 (예컨대 그의 농업상 허용되는 염)과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 단백질은 생체중합체, 산업용 단백질, 산업용 효소 및 치료 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 살아있는 유기체에서 단백질을 생산하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 살아있는 유기체는 세포 현탁액, 모발상 뿌리 배양물, 이끼 양성자종, 수생 식물 (좀개구리밥 및 미세조류를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 및 육생 식물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 살아있는 유기체는 육상 식물이다. 일부 실시양태에서, 육상 식물은 담배이다. 일부 실시양태에서, 단백질은 히드롤라제, 글리코시다제 (예컨대 셀룰라제, 및 α-아밀라제, β-글루쿠로니다제 등), 프로테아제 (예컨대 트립신) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 산업용 단백질이다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체, 백신, 인간 성장 인자, 시토카인 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 단백질이다.
일부 실시양태에서, 식물에게 유효량의 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 식물의 성장을 가속화하는 방법이 존재한다. 일부 실시양태에서, 식물은 수생 식물이다. 일부 실시양태에서, 식물은 육상 식물이다. 일부 실시양태에서, 육상 식물은 대두, 해바라기, 곡물 콩과식물, 벼, 밀 배아, 옥수수, 담배, 곡류 및 루핀 작물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 육상 식물은 담배이다.
일부 실시양태에서, 식물에게 유효량의 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 식물에서 단백질 수율 또는 품질을 개선시키는 방법이 존재한다. 일부 실시양태에서, 식물은 수생 식물이다. 일부 실시양태에서, 식물은 육상 식물이다. 일부 실시양태에서, 육상 식물은 대두, 해바라기, 곡물 콩과식물, 벼, 밀 배아, 옥수수, 담배, 곡류 및 루핀 작물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 육상 식물은 담배이다.
조합
특정 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 질환을 치료할 수 있는 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 조합하여 질환의 치료를 위해 개체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 유효량의 화합물은 1종 이상의 추가의 항암제와 조합하여 암의 치료를 위해 개체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 추가의 제약 작용제 (예컨대 추가의 항암제)의 활성은 활성화된 ISR 경로에 의해 억제된다. ISR 억제제, 예컨대 본원에 기재된 화합물 중 하나는 ISR 경로를 억제하여 추가의 제약 작용제의 기능성을 증진시킬 수 있다. 예로서, 특정 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)는 ATF4의 발현을 통해 BRAF-돌연변이된 흑색종 세포 (예를 들어, V600F 돌연변이를 갖는 BRAF)에서 ISR 경로를 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 암을 갖는 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 BRAF 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, BRAF-돌연변이된 흑색종을 갖는 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 BRAF 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, BRAF-돌연변이된 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, BRAF-돌연변이된 흑색종을 갖는 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 베무라페닙 또는 다브라페닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, BRAF-돌연변이된 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 예로서, 특정 항암제 (예컨대 유비퀴틴-프로테아솜 경로 억제제 (예컨대 보르테조밉), Cox-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 백금-기반 항신생물 약물 (예를 들어, 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어 독소루비신) 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드))는 암을 치료하는데 사용되지만, 고형 종양에 대해 제한된 기능성을 가질 수 있다. 특정 고형 종양 (예를 들어, 유방암)에서의 내성은 ATF4 안정화 및 자가포식의 유도와 연관되었다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 ISR 억제제 화합물은 암을 갖는 개체에게 투여되어 1종 이상의 항암제에 대한 감수성을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 항암제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 불응성 암 (예컨대 고형 종양)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 유비퀴틴-프로테아솜 경로 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), Cox-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 백금-기반 항신생물 약물 (예를 들어, 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신) 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드)와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 불응성 암 (예컨대 고형 종양)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 불응성 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 불응성 암은 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 항암제, 예컨대 항신생물제, 면역 체크포인트 억제제 또는 임의의 다른 적합한 항암제와 조합하여 암을 치료하는데 사용된다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1, 항-PD-L1, 항 GITR, 항-OX-40, 항-LAG3, 항-TIM-3, 항-41BB, 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 예시적인 항신생물제는, 예를 들어 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 토포이소머라제 II 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 항대사물, 항생제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 암 대사의 억제제를 포함할 수 있다. 다른 항암제는 면역자극제, 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 또는 항-VEGF 항체 또는 그의 단편), 또는 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 항체 또는 그의 단편, 항-CD22 항체 또는 그의 단편, 칼리케아미신 접합체, 또는 슈도모나스 외독소 접합체) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
CHOP의 ATF4-매개된 발현은 또한 종양에서 골수-유래 억제 세포 (MDSC)의 기능 및 축적을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 종양에서 MDSC는 T 세포 기능을 프라이밍하는 능력을 감소시키고 항종양 또는 항암 반응을 감소시킨다. 특정 면역요법제 (예컨대 항-PD-1, 항 PD-L1, 항-GITR, 항-OX-40, 항-LAG3, 항-TIM-3, 항-41BB, 또는 항-CTLA-4 항체)는 암에 대한 면역 반응을 부스팅하는데 사용되어 왔다. AXL의 ATF4-매개된 발현은 흑색종에서 항-PD1 요법에 대한 불량한 반응과 연관되어 있다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 ISR 억제제 화합물은 암을 갖는 개체에게 투여되어 1종 이상의 면역요법제에 대한 감수성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 면역요법제 (예를 들어 항-PD-1, 항 PD-L1, 항-GITR, 항-OX-40, 항-LAG3, 항-TIM-3, 항-41BB 또는 항-CTLA-4 항체)와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 불응성 암 (예컨대 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 불응성 암은 흑색종이다.
투여 및 투여 방법
개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 화합물의 용량은 특정한 화합물 또는 그의 염, 투여 방법, 및 특정한 질환, 예컨대 치료되는 암의 유형 및 병기에 의해 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 염의 양은 치료 유효량이다.
화합물의 유효량은 한 측면에서 약 0.01 내지 약 100 mg/kg의 용량일 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 상용 인자, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 작용제의 약동학, 치료될 질환의 중증도 및 경과, 대상체의 건강 상황, 상태, 및 체중을 고려하여, 상용 방법, 예컨대 모델링, 용량 증량, 또는 임상 시험에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 1일 약 0.7 mg 내지 7 g, 또는 1일 약 7 mg 내지 350 mg, 또는 1일 약 350 mg 내지 1.75 g, 또는 1일 약 1.75 내지 7 g의 범위이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것은 한 측면에서 개체에게 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 개체에게 유효 투여 요법에 따라 바람직한 시간 기간 또는 지속기간, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 투여될 수 있으며, 이는 일부 변형에서 개체의 삶의 기간 동안일 수 있다. 한 변형에서, 화합물은 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다. 화합물은 개체에게 일정 시간 기간에 걸쳐 연속적으로 (예를 들어, 적어도 1일 1회) 투여될 수 있다. 투여 빈도는 또한 1일 1회 미만, 예를 들어, 매주 약 1회 투여일 수 있다. 투여 빈도는 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회일 수 있다. 투여 빈도는 또한 '휴약기'를 포함하여 간헐적일 수 있다 (예를 들어, 7일 동안 1일 1회 투여한 후 7일 동안 투여 없음, 이를 임의의 14일의 기간, 예컨대 약 2개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 그 초과 동안 반복함). 투여 빈도 중 임의의 것은 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것을 본원에 기재된 투여량 중 임의의 것과 함께 사용할 수 있다.
제조 물품 및 키트
본 개시내용은 적합한 포장 내에 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염, 본원에 기재된 조성물, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 단위 투여량을 포함하는 제조 물품을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 것이다. 적합한 포장은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알, 용기, 앰플, 병, 자, 가요성 포장 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
본 개시내용은 1종 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는, 본 개시내용의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공한다. 키트는 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것을 이용할 수 있다. 한 변형에서, 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염을 사용한다. 키트는 본원에 기재된 용도 중 어느 하나 이상의 용도에 대해 사용될 수 있고, 따라서, 임의의 질환 또는 본원에 기재된 것의 치료를 위한, 예를 들어 암의 치료를 위한 지침서를 함유할 수 있다.
키트는 일반적으로 적합한 포장을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각각의 성분 (1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 개별 용기 내에 포장될 수 있거나, 또는 일부 성분은 교차-반응성 및 보관 수명이 허용되는 경우에 1개의 용기 내에 조합될 수 있다.
키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 단위 용량 미만으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 그 초과 중 임의의 기간 동안 개체에게 유효 치료를 제공하기 위해, 충분한 투여량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및/또는 본원에 상술된 질환에 유용한 추가의 제약 활성 화합물을 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 화합물 및 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있고, 약국 (예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
본 개시내용의 방법의 성분(들)의 사용과 관련하여, 지침서를 함유하는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)가 또한 허용되지만, 키트는 일련의 지침서, 일반적으로 서면 지침서를 임의로 포함할 수 있다. 키트에 포함된 지침서는 일반적으로 성분 및 그의 개체에의 투여에 관한 정보를 포함한다.
일반적 합성 방법
본 개시내용의 화합물은 일반적으로 하기에 및 보다 구체적으로 하기 실시예 (예컨대 하기 실시예에 제공된 반응식)에 기재된 바와 같은 다수의 공정에 의해 제조될 수 있다. 하기 공정 설명에서, 도시된 화학식에 사용된 기호는 본원의 화학식과 관련하여 상기 기재된 기를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
화합물의 특정한 거울상이성질체를 수득하고자 하는 경우에, 이는 거울상이성질체를 분리 또는 분해하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 상응하는 거울상이성질체의 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 및 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 생산될 수 있다. 이어서 부분입체이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어 결정화에 의해 분리되고 목적하는 거울상이성질체가 회수될 수 있다. 또 다른 분해 공정에서, 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우에 특정한 거울상이성질체는 기재된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용함으로써 수득될 수 있다.
화합물의 특정한 이성질체를 수득하거나 또는 달리 반응의 생성물을 정제하고자 하는 경우에, 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 통상적인 분리 절차가 또한 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 그의 염의 용매화물 및/또는 다형체가 또한 고려된다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 종종 결정화 공정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알콜인 경우에 알콜레이트가 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성, 및/또는 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화의 속도 및 저장 온도와 같은 다양한 인자는 단결정 형태가 우세하도록 유도할 수 있다.
화합물의 특정한 이성질체를 수득하거나 또는 달리 반응의 생성물을 정제하고자 하는 경우에, 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 통상적인 분리 절차가 또한 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
실시양태 열거
실시양태 1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00857
여기서:
RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII 및 RVIII는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII 및 RVIII 중 하나, 및 RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII 및 RVIII 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII 및 RVIII로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
LA는
Figure pct00858
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #A는 A에 대한 부착 지점을 나타내고, @A는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
LB는
Figure pct00859
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서#B는 B에 대한 부착 지점을 나타내고, @B는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A는 하기 화학식 (A-I)의 치환기:
Figure pct00860
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WA-1은 -C(RWA-1-1RWA-1-2)-, -N(RWA-1-2)-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)N(RWA-1-2)-, -N(RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-, -C(RWA-1-1)=N-, -N=C(RWA-1-1)-, -O-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)O-, -OC(RWA-1-1RWA-1-2)-, -S-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)S-, -SC(RWA-1-1RWA-1-2)-, -C(RWA-1-1RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-, 및 -CRWA-1-1=CRWA-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWA-1-1은 H 또는 RA이고, RWA-1-2는 H 또는 RA이고;
WA-2는 -C(RWA-2-1RWA-2-2)-, -N(RWA-2-2)-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)N(RWA-2-2)-, -N(RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-, -C(RWA-2-1)=N-, -N=C(RWA-2-1)-, -O-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)O-, -OC(RWA-2-1RWA-2-2)-, -S-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)S-, -SC(RWA-2-1RWA-2-2)-, -C(RWA-2-1RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-, 및 -CRWA-2-1=CRWA-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWA-2-1은 H 또는 RA이고, RWA-2-2는 H 또는 RA이고;
WA-3은 각 경우에 독립적으로 CRWA-3 또는 N이고, 여기서 RWA-3은 H 또는 RA이고;
RWA는 수소 또는 RA이거나, 또는 RWA 및 RWA-1-2는 함께 RWA를 보유하는 탄소 원자와 RWA-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWA 및 RWA-2-2는 함께 RWA를 보유하는 탄소 원자와 RWA-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함)
이고;
B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
하기 화학식 (B-I)의 치환기:
Figure pct00861
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WB-1은 -C(RWB-1-1RWB-1-2)-, -N(RWB-1-2)-, -C(RWB-1-1RWB-1-2)N(RWB-1-2)-, -N(RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-, -C(RWB-1-1)=N-, -N=C(RWB-1-1)-, -O-, -C(RWB-1-1RWB-1-1)O-, -OC(RWB-1-1RWB-1-2)-, -S-, -C(RWB-1-1RWB-1-1)S-, -SC(RWB-1-1RWB-1-2)-, -C(RWB-1-1RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-, 및 -CRWB-1-1=CRWB-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWB-1-1은 H 또는 RB이고, RWB-1-2는 H 또는 RB이고;
WB-2는 -C(RWB-2-1RWB-2-2)-, -N(RWB-2-2)-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)N(RWB-2-2)-, -N(RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-, -C(RWB-2-1)=N-, -N=C(RWB-2-1)-, -O-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)O-, -OC(RWB-2-1RWB-2-2)-, -S-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)S-, -SC(RWB-2-1RWB-2-2)-, -C(RWB-2-1RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-, 및 -CRWB-2-1=CRWB-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWB-2-1은 H 또는 RB이고, RWB-2-2는 H 또는 RB이고;
WB-3은 각 경우에 독립적으로 CRWB-3 또는 N이고, 여기서 RWB-3은 H 또는 RB이고;
RWB는 수소 또는 RB이거나, 또는 RWB 및 RWB-1-2는 함께 RWB를 보유하는 탄소 원자와 RWB-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWB 및 RWB-2-2는 함께 RWB를 보유하는 탄소 원자와 RWB-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RB 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RB 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RB는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
실시양태 2. 하기 화학식 (A-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00862
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나, 및 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
A1은 하기 화학식 (A1-1)의 치환기이고:
Figure pct00863
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W1은 -C(RW1-1RW1-2)-, -N(RW1-2)-, -C(RW1-1RW1-1)N(RW1-2)-, -N(RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-, -C(RW1-1)=N-, -N=C(RW1-1)-, -O-, -C(RW1-1RW1-1)O-, -OC(RW1-1RW1-2)-, -S-, -C(RW1-1RW1-1)S-, -SC(RW1-1RW1-2)-, -C(RW1-1RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-, 및 -CRW1-1=CRW1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW1-1은 H 또는 RA1이고, RW1-2는 H 또는 RA1이고;
W2는 -C(RW2-1RW2-2)-, -N(RW2-2)-, -C(RW2-1RW2-1)N(RW2-2)-, -N(RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-, -C(RW2-1)=N-, -N=C(RW2-1)-, -O-, -C(RW2-1RW2-1)O-, -OC(RW2-1RW2-2)-, -S-, -C(RW2-1RW2-1)S-, -SC(RW2-1RW2-2)-, -C(RW2-1RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-, 및 -CRW2-1=CRW2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW2-1은 H 또는 RA1이고, RW2-2는 H 또는 RA1이고;
W3은 각 경우에 독립적으로 CRW3 또는 N이고, 여기서 RW3은 H 또는 RA1이고;
RW는 수소 또는 RA1이거나, 또는 RW 및 RW1-2는 함께 RW를 보유하는 탄소 원자와 RW1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW 및 RW2-2는 함께 RW를 보유하는 탄소 원자와 RW2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
RA1은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
A2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA2 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA2 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA2는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
실시양태 3. 하기 화학식 (B-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00864
여기서:
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 하나, 및 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
R17은 H, OH, 또는 NH2이고;
A3은 하기 화학식 (A3-1)의 치환기이고;
Figure pct00865
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W5는 -C(RW5-1RW5-2)-, -N(RW5-2)-, -C(RW5-1RW5-2)N(RW5-2)-, -N(RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-, -C(RW5-1)=N-, -N=C(RW5-1)-, -O-, -C(RW5-1RW5-1)O-, -OC(RW5-1RW5-2)-, -S-, -C(RW5-1RW5-1)S-, -SC(RW5-1RW5-2)-, -C(RW5-1RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-, 및 -CRW5-1=CRW5-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW5-1은 H 또는 RA3이고, RW5-2는 H 또는 RA3이고;
W6은 -C(RW6-1RW6-2)-, -N(RW6-2)-, -C(RW6-1RW6-1)N(RW6-2)-, -N(RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-, -C(RW6-1)=N-, -N=C(RW6-1)-, -O-, -C(RW6-1RW6-1)O-, -OC(RW6-1RW6-2)-, -S-, -C(RW6-1RW6-1)S-, -SC(RW6-1RW6-2)-, -C(RW6-1RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-, 및 -CRW6-1=CRW6-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW6-1은 H 또는 RA3이고, RW6-2는 H 또는 RA3이고;
W7은 각 경우에 독립적으로 CRW7 또는 N이고, 여기서 RW7은 H 또는 RA3이고;
RA3은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
RW4는 수소 또는 RA3이거나, 또는 RW4 및 RW5-2는 함께 RW4를 보유하는 탄소 원자와 RW5-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW4 및 RW6-2는 함께 RW를 보유하는 탄소 원자와 RW6-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
A4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA4 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA4 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA4는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
실시양태 4. 하기 화학식 (C-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00866
여기서:
R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25 중 하나, 및 R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
R26은 H, OH, 또는 NH2이고;
A5는 하기 화학식 (A5-1)의 치환기이고:
Figure pct00867
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W9는 -C(RW9-1RW9-2)-, -N(RW9-2)-, -C(RW9-1RW9-2)N(RW9-2)-, -N(RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-, -C(RW9-1)=N-, -N=C(RW9-1)-, -O-, -C(RW9-1RW9-1)O-, -OC(RW9-1RW9-2)-, -S-, -C(RW9-1RW9-1)S-, -SC(RW9-1RW9-2)-, -C(RW9-1RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-, 및 -CRW9-1=CRW9-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW9-1은 H 또는 RA5이고, RW9-2는 H 또는 RA5이고;
W10은 -C(RW10-1RW10-2)-, -N(RW10-2)-, -C(RW10-1RW10-1)N(RW10-2)-, -N(RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-, -C(RW10-1)=N-, -N=C(RW10-1)-, -O-, -C(RW10-1RW10-1)O-, -OC(RW10-1RW10-2)-, -S-, -C(RW10-1RW10-1)S-, -SC(RW10-1RW10-2)-, -C(RW10-1RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-, 및 -CRW10-1=CRW10-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW10-1은 H 또는 RA5이고, RW10-2는 H 또는 RA5이고;
W11은 각 경우에 독립적으로 CRW11 또는 N이고, 여기서 RW11은 H 또는 RA5이고;
RW8은 수소 또는 RA5이거나, 또는 RW8 및 RW9-2는 함께 RW8을 보유하는 탄소 원자와 RW9-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW8 및 RW10-2는 함께 RW8을 보유하는 탄소 원자와 RW10-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
RA5는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
A6은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA6 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA6 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA6은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
실시양태 5. 하기 화학식 (D-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00868
여기서:
R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34 중 하나, 및 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
R35는 H, OH, 또는 NH2이고;
A7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA7 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA7 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴;
(RA7은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
A8은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA8 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA8 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA8은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
실시양태 6. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00869
여기서:
X는 CH 또는 N이고;
RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI 중 하나, 및 RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
LY는
Figure pct00870
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #Y는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고, @Y는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
LZ는
Figure pct00871
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #Z는 Z에 대한 부착 지점을 나타내고, @Z는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y는 하기 화학식 (Y-I)의 치환기:
Figure pct00872
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WY-1은 -C(RWY-1-1RWY-1-2)-, -N(RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)N(RWY-1-2)-, -N(RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1)=N-, -N=C(RWY-1-1)-, -O-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)O-, -OC(RWY-1-1RWY-1-2)-, -S-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)S-, -SC(RWY-1-1RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-, 및 -CRWY-1-1=CRWY-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWY-1-1은 H 또는 RY이고, RWY-1-2는 H 또는 RY이고;
WY-2는 -C(RWY-2-1RWY-2-2)-, -N(RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)N(RWY-2-2)-, -N(RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1)=N-, -N=C(RWY-2-1)-, -O-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)O-, -OC(RWY-2-1RWY-2-2)-, -S-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)S-, -SC(RWY-2-1RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-, 및 -CRWY-2-1=CRWY-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWY-2-1은 H 또는 RY이고, RWY-2-2는 H 또는 RY이고;
WY-3은 각 경우에 독립적으로 CRWY-3 또는 N이고, 여기서 RWY-3은 H 또는 RY이고;
RWY는 수소 또는 RY이거나, 또는 RWY 및 RWY-1-2는 함께 RWY를 보유하는 탄소 원자와 RWY-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWY 및 RWY-2-2는 함께 RWY를 보유하는 탄소 원자와 RWY-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RY는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함)
이고;
Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
하기 화학식 (Z-I)의 치환기:
Figure pct00873
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
WZ-1은 -C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -N(RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-2)N(RWZ-1-2)-, -N(RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1)=N-, -N=C(RWZ-1-1)-, -O-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)O-, -OC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -S-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)S-, -SC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, 및 -CRWZ-1-1=CRWZ-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWZ-1-1은 H 또는 RZ이고, RWZ-1-2는 H 또는 RZ이고;
WZ-2는 -C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -N(RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)N(RWZ-2-2)-, -N(RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1)=N-, -N=C(RWZ-2-1)-, -O-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)O-, -OC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -S-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)S-, -SC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, 및 -CRWZ-2-1=CRWZ-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RWZ-2-1은 H 또는 RZ이고, RWZ-2-2는 H 또는 RZ이고;
WZ-3은 각 경우에 독립적으로 CRWZ-3 또는 N이고, 여기서 RWZ-3은 H 또는 RZ이고;
RWZ는 수소 또는 RZ이거나, 또는 RWZ 및 RWZ-1-2는 함께 RWZ를 보유하는 탄소 원자와 RWZ-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWZ 및 RWZ-2-2는 함께 RWZ를 보유하는 탄소 원자와 RWZ-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RZ는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
단 LY가
Figure pct00874
인 경우에, Y는 (Y-I)이고;
LY가
Figure pct00875
이고 LZ가
Figure pct00876
인 경우에, Y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기에 의해 치환된 (Y-I)이거나, 또는 Z는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기에 의해 치환된 (Z-I)이고;
LY가
Figure pct00877
이고 LZ가
Figure pct00878
인 경우에, Y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기에 의해 치환된다.
