JP2022536901A - 統合的ストレス応答経路の阻害剤 - Google Patents

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プラクシス バイオテック エルエルシー
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Abstract

本開示は一般的に統合的ストレス応答(ISR)経路の阻害剤として有用となり得る治療剤に関する。【選択図】図１Ｃ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年6月12日に出願した米国仮特許出願第62/860,676号、及び2019年12月4日に出願した第62/943,666号の優先権を主張し、その開示は、これら全体において、本明細書により参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、統合的ストレス応答(ISR)経路の阻害剤として有用となり得る治療剤に一般的に関する。
異種性タンパク質を発現させる又は内因性タンパク質の発現を増加させるために、植物の遺伝子組換えを行うことは、多くの事業に対する重要なツールとなった。植物を改変することによって、より多量の必須アミノ酸を発現させる、植物若しくはその中で発現するタンパク質のより高い収率を達成する、又は組換えタンパク質、例えば、バイオポリマー、工業用タンパク質/酵素、及び治療用タンパク質を生成することができる。しかし、植物タンパク質の発現をさらに増加させるための必要性が存在し、これは遺伝子組換え以外の方法を必要とし得る。
加えて、遺伝子組換え植物に対する一部の人々の抵抗感を考慮すると、他の方法を使用して植物のタンパク質産生を増加させることが望ましいこともある。植物によるタンパク質産生の増加は、変化する環境条件下で、増加する世界の人口を養うために十分なタンパク質を確実に入手するために恐らく必要不可欠である。さらに、植物におけるタンパク質産生の増加は植物の成長を促進する。これは、追加のタンパク質が根を介して周辺の領域に放出されて、微生物、例えば、細菌などを誘引し、ひいてはこれが植物の発育を改善することができるからである。
植物におけるタンパク質産生の増加の1つの潜在的な方法は、統合的ストレス応答(ISR)経路をモジュレートすることによる方法である。多様な細胞状態及びストレスは、この広く受け継がれてきたシグナル伝達経路を活性化する。ISR経路は、内因性及び外因性ストレス、例えば、ウイルス感染、低酸素、グルコース及びアミノ酸欠乏、がん遺伝子活性化、UV放射線、並びに小胞体ストレスに応答して活性化する。これらの要因のうちの1種以上によるISRの活性化により、真核生物開始因子2(eIF2、3つのサブユニット、α、β及びγで構成される)は、そのα-サブユニットにおいてリン酸化し、eIF2B複合体への結合により全体的なタンパク質翻訳を急速に減少させる。このリン酸化はGDPのGTPへのeIF2B媒介性交換(すなわち、グアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性)を阻害し、eIF2BをeIF2との複合体内に隔離し、細胞内の大部分のmRNAの全般的なタンパク質翻訳を減少させる。逆説的ではあるが、eIF2αのリン酸化はまた、これらの5'の非翻訳領域(UTR)における1種以上のアップストリーム読み取り枠(uORF)を含有するmRNAのサブセットの翻訳を増加させる。これらの転写は、転写因子4(ATF4)、転写因子CHOP、成長停止及びDNA損傷誘導性タンパク質GADD34及びβ-セクレターゼBACE-1を活性化する転写モジュレーターを含む。
さらに、ISR経路をモジュレートするのに有用な化合物は、多くの疾患を処置するのに有用ともなり得る。動物において、ISR経路は、多様なプロセス、中でも例えば、学習記憶、免疫、中間代謝、インスリン産生及び小胞体内のアンフォールディング型タンパク質ストレスに対する抵抗に関与している広範な翻訳及び転写プログラムをモジュレートする。ISR経路の活性化はまた、がん、神経変性疾患、代謝性疾患(メタボリックシンドローム)、自己免疫疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患(例えば、ミオパシー)、血管系疾患、眼疾患、及び遺伝的障害を含む多くの病理学的状態にも関連している。eIF2αリン酸化を介した異常なタンパク質合成はまた、いくつかの他のヒト遺伝的障害、嚢胞性線維症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びプリオン病の特徴でもある。
統合的ストレス応答(ISR)経路の阻害剤が記載され、また、化合物、又はその塩を作製する及び使用する方法も記載されている。
ビヒクル又は化合物11で処置された摂食又は絶食動物からのマウス四頭筋におけるタンパク質合成のパーセントを示す。 ビヒクル又は化合物11で処置された摂食又は絶食動物からのマウス腓腹筋におけるタンパク質合成のパーセントを示す。 ビヒクル又は化合物11で処置された摂食又は絶食動物からのマウス前脛骨筋におけるタンパク質合成のパーセントを示す。 ビヒクル又は化合物11で処置された摂食又は絶食マウスからの四頭筋における筋萎縮マーカーMuRF-1の発現を示す。 無細胞発現系においてビヒクル又は試験化合物15、17、20、23、26、95、96若しくは97のいずれかで処理されたGFPの相対蛍光強度(RFU)を示す。 ビヒクルで又は1μMの化合物10で処理したCHO細胞における総タンパク質分泌を示す。 ビヒクルで又は1μMの化合物10で処理したCHO細胞における総タンパク質分泌の百分率を示す。 3種の独立した実験からのビヒクル又は化合物10で処置したARH細胞による分泌されたIgκ軽鎖の百分率を示す。 2種の独立した実験からのビヒクル又は化合物10で処置したL-Wnt3A細胞による分泌されたWnt-3Aの百分率を示す。 ビヒクル又は1μMの試験化合物10、25又は33のいずれかで処置した遺伝子組換えヒトEGFタンパク質を安定的に発現するサッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)による分泌されたヒトEGFタンパク質の量を示す。