실시양태 7. 하기 화학식 (E-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00879
여기서:
R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34 중 하나, 및 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
L9는 결합,
Figure pct00880
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #9는 A9에 대한 부착 지점을 나타내고, @9는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
L10은
Figure pct00881
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #10은 A10에 대한 부착 지점을 나타내고, @10은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R44는 H, OH, 또는 NH2이고;
A9는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
하기 화학식 (A9-1)의 치환기:
Figure pct00882
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W13은 -C(RW13-1RW13-2)-, -N(RW13-2)-, -C(RW13-1RW13-2)N(RW13-2)-, -N(RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-, -C(RW13-1)=N-, -N=C(RW13-1)-, -O-, -C(RW13-1RW13-1)O-, -OC(RW13-1RW13-2)-, -S-, -C(RW13-1RW13-1)S-, -SC(RW13-1RW13-2)-, -C(RW13-1RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-, 및 -CRW13-1=CRW13-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW13-1은 H 또는 RA9이고, RW13-2는 H 또는 RA9이고;
W14는 -C(RW14-1RW14-2)-, -N(RW14-2)-, -C(RW14-1RW14-1)N(RW14-2)-, -N(RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-, -C(RW14-1)=N-, -N=C(RW14-1)-, -O-, -C(RW14-1RW14-1)O-, -OC(RW14-1RW14-2)-, -S-, -C(RW14-1RW14-1)S-, -SC(RW14-1RW14-2)-, -C(RW14-1RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-, 및 -CRW14-1=CRW14-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW14-1은 H 또는 RA9이고, RW14-2는 H 또는 RA9이고;
W15는 각 경우에 독립적으로 CRW15 또는 N이고, 여기서 RW15는 H 또는 RA9이고;
RW12는 수소 또는 RA9이거나, 또는 RW12 및 RW13-2는 함께 RW12를 보유하는 탄소 원자와 RW13-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW12 및 RW14-2는 함께 RW12를 보유하는 탄소 원자와 RW14-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA9 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA9 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA9는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
A10은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
하기 화학식 (A10-1)의 치환기:
Figure pct00883
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W17은 -C(RW17-1RW17-2)-, -N(RW17-2)-, -C(RW17-1RW17-2)N(RW17-2)-, -N(RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-, -C(RW17-1)=N-, -N=C(RW17-1)-, -O-, -C(RW17-1RW17-1)O-, -OC(RW17-1RW17-2)-, -S-, -C(RW17-1RW17-1)S-, -SC(RW17-1RW17-2)-, -C(RW17-1RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-, 및 -CRW17-1=CRW17-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW17-1은 H 또는 RA10이고, RW17-2는 H 또는 RA10이고;
W18은 -C(RW18-1RW18-2)-, -N(RW18-2)-, -C(RW18-1RW18-1)N(RW18-2)-, -N(RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-, -C(RW18-1)=N-, -N=C(RW18-1)-, -O-, -C(RW18-1RW18-1)O-, -OC(RW18-1RW18-2)-, -S-, -C(RW18-1RW18-1)S-, -SC(RW18-1RW18-2)-, -C(RW18-1RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-, 및 -CRW18-1=CRW18-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW18-1은 H 또는 RA10이고, RW18-2는 H 또는 RA10이고;
W19는 각 경우에 독립적으로 CRW19 또는 N이고, 여기서 RW19는 H 또는 RA10이고;
RW16은 수소 또는 RA10이거나, 또는 RW16 및 RW17-2는 함께 RW16을 보유하는 탄소 원자와 RW17-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW16 및 RW18-2는 함께 RW16을 보유하는 탄소 원자와 RW18-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA10 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA10 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA10은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
단 L9가
Figure pct00884
인 경우에, A9는 (A9-1)이다.
실시양태 8. 하기 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00885
여기서:
R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52 중 하나, 및 R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
L11은 결합,
Figure pct00886
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #11은 A11에 대한 부착 지점을 나타내고, @11은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
L12는
Figure pct00887
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R53은 H, OH, 또는 NH2이고;
A11은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
화학식 (A11-1)의 치환기:
Figure pct00888
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W21은 -C(RW21-1RW21-2)-, -N(RW21-2)-, -C(RW21-1RW21-2)N(RW21-2)-, -N(RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-, -C(RW21-1)=N-, -N=C(RW21-1)-, -O-, -C(RW21-1RW21-1)O-, -OC(RW21-1RW21-2)-, -S-, -C(RW21-1RW21-1)S-, -SC(RW21-1RW21-2)-, -C(RW21-1RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-, 및 -CRW21-1=CRW21-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW21-1은 H 또는 RA11이고, RW21-2는 H 또는 RA11이고;
W22는 -C(RW22-1RW22-2)-, -N(RW22-2)-, -C(RW22-1RW22-1)N(RW22-2)-, -N(RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-, -C(RW22-1)=N-, -N=C(RW22-1)-, -O-, -C(RW22-1RW22-1)O-, -OC(RW22-1RW22-2)-, -S-, -C(RW22-1RW22-1)S-, -SC(RW22-1RW22-2)-, -C(RW22-1RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-, 및 -CRW22-1=CRW22-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW22-1은 H 또는 RA11이고, RW22-2는 H 또는 RA11이고;
W23은 각 경우에 독립적으로 CRW23 또는 N이고, 여기서 RW23은 H 또는 RA11이고;
RW20은 수소 또는 RA11이거나, 또는 RW20 및 RW21-2는 함께 RW20을 보유하는 탄소 원자와 RW21-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW20 및 RW22-2는 함께 RW20을 보유하는 탄소 원자와 RW21-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA11은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
A12는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
화학식 (A12-1)의 치환기
Figure pct00889
(여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W25는 -C(RW25-1RW25-2)-, -N(RW25-2)-, -C(RW25-1RW25-2)N(RW25-2)-, -N(RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-, -C(RW25-1)=N-, -N=C(RW25-1)-, -O-, -C(RW25-1RW25-1)O-, -OC(RW25-1RW25-2)-, -S-, -C(RW25-1RW25-1)S-, -SC(RW25-1RW25-2)-, -C(RW25-1RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-, 및 -CRW25-1=CRW25-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW25-1은 H 또는 RA12이고, RW25-2는 H 또는 RA12이고;
W26은 -C(RW26-1RW26-2)-, -N(RW26-2)-, -C(RW26-1RW26-1)N(RW26-2)-, -N(RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-, -C(RW26-1)=N-, -N=C(RW26-1)-, -O-, -C(RW26-1RW26-1)O-, -OC(RW26-1RW26-2)-, -S-, -C(RW26-1RW26-1)S-, -SC(RW26-1RW26-2)-, -C(RW26-1RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-, 및 -CRW26-1=CRW26-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW26-1은 H 또는 RA12이고, RW26-2는 H 또는 RA12이고;
W27은 각 경우에 독립적으로 CRW27 또는 N이고, 여기서 RW27은 H 또는 RA12이고;
RW24는 수소 또는 RA12이거나, 또는 RW24 및 RW25-2는 함께 RW24를 보유하는 탄소 원자와 RW25-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW24 및 RW26-2는 함께 RW24를 보유하는 탄소 원자와 RW26-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA12는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
단,
L11이 결합인 경우에, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기에 의해 임의로 치환된 (A11-1)이고;
L11이
Figure pct00890
이고 L12가
Figure pct00891
인 경우에, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기에 의해 치환된 (A11-1)이거나 또는 A12는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기에 의해 치환된 (A11-1)이고;
L11이
Figure pct00892
이고 L12가
Figure pct00893
인 경우에, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기에 의해 치환된다.
실시양태 9. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00894
여기서:
X1은 N 또는 CRX1이고;
X2는 N 또는 CRX2이고;
존재하는 경우에, RX1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
존재하는 경우에, RX2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61 중 하나, 및 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
또는 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하거나;
또는 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, RX1 (존재하는 경우) 및 RX2 (존재하는 경우) 중 2개는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하고;
R63 및 R64는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NRB-aRB-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NRB-aRB-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NRB-aRB-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RB-a 및 RB-b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
R62는 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬렌)-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴), -(C1-C6 알킬렌)-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴), C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 알킬렌)-OH, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NR62-aR62-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NR62-aR62-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R62-a 및 R62-b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
L13은 @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
여기서 @13은 X2에 대한 부착 지점을 나타내고, #13은 A13에 대한 부착 지점을 나타내고;
@13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13 각각의 C1-C6 알킬렌 모이어티는 1 내지 12개의 R66으로 임의로 치환되고;
RN은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R66은 각 경우에 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NRB-aRB-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NRB-aRB-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NRB-aRB-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A13은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
화학식 (A13-1)의 치환기:
Figure pct00895
(W29는 -C(RW29-1RW29-2)-, -N(RW29-2)-, -C(RW29-1RW29-1)N(RW29-2)-, -N(RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-, -C(RW29-1)=N-, -N=C(RW29-1)-, -O-, -C(RW29-1RW29-1)O-, -OC(RW29-1RW29-2)-, -S-, -C(RW29-1RW29-1)S-, -SC(RW29-1RW29-2)-, -C(RW29-1RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-, 및 -CRW29-1=CRW29-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW29-1은 H 또는 RA13이고, RW29-2는 H 또는 RA13이고;
W30은 -C(RW30-1RW30-2)-, -N(RW30-2)-, -C(RW30-1RW30-1)N(RW30-2)-, -N(RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-, -C(RW30-1)=N-, -N=C(RW30-1)-, -O-, -C(RW30-1RW30-1)O-, -OC(RW30-1RW30-2)-, -S-, -C(RW30-1RW30-1)S-, -SC(RW30-1RW30-2)-, -C(RW30-1RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-, 및 -CRW30-1=CRW30-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW30-1은 H 또는 RA13이고, RW30-2는 H 또는 RA13이고;
W31은 각 경우에 독립적으로 CRW31 또는 N이고, 여기서 RW31은 H 또는 RA13이고;
RW28은 수소 또는 RA13이거나, 또는 RW28 및 RW29-2는 함께 RW28을 보유하는 탄소 원자와 RW29-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW28 및 RW30-2는 함께 RW28을 보유하는 탄소 원자와 RW30-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
(RA13은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NRA13-aRA13-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NRA13-aRA13-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NRA13-aRA13-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RA13-a 및 RA13-b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
단 X2가 N인 경우에, L13은 @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고; 추가로 단 X1이 CH이고, X2가 N이고, R62가 메틸이고, L13이 @13-CH2-#13인 경우에, A13은 (A13-1), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
실시양태 10. 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 11. 화합물 1 내지 34로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 12. 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 13. 살아있는 유기체에게 유효량의 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 살아있는 유기체에서 단백질 합성을 증진시키는 방법.
실시양태 14. 유효량의 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염을 식물에 투여하는 것을 포함하는, 식물의 성장을 가속화하는 방법.
실시양태 15. 식물에게 유효량의 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 식물에서 단백질 수율 또는 품질을 개선시키는 방법.
실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, 식물이 대두, 해바라기, 곡물 콩과식물, 벼, 밀 배아, 옥수수, 담배, 곡류 및 루핀 작물로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 17. 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 실시양태 12의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, 화합물, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 항암제와 조합하여 투여하는 것인 방법.
실시양태 19. 실시양태 17에 있어서, 질환 또는 장애가 eIF2α의 인산화 및/또는 eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성에 의해 매개되는 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 17-19 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애가 단백질 합성의 감소에 의해 매개되는 것인 방법.
실시양태 21. 실시양태 17-20 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애가 ATF4, CHOP 또는 BACE-1의 발현에 의해 매개되는 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 17-20 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애가 신경변성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 대사 증후군, 암, 혈관 질환, 안구 질환, 근골격 질환, 또는 유전 장애인 방법.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 질환이 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 지적 장애 증후군, 알츠하이머병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 질환, 인지 장애, 전두측두엽 치매 (FTD), 외상성 뇌 손상, 수술후 인지 기능장애 (PCD), 신경-이와 증후군, 청각 상실, 헌팅톤병, 졸중, 만성 외상성 뇌병증, 척수 손상, 치매 또는 인지 장애, 관절염, 건선성 관절염, 건선, 소아 특발성 관절염, 천식, 알레르기성 천식, 기관지 천식, 결핵, 만성 기도 장애, 낭성 섬유증, 사구체신염, 막성 신병증, 사르코이드증, 혈관염, 어린선, 이식 거부, 간질성 방광염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 복강 질환, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 알콜성 간 지방증, 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 저항, 고혈당증, 지방간, 이상지혈증, 고지혈증, 제2형 당뇨병, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 요로상피암, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 식도암, 위장 기질 종양 (GIST), 다발성 골수종, 분비 세포의 암, 갑상선암, 위장 암종, 만성 골수성 백혈병, 간세포성 암종, 결장암, 흑색종, 악성 신경교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 소뇌의 이형성 신경절세포종, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 신모세포종, 선방 세포 암종, 폐암, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 형질세포종, 림프형질세포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 펠리제우스-메르츠바허병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 아테롬성동맥경화증, 복부 대동맥류, 경동맥 질환, 심부 정맥 혈전증, 버거병(Buerger's disease), 만성 정맥 고혈압, 혈관 석회화, 모세혈관확장증 또는 림프부종, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 염증성 망막 질환, 망막 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 장미증, 쇼그렌 증후군 또는 증식성 망막병증에서의 신생혈관화, 고호모시스테인혈증, 골격근 위축, 근병증, 근육 이영양증, 근육 소모, 근육감소증, 뒤시엔느(Duchenne) 근육 이영양증 (DMD), 베커병(Becker's disease), 근긴장성 이영양증, X-연관 확장성 심근병증, 척수성 근육 위축 (SMA), 다운 증후군, MEHMO 증후군, 골간단 연골이형성증, 슈미드 유형 (MCDS), 우울증, 또는 사회적 행동 장애인 방법.
실시양태 24. 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지에서 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 26. 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지와 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 배양하는 방법.
실시양태 27. 실시양태 24-26 중 어느 하나에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산이 재조합 핵산인 방법.
실시양태 28. 실시양태 24-27 중 어느 하나에 있어서, 세포가 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포인 방법.
실시양태 29. 실시양태 24-28 중 어느 하나에 있어서, 세포가 효모 세포, 밀 배세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포, 새끼 햄스터 신장 세포, 뮤린 골수종 세포, HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구인 방법.
실시양태 30. 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템을 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법.
실시양태 31. 실시양태 24-30 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 방법.
실시양태 32. 실시양태 24-31 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 재조합 단백질, 효소, 알레르겐성 펩티드, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 또는 응고 인자인 방법.
실시양태 33. 실시양태 24-32 중 어느 하나에 있어서, 단백질을 정제하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 34. 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 염 및 세포 성장을 위한 영양소를 포함하는 시험관내 세포 배양 배지.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 포함하는 세포 배양 배지.
실시양태 36. 실시양태 34 또는 35에 있어서, 단백질 발현을 유도하기 위한 화합물을 추가로 포함하는 세포 배양 배지.
실시양태 37. 실시양태 34-36 중 어느 하나에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산이 재조합 핵산인 세포 배양 배지.
실시양태 38. 실시양태 34-37 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 세포 배양 배지.
실시양태 39. 실시양태 34-37 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 재조합 단백질, 효소, 알레르겐성 펩티드, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 또는 응고 인자인 세포 배양 배지.
실시양태 40. 실시양태 34-39 중 어느 하나에 있어서, 진핵 세포가 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포인 세포 배양 배지.
실시양태 41. 실시양태 34-39 중 어느 하나에 있어서, 세포가 효모 세포, 밀 배아 세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포, 새끼 햄스터 신장 세포, 뮤린 골수종 세포, HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구인 세포 배양 배지.
실시양태 42. 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 실시양태 1-11 중 어느 하나의 화합물 또는 염과 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, eIF2를 포함하는 진핵 세포 추출물을 포함하는 CFPS 시스템.
실시양태 44. 실시양태 42 또는 43에 있어서, eIF2B를 추가로 포함하는 CFPS 시스템.
실시양태 45. 실시양태 42 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 CFPS 시스템.
실시양태 46. 실시양태 42 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 재조합 단백질, 효소, 알레르겐성 펩티드, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 또는 응고 인자인 CFPS 시스템.
실시예
실시예에 기재된 화학 반응은 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적용될 수 있으며, 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법들도 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어 간섭 기를 적절하게 보호함으로써, 기재된 것 이외의 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써, 또는 반응 조건, 시약 및 출발 물질의 상용 변형을 수행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 관련 기술분야에 공지된 다른 반응이 본 개시내용의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
일부 경우에, 입체이성질체는 분리되어 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 단일의 미지의 입체이성질체로서 제공하며, 임의로 단일 이성질체로서 그려진다. 적절한 경우에, 분리 방법 및 용리 시간 및 순서에 대한 정보가 제공된다. 생물학적 실시예에서, 시험된 화합물을 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조하였다. 입체화학이 임의로 할당되고 특정 회전 및/또는 키랄 HPLC 용리 시간이 측정된 미지의 절대 입체화학의 임의의 주어진 화합물에 대해, 그 화합물에 대해 보고된 생물학적 데이터를 상기 특정 회전 및/또는 키랄 HPLC 용리 시간과 연관된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 사용하여 수득하였다.
일부 경우에, 광학 회전을 자스코(Jasco) DIP-360 디지털 편광계 상에서 589 nm의 파장 (나트륨 D 선)에서 결정하였으며, 주어진 온도 T (℃로 표현됨)에 대해 [α]D T로서 보고된다. 적절한 경우에, 정보는 용매 및 농도 (g/100mL로 표현됨)에 대해 주어진다.
약어:
br. s. 넓은 단일선
클로로포름-d 중수소화 클로로포름
메탄올-d4 중수소화 메탄올
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6 중수소화 디메틸술폭시드
d 이중선
EDC.HCl 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HOBT 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
L 리터
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
m 다중선
NMR 핵 자기 공명
iPrOH 이소프로판올
q 사중선
RT 실온
s 단일선
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
t 삼중선
실시예
실시예 1
N-(1-(2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00896
단계 1 - 1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3-(4-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)피페리딘-1-일)프로판-2-일 메탄술포네이트의 합성
DCM (25 mL) 중 6-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (0.440 g, 0.89 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TEA (2.0 mL)를 첨가하고, 이어서 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 mL)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 용액 (10 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3-(4-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)피페리딘-1-일)프로판-2-일 메탄술포네이트 (0.220 g, 43% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS 570.1 [M+H]+.
단계 2 - N-(1-(2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시) 프로필) 피페리딘-4-일)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성:
1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3-(4-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도) 피페리딘-1-일)프로판-2-일 메탄술포네이트 (0.220 g, 0.38 mmol, 1.0 당량)를 MeOH 중 7.0M 암모니아 (02 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 점착성 조 화합물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 N-(1-(2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 1 - 0.056 g, 30% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 491.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.66 (m, 2 H), 8.26 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.06 - 8.22 (m, 1 H), 7.88 (dd, J=9.21, 2.19 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 4.18 - 4.33 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=10.09, 5.70 Hz, 1 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.21 (br. s., 1 H), 2.97 (d, J=9.65 Hz, 2 H), 2.83 (d, J=14.03 Hz, 1 H), 2.28 - 2.44 (m, 2 H), 1.86 (br. s., 1 H), 1.75 (br. s., 2 H).
실시예 2
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(2-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00897
단계 1 - tert-부틸 5-((4-메톡시벤질)아미노)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트의 합성:
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (2000 mg, 8.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 아세트산 (05 mL), (4-메톡시페닐)메탄아민 (1343 mg, 9.7 mmol, 1.1 당량) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4850 mg, 22.8 mmol, 2.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 헥산 중에서 결정화하여 tert-부틸 5-((4-메톡시벤질)아미노)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (1500 mg, 50% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 347.2 [M+H]+.
단계 2 - tert-부틸 5-아미노-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트의 합성:
질소 하에 메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 5-((4-메톡시벤질)아미노)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 탄소상 팔라듐 [Pd/C](30 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 기체로 16시간 동안 버블링하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 5-아미노-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (100 mg,)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS 227.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (br. s., 2 H), 3.96 (br. s., 2 H), 2.16 (br. s., 1 H), 2.06 (d, J=19.73 Hz, 2 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 1.65 - 1.81 (m, 2 H), 1.54 (br. s., 2 H), 1.29 - 1.47 (m, 9 H).
단계 3 - tert-부틸 5-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트의 합성:
DMF (05 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (90 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (344 mg, 0.88 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.22 mL, 1.32 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 헥산 중에서 결정화하여 tert-부틸 5-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (100 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 413.2 [M+H]+.
단계 4 - N-(2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 5-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 및 과량의 TFA를 감압 하에 제거하여 N-(2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 100% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 313.1 [M+H]+.
단계 5 - 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(2-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)아세트아미드의 합성:
DMF (05 mL) 중 N-(2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (66 mg, 0.48 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (50 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 중지시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(2-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)아세트아미드 (화합물 2 - 50 mg, 40% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS 515.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.06 (t, J = 2.85 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 2.85 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.75, 8.77 Hz, 2H), 4.82 (br. s., 1H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 3.07, 10.09 Hz, 1H), 3.89 - 3.95 (m, 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.12 (d, J = 18.42 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 6.58 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 9.65 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.72 Hz, 2H).
실시예 3
트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00898
DMF (5 mL) 중 6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산 (0.100 g, 0.510 mmol, 1.0 당량) 및 트랜스-N-(4-아미노시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.153 g, 0.510 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.387 g, 1.02 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.1 ml, 1.02 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드 (화합물 3 - 0.06 g, 37% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 479.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.19 (m, 1 H), 1.23 (br. s., 1 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.50 - 1.66 (m, 2 H), 1.82 (br. s., 3 H), 1.99 (br. s., 1 H), 3.60 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 4.36 - 4.56 (m, 2 H), 6.79 - 6.92 (m, 1 H), 7.08 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=16.44, 9.87 Hz, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 (d, J=15.79 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.82 (br. s., 1 H).
실시예 4
6-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00899
DMF (05 mL) 중 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.212 g, 0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.290 g, 0.76 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산 (0.100 g, 0.50 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.4 mL, 2.04 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드 (화합물 4 - 0.060 g, 25% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 481.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (br. s., 1 H), 8.88 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=16.66, 8.33 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=11.84, 2.63 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 1 H), 4.01 (d, J=6.58 Hz, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 3.80 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.42 (br. s., 1 H), 2.35 (d, J=17.54 Hz, 2 H), 2.10 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 2 H).
실시예 5
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00900
단계 1 - tert-부틸 4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.476 g, 2.33 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (1.800 g, 4.66 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (1.2 mL, 7.00 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (100 mL x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 53% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 401.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 8.19 (m, 1 H), 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.89 (d, J=11.40 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 2.56 - 2.75 (m, 3 H), 1.45 - 1.69 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 0.81 - 1.06 (m, 2 H).
단계 2 - 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.200 g, 0.500 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, DCM 및 과량의 TFA를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 96% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 301.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br. s., 1 H), 8.25 (t, J=5.92 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H), 6.85 (dt, J=9.10, 1.37 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.25 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 3.04 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 2.75 - 2.98 (m, 2 H), 1.72 (d, J=12.28 Hz, 3 H), 1.11 - 1.33 (m, 2 H).
단계 3 - 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드의 합성:
DMF (5 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.483 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (0.134 g, 0.966 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.118 g, 0.579 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (4 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드 (화합물 5 - 0.060 g, 25% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 503.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=2.41 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=2.63 Hz, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 2 H), 4.83 (d, J=3.95 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.99 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 3.79 - 3.94 (m, 2 H), 2.99 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 2.76 - 2.94 (m, 2 H), 2.17 - 2.38 (m, 3 H), 1.83 - 2.01 (m, 2 H), 1.53 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.39 (br. s., 1 H), 0.98 - 1.17 (m, 2 H).
실시예 6
5-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00901
단계 1 - tert-부틸 4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.458 g, 2.33 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (1.800 g, 4.66 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (1.2 mL, 7.00 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (100 mL x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 32% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 393 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.39 - 7.58 (m, 2 H), 3.92 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 3.16 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 2.89 (br. s., 1 H), 2.60 - 2.76 (m, 2 H), 1.54 - 1.83 (m, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 0.90 - 1.14 (m, 2 H).
단계 2 - 5-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.275 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, DCM 및 과량의 TFA를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 5-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.500 g, 96% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 292.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br. s., 1 H), 8.52 (br. s., 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.70 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.43 - 7.60 (m, 2 H), 3.12 - 3.33 (m, 4 H), 2.75 - 2.94 (m, 2 H), 1.81 (d, J=13.59 Hz, 3 H), 1.22 - 1.42 (m, 2 H).
단계 3 - 5-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성:
DMF (10 mL) 중 5-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.900 g, 2.21 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 NaH (0.265 g, 6.63 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.540 g, 2.65 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (4 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 5-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 6 - 0.400 g, 36% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 495.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.36 - 7.57 (m, 3 H), 7.07 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=9.21, 1.75 Hz, 1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 3.94 - 4.09 (m, 1 H), 3.79 - 3.94 (m, 2 H), 3.15 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 2.87 (d, J=18.42 Hz, 2 H), 2.38 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 1 H), 1.98 (d, J=7.45 Hz, 2 H), 1.63 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.56 (br. s., 1 H), 1.16 - 1.26 (m, 2 H).
실시예 7
6-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00902
단계 1 - tert-부틸 4-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.433 g, 2.33 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (1.800 g, 4.66 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (1.2 mL, 7.00 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (100 mL x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.400 g, 42% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 404.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J=6.14 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.11 - 8.31 (m, 3 H), 7.88 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=10.52 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 2.62 - 2.76 (m, 3 H), 1.81 (br. s., 1 H), 1.66 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 0.90 - 1.15 (m, 2 H).
단계 2 - 6-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.400 g, 0.997 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, DCM 및 과량의 TFA를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 6-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.400 g, 96% 수율)로 회백색 고체로서 결정화하였다. LCMS 304.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (t, J=6.14 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=8.77 Hz, 2 H), 8.26 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.06 - 8.23 (m, 2 H), 7.89 (dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H), 3.19 - 3.42 (m, 3 H), 2.73 - 2.91 (m, 2 H), 1.92 (br. s., 1 H), 1.82 (d, J=14.47 Hz, 2 H), 1.28 - 1.47 (m, 2 H).
단계 3 - 6-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성:
DMF (10 mL) 중 6-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.250 g, 0.599 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 NaH (0.072 g, 1.798 mmol, 3.0 당량)에 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.145 g, 0.719 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (75 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (4 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 6-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 7 - 0.080 g, 26% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 506.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=5.70 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (dd, J=16.88, 8.55 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=9.65 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=10.09 Hz, 1 H), 4.85 (d, J=4.39 Hz, 1 H), 4.00 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 3.25 (br. s., 2 H), 2.76 - 3.00 (m, 2 H), 2.20 - 2.43 (m, 3 H), 1.96 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 1.62 (br. s., 2 H), 1.22 (d, J=10.52 Hz, 2 H).
실시예 8
트랜스-6-클로로-N-(4-((3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00903
DMF 중 트랜스-1-((4-아미노시클로헥실)아미노)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.1 g, 0.242 mmol, 1.0 당량) 및 2-클로로-1H-벤조이미다졸-6-카르복실산 (0.04 g, 0.242 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU(0.183 g, 0.484 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.062 g, 0.484 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-6-클로로-N-(4-((3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드 (화합물 8 - 0.018 g, 16% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 477.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (br. s., 2 H), 1.52 (d, J=12.28 Hz, 2 H), 1.80 (br. s., 2 H), 1.95 (br. s., 2 H), 2.78 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 3.77 (br. s., 2 H), 3.89 (br. s., 1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 6.91 - 7.04 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.45 Hz, 3 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.72 (br. s., 2 H), 8.22 (s, 2 H), 8.80 (br. s., 2 H).
실시예 9
트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00904
단계 1 - 트랜스-tert-부틸 ((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트의 합성:
DMF (05 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.250 g, 1.09 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.833 g, 2.1 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.247 g, 1.20 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.56 mL, 3.2 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50mL), 염수 용액 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 트랜스-tert-부틸 ((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.190 g, 42% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 415.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.70 - 6.91 (m, 2 H), 5.50 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.54 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 2.75 (q, J=5.99 Hz, 2 H), 1.58 - 1.80 (m, 5 H), 1.37 (s, 9 H), 1.15 - 1.25 (m, 3 H), 0.88 - 0.96 (m, 2 H).
단계 2 - 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (04 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.190 g, 0.60 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 (10 mL)으로 세척하고, 디에틸 에테르 중에서 결정화하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 정량적 수율)를 반고체로서 수득하였다. LCMS 315.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.41 - 7.55 (m, 1 H), 7.01 - 7.14 (m, 1 H), 6.85 (dd, J=9.21, 1.75 Hz, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 3.59 (dd, J=7.67, 3.73 Hz, 1 H), 2.67 (t, J=5.92 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=4.82 Hz, 3 H), 1.47 (d, J=6.14 Hz, 1 H), 1.17 - 1.35 (m, 3 H), 1.10 - 1.17 (m, 1 H), 0.93 - 1.09 (m, 2 H).
단계 3 - 트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)아세트아미드의 합성:
DMF (05 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.355 g, 0.93 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.095 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.24 mL, 1.40 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC의 역상에 의해 정제하여 트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)아세트아미드 (화합물 9 - 0.070 g, 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 501.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.55 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 6.76 - 6.91 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 2.97 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 1.66 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.35 (d, J=13.15 Hz, 1 H), 1.15 - 1.26 (m, 2 H), 0.82 - 1.00 (m, 2 H).
실시예 10
트랜스-6-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00905
DMF (5 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.355 g, 0.93 mmol, 2.0 당량), 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.097 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.3 mL, 1.40 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 트랜스-6-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 10 - 0.100 g, 42% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 504.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J=6.36 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.09 - 8.32 (m, 2 H), 7.80 - 8.00 (m, 2 H), 7.48 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.75 - 6.91 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.49 - 3.66 (m, 1 H), 3.23 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=10.52 Hz, 3 H), 1.59 (br. s., 1 H), 1.15 - 1.36 (m, 2 H), 1.05 (q, J=11.69 Hz, 2 H).
실시예 11
트랜스-5-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00906
DMF (5 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.355 g, 0.93 mmol, 2.0 당량), 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.097 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.3 mL, 1.40 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 트랜스-5-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 11 - 0.050 g, 21% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 493.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.38 - 7.55 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.12 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.77 (br. s., 4 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.15 - 1.26 (m, 2 H), 1.01 (d, J=13.15 Hz, 2 H).
실시예 12
트랜스-6-클로로-N-(4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00907
단계 1 - 트랜스-tert-부틸 ((4-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트의 합성:
DMF (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.180 g, 0.789 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.600 g, 1.57 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.163 g, 0.789 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.5 mL, 2.36 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 농축시켜 트랜스-tert-부틸 ((4-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.100 g, 57% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 418.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.08 - 8.25 (m, 3 H), 7.88 (dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H), 3.80 (br. s., 1 H), 2.80 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.88 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=12.28 Hz, 2 H), 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.32 - 1.41 (m, 9 H), 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 0.91 - 1.06 (m, 2 H).
단계 2 - 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.100 g, 0.239 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 97% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS 318.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 1 H), 7.70 (br. s., 2 H), 3.83 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=6.58 Hz, 1 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 2.59 - 2.77 (m, 3 H), 1.82 - 1.98 (m, 2 H), 1.45 - 1.61 (m, 2 H), 0.99 - 1.18 (m, 2 H).
단계 3 - 트랜스-6-클로로-N-(4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
DMF (05 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.232 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.176 g, 0.464 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.047 g, 0.232 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-6-클로로-N-(4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 12 - 0.060 g, 52% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 504.3 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.09 - 8.25 (m, 3 H), 7.81 - 7.87 (m, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.71 - 3.88 (m, 1 H), 2.99 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 1.85 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 1.71 (d, J=12.28 Hz, 2 H), 1.36 - 1.52 (m, 3 H), 0.92 - 1.07 (m, 2 H).
실시예 13
트랜스-5-클로로-N-(4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로헥실)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00908
단계 1 - 트랜스-tert-부틸 ((4-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트의 합성:
DMF (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.140 g, 0.614 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.466 g, 1.228 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.120 g, 0.614 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.2 mL, 1.176 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-tert-부틸 ((4-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.14 g, 48% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 407.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.39 - 7.57 (m, 2 H), 6.84 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 3.71 (br. s., 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 1.83 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 2 H), 1.32 - 1.42 (m, 9 H), 1.13 - 1.28 (m, 2 H), 0.96 (d, J=12.28 Hz, 3 H).
단계 2 - 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.120 g, 0.294 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 헥산 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.120 g, 82% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS 307.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.62 - 7.80 (m, 3 H), 7.38 - 7.58 (m, 2 H), 3.76 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 2.62 - 2.74 (m, 2 H), 1.88 (br. s., 1 H), 1.69 - 1.85 (m, 3 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.28 - 1.45 (m, 2 H), 0.97 - 1.16 (m, 2 H).