定義
本明細書での使用に関して、他に明確に示されていない限り、「a」、「an」などの用語の使用は1つ以上を指す。
本明細書での「約」値又はパラメーターという言及は、その値又はパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む(及び実施形態について記載している)。例えば、「約X」と言及している記載は、「X」についての記載を含む。
「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、特に述べられていない限り、指定された数の炭素原子(すなわち、C1～C10は1～10個の炭素原子を意味する)を有する、飽和した直鎖(すなわち、非分枝)又は分枝の一価炭化水素鎖又はその組合せを指す、及び含む。特定のアルキル基は、1～20個の炭素原子を有する(「C1～C20アルキル」)、1～10個の炭素原子を有する(「C1～C10アルキル」)、6～10個の炭素原子を有する(「C6～C10アルキル」)、1～6個の炭素原子を有する(「C1～C6アルキル」)、2～6個の炭素原子を有する(「C2～C6アルキル」)、又は1～4個の炭素原子を有する(「C1～C4アルキル」)基である。アルキル基の例として、これらに限定されないが、基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」とは、本明細書で使用される場合、アルキルと同じ残基であるが、二価性のものを指す。特定のアルキレン基は、1～20個の炭素原子を有する(「C1～C20アルキレン」)、1～10個の炭素原子を有する(「C1～C10アルキレン」)、6～10個の炭素原子を有する(「C6～C10アルキレン」)、1～6個の炭素原子を有する(「C1～C6アルキレン」)、1～5個の炭素原子を有する(「C1～C5アルキレン」)、1～4個の炭素原子を有する(「C1～C4アルキレン」)又は1～3個の炭素原子を有する(「C1～C3アルキレン」)基である。アルキレンの例として、これらに限定されないが、基、例えば、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、イソプロピレン(-CH2CH(CH3)-)、ブチレン(-CH2(CH2)2CH2-)、イソブチレン(-CH2CH(CH3)CH2-)、ペンチレン(-CH2(CH2)3CH2-)、ヘキシレン(-CH2(CH2)4CH2-)、ヘプチレン(-CH2(CH2)5CH2-)、オクチレン(-CH2(CH2)6CH2-)などが挙げられる。
「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、特に述べられていない限り、少なくとも1つのオレフィン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C=Cの部分を有する)、指定された数の炭素原子(すなわち、C2～C10は2～10個の炭素原子を意味する)を有する不飽和の直鎖(すなわち、非分枝)又は分枝の一価炭化水素鎖又はこれらの組合せを指す、及び含む。アルケニル基は、「cis」又は「trans」立体配置を有してもよいし、又は代わりに「E」又は「Z」立体配置を有してもよい。特定のアルケニル基は、2～20個の炭素原子を有する(「C2～C20アルケニル」)、6～10個の炭素原子を有する(「C6～C10アルケニル」)、2～8個の炭素原子を有する(「C2～C8アルケニル」)、2～6個の炭素原子を有する(「C2～C6アルケニル」)、又は2～4個の炭素原子を有する(「C2～C4アルケニル」)基である。アルケニル基の例として、これらに限定されないが、基、例えば、エテニル(又はビニル)、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル(又はアリル)、2-メチルプロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ブタ-1,3-ジエニル、2-メチルブタ-1,3-ジエニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニルなどが挙げられる。
「アルケニレン」は、本明細書で使用される場合、アルケニルと同じ残基であるが、二価性のものを指す。特定のアルケニレン基は、2～20個の炭素原子を有する(「C2～C20アルケニレン」)、2～10個の炭素原子を有する(「C2～C10アルケニレン」)、6～10個の炭素原子を有する(「C6～C10アルケニレン」)、2～6個の炭素原子を有する(「C2～C6アルケニレン」)、2～4個の炭素原子を有する(「C2～C4アルケニレン」)又は2～3個の炭素原子を有する(「C2～C3アルケニレン」)基である。アルケニレンの例として、これらに限定されないが、基、例えば、エテニレン(又はビニレン)(-CH=CH-)、プロペニレン(-CH=CHCH2-)、1,4-ブタ-1-エニレン(-CH=CH-CH2CH2-)、1,4-ブタ-2-エニレン(-CH2CH=CHCH2-)、1,6-ヘキサ-1-エニレン(-CH=CH-(CH2)3CH2-)などが挙げられる。