단계 3 - 트랜스-5-클로로-N-(4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로헥실)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성:
DMF (05 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.120 g, 0.392 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.297 g, 0.7842 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.079 g, 0.392 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.24 mL, 1.176 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC의 역상에 의해 정제하여 트랜스-5-클로로-N-(4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로헥실)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 13 - 0.020 g, 10% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 493.1 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 7.86 (br. s., 1 H), 7.69 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.07 (d, J=10.96 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 4.54 (br. s., 2 H), 3.74 (br. s., 1 H), 2.99 (br. s., 2 H), 1.80 (br. s., 2 H), 1.70 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.34 (d, J=10.96 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=12.28 Hz, 2 H).
실시예 14:
트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((4-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로헥실)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00909
단계 1 - 트랜스-tert-부틸 ((4-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트의 합성:
에탄올 (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.200 g, 0.614 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3 (0.363 g, 2.631 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.265 g, 1.315 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 (50 ml)로 희석하고, DCM (100ml)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 트랜스-tert-부틸 ((4-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.150 g, 39% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 431.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.70 - 6.88 (m, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 3.99 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 3.83 - 3.95 (m, 2 H), 3.33 (br. s., 3 H), 2.75 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.89 (br. s., 2 H), 1.67 (d, J=12.28 Hz, 2 H), 1.28 - 1.51 (m, 9 H), 1.23 (br. s., 2 H), 1.01 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 0.72 - 0.90 (m, 2 H).
단계 2 - 트랜스-1-((4-(아미노메틸)시클로헥실)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (05 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.150 g, 0.348 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 트랜스-1-((4-(아미노메틸)시클로헥실)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.150 g, 97% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS 331.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (br. s., 1 H), 8.50 (br. s., 1 H), 7.80 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 5.96 (br. s., 1 H), 4.14 (br. s., 1 H), 4.01 (d, J=5.26 Hz, 2 H), 3.16 (br. s., 1 H), 3.02 (br. s., 2 H), 2.63 - 2.72 (m, 2 H), 1.96 - 2.15 (m, 2 H), 1.84 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.25 - 1.41 (m, 2 H), 0.90 - 1.06 (m, 2 H).
단계 3 - 트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((4-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로헥실)메틸)아세트아미드의 합성:
DMF (04 mL) 중 트랜스-1-((4-(아미노메틸)시클로헥실)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.70 g, 0.212 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 DMAP (0.64 g, 0.530 mmol, 2.0 당량), EDC.HCL (0.81 mg, 0.424 mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.079 g, 0.392 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.24 mL, 1.176 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50mL x 4), 염수 용액 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((4-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로헥실)메틸)아세트아미드 (화합물 14 - 0.020 g, 31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 517.4 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (br. s., 1 H), 7.50 (br. s., 2 H), 7.08 (t, J=8.77 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=7.89 Hz, 2 H), 4.54 (br. s., 2 H), 4.07 (br. s., 1 H), 3.99 (br. s., 2 H), 2.97 (br. s., 3 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 2 H), 2.00 (br. s., 1 H), 1.91 (br. s., 1 H), 1.68 (br. s., 2 H), 1.37 (br. s., 1 H), 1.23 (br. s., 2 H), 0.90 (d, J=13.15 Hz, 3 H).
실시예 15
트랜스-5-클로로-N-((4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00910
단계 1 - 트랜스-tert-부틸 ((4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트의 합성:
DCM (04 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.100g,0.438 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 2-(4-클로로페녹시)아세틸 클로라이드 (0.107 g, 0.525 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 이어서 TEA (0.18 mL, 1.3 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 여기에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (10 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-tert-부틸 ((4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.100 g, 57% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 397.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 6.96 (m, J=9.21 Hz, 2 H), 6.80 (br. s., 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.54 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 2.76 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.61 - 1.84 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.06 - 1.28 (m, 3 H), 0.85 - 0.98 (m, 2 H).
단계 2 - 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (04 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.100 g, 0.252 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 (10 mL)으로 세척하고, 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 97% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 297.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.67 (br. s., 2 H), 7.24 - 7.39 (m, 2 H), 6.88 - 7.05 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.58 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 2 H), 1.90 (br. s., 1 H), 1.76 (d, J=4.38 Hz, 3 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.17 - 1.30 (m, 2 H), 0.95 - 1.09 (m, 2 H).
단계 3 - 트랜스-5-클로로-N-((4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성:
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.185 g, 0.48 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.047 g, 0.24 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-5-클로로-N-((4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 15 - 0.030 g, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 475.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 7.80 - 7.96 (m, 2 H), 7.69 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.33 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 6.96 (m, J=9.21 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.12 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.76 (d, J=9.21 Hz, 4 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.19 - 1.30 (m, 2 H), 0.97 - 1.09 (m, 2 H).
실시예 16
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-5-메톡시벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00911
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 5-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 (0.044 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50mL), 염수 용액 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-5-메톡시벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 16 - 0.048 g, 42% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 489.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.37 - 7.62 (m, 3 H), 7.25 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H), 6.77 - 6.88 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.51 - 3.62 (m, 1 H), 3.12 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 2.69 (s, 1 H), 1.77 (br. s., 3 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.13 - 1.30 (m, 3 H), 0.94 - 1.09 (m, 2 H).
실시예 17
트랜스-4-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00912
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량), 4-클로로벤조산 (0.36 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.095 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC의 역상에 의해 정제하여 트랜스-4-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)벤즈아미드 (화합물 17 - 0.036 g, 34% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 453.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 7.35 - 7.64 (m, 3 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.90 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.59 (dd, J=7.89, 3.95 Hz, 1 H), 3.10 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.76 (d, J=9.21 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.16 - 1.32 (m, 2 H), 0.93 - 1.07 (m, 2 H).
실시예 18
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드의 합성
Figure pct00913
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (0.048 g, 0.233 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (10 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (화합물 18 - 0.050 g, 42% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 503.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.62 (m, 1 H), 7.82 - 8.09 (m, 2 H), 7.35 - 7.56 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 3.11 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=9.65 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.15 - 1.32 (m, 2 H), 0.87 - 1.12 (m, 2 H).
실시예 19
트랜스-5-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)피콜린아미드의 합성
Figure pct00914
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 5-클로로피콜린산 (0.036 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-5-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)피콜린아미드 (화합물 19 - 0.042 g, 40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 454.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br. s., 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.10 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.13 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.72 (t, J=14.03 Hz, 4 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.27 (m, 2 H), 0.91 - 1.04 (m, 2 H).
실시예 20
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
Figure pct00915
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 5-(트리플루오로메틸)피콜린산 (0.044 g, 0.233 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (10 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 20 - 0.064 g, 56% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 488.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1 H), 8.95 (br. s., 1 H), 8.40 (d, J=9.65 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=8.55 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=11.18, 2.85 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=6.58 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.15 (d, J=6.58 Hz, 2 H), 1.73 (t, J=12.94 Hz, 4 H), 1.55 (br. s., 1 H), 1.21 (br. s., 2 H), 0.99 (d, J=10.52 Hz, 2 H).
실시예 21
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00916
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 5-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복실산 (0.040 g, 0.233 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 (10 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 21 - 0.040 g, 36% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 471.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1 H), 8.99 - 9.07 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.98 - 7.11 (m, 1 H), 6.84 (dt, J=9.10, 1.37 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 3.18 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 1.75 (t, J=10.74 Hz, 4 H), 1.57 (br. s., 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 2 H), 1.00 - 1.10 (m, 2 H).
실시예 22
트랜스-3-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00917
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 3-클로로벤조산 (0.036 g, 0.233 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (10 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-3-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)벤즈아미드 (화합물 22 - 0.041 g, 39% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 453.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 3.11 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=9.21 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.17 - 1.26 (m, 2 H), 0.94 - 1.06 (m, 2 H).
실시예 23
트랜스-4-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-3-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure pct00918
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 4-클로로-3-플루오로벤조산 (0.040 g, 0.233 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (10 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-4-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-3-플루오로벤즈아미드 (화합물 23 - 0.075 g, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 471.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.67 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 7.59 - 7.77 (m, 2 H), 7.49 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.18, 2.85 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.99, 1.53 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.11 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=9.65 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.28 (m, 2 H), 0.93 - 1.10 (m, 2 H).
실시예 24
트랜스-7-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00919
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 7-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.048 g, 0.233 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50mL), 염수 용액 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 이어서 역상 HPLC의 정제에 의해 풍부화시켜 트랜스-7-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 24 - 0.015 g, 12% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 504.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J=6.36 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.03 - 8.33 (m, 3 H), 7.94 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.23 (t, J=6.80 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=11.40 Hz, 4 H), 1.59 (br. s., 1 H), 1.16 - 1.35 (m, 2 H), 0.95 - 1.14 (m, 2 H).
실시예 25
트랜스-6-클로로-N-(4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00920
DMF (7 mL) 중 트랜스-2-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-1-(6-클로로퀴놀린-2-일)에탄-1-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.46 mmol, 1.0 당량) 및 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산, (0.090 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.349 g, 0.92 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.118 g, 0.92 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-6-클로로-N-(4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 25 - 0.075 g, 30% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 496.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.12 - 8.21 (m, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 7.70 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.17 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.90 (d, J=10.52 Hz, 2 H), 1.82 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.60 (br. s., 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H), 0.98 - 1.20 (m, 2 H).
실시예 26
트랜스-5-클로로-N-((4-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00921
DMF (05 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.47 mmol, 1.0 당량) 및 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.093 g, 0.47 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.357 g, 0.94 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.121 g, 0.94 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-5-클로로-N-((4-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 26 - 0.1 g, 04% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 485.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.80 (br. s., 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.73 - 7.95 (m, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.44 - 7.61 (m, 2 H), 3.15 (t, J=6.36 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.78 (br. s., 4 H), 1.38 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 1.23 (br. s., 3 H), 1.06 (d, J=12.72 Hz, 2 H).
실시예 27
트랜스-5-클로로-N-((4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)에틸)아미노)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00922
단계 1 - 트랜스-tert-부틸 ((4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)에틸)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트의 합성:
DMF (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.100 g, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3 (0.057 g, 0.44 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이어서 4-(2-브로모에톡시)-1-클로로-2-플루오로벤젠 (0.122 g, 0.48 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 트랜스-tert-부틸 ((4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)에틸)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.070 g, 40% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 401.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H), 6.70 - 6.89 (m, 2 H), 4.00 (t, J=5.48 Hz, 2 H), 2.88 (br. s., 2 H), 2.75 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.85 (br. s., 2 H), 1.66 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.23 (br. s., 2 H), 0.76 - 1.04 (m, 4 H).
단계 2 - 트랜스-4-(아미노메틸)-N-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)에틸)시클로헥산-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 ((4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)에틸)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (0.07 g, 0.174 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 점착성 조 화합물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르, 고체 ppt로 연화처리하였다. 여과하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-4-(아미노메틸)-N-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)에틸)시클로헥산-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.070 g, 정량적 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 301.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (br. s., 1 H), 7.69 (br. s., 2 H), 7.54 (t, J=8.55 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=10.52 Hz, 1 H), 4.26 (br. s., 1 H), 3.08 (br. s., 1 H), 2.67 (br. s., 2 H), 2.10 (d, J=11.40 Hz, 2 H), 1.84 (d, J=14.03 Hz, 2 H), 1.49 (br. s., 2 H), 1.19 - 1.38 (m, 2 H), 1.10 (d, J=6.58 Hz, 1 H), 1.00 (d, J=11.84 Hz, 2 H).
단계 3 - 트랜스-5-클로로-N-((4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)에틸)아미노)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성:
DMF (5 mL) 중 트랜스-4-(아미노메틸)-N-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)에틸)시클로헥산-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.1 g, 0.241 mmol, 1.0 당량) 및 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산, (0.047 g, 0.241 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.319 g, 0.82 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.108 g, 0.84 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-5-클로로-N-((4-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)에틸)아미노)시클로헥실)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 27 - 0.01 g, 04% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 479.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=9.21, 1.75 Hz, 1 H), 4.02 (t, J=5.70 Hz, 2 H), 3.07 - 3.19 (m, 2 H), 2.92 (t, J=5.48 Hz, 2 H), 2.42 (br. s., 1 H), 1.90 (br. s., 2 H), 1.74 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.23 (s, 1 H), 0.79 - 1.09 (m, 3 H).
실시예 28
트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(4-((3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)시클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00923
DCM (20 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.467 mmol, 1.0 당량)의 교반 현탁액에 트리에틸 아민 (0.142 g, 1.401 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠 (0.086 g, 0.560mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 2시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 과량의 DCM으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(4-((3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 28 - 0.110 g, 50% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 468.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1 H), 7.93 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.40 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 6.22 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.49 - 3.65 (m, 1 H), 2.94 (t, J=5.70 Hz, 2 H), 1.65 - 1.87 (m, 3 H), 1.35 (br. s., 1 H), 1.23 (q, J=11.84 Hz, 2 H), 0.84 - 1.11 (m, 2 H).
실시예 29
트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(4-((2-(4-클로로페닐)아세트아미도)메틸)시클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00924
DCM (5 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TEA (0.09 mL, 0.699 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 이어서 2-(4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (0.52 g, 0.279 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (10 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(4-((2-(4-클로로페닐)아세트아미도)메틸)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 29-0.029 g, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 467.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 2 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.05 (d, J=3.07 Hz, 1 H), 6.76 - 6.89 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 3.40 (s, 2 H), 2.89 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.55 - 1.83 (m, 4 H), 1.32 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.23 (m, 2 H), 0.87 - 1.01 (m, 2 H).
실시예 30
트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(4-((2-(3-클로로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00925
DMF (04 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-(3-클로로페녹시)아세트산 (0.044 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 이어서 역상 HPLC의 정제에 의해 농축시켜 트랜스-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(4-((2-(3-클로로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 30 - 0.055 g, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 483.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 8.18 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.33 Hz, 1 H), 6.97 - 7.17 (m, 3 H), 6.94 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 1 H), 4.50 (d, J=17.54 Hz, 4 H), 3.54 (br. s., 1 H), 2.97 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 1.55 - 1.68 (m, 2 H), 1.35 (br. s., 1 H), 1.13 - 1.25 (m, 2 H), 0.90 - 1.03 (m, 2 H).
실시예 31
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미드의 합성
Figure pct00926
DMF (05 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 (0.100 g, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.184 g, 0.48 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판산 (0.048 g, 0.24 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.72 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미드 (화합물 31 - 0.065 g, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 477.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 7.22 - 7.45 (m, 7 H), 6.96 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.52 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 2.85 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.70 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.55 (d, J=12.28 Hz, 1 H), 1.43 (s, 6 H), 1.33 (br. s., 1 H), 1.10 - 1.21 (m, 1 H), 0.75 - 0.94 (m, 2 H).
실시예 32
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미드의 합성
Figure pct00927
DMF (05 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.177 g, 0.46 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판산 (0.046 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미드 (화합물 32 - 0.055 g, 47% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 495.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.18 - 7.43 (m, 5 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.51 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 2.85 (t, J=5.92 Hz, 2 H), 1.71 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 1.56 (d, J=11.40 Hz, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 6 H), 1.34 (br. s., 1 H), 1.10 - 1.20 (m, 2 H), 0.75 - 0.91 (m, 2 H).
실시예 33
트랜스-N-(4-(((6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드의 합성
Figure pct00928
DCM (5 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 (0.100 g, 0.243 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 6-클로로-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온 (0.088 g, 0.486 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (0.154 g, 0.729 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-N-(4-(((6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 (화합물 33 - 0.050 g, 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 461.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.04 - 7.21 (m, 3 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.58 (d, J=7.89 Hz, 2 H), 2.90 - 3.04 (m, 2 H), 2.75 - 2.90 (m, 2 H), 2.62 - 2.75 (m, 2 H), 1.98 (br. s., 1 H), 1.79 (t, J=15.35 Hz, 4 H), 1.53 (br. s., 2 H), 1.37 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.33 (m, 3 H), 0.85 - 1.06 (m, 3 H).
실시예 34
트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복스아미드의 합성
Figure pct00929
단계 1 - 에틸 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복실레이트의 합성:
DMF (50 mL) 중 2-아미노-4-클로로페놀 (5.00 g, 34.85 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3 (24.00 g, 174.30 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 이어서 4 에틸 2,3-디브로모프로파노에이트 (11.80 g, 45.29 mmol, 1.3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (2.5 g, 30% 수율) 및 에틸 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복실레이트 (0.500 g, 6% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다. LCMS 241.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 6.54 - 6.68 (m, 2 H), 6.47 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 4.26 (q, J=2.78 Hz, 1 H), 4.02 - 4.16 (m, 3 H), 1.19 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
단계 2 - 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복실산의 합성:
THF:물 (5:5 mL) 중 에틸 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복실레이트 (0.200 g, 0.826 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.105 g, 2.479 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 1 M HCl (25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복실산 (0.200 g, 정량적 수율)을 담감색 고체로서 수득하였다. LCMS 213.8 [M+H]+.
단계 3 - 트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복스아미드의 합성:
DMF (5 mL) 중 트랜스-N-(4-아미노시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.372 g, 0.938 mmol, 1.0 당량) 및 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복실산 (0.200 g, 0.938 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.536 g, 1.410 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.5 mL, 2.816 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복스아미드 (화합물 34 - 0.060 g, 14% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 478.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H), 6.60 - 6.76 (m, 2 H), 6.47 (dd, J=8.33, 2.63 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.16 (dd, J=10.52, 4.39 Hz, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 1 H), 3.81 - 3.95 (m, 1 H), 3.54 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=9.21 Hz, 4 H), 1.26 - 1.39 (m, 4 H).
실시예 35
트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00930
단계 1 - 에틸 6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트의 합성
ACN (10 mL) 중 에틸 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 MeI (0.5 mL, 8.2 mmol, 2.0 당량), 및 K2CO3 (1.14 g, 8.2 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.600 g, 57% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.33, 2.63 Hz, 1 H) 5.07 (t, J=3.51 Hz, 1 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=11.84, 3.51 Hz, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 1.17 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
단계 2 - 6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실산의 합성
THF (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.600 g, 2.3 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 LiOH (0.113 g, 4.7 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS 및 1H NMR 분광분석법에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 동결건조시켜 6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실산 (0.200 g, 38% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 227.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br. s., 1 H) 6.67 - 6.79 (m, 2 H) 6.57 - 6.65 (m, 1 H) 4.95 (t, J=3.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.49 (m, 2 H) 2.82 (s, 3 H).
단계 3 - 트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 합성
DMF (05 mL) 중 6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실산 (0.100 g, 0.44 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 HATU (0.334 g, 0.88 mmol, 2.0 당량) 및 트랜스-N-(4-아미노시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.175 g, 0.44 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. DIPEA (0.22 mL, 1.32 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 1H NMR 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (화합물 83 - 0.140 g, 64% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 492.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.96 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.61 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.62 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.41 (br. s., 1 H) 3.18 (dd, J=11.62, 7.67 Hz, 1 H) 2.83 (s, 3 H) 1.76 (br. s., 3 H) 1.69 (br. s., 1 H) 1.22 - 1.42 (m, 4 H).
실시예 36
트랜스-2-(4-클로로페녹시)-N-(4-((2-(4-클로로페닐)아세트아미도)메틸)시클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00931
DCM (05 ml) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.243 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 2-(4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (0.55 g, 0.292 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 이어서 TEA (0.1 mL, 0.731 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (10 mL x 4)로 세척하여 트랜스-2-(4-클로로페녹시)-N-(4-((2-(4-클로로페닐)아세트아미도)메틸)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 84 - 0.005 g, 5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 449.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.17 - 7.29 (m, 3 H) 7.05 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 6.76 - 6.89 (m, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.40 (s, 1 H) 2.89 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 1.32 (br. s., 1 H) 1.11 - 1.23 (m, 2 H) 0.87 - 1.01 (m, 2 H).
실시예 37
트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 키랄 분해
Figure pct00932
거울상이성질체, 트랜스-(R)-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (화합물 85 - [α]D 20 = 이용가능하지 않음, 용리 시간: 8.44분) 및 트랜스-(S)-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (화합물 86 - [α]D 20 = 이용가능하지 않음, 용리 시간: 16.52분)를 키랄 SFC (키랄셀(Chiralcel)-ODH, 20 x 250mm, 5 μm)에 의해 분리하였다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 MeOH를 사용한 등용매 프로그램. LCMS: 492.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.94 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=9.21 Hz, 2 H) 6.96 (m, J=9.21 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=7.24, 2.85 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.39 (d, J=2.63 Hz, 2 H) 3.18 (dd, J=11.84, 7.45 Hz, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 1.76-1.69 (m, 4 H) 1.34 (d, J=9.65 Hz, 4 H).
실시예 38
트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00933
단계 1 - 에틸 6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트의 합성
DMF (05 mL) 중 에틸 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.500 g, 2.07 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에틸 아이오다이드 (0.323 g, 2.07 mmol, 1.0 당량), 및 NaH (0.100 g, 4.14 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.250 g, 50% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.67 - 6.82 (m, 2 H) 6.57 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=3.51 Hz, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 2 H) 3.43 (dd, J=11.62, 3.73 Hz, 2 H) 3.29 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 1.17 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.02 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
단계 2 - 6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실산의 합성
THF (05 mL) 및 물 (03 mL) 중 에틸 6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.250 g, 0.92 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 LiOH (0.045 g, 1.85 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS 및 1H NMR 분광분석법에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실산 (0.100 g, 45% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 242.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br. s., 1 H) 6.66 - 6.79 (m, 2 H) 6.50 - 6.60 (m, 1 H) 4.90 (br. s., 1 H) 3.42 (br. s., 2 H) 3.26 (br. s., 2 H) 1.03 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
단계 3 - 트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 합성
DMF (05 mL) 중 6-클로로-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실산 (0.100 g, 0.41 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 HATU (0.311 g, 0.82 mmol, 2.0 당량) 및 트랜스-N-(4-아미노시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.164 g, 0.41 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. DIPEA (0.21 mL, 1.23 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 1H NMR 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (화합물 87 - 0.140 g, 67% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 506.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.96 (m, J=9.21 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.50 - 6.60 (m, 1 H) 4.50 - 4.60 (m, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.34 (d, J=8.77 Hz, 4 H) 1.03 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
실시예 39
트랜스-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 키랄 분해
Figure pct00934
거울상이성질체, 트랜스-(R)-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (화합물 88 - [α]D 20 = 이용가능하지 않음, 용리 시간: 5.26분) 및 트랜스-(S)-6-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (화합물 89 - [α]D 20 = 이용가능하지 않음, 용리 시간: 7.94분)를 키랄 SFC (키랄팩-IB, 20 x 250mm, 5 μm)에 의해 분리하였다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 HPLC 등급 MeOH를 사용한 등용매 프로그램. LCMS: 506.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.24 - 7.39 (m, 2 H) 6.89 - 7.01 (m, 2 H) 6.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=7.45, 3.07 Hz, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 2 H) 1.76 - 1.70 (m, 4 H) 1.23 - 1.44 (m, 4 H).
실시예 40
트랜스-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00935
단계 1 - tert-부틸 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)아세테이트의 합성
DMF (05 mL) 중 4-클로로-2-메톡시페놀 (0.500 g, 3.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.740 g, 3.7 mmol, 1.2 당량), K2CO3 (0.855 g, 6.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)아세테이트 (0.400 g, 48% 수율)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 1.41 (s, 9 H).
단계 2 - 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)아세트산의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)아세테이트 (0.400 g, 1.4 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (03 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 (10 mL) 및 디에틸 에테르 중에서 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)아세트산 (0.300 g, 99% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br. s., 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 6.79 - 6.92 (m, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H).
단계 3 - 트랜스-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(-4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)아세트아미드의 합성
DMF (05 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)아세트산 (0.100 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.350 g, 0.92 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서 트랜스-N-(4-아미노시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.183 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.23 mL, 1.38 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 90-0.90 g, 40% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 481.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 6.76 - 7.01 (m, 4 H) 4.44 (d, J=6.58 Hz, 4 H) 3.81 (s, 3 H) 3.57 (br. s., 2 H) 1.76 (d, J=8.77 Hz, 4 H) 1.32 (q, J=8.48 Hz, 4 H).
실시예 41
트랜스-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00936
단계 1 - tert-부틸 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세테이트의 합성
DMF (05 mL) 중 4-클로로-2-메틸페놀 (0.250 g, 1.760 mmol, 1.0 당량)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.343 g, 1.760 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (0.485 g, 3.521 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50mL), 염수 용액 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세테이트 (0.200 g, 45% 수율)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 - 7.26 (m, 2 H) 6.83 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 1.29 - 1.55 (m, 9 H).
단계 2 - 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세트산의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세테이트 (0.200 g, 0.781 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 (10 mL) 및 디에틸 에테르 중에서 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세트산 (0.150 g, 96% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br. s., 1 H) 7.06 - 7.29 (m, 2 H) 6.84 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H).
단계 3: 트랜스-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(-4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)아세트아미드의 합성
DMF (04 mL) 중 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세트산 (0.100 g, 0.252 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.192 g, 0.505 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서 트랜스-N-(-4-아미노시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.050 g, 0.252 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.13 mL, 0.757 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL x 4)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 91 - 0.070 g, 60% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 465.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 6.96 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=7.89 Hz, 4 H) 3.58 (br. s., 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.77 (d, J=8.33 Hz, 4 H) 1.33 (br. s., 4 H).
실시예 42
트랜스-5-클로로-2-(2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)아미노)-2-옥소에톡시)벤즈아미드의 합성
Figure pct00937
단계 1 - tert-부틸 2-(2-카르바모일-4-클로로페녹시)아세테이트의 합성
DMF (05 mL) 중 5-클로로-2-히드록시벤즈아미드 (0.250 g, 1.461 mmol, 1.0 당량)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.284 g, 1.461 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (0.403 g, 2.923 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 생성물 형성을 1H NMR에 의해 확인하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 (50 mLx 2)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 2-(2-카르바모일-4-클로로페녹시)아세테이트 (0.240 g, 57% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br. s., 1 H) 7.85 (d, J=2.63 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=8.77, 3.07 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.85 (s, 2 H) 1.45 (s, 9 H).
단계 2 - 2-(2-카르바모일-4-클로로페녹시)아세트산의 합성
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 2-(2-카르바모일-4-클로로페녹시)아세테이트 (0.100 g, 0.349 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 헥산 (10 mL) 및 디에틸 에테르 중에서 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2-카르바모일-4-클로로페녹시)아세트산 (0.080 g, 99% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 7.67 - 7.93 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.87 (s, 2 H).
단계 3: 트랜스-5-클로로-2-(2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)아미노)-2-옥소에톡시)벤즈아미드의 합성
DMF (03 mL) 중 2-(2-카르바모일-4-클로로페녹시)아세트산 (0.100 g, 0.252 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.192 g, 0.505 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서 N-(4-아미노시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.058 g, 0.252 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.13 mL, 0.757 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL x 4)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-5-클로로-2-(2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)아미노)-2-옥소에톡시)벤즈아미드 (화합물 92 - 0.010 g, 10% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS 493.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 7.96 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.69 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=9.21 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.96 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 3 H) 1.66 - 1.91 (m, 3 H) 1.41 (br. s., 1 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) .
실시예 43
트랜스-2-(4-클로로페녹시)-N-(4-((3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)시클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00938
DCM (1.5 mL) 중 트랜스-N-(4-아미노시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.50 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.148 g, 1.47 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠 (0.098 g, 0.64 mmol, 1.0 당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 고체를 여과하고, 최소량의 메탄올 (~5 mL)로 세척하여 트랜스-2-(4-클로로페녹시)-N-(4-((3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 93 - 0.06 g, 26% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 450.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=9.21 Hz, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.25 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.96 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 6.22 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.55 (m, 1H), 2.94 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 1.61 - 1.89 (m, 4 H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.72 Hz, 2 H) 0.91 - 1.09 (m, 2 H).
실시예 44
트랜스-7-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00939
DMF (1.5 mL) 중 트랜스-N-(-4-아미노시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.50 mmol, 1.0 당량)의 용액에 7-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실산 (0.107 g, 0.50 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (0.380 g, 1.00 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.129 mL, 1.00 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (50 mL x 4), NaHCO3 (50 mL x 2), 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 풍부화시키고, 이를 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 트랜스-7-클로로-N-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (화합물 94 - 0.05 g, 20% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 478.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 2 H) 6.87 - 7.01 (m, 2 H) 6.84 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.65 - 6.73 (m, 1 H) 6.58 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 4.34 - 4.55 (m, 3 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 1.76 (br. s., 4H)1.20 - 1.42 (m, 4 H).
실시예 45
5-클로로-N-((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00940
단계 1 - tert-부틸 ((1-니트로소피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트의 합성
물 (5 mL) 및 아세트산 (5 mL) 중 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카르바메이트 (0.500 gm, 2.33 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (0.806 gm, 1.168 mmol, 5.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨 용액 (50 mL x 3), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1-니트로소피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.300 gm, 53% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.04 (d, J=13.59 Hz, 1 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 4.67 (br. s., 1 H) 3.66 (td, J=12.94, 3.51 Hz, 1 H) 3.05 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.55 (td, J=13.15, 3.95 Hz, 1 H) 1.98 (dt, J=13.15, 2.63 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=13.59 Hz, 1 H) 1.40 - 1.52 (m, 9 H) 1.30 - 1.40 (m, 1 H) 1.05 (dd, J=12.28, 4.38 Hz, 1 H).
단계 2 - tert-부틸 ((1-아미노피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트의 합성
THF:H2O (4:4 mL) 중 tert-부틸 ((1-니트로소피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.300 g, 1.234 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 NH4Cl (0.800 g, 14.81 mmol, 12.0 당량)을 첨가한 다음, Zn 분진 (0.320 g, 4.938 mmol, 4.0 당량)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM (60mL)으로 세척하였다. 유기 층을 물 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1-아미노피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.220 g, 78% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.61 (br. s., 1 H) 3.11 (d, J=10.52 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 2.61 (br. s., 1 H) 1.98 - 2.12 (m, 2 H) 1.71 (d, J=12.72 Hz, 2 H) 1.43 (s, 9 H) 1.29 - 1.38 (m, 2 H) 1.22 - 1.29 (m, 1 H).
단계 3 - tert-부틸 ((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트의 합성
DMF (5 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.220 g, 1.078 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.614 g, 1.617 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 ((1-아미노피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.246 g, 1.078 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.59 mL, 3.235 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30mL), 염수 용액 (30 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.300 g, 67.11% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 461.1 [M+H]+
단계 4 - N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.300 g, 0.722 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.250 g, 80% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS 316.1 [M+H]+
단계 5 - 5-클로로-N-((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.250 g, 0.582 mmol, 1.0 당량) 및 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.137 g, 0.699 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 HATU (0.332 g, 0.874 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.32 mL, 1.748 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30mL), 염수 용액 (30 mL x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-클로로-N-((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 95 - 0.155 g, 54% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 494.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1 H) 8.83 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.06 (dd, J=11.18, 2.85 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 6.72 - 6.80 (m, 1 H) 4.88 (s, 1 H) 4.47 (s, 1 H) 3.12 - 3.23 (m, 2 H) 3.04 (br. s., 1 H) 2.91 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 2.52 - 2.62 (m, 1 H) 2.39 (br. s., 2 H) 2.33 (br. s., 1 H) 1.68 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 1.15 - 1.36 (m, 2 H).
실시예 46
6-클로로-N-(4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00941
단계 1 - tert-부틸 ((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트의 합성
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 ((1-아미노피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.200 g, 0.873 mmol, 1.0 당량) 및 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.216 g, 1.048 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 HATU (0.497 g, 1.31 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.48 mL, 2.62 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (70 mL x 3) 및 염수 용액 (80 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.150 g, 41% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 419.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1 H) 8.53 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.10 - 8.20 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.89 (br. s., 1 H) 3.02 (d, J=9.21 Hz, 2 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 1.67 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.26 (t, J=5.92 Hz, 4 H).
단계 2 - N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.150 g, 0.357 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 NMR 분광분석법에 의해 모니터링하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 조 생성물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 결정화하여 N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 64% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 319.1 [M+H]+
단계 3 - 6-클로로-N-(4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.231 mmol, 1.0 당량) 및 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.054 g, 0.277 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 HATU (0.131 g, 0.347 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.127 mL, 0.694 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 3) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 이어서 역상 HPLC 정제에 의해 풍부화시켜 6-클로로-N-(4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 96-0.025 g, 11% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 497.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1 H) 8.85 (br. s., 1 H) 8.53 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 8.09 - 8.19 (m, 2 H) 7.82 - 7.92 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.41 - 7.57 (m, 2 H) 3.22 (br. s., 2 H) 3.05 (d, J=9.65 Hz, 2 H) 2.77 (t, J=9.87 Hz, 2 H) 1.75 (d, J=13.59 Hz, 2 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.37 (d, J=10.52 Hz, 2 H).
실시예 47
5-클로로-N-(4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00942
단계 1 - tert-부틸 ((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트의 합성
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 ((1-아미노피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.250 g, 1.091 mmol, 1.0 당량) 및 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.214 g, 1.091 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 HATU (0.622 g, 1.637 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.6 mL, 3.275 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 3) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.370 g, 83% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 408.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 6.87 (br. s., 1 H) 2.99 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 2.79 - 2.93 (m, 2 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 1.64 (d, J=11.84 Hz, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 1.12 - 1.30 (m, 3 H).
단계 2 - N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.200 g, 0.490 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 NMR 분광분석법에 의해 모니터링하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 조 생성물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 결정화하여 N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.110 g, 57% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 308.3 [M+H]+
단계 3 - 5-클로로-N-(4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
DMF (3 mL) 중 N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.237 mmol, 1.0 당량) 및 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.056 g, 0.285 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 HATU (0.135 g, 0.356 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.712 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (40 mL x 3) 및 염수 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 이어서 역상 HPLC 정제에 의해 풍부화시켜 5-클로로-N-(4-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 97-0.060 g, 52% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 486.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H) 7.87 (dd, J=5.48, 1.97 Hz, 2 H) 7.70 (dd, J=8.55, 4.60 Hz, 2 H) 7.41 - 7.56 (m, 4 H) 3.20 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 3.02 (d, J=10.52 Hz, 2 H) 2.63 - 2.75 (m, 2 H) 1.73 (d, J=11.84 Hz, 2 H) 1.62 (br. s., 1 H) 1.33 (d, J=9.21 Hz, 2 H).
실시예 48
5-클로로-N-((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)피콜린아미드의 합성
Figure pct00943
DMF (5 mL) 중 N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.150 g, 0.348 mmol, 1.0 당량) 및 5-클로로피콜린산 (0.082 g, 0.523 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 HATU (0.198 g, 0.523 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.04 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 3) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 이어서 역상 HPLC 정제에 의해 풍부화시켜 5-클로로-N-((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)피콜린아미드 (화합물 98-0.016 g, 10% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 455.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (br. s., 1 H) 8.86 (br. s., 1 H) 8.70 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.33, 2.19 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 1 H) 6.75 (dd, J=8.77, 3.07 Hz, 1 H) 4.87 (s, 1 H) 4.48 (s, 1 H) 3.19 (d, J=6.14 Hz, 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 2.94 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 1.66 (d, J=12.72 Hz, 2 H) 1.17 - 1.36 (m, 2 H).
실시예 49
2-(4-클로로페녹시)-N-(4-((3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00944
단계 1 - tert-부틸 ((1-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((1-아미노피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.200 g, 0.873 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (0.37 mL, 2.62 mmol, 3.0 당량) 및 2-(4-클로로페녹시)아세틸 클로라이드 (0.165 mL, 1.04 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, DCM (60 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 3) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.150 g, 43% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 398.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.75 (b s, 1H),7.26 - 7.39 (m, 2 H) 6.95 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 4.41 (s, 1 H), 3.00 (m, 1H), 2.81 (t, J=5.92 Hz, 4 H), 2.39 (m, 2H), 1.61 (br. s., 2 H) 1.37 (s, 9H) 1.21 (d, J=18.42 Hz, 2 H)
단계 2 - N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 ((1-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (0.150 g, 0.377 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 NMR 분광분석법에 의해 모니터링하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 조 생성물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 결정화하여 N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.120 g, 77.41% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS 298.1 [M+H]+
단계 3 - 2-(4-클로로페녹시)-N-(4-((3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드의 합성
DCM (4 mL) 중 N-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.336 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (0.14 mL, 1.01 mmol, 3.0 당량) 및 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠 (0.10 mL, 0.673 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 고체 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 이어서 역상 HPLC 정제에 의해 정제하여 2-(4-클로로페녹시)-N-(4-((3-(4-클로로페닐)우레이도)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미드 (화합물 99 - 0.015 g, 14% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 451.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1 H) 8.73 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.18 - 7.46 (m, 4 H) 6.96 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.26 (br. s., 1 H) 4.83 (s, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 2.98 (br. s., 2 H) 2.90 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 2.33 (br. s., 2 H) 1.65 (br. s., 2 H) 1.39 (br. s., 1 H) 1.24 (d, J=10.96 Hz, 2 H).
실시예 50
트랜스-2-(4-클로로페녹시)-N-(4-((6-클로로퀴놀린-2-일아미노)메틸)시클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00945
DMF (5 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.487 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (0.135 g, 0.975 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이어서 2,6-디클로로퀴놀린 (0.097 g, 0.487 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 생성물 형성을 TLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-2-(4-클로로페녹시)-N-(4-((6-클로로퀴놀린-2-일아미노)메틸)시클로헥실)아세트아미드 (화합물 100 - 0.050 g, 22% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 558.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 7.32 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 7.13 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 6.95 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.80 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 3.59 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 1.82 (d, J=13.15 Hz, 2 H) 1.75 (br. s., 1 H) 1.54 (br. s., 1 H) 1.13 - 1.30 (m, 2 H) 0.91 - 1.10 (m, 2 H).
실시예 51
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성
Figure pct00946
단계 1: 트랜스-tert-부틸 (4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트의 합성
DMF (10 mL) 중 트랜스-tert-부틸 (4-아미노시클로헥실)메틸카르바메이트 (1000 mg, 4.38 mmol, 1.0 당량), 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (1070 mg, 5.26 mmol, 1 당량) & HATU (2500 mg, 6.57 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (3.1 mL, 17.52 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-tert-부틸 (4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트 (1700 mg, 93.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 415.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.91 - 6.70 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.83 - 1.54 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.22 - 1.03 (m, 2 H), 1.00 - 0.75 (m, 2 H).
단계 2: 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (30 mL) 중 트랜스-tert-부틸 (4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트 (1700 mg, 4.11 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TFA (1.7 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1600 mg, 91.1%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 315.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.66 - 3.48 (m, 1 H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.85 - 1.60 (m, 4 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.35 - 1.12 (m, 2 H), 1.10 - 0.88 (m, 2 H).
단계 3: 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성
DMF (1 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.117 mmol, 1 당량), 6-(트리플루오로메틸)니코틴산 (27 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량) & HATU (67 mg, 0.175 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.09 mL, 0.467 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 중에서 결정화하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (화합물 101 - 55 mg, 96.83%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 488.5 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1 H), 8.85 (br. s., 1 H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.78 (d, J = 9.6 Hz, 4 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.24 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 1.10 - 0.96 (m, 2 H).
실시예 52
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-메톡시피콜린아미드의 합성
Figure pct00947
DMF (2 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.234 mmol, 1 당량), 6-메톡시피콜린산 (43 mg, 0.280 mmol, 1 당량) & HATU (133 mg, 0.350 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.17 mL, 0.934 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 메탄올로 결정화하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-메톡시피콜린아미드 (화합물 102 - 50 mg, 35.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 450.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.48 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.76 (t, J = 13.2 Hz, 4 H), 1.54 (br. s., 1 H), 1.36 - 1.14 (m, 2 H), 1.11 - 0.99 (m, 2 H).
실시예 53
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-메틸피콜린아미드의 합성
Figure pct00948
DMF (1 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.234 mmol, 1 당량), 6-메틸피콜린산 (38 mg, 0.280 mmol, 1 당량) & HATU (133 mg, 0.350 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.17 mL, 0.934 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-2% 메탄올)에 의해 정제하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-메틸피콜린아미드 (화합물 103 - 15 mg, 14.9%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 434.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.75 (t, J = 12.7 Hz, 4 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.31 - 1.13 (m, 2 H), 1.09 - 0.90 (m, 2 H).
실시예 54
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-히드록시피콜린아미드의 합성
Figure pct00949
DMF (3 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.234 mmol, 1.0 당량), 6-히드록시피콜린산 (32.4 mg, 0.234 mmol, 1.0 당량) & HATU (133 mg, 0.350 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.17 mL, 0.934 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-히드록시피콜린아미드 (화합물 104 - 13 mg, 12.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 436.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.74 (m, 2 H), 7.58 - 7.35 (m, 2 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (td, J = 1.4, 9.1 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.62 - 3.48 (m, 1 H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.83 - 1.63 (m, 4 H), 1.53 (br. s., 1 H), 1.28 - 1.14 (m, 2 H), 1.06 - 0.94 (m, 2 H).
실시예 55
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-2-히드록시이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00950
DMF (3 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.234 mmol, 1.0 당량), 2-히드록시이소니코틴산 (32.4 mg, 0.234 mmol, 1.0 당량) & HATU (133 mg, 0.350 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.17 mL, 0.934 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-2-히드록시이소니코틴아미드 (화합물 105 - 18 mg, 17.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 436.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (br. s., 1 H), 8.49 (br. s., 1 H), 8.31 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.2, 6.1 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.88 - 6.73 (m, 1 H), 6.53 - 6.31 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.17 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.75 (t, J = 14.3 Hz, 4 H), 1.43 (br. s., 1 H), 1.32 - 1.12 (m, 2 H), 1.07 - 0.93 (m, 2 H).
실시예 56
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-히드록시니코틴아미드의 합성
Figure pct00951
DMF (1 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.117 mmol, 1.0 당량), 6-히드록시니코틴산 (20 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량) & HATU (67 mg, 0.175 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.09 mL, 0.467 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올 중에서 결정화하여 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-히드록시니코틴아미드 (화합물 106 - 15 mg, 29.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 436.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br. s., 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 8.02 - 7.87 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.86 - 1.63 (m, 4 H), 1.44 (br. s., 1 H), 1.32 - 1.10 (m, 2 H), 1.06 - 0.82 (m, 2 H).
실시예 57
트랜스-6-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00952
DMF (2 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.117 mmol, 1.0 당량), 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실산 (31.3 mg, 0.175 mmol, 1.5 당량) & HATU (67 mg, 0.175 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.09 mL, 0.467 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 및 펜탄의 혼합물 중에서 결정화하여 트랜스-6-클로로-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (화합물 107 - 43 mg, 72.3%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 510.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (br. s., 2 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.00 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.59 (br. s., 1 H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.18 (br. s., 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.52 (br. s., 1 H), 3.41 (br. s., 2 H), 2.99 (br. s., 1 H), 2.92 (br. s., 1 H), 1.71 (br. s., 2 H), 1.59 (br. s., 2 H), 1.35 (br. s., 1 H), 1.17 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 0.89 (d, J = 11.4 Hz, 2 H).
실시예 58
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-2-메틸이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00953
DMF (1 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.234 mmol, 1.0 당량), 2-메틸이소니코틴산 (64 mg, 0.467 mmol, 2.0 당량) & HATU (133 mg, 0.350 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.17 mL, 0.934 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 108 - 40 mg, 39.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 434.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br. s., 1 H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 - 7.35 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.52 (br. s., 3 H), 1.77 (br. s., 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.33 - 1.09 (m, 2 H), 1.04 - 0.81 (m, 2 H).
실시예 59
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-메틸니코틴아미드의 합성
Figure pct00954
DMF (1 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.117 mmol, 1.0 당량), 6-메틸니코틴산 (32 mg, 0.234 mmol, 2 당량) & HATU (67 mg, 0.175 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.09 mL, 0.464 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-메틸니코틴아미드 (화합물 109 - 40 mg, 39.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 434.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br. s., 1 H), 8.56 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.11 (br. s., 2 H), 2.67 (br. s., 3 H), 1.77 (d, J = 11.4 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.28 - 1.10 (m, 2 H), 1.06 - 0.78 (m, 2 H).
실시예 60
트랜스-메틸 6-(((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)카르바모일)니코티네이트의 합성
Figure pct00955
DMF (2 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.117 mmol, 1.0 당량), 5-(메톡시카르보닐)피콜린산 (32 mg, 0.175 mmol, 1.2 당량) & HATU (67 mg, 0.175 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.09 mL, 0.464 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하여 트랜스-메틸 6-(((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)카르바모일)니코티네이트 (화합물 110 - 10 mg, 18%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 478.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br. s., 1 H), 8.96 (br. s., 1 H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.15 (br. s., 2 H), 1.89 - 1.59 (m, 4 H), 1.54 (br. s., 1 H), 1.20 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 0.99 (d, J = 13.2 Hz, 2 H).
실시예 61
트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
Figure pct00956
DMF (1 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.117 mmol, 1.0 당량), 6-(트리플루오로메틸)피콜린산 (27 mg, 0.14 mmol, 1 당량) & HATU (67 mg, 0.175 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.09 mL, 0.467 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (4 x 10 mL), 염수 용액 (1 x 10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-N-((4-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (화합물 111 - 30 mg, 52.82%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 488.5 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.35 - 8.19 (m, 2 H), 8.15 - 8.03 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.75 (t, J = 13.8 Hz, 4 H), 1.56 (br. s., 1 H), 1.31 - 1.15 (m, 2 H), 1.12 - 0.93 (m, 2 H).
실시예 62
트랜스-6-클로로-N-(4-((6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00957
단계-1: 트랜스-tert-부틸 (4-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트의 합성
DMF (4 mL) 중 트랜스-tert-부틸 (4-아미노시클로헥실)메틸카르바메이트 (100 mg, 0.438 mmol, 1.0 당량), 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (91 mg, 0.438 mmol, 1 당량) & HATU (250 mg, 0.657 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.35 mL, 1.75 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-tert-부틸 (4-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트 (180 mg, 98.6%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 418.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.22 - 8.09 (m, 2 H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.86 (br. s., 1 H), 3.77 (br. s., 1 H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 1.45 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 1.42 - 1.25 (m, 9 H), 0.99 (d, J = 11.4 Hz, 2 H).
단계-2: 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 (4-(6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트 (180 mg, 0.432 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (180 mg, 96.7%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. LCMS 318.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.25 (br. s., 1 H), 8.17 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.75 (br. s.,2 H), 3.81 (br. s., 1 H), 2.71 (br. s., 2 H), 1.99 - 1.77 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 1.23 (br. s., 2 H), 1.11 (d, J = 12.7 Hz, 2 H).
단계-3: 트랜스-6-클로로-N-(4-((6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
디클로로에탄 (5 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.115 mmol, 1.0 당량), 6-클로로-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온 (25 mg, 0.138 mmol, 1.2 당량) & HATU (49 mg, 0.23 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (49 mg, 0.23 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-6-클로로-N-(4-((6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일아미노)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 112 - 10 mg, 18.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 482.5 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.21 - 8.12 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.19 - 7.01 (m, 3 H), 3.79 (br. s., 2 H), 2.93 (d, J = 14.5 Hz, 2 H), 2.87 - 2.75 (m, 2 H), 2.67 (br. s., 2 H), 1.88 (br. s., 4 H), 1.57 - 1.41 (m, 2 H), 1.35 (br. s., 1 H), 1.23 (br. s., 2 H), 1.02 (d, J = 12.3 Hz, 2 H).
실시예 63
트랜스-6-클로로-N-(4-((6-클로로퀴놀린-2-일아미노)메틸)시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00958
단계-1: 트랜스-tert-부틸 (4-(6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트의 합성
DMF (3 mL) 중 트랜스-tert-부틸 (4-아미노시클로헥실)메틸카르바메이트 (200 mg, 0.876 mmol, 1.0 당량)의 교반 혼합물에 6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복실산 (157 mg, 0.876 mmol, 1 당량) & HATU (499 mg, 1.314 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.65 mL, 3.504 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉수 (10 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-tert-부틸 (4-(6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트 (360 mg, 97.16%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 424.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.87 - 6.69 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 6.18 (br. s., 1 H), 4.41 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.51 (br. s., 1 H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.20 - 3.07 (m, 1 H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.66 (br. s., 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.26 - 1.15 (m, 2 H), 0.90 (d, J = 11.8 Hz, 3 H)
단계-2: 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (5 mL) 중 트랜스-tert-부틸 (4-(6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸카르바메이트 (360 mg, 0.851 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.8 mL)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하고, 진공 하에 건조시켜 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (300 mg, 80.68%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 324.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.68 (br. s., 2 H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 6.19 (br. s., 1 H), 4.57 - 4.36 (m, 1 H), 3.56 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.17 (dd, J = 7.7, 12.1 Hz, 2 H), 2.66 (br. s., 2 H), 1.76 (d, J = 14.9 Hz, 4 H), 1.47 (br. s., 1 H), 1.32 - 1.15 (m, 2 H), 1.01 (d, J = 12.3 Hz, 2 H).
단계-3: 트랜스-6-클로로-N-(4-((6-클로로퀴놀린-2-일아미노)메틸)시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 합성
DMF (2 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.228 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (94 mg, 0.684 mmol, 2.0)의 교반 혼합물에 2,6-디클로로퀴놀린 (67 mg, 0.343 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 환류하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-6-클로로-N-(4-((6-클로로퀴놀린-2-일아미노)메틸)시클로헥실)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (화합물 113 - 5 mg, 4.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 485.5 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.38 (m, 2 H), 7.16 (br. s., 1 H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.19 (br. s., 1 H), 4.43 - 4.33 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 2 H), 3.22 - 3.04 (m, 2 H), 1.82 (br. s., 2H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.63 (br. s., 2 H), 1.30 - 1.17 (m, 2 H), 1.05 (d, J = 12.7 Hz, 2 H).
실시예 64
트랜스-6-클로로-N-(4-((6-클로로퀴놀린-2-일아미노)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00959
DMF (2 mL) 중 트랜스-N-(4-(아미노메틸)시클로헥실)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.115 mmol, 1.0 당량), Cs2CO3 (112 mg, 0.345 mmol, 3.0)의 교반 혼합물에 2,6-디클로로퀴놀린 (34 mg, 0.343 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 환류하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (10 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스-6-클로로-N-(4-((6-클로로퀴놀린-2-일아미노)메틸)시클로헥실)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 114 - 6 mg, 10.9%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS 479.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.19 - 8.06 (m, 2 H), 7.87 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.36 (m, 2 H), 7.19 (br. s., 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.83 (br. s., 1 H), 3.28 (br. s., 2 H), 1.91 (d, J = 10.5 Hz, 4 H), 1.63 (br. s., 1 H), 1.51 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 1.28 - 1.04 (m, 2 H).
생물학적 실시예
실시예 B1 - ATF4 발현 억제 검정
개시자 메티오닌이 결여된 반딧불이 루시페라제 코딩 서열의 상류에 ATF4의 인간 전장 5'UTR (NCBI 수탁 번호 BC022088.2)을 융합시킴으로써 ATF4 리포터를 제조하였다. 융합된 서열을 표준 방법을 사용하여 pLenti-EF1a-C-Myc-DDK-IRES-Puro 클로닝 벡터 (오리젠(Origen) #PS100085) 내로 클로닝하였다. 렌티-X(Lenti-X)TM 패키징 싱글 샷 프로토콜(Packaging Single Shots Protocol) (클론테크(Clonetech) #631276)을 사용하여 바이러스 생산을 수행하였다. 바이러스 입자를 사용하여 HEK293T 세포 (ATCC #CRL-3216, ATCC, 버지니아주 마나사스)를 형질도입시키고, 이를 후속적으로 퓨로마이신을 사용해 선택하여 안정한 세포주를 생성하였다. 세포를 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (깁코(Gibco) #16000-044), 2 mM L-글루타민 (깁코 #25030-081), 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (깁코 #15140-122)이 보충된 DMEM-F12 (하이클론(Hyclone) #SH30023.02) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다.
ATF4 루시페라제 리포터를 보유하는 HEK293T 세포를 96-웰 플레이트 (눈크(Nunc)) 상에 웰당 10,000개 세포로 플레이팅하였다. 시딩 2일 후에 세포를 1 nM 내지 10 μM 범위의 상이한 농도의 선택된 화합물의 존재 하에 100 nM 탑시가르긴(thapsigargin) (Tg) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) #T9033)으로 처리하였다. 비처리된 세포 또는 Tg 단독으로 처리한 세포를 대조군으로서 사용하였다. 세포를 함유하는 검정 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다.
루시페라제 반응은 제조업체에 의해 명시된 바와 같이 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega) #E1501)을 사용하여 수행하였다. 사이테이션(Cytation)-5 다중-모드 마이크로플레이트 판독기 (바이오텍(BioTek))를 사용하여 1초의 통합 시간 및 110의 획득으로 발광을 판독하였다. 상대 발광 단위를 Tg 처리 (0% 억제) 및 비처리된 세포 (100% 억제)에 대해 정규화하고, ATF4 억제의 백분율을 계산하였다.
ATF4 단백질 수준의 증가에 대한 반수-최대 억제 농도 (IC50)는 표 2에 제시된다. ISR 스트레스 조건 (Tg로의 처리로부터 유발됨) 하에, ATF4 발현은 일반적으로 상향조절된다. 따라서, 시험 화합물의 결과로서 ATF4 발현의 억제는 ISR 경로의 억제를 나타낸다.
표 2
Figure pct00960
Figure pct00961
실시예 B2 - 단백질 합성 검정
차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 10% 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Media) (DMEM) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다. 80%의 전면생장률에 도달한 후, 세포를 탈착시키고, 6 웰 플레이트 상에 완전 배지 중에 시딩하고, 밤새 회복되도록 하고, 1 μM의 시험 화합물로 2시간 동안 처리하거나 (비스트레스 조건에서 단백질 합성 수준을 평가하기 위해), 또는 1 μM의 시험 화합물의 존재 하에 300 nM Tg로 2시간 동안 처리하였다 (스트레스 조건에서 단백질 합성의 회복을 평가하기 위해). Tg 단독으로 처리한 세포를 대조군으로서 사용하였다.
2시간 처리 후, 완전 배지 중 10 μg/ml 퓨로마이신 (시그마 알드리치 #P8833)을 30분 동안 첨가함으로써 배지를 대체하였다. 배지를 제거하고, 세포를 SDS-PAGE 용해 완충제로 용해시켰다. 용해물을 1.5 ml 튜브로 옮기고, 3분 동안 초음파처리하고, BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 총 단백질 양을 정량화하였다. 등량의 단백질 (30 μg)을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩하였다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오라드(BioRad)) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 (머크(Merck) #S6996184 505) 및 3% 소 혈청 알부민 (록랜드 #BSA-50)이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙하였다.
퓨로마이신 (12D10) (머크 #MABE343) 및 β-액틴 (시그마 알드리치 #A5441) 항체를 1차 항체로서 사용하였다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출하였다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이(ImageJ) 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행하였다.
배지 단독 또는 특정 시험 화합물의 존재 하에 비스트레스 세포 (Tg 처리 없음)에서의 % 단백질 합성의 증가가 표 3에 제시된다. 백분율 수준을 100% 단백질 합성에 상응하는 배지 단독 조건에 대해 정규화하였다. 특정 화합물은 단백질 합성을 기준선 초과로 자극하였으며, 이는 이들 시험 화합물이 비스트레스 세포에서 증가된 단백질 합성을 유발한다는 것을 나타낸다.
1 μM의 시험 화합물로 인한 스트레스 세포 (Tg 처리)에서의 % 단백질 합성 회복이 또한 표 3에 제시된다. 각각 100% 및 0%에 상응하는 배지 단독 및 Tg 단독 조건에 대해 수준을 정규화하였다.
표 3
Figure pct00962
Figure pct00963
표 2 및 3에 요약된 데이터는 일부 화합물이 ISR-유도 조건 하에 ATF4 억제 및 단백질 합성에서 차등 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 즉, 일부 화합물은 ATF4 발현을 효과적으로 억제할 수 있지만, 단백질 합성을 복구시키지는 않는다. 다른 화합물은 ISR-유도 조건 하에 단백질 합성을 효과적으로 복구시키지만, ATF4 발현을 억제하지 않는다. 또 다른 화합물은 ATF4 발현을 억제하고 단백질 합성을 복구시킨다.
실시예 B3 - Aβ 자극 하의 ATF4 억제 검정
가족성 알츠하이머병 돌연변이 V717F를 포함하는 인간 APP751을 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 Aβ 단량체 및 저-n 올리고머의 공급원으로서 사용한다. 7PA2 CHO 세포로 지칭되는 이들 세포를 10% 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 페니실린, 스트렙토마이신 및 200 μg/ml G418을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)를 함유하는 100 mm 디쉬에서 배양한다. 90-100% 전면생장률에 도달하면, 세포를 글루타민- 및 혈청-무함유 DMEM 5 mL로 세척하고, 동일한 DMEM 5 mL 중에서 대략 16시간 동안 인큐베이션한다. 조건화 배지 (CM)를 수집한다.
SH-SY5Y 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지한다. 80%의 전면생장률에 도달한 후, 세포를 탈착시키고, 6 웰 플레이트 상에 완전 배지 중에 시딩하고, 48시간 동안 회수하고, 1 μM의 선택된 화합물의 존재 하에 WT CHO 세포 또는 7PA2 CHO 세포로부터의 CM으로 16시간 동안 처리한다.
16시간 처리 후, 배양 배지를 제거하고, 세포를 SDS-PAGE 용해 완충제로 용해시킨다. 용해물을 1.5 ml 튜브로 옮기고, 3분 동안 초음파처리하였다. BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 총 단백질 양을 정량화한다. 동일한 양의 단백질 (30 μg)을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩한다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 및 3% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙한다.
ATF4 (11815) 항체를 1차 항체 (셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies))로서 사용한다. β-액틴 항체가 대조군 1차 항체로서 사용된다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출한다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행한다.
시험 화합물의 결과로서 7PA2 CHO 세포로부터의 CM과의 인큐베이션 후 SH-SY5Y 세포에서의 ATF4 발현의 % 억제가 보고될 수 있다. ATF4 억제의 백분율을 7PA2 CHO 세포 처리로부터의 CM (0% 억제) 및 WT CHO 세포 처리로부터의 CM (100% 억제)에 대해 정규화된 % 감소로서 계산한다.
실시예 B4 - 금식-유도된 근육 위축
비바리움 푼다시온 시엔시아 & 비다 칠레(vivarium Fundacion Ciencia & Vida Chile) (칠레 산티아고)로부터 입수한 야생형 8주령 수컷 Balb/c 마우스를 사용한다. 마우스를 12시간:12시간 명:암 주기로 25℃에서 유지된 실내의 독립적인 플라스틱 케이지에 수용한다.
금식 절차 24시간 전 및 2일의 금식 절차 동안, 동물에게 비히클 (증류수 중 50% 폴리에틸렌 글리콜 400 (시그마-알드리치 P3265)) 또는 비히클 용액 중에 제제화된 시험 화합물 10 mg/kg을 공급 튜브 (15 게이지)를 통해 경구 투여한다.
2일의 금식 후, 동물을 희생시키고, 양쪽 뒷다리로부터 근육을 제거한다. 먹이 및 물을 자유롭게 섭취하는 마우스를 대조군으로서 사용한다.
근육 위축 동안, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 단백질 합성이 감소되었고 단백질 분해가 증가되었다. 단백질 합성의 생체내 측정을 위해, 퓨로마이신 (시그마-알드리치, P8833)을 200 μL 부피의 PBS 중 0.04 μmol/g 체중으로 제조하고, 후속적으로 근육 수집 30분 전에 IP 주사를 통해 동물에게 투여한다.
수집시에, 근육을 즉시 액체 질소 중에 동결시킨 다음, -80℃에서 저장한다. 이어서 동결된 근육을 빙냉 용해 완충제 (셀 시그널링 9803) 및 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈(Roche)) 중에서 T10 베이직 울트라-투락스 (IKa)로 균질화시킨다. 용해물을 3분 동안 초음파처리하고, 13,000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상청액 중 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 결정한다. 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩한다. 단백질을 0.2 um PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 및 3% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙한다.
퓨로마이신 (12D10) (머크 밀리포어), MuRF-1 (산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)) 및 β-액틴 (시그마-알드리치) 항체를 1차 항체로서 사용한다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출한다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행한다.
단면적 (CSA)의 면역조직화학적 분석을 위해, 대조군 (섭식) 및 금식 동물로부터의 근육을 안정시 길이에서 최적 절단 온도 (OCT) 배합물 (티슈-텍(Tissue-Tek); 사쿠라(Sakura))에 개별적으로 침지시키고, 액체 질소로 냉각된 이소펜탄 중에 동결시켰다. 동결절편기 (라이카)를 사용하여 근육의 중복부로부터의 단면 (10-μm 두께)을 수득하고, 퓨로마이신 항체 (12D10) (머크 밀리포어)로 면역염색한다. HRP-중합체 접합된 2차 항체 (바이오케어 메디칼(Biocare Medical), MM620L)에 이어서 디아미노벤지딘 기질 인큐베이션 (ImmPACT DAB - 벡터, SK-4105)을 사용하여 CSA에서 퓨로마이신화 구조를 검출한다.
비히클 또는 화합물 11로 처리된 섭식 또는 금식 동물로부터의 각각의 마우스의 사두근, 비복근 및 전경골근에서의 단백질 합성의 퍼센트를 각각 도 1a, 1b 및 1c에 제시한다. 수준을 β-액틴 발현에 대해 정규화하고, 백분율을 100%에 상응하는 대조군 마우스 (섭식)로부터의 단백질 합성 수준에 대한 퍼센트로서 계산한다.
근육 섬유 CSA를 자이스 악시오 랩.A1(Zeiss Axio Lab.A1) 현미경 및 악시오캠(Axiocam) (자이스) 디지털 카메라로 시각화한다. CSA에서의 퓨로마이신 염색이 보고될 수 있다.
비히클 또는 화합물 11로 처리된 섭식 또는 금식 마우스로부터의 사두근에서의 근육 위축 마커 MuRF-1의 발현을 도 1d에 제시한다. 수준을 β-액틴 발현에 대해 정규화하고, 배수 변화를 대조군 마우스 (섭식)로부터의 MuRF-1 수준 (1에 상응함)과 비교한 수준으로서 계산하였다. 금식 마우스의 화합물 11로의 처리는 비히클-처리된 금식 마우스와 비교하여 MuRF-1 발현의 감소를 유발하였으며, 이는 근육 위축의 감소를 시사한다.
실시예 B5 - 악액질-유도된 근육 위축
비바리움 푼다시온 시엔시아 & 비다 칠레 (칠레 산티아고)로부터 입수한 야생형 6주령 수컷 Balb/c 마우스를 사용한다. 마우스를 12시간:12시간 명:암 주기로 25℃에서 유지된 실내의 독립적인 플라스틱 케이지에 수용한다.
1x106 CT26 결장 암종 세포주 (ATCC #CRL-2638, ATCC, 버지니아주 마나사스)를 기재된 바와 같이 악액질-유도된 근육 위축의 유도를 위해 각각의 동물의 우측 하부 측복부에 피하로 주사하였다 (Nat Commun. 2012 Jun 12;3:896). 주사하지 않은 동물을 대조군으로서 사용한다. 종양-세포 주사 후 제6일에, 동물을 2개의 군으로 무작위화하고, 증류수 중 50% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG-400) 중에 제제화된 10 mg/kg의 시험 화합물로, 또는 비히클 (증류수 중 50% PEG-400)로 매일 경구 위관영양에 의해 13일 동안 처리한다.
단백질 합성의 생체내 측정을 위해, 연구 종료 30분 전에, 동물에게 200 μL 부피의 PBS 중 0.04 μmol/g 체중의 퓨로마이신 (시그마-알드리치, P8833)을 복강내로 주사한다. 13일의 매일 투여 후, 동물을 희생시키고, 양쪽 뒷다리로부터 비복근, 사두근 및 전경골근을 절제하고, 칭량하여 근육 위축을 평가한다.
수집시에, 근육을 즉시 액체 질소 중에 동결시킨 다음, -80℃에서 저장한다. 이어서 동결된 근육을 빙냉 용해 완충제 (셀 시그널링 9803) 및 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈) 중에서 T10 베이직 울트라-투락스 (IKa)로 균질화시킨다. 용해물을 3분 동안 초음파처리하고, 13,000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상청액 중 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 결정한다. 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩한다. 단백질을 0.2 um PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 및 3% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙한다.
퓨로마이신 (12D10) (머크 밀리포어) 및 β-액틴 (시그마-알드리치) 항체를 1차 항체로서 사용한다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출한다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행한다.
CT26 종양 세포가 주사되고 비히클 또는 시험 화합물로 처리된 동물로부터의 비복근, 사두근 및 전경골근 중량을 보고한다.
CT26 종양 세포가 주사되고 비히클 또는 시험 화합물로 처리된 동물로부터의 비복근, 사두근 및 전경골근에서의 단백질 합성의 퍼센트를 또한 보고한다. 수준을 β-액틴 발현에 대해 정규화하고, 백분율을 100%에 상응하는 대조군 마우스의 근육 절편으로부터의 단백질 합성 수준에 대한 퍼센트로서 계산한다.
실시예 B6 - 무세포 시스템을 사용한 단백질 합성
HeLa 세포 용해물에 기반한 1-단계 인간 시험관내 단백질 발현 키트 (써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific))를 사용하여 녹색 형광 단백질 (GFP)의 발현을 평가한다. 키트로부터의 HeLa 용해물, 보조 단백질, 반응 믹스 및 pCFE-GFP 플라스미드를 얼음에서 해동한다. GFP의 기저 발현으로서의 증류된 H2O 5 μL (비히클), 또는 5 μL 중 12.5 μL의 HeLa 용해물, 2.5 μL 보조 단백질, 5 μL 반응 믹스, 1 μg의 pCFE-GFP 플라스미드 및 1 μM의 시험 화합물을 96-웰 광학 플레이트에 첨가함으로써 실온에서 반응물을 제조한다. pCFE-GFP 플라스미드 대신 dH2O를 갖는 웰을 반응의 기저 자가형광으로서 사용한다. 모든 반응은 이중으로 수행한다. 형광 강도를 다중-모드 마이크로플레이트 판독기 (시너지(Synergy)-4; 바이오텍)에 의해 6-시간 처리 동안 측정하고, 485/20 및 528/20 여기 및 방출 필터로 15-분 간격으로 형광을 포획한다.
시험 화합물로 처리한 또는 비처리된 GFP의 상대 형광 강도 (RFU)를 도 2에 나타낸다. 시험된 화합물을 키트의 반응 혼합물에 첨가하는 것은 키트의 시약 단독을 사용하여 수득된 발현과 비교하여 GFP의 발현 및 그에 따른 그의 형광을 증가시켰다.
실시예 B7 - CHO 세포-기반 검정에서의 단백질 분비
CHO 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 DMEM 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다. 80%의 전면생장률에 도달한 후, 세포를 탈착시키고, 완전 배지에서 6-웰 플레이트 상에 시딩하고, 48시간 동안 회복시켰다. 이어서 세포를 PBS로 3회 세척하고, FBS를 함유하지 않는 배지 1 mL 중 1 μM의 화합물 10으로 24시간 동안 처리하였다. 0.1% DMSO로의 처리를 대조군 (비히클)으로서 사용하였다. 24시간 처리 후, 분비된 단백질을 함유하는 상청액 (SN)을 추출하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈)를 각각의 샘플에 첨가하였다. SN을 2,000 g에서 10분 동안 원심분리하여 임의의 세포 파편을 폐기하고, 900 μL SN을 400 μL 메탄올을 함유하는 빈 마이크로튜브로 잘 혼합하여 옮겼다. 클로로포름 200 μL을 혼합물에 첨가한 다음, 샘플을 14,000 g에서 2분 동안 원심분리하였다. 상부 수성 층을 피펫팅하여 폐기하고, 400 μL 메탄올을 잘 혼합하여 각각의 샘플에 첨가하였다. 이어서 샘플을 17,000 g에서 8분 동안 원심분리하고, 단백질 펠릿을 방해하지 않으면서 피펫팅함으로써 메탄올을 폐기하였다. 샘플을 실온에서 건조시키고, 펠릿을 SDS-PAGE 샘플 완충제로 재현탁시켰다. 분비된 단백질을 SDS-PAGE 및 쿠마시(Coomassie) 염색에 의해 분석하였다. 겔을 10% 아세트산, 50% 메탄올, 및 40% H2O 중 0.1% 쿠마시 블루(Coomassie Blue) R250으로 20분 동안 염색하였다. 이어서 염색된 겔을 쿠마시 블루 배경이 거의 투명해질 때까지 10% 아세트산, 50% 메탄올 및 40% dH2O로 2시간 동안 2회 세척하였다. 겔 영상화 시스템 (케미독(Chemidoc)-바이오라드)에서 겔의 사진을 찍고, 이를 도 3a에 나타내었다. 점선은 동일한 겔의 사진이 비히클 및 Cpd-10 처리에 상응하는 레인을 나란히 플롯팅하기 위해 절단되었음을 나타낸다. 비히클 또는 1 μM 화합물 10 (Cpd-10)으로 처리된 CHO 세포에서의 단백질 분비의 퍼센트를 도 3b에 제시한다. 백분율은 비히클로 처리된 CHO 세포로부터의 단백질 분비 수준 (100%에 상응함)에 대한 퍼센트로서 계산하였다. 시험된 화합물 10은 CHO 세포에서 단백질의 분비를 증가시켰다.
실시예 B8 - ARH 세포에 의한 Ig-카파의 분비
ARH 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 유지하고, 12-웰 배양 플레이트에서 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 중에 500,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포를 비히클 (0.1% DMSO) 또는 1 μM의 화합물 10으로 24시간 동안 처리하였다. 이어서 세포를 갖는 배양 배지를 마이크로튜브에서 회수하고, 500 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 분비된 단백질을 함유하는 상청액 (SN)을 추출하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈)를 각각의 샘플에 첨가하였다. SN을 2,000 g에서 10분 동안 원심분리하여 임의의 세포 파편을 폐기하고, 900 μL SN을 400 μL 메탄올을 함유하는 빈 마이크로튜브로 잘 혼합하여 옮겼다. 클로로포름 200 μL을 혼합물에 첨가한 다음, 샘플을 14,000 g에서 2분 동안 원심분리하였다. 상부 수성 층을 피펫팅하여 버리고, 400 μL 메탄올을 잘 혼합하여 각각의 샘플에 첨가하였다. 이어서 샘플을 17,000 g에서 8분 동안 원심분리하고, 단백질 펠릿을 방해하지 않으면서 피펫팅함으로써 메탄올을 폐기하였다. 샘플을 실온에서 건조시키고, 펠릿을 SDS-PAGE 샘플 완충제로 재현탁시켰다. 분비된 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩하였다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈(Tween) 20 및 3% 소 혈청 알부민으로 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 항 Ig-카파 경쇄 (압캠(Abcam)) 1차 항체로 프로빙하였다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드(Rockland))를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스(Pierce))을 사용하여 면역-반응성 밴드를 검출하였다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행하였다.
3회의 독립적인 실험으로부터의 비히클 또는 화합물 10으로 처리된 ARH 세포에 의한 분비된 Ig 카파 경쇄의 퍼센트를 도 4에 제시한다. 백분율은 비히클로 처리된 ARH 세포로부터의 Ig 카파 분비 수준 (100%에 상응함)에 대한 퍼센트로서 계산하였다. 시험된 화합물은 림프모구성 ARH 세포주에서 이뮤노글로불린 경쇄 카파의 분비를 증가시켰다.
실시예 B9 - L-Wnt-3A 세포에 의한 Wnt-3A의 분비
L-Wnt-3A 세포 (ATCC® CRL-2647TM)를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 DMEM 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다. 80%의 전면생장률에 도달한 후, 세포를 탈착시키고, 완전 배지에서 6-웰 플레이트 상에 시딩하고, 48시간 동안 회복시켰다. 이어서 세포를 PBS로 3회 세척하고, 비히클 (1% DMSO) 또는 DMEM 중 1 μM 화합물 10 (환원된 FBS 함유) (1%)으로 24시간 동안 처리하였다. 이어서 세포를 갖는 배양 배지를 마이크로튜브에서 회수하고, 500 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 분비된 단백질을 함유하는 상청액 (SN)을 추출하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈)를 각각의 샘플에 첨가하였다. SN을 2,000 g에서 10분 동안 원심분리하여 임의의 세포 파편을 폐기하고, 900 μL SN을 400 μL 메탄올을 함유하는 빈 마이크로튜브로 잘 혼합하여 옮겼다. 클로로포름 200 μL을 혼합물에 첨가한 다음, 샘플을 14,000 g에서 2분 동안 원심분리하였다. 상부 수성 층을 피펫팅하여 버리고, 400 μL 메탄올을 잘 혼합하여 각각의 샘플에 첨가하였다. 이어서 샘플을 17,000 g에서 8분 동안 원심분리하고, 단백질 펠릿을 방해하지 않으면서 피펫팅함으로써 메탄올을 폐기하였다. 샘플을 실온에서 건조시키고, 펠릿을 SDS-PAGE 샘플 완충제로 재현탁시켰다. 분비된 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩하였다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 및 3% 소 혈청 알부민으로 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 항 Wnt-3A 1차 항체 (셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies))로 프로빙하였다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출하였다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행하였다.
2회의 독립적인 실험으로부터의 비히클 또는 화합물 10으로 처리된 L-Wnt3A 세포에 의한 분비된 Wnt-3A의 퍼센트를 도 5에 제시한다. 백분율은 비히클로 처리된 L-Wnt-3A 세포로부터의 Ig 카파 분비 수준 (100%에 상응함)에 대한 퍼센트로서 계산하였다. 시험된 화합물 10은 L-Wnt-3A 세포에서 특정한 단백질 (Wnt-3A)의 분비를 증가시켰다.
실시예 B10 - 효모에서의 EGF의 분비
재조합 인간 EGF 단백질 (S.c-EGF)을 안정하게 발현하는 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)를 안고 인크.(ANGO Inc.)로부터 입수하였다. S.c-EGF를 50 mL 플라스크에서 SD-Leu-Glu 배지 (선라이즈 사이언스 프로덕츠(Sunrise Science Products)) 중에서 교반 하에 30℃에서 배양하였다. 지수기의 최종 기간에서, 100 μL 접종물을 비히클 (0.1% DMSO) 또는 1 μM 시험 화합물 10, 25 또는 33을 함유하는 완전 배지 1 mL 중 48-웰 플레이트에 시딩하고, 마이크로플레이트 분광광도계 판독기 (에포크(Epoch), 바이오텍)를 사용하여 72℃에서 30℃에서 연속 교반 (200 rpm) 하에 인큐베이션하였다. 72시간 처리 후, 세포를 갖는 배양 배지를 마이크로튜브에서 회수하고, 13,000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 분비된 단백질을 함유하는 상청액 (SN)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 ELISA (써모피셔(ThermoFisher), 카탈로그 번호 KHG0062)에 의해, 분비된 인간 EGF의 농도를 정량화하였다. 최종 반응을 마이크로플레이트 에포크 (바이오텍)에서 450 nm에서 측정하고, 내부 보정 곡선을 사용하여 인간 EGF의 양을 계산하였다.
비히클 또는 1 μM 시험 화합물로 처리된 S.c-EGF에 의한 분비된 인간 EGF 단백질의 양을 도 6에 제시한다. 시험된 화합물은 효모에서 발현된 재조합 단백질 (hEGF)의 분비를 증가시켰다.
본원 전반의 모든 참고문헌, 예컨대 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 (F-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00964

    여기서:
    R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52 중 하나 및 R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
    또는 R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
    L11은 결합,
    Figure pct00965
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #11은 A11에 대한 부착 지점을 나타내고, @11은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    L12는
    Figure pct00966
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 #12는 A12에 대한 부착 지점을 나타내고, @12는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    R53은 H, OH, 또는 NH2이고;
    A11은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    화학식 (A11-1)의 치환기:
    Figure pct00967

    (여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W21은 -C(RW21-1RW21-2)-, -N(RW21-2)-, -C(RW21-1RW21-2)N(RW21-2)-, -N(RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-, -C(RW21-1)=N-, -N=C(RW21-1)-, -O-, -C(RW21-1RW21-1)O-, -OC(RW21-1RW21-2)-, -S-, -C(RW21-1RW21-1)S-, -SC(RW21-1RW21-2)-, -C(RW21-1RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-, 및 -CRW21-1=CRW21-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RW21-1은 H 또는 RA11이고, RW21-2는 H 또는 RA11이고;
    W22는 -C(RW22-1RW22-2)-, -N(RW22-2)-, -C(RW22-1RW22-1)N(RW22-2)-, -N(RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-, -C(RW22-1)=N-, -N=C(RW22-1)-, -O-, -C(RW22-1RW22-1)O-, -OC(RW22-1RW22-2)-, -S-, -C(RW22-1RW22-1)S-, -SC(RW22-1RW22-2)-, -C(RW22-1RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-, 및 -CRW22-1=CRW22-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RW22-1은 H 또는 RA11이고, RW22-2는 H 또는 RA11이고;
    W23은 각 경우에 독립적으로 CRW23 또는 N이고, 여기서 RW23은 H 또는 RA11이고;
    RW20은 수소 또는 RA11이거나, 또는 RW20 및 RW21-2는 함께 RW20을 보유하는 탄소 원자와 RW21-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW20 및 RW22-2는 함께 RW20을 보유하는 탄소 원자와 RW21-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
    (RA11은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
    A12는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    화학식 (A12-1)의 치환기
    Figure pct00968

    (여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W25는 -C(RW25-1RW25-2)-, -N(RW25-2)-, -C(RW25-1RW25-2)N(RW25-2)-, -N(RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-, -C(RW25-1)=N-, -N=C(RW25-1)-, -O-, -C(RW25-1RW25-1)O-, -OC(RW25-1RW25-2)-, -S-, -C(RW25-1RW25-1)S-, -SC(RW25-1RW25-2)-, -C(RW25-1RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-, 및 -CRW25-1=CRW25-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RW25-1은 H 또는 RA12이고, RW25-2는 H 또는 RA12이고;
    W26은 -C(RW26-1RW26-2)-, -N(RW26-2)-, -C(RW26-1RW26-1)N(RW26-2)-, -N(RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-, -C(RW26-1)=N-, -N=C(RW26-1)-, -O-, -C(RW26-1RW26-1)O-, -OC(RW26-1RW26-2)-, -S-, -C(RW26-1RW26-1)S-, -SC(RW26-1RW26-2)-, -C(RW26-1RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-, 및 -CRW26-1=CRW26-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RW26-1은 H 또는 RA12이고, RW26-2는 H 또는 RA12이고;
    W27은 각 경우에 독립적으로 CRW27 또는 N이고, 여기서 RW27은 H 또는 RA12이고;
    RW24는 수소 또는 RA12이거나, 또는 RW24 및 RW25-2는 함께 RW24를 보유하는 탄소 원자와 RW25-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW24 및 RW26-2는 함께 RW24를 보유하는 탄소 원자와 RW26-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
    (RA12는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
    단,
    L11이 결합인 경우에, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기에 의해 임의로 치환된 (A11-1)이고;
    L11이
    Figure pct00969
    이고 L12가
    Figure pct00970
    인 경우에, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기에 의해 치환된 (A11-1)이거나 또는 A12는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA12 치환기에 의해 치환된 (A11-1)이고;
    L11이
    Figure pct00971
    이고 L12가
    Figure pct00972
    인 경우에, A11은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA11 치환기에 의해 치환된다.
  2. 하기 화학식 (A-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00973

    여기서:
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나, 및 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
    또는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
    A1은
    Figure pct00974
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    A2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA2 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA2 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
    (RA2는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함).
  3. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00975

    여기서:
    X는 N이고;
    RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI 중 하나, 및 RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
    또는 RIX, RX, RXI, RXII, RXIII, RXIV, RXV 및 RXVI으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하고;
    LY는
    Figure pct00976
    이고, 여기서 #Y는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고, @Y는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    LZ는
    Figure pct00977
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 #Z는 Z에 대한 부착 지점을 나타내고, @Z는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y는 하기 화학식 (Y-I)의 치환기:
    Figure pct00978

    (여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    WY-1은 -C(RWY-1-1RWY-1-2)-, -N(RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)N(RWY-1-2)-, -N(RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1)=N-, -N=C(RWY-1-1)-, -O-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)O-, -OC(RWY-1-1RWY-1-2)-, -S-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)S-, -SC(RWY-1-1RWY-1-2)-, -C(RWY-1-1RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-, 및 -CRWY-1-1=CRWY-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RWY-1-1은 H 또는 RY이고, RWY-1-2는 H 또는 RY이고;
    WY-2는 -C(RWY-2-1RWY-2-2)-, -N(RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)N(RWY-2-2)-, -N(RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1)=N-, -N=C(RWY-2-1)-, -O-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)O-, -OC(RWY-2-1RWY-2-2)-, -S-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)S-, -SC(RWY-2-1RWY-2-2)-, -C(RWY-2-1RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-, 및 -CRWY-2-1=CRWY-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RWY-2-1은 H 또는 RY이고, RWY-2-2는 H 또는 RY이고;
    WY-3은 각 경우에 독립적으로 CRWY-3 또는 N이고, 여기서 RWY-3은 H 또는 RY이고;
    RWY는 수소 또는 RY이거나, 또는 RWY 및 RWY-1-2는 함께 RWY를 보유하는 탄소 원자와 RWY-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWY 및 RWY-2-2는 함께 RWY를 보유하는 탄소 원자와 RWY-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
    (RY는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함)
    이고;
    Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    하기 화학식 (Z-I)의 치환기:
    Figure pct00979

    (여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    WZ-1은 -C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -N(RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-2)N(RWZ-1-2)-, -N(RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1)=N-, -N=C(RWZ-1-1)-, -O-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)O-, -OC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -S-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)S-, -SC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, -C(RWZ-1-1RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-, 및 -CRWZ-1-1=CRWZ-1-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RWZ-1-1은 H 또는 RZ이고, RWZ-1-2는 H 또는 RZ이고;
    WZ-2는 -C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -N(RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)N(RWZ-2-2)-, -N(RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1)=N-, -N=C(RWZ-2-1)-, -O-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)O-, -OC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -S-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)S-, -SC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, -C(RWZ-2-1RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-, 및 -CRWZ-2-1=CRWZ-2-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RWZ-2-1은 H 또는 RZ이고, RWZ-2-2는 H 또는 RZ이고;
    WZ-3은 각 경우에 독립적으로 CRWZ-3 또는 N이고, 여기서 RWZ-3은 H 또는 RZ이고;
    RWZ는 수소 또는 RZ이거나, 또는 RWZ 및 RWZ-1-2는 함께 RWZ를 보유하는 탄소 원자와 RWZ-1-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RWZ 및 RWZ-2-2는 함께 RWZ를 보유하는 탄소 원자와 RWZ-2-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
    (RZ는 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRaRb, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NRaRb, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRaRb, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
    단 LY가
    Figure pct00980
    인 경우에, Y는 (Y-I)이고;
    LY가
    Figure pct00981
    이고 LZ가
    Figure pct00982
    인 경우에, Y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기에 의해 치환된 (Y-I)이거나, 또는 Z는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RZ 치환기에 의해 치환된 (Z-I)이고;
    LY가
    Figure pct00983
    이고 LZ가
    Figure pct00984
    인 경우에, Y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RY 치환기에 의해 치환된다.
  4. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00985

    여기서:
    X1은 N 또는 CRX1이고;
    X2는 N 또는 CRX2이고;
    존재하는 경우에, RX1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    존재하는 경우에, RX2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61 중 하나, 및 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61 중 또 다른 하나는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하거나;
    또는 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 같은자리 치환기는 함께 옥소 기를 형성하거나;
    또는 R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, RX (존재하는 경우) 및 RX21 (존재하는 경우) 중 2개는 함께 C1-C6 알킬렌 모이어티를 형성하고;
    R63 및 R64는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NRB-aRB-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NRB-aRB-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NRB-aRB-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 RB-a 및 RB-b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
    R62는 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬렌)-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴), -(C1-C6 알킬렌)-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴), C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -(C1-C6 알킬렌)-OH, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NR62-aR62-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NR62-aR62-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 R62-a 및 R62-b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
    L13은 @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
    여기서 @13은 X2에 대한 부착 지점을 나타내고, #13은 A13에 대한 부착 지점을 나타내고;
    @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, @13-CH2-NRN-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13 각각의 C1-C6 알킬렌 모이어티는 1 내지 12개의 R66으로 임의로 치환되고;
    RN은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R66은 각 경우에 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NRB-aRB-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NRB-aRB-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NRB-aRB-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A13은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    화학식 (A13-1)의 치환기:
    Figure pct00986

    (W29는 -C(RW29-1RW29-2)-, -N(RW29-2)-, -C(RW29-1RW29-1)N(RW29-2)-, -N(RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-, -C(RW29-1)=N-, -N=C(RW29-1)-, -O-, -C(RW29-1RW29-1)O-, -OC(RW29-1RW29-2)-, -S-, -C(RW29-1RW29-1)S-, -SC(RW29-1RW29-2)-, -C(RW29-1RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-, 및 -CRW29-1=CRW29-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RW29-1은 H 또는 RA13이고, RW29-2는 H 또는 RA13이고;
    W30은 -C(RW30-1RW30-2)-, -N(RW30-2)-, -C(RW30-1RW30-1)N(RW30-2)-, -N(RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-, -C(RW30-1)=N-, -N=C(RW30-1)-, -O-, -C(RW30-1RW30-1)O-, -OC(RW30-1RW30-2)-, -S-, -C(RW30-1RW30-1)S-, -SC(RW30-1RW30-2)-, -C(RW30-1RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-, 및 -CRW30-1=CRW30-1-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 RW30-1은 H 또는 RA13이고, RW30-2는 H 또는 RA13이고;
    W31은 각 경우에 독립적으로 CRW31 또는 N이고, 여기서 RW31은 H 또는 RA13이고;
    RW28은 수소 또는 RA13이거나, 또는 RW28 및 RW29-2는 함께 RW28을 보유하는 탄소 원자와 RW29-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 RW28 및 RW30-2는 함께 RW28을 보유하는 탄소 원자와 RW30-2를 보유하는 원자 사이에 이중 결합을 형성함);
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴
    (RA13은 각 경우에 독립적으로 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -SH, -S(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 할로알킬)2, -NRA13-aRA13-b, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 할로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 할로알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, -C(O)NRA13-aRA13-b, -S(O)2OH, -S(O)2O(C1-C6 알킬), -S(O)2O(C1-C6 할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, -S(O)2NRA13-aRA13-b, -OC(O)H, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 할로알킬), -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)H, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), -OS(O)2(C1-C6 알킬), -OS(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 RA13-a 및 RA13-b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성함);
    단 X2가 N인 경우에, L13은 @13-C1-C6 알킬렌-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-#13, @13-NRN-(C1-C6 알킬렌)-O-#13, 및 @13-(C1-C6 알킬렌)-O-#13으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고; 추가로 단 X1이 CH이고, X2가 N이고, R62가 메틸이고, L13이 @13-CH2-#13인 경우에, A13은 (A13-1), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 임의로 치환된 C6-C14 아릴, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 RA13 치환기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
  5. 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 화합물 1 내지 34로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 살아있는 유기체에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 살아있는 유기체에서 단백질 합성을 증진시키는 방법.
  9. 식물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 식물의 성장을 가속화하는 방법.
  10. 식물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 식물에서 단백질 수율 또는 품질을 개선시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 식물이 대두, 해바라기, 곡물 콩과식물, 벼, 밀 배아, 옥수수, 담배, 곡류 및 루핀 작물로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 제7항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화합물, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 항암제와 조합하여 투여하는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 질환 또는 장애가 eIF2α의 인산화 및/또는 eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성에 의해 매개되는 것인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 단백질 합성의 감소에 의해 매개되는 것인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 ATF4, CHOP 또는 BACE-1의 발현에 의해 매개되는 것인 방법.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경변성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 대사 증후군, 암, 혈관 질환, 안구 질환, 근골격 질환 또는 유전 장애인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 질환이 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 지적 장애 증후군, 알츠하이머병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 질환, 인지 장애, 전두측두엽 치매 (FTD), 외상성 뇌 손상, 수술후 인지 기능장애 (PCD), 신경-이와 증후군, 청각 상실, 헌팅톤병, 졸중, 만성 외상성 뇌병증, 척수 손상, 치매 또는 인지 장애, 관절염, 건선성 관절염, 건선, 소아 특발성 관절염, 천식, 알레르기성 천식, 기관지 천식, 결핵, 만성 기도 장애, 낭성 섬유증, 사구체신염, 막성 신병증, 사르코이드증, 혈관염, 어린선, 이식 거부, 간질성 방광염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 복강 질환, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 알콜성 간 지방증, 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 저항, 고혈당증, 지방간, 이상지혈증, 고지혈증, 제2형 당뇨병, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 요로상피암, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 식도암, 위장 기질 종양 (GIST), 다발성 골수종, 분비 세포의 암, 갑상선암, 위장 암종, 만성 골수성 백혈병, 간세포성 암종, 결장암, 흑색종, 악성 신경교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 소뇌의 이형성 신경절세포종, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 신모세포종, 선방 세포 암종, 폐암, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 형질세포종, 림프형질세포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 펠리제우스-메르츠바허병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 아테롬성동맥경화증, 복부 대동맥류, 경동맥 질환, 심부 정맥 혈전증, 버거병(Buerger's disease), 만성 정맥 고혈압, 혈관 석회화, 모세혈관확장증 또는 림프부종, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 염증성 망막 질환, 망막 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 장미증, 쇼그렌 증후군 또는 증식성 망막병증에서의 신생혈관화, 고호모시스테인혈증, 골격근 위축, 근병증, 근육 이영양증, 근육 소모, 근육감소증, 뒤시엔느(Duchenne) 근육 이영양증 (DMD), 베커병(Becker's disease), 근긴장성 이영양증, X-연관 확장성 심근병증, 척수성 근육 위축 (SMA), 다운 증후군, MEHMO 증후군, 골간단 연골이형성증, 슈미드 유형 (MCDS), 우울증, 또는 사회적 행동 장애인 방법.
  19. 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지에서 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법.
  21. 진핵 세포를 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지와 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 배양하는 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산이 재조합 핵산인 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 효모 세포, 밀 배세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포, 새끼 햄스터 신장 세포, 뮤린 골수종 세포, HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구인 방법.
  25. 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템을 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 방법.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 재조합 단백질, 효소, 알레르겐성 펩티드, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 또는 응고 인자인 방법.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질을 정제하는 것을 포함하는 방법.
  29. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 세포 성장을 위한 영양소를 포함하는 시험관내 세포 배양 배지.
  30. 제29항에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 포함하는 세포 배양 배지.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 단백질 발현을 유도하기 위한 화합물을 추가로 포함하는 세포 배양 배지.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산이 재조합 핵산인 세포 배양 배지.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 세포 배양 배지.
  34. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 재조합 단백질, 효소, 알레르겐성 펩티드, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 또는 응고 인자인 세포 배양 배지.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 진핵 세포가 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포인 세포 배양 배지.
  36. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 효모 세포, 밀 배아 세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포, 새끼 햄스터 신장 세포, 뮤린 골수종 세포, HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구인 세포 배양 배지.
  37. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과 함께 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템.
  38. 제37항에 있어서, eIF2를 포함하는 진핵 세포 추출물을 포함하는 CFPS 시스템.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, eIF2B를 추가로 포함하는 CFPS 시스템.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 CFPS 시스템.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 재조합 단백질, 효소, 알레르겐성 펩티드, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 또는 응고 인자인 CFPS 시스템.
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