「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、特に述べられていない限り、少なくとも1つのアセチレン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C≡Cの部分を有する)、指定された数の炭素原子(すなわち、C2～C10は2～10個の炭素原子を意味する)を有する、不飽和の直鎖(すなわち、非分枝の)又は分枝の一価炭化水素鎖又はその組合せを指す、及び含む。特定のアルキニル基は、2～20個の炭素原子を有する(「C2～C20アルキニル」)、6～10個の炭素原子を有する(「C6～C10アルキニル」)、2～8個の炭素原子を有する(「C2～C8アルキニル」)、2～6個の炭素原子を有する(「C2～C6アルキニル」)、又は2～4個の炭素原子を有する(「C2～C4アルキニル」)基である。アルキニル基の例として、これらに限定されないが、基、例えば、エチニル(又はアセチレニル)、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル(又はプロパルギル)、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニルなどが挙げられる。
「アルキニレン」は、本明細書で使用される場合、アルキニルと同じ残基であるが、二価性のものを指す。特定のアルキニレン基は、2～20個の炭素原子を有する(「C2～C20アルキニレン」)、2～10個の炭素原子を有する(「C2～C10アルキニレン」)、6～10個の炭素原子を有する(「C6～C10アルキニレン」)、2～6個の炭素原子を有する(「C2～C6アルキニレン」)、2～4個の炭素原子を有する(「C2～C4アルキニレン」)又は2～3個の炭素原子を有する(「C2～C3アルキニレン」)基である。アルキニレンの例として、これらに限定されないが、基、例えば、エチニレン(又はアセチレニレン)(-C≡C-)、プロピニレン(-C≡CCH2-)などが挙げられる。
「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、特に述べられていない限り、指定された数の炭素原子(すなわち、C3～C10は3～10個の炭素原子を意味する)を有する飽和した環式の一価炭化水素構造を指す、及び含む。シクロアルキルは、1個の環、例えば、シクロヘキシル、又は多環、例えば、アダマンチルからなることができる。1個より多くの環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ若しくは架橋していてもよいし、又はこれらの組合せであってもよい。特定のシクロアルキル基は3～12個の環炭素原子を有する基である。好ましいシクロアルキルは3～8個の環炭素原子を有する(「C3～C8シクロアルキル」)、3～6個の炭素原子を有する(「C3～C6シクロアルキル」)、又は3～4個の環炭素原子を有する(「C3～C4シクロアルキル」)環式炭化水素である。シクロアルキルの例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
「シクロアルキレン」は、本明細書で使用される場合、シクロアルキルと同じ残基であるが、二価性のものを指す。シクロアルキレンは、縮合、スピロ若しくは架橋していてもよいし、又はこれらの組合せであってもよい1個の環又は多環からなることができる。特定のシクロアルキレン基は3～12個の環炭素原子を有する基である。好ましいシクロアルキレンは、3～8個の環炭素原子を有する(「C3～C8シクロアルキレン」)、3～6個の炭素原子を有する(「C3～C6シクロアルキレン」)、又は3～4個の環炭素原子を有する(「C3～C4シクロアルキレン」)環式炭化水素である。シクロアルキレンの例として、これらに限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロへプチレン、ノルボルニレンなどが挙げられる。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子又は異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合していてもよい。シクロアルキレンが2個の異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合している場合、連結する結合は互いにcis-又はtrans-であってよい。例えば、シクロプロピレンは、1,1-シクロプロピレン及び1,2-シクロプロピレン(例えば、cis-1,2-シクロプロピレン又はtrans-1,2-シクロプロピレン)、又はこれらの混合物を含み得る。
「シクロアルケニル」は、特に述べられていない限り、少なくとも1つのオレフィン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C=Cの部分を有する)、指定された数の炭素原子(すなわち、C2～C10は2～10個の炭素原子を意味する)を有する不飽和の環式非芳香族一価炭化水素構造を指す、及び含む。シクロアルケニルは、1個の環、例えば、シクロヘキセニル、又は多環、例えば、ノルボルネニルからなることができる。好ましいシクロアルケニルは、3～8個の環状の炭素原子(「C3～C8シクロアルケニル」)を有する不飽和の環式炭化水素である。シクロアルケニル基の例として、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニルなどが挙げられる。
「シクロアルケニレン」は、本明細書で使用される場合、シクロアルケニルと同じ残基であるが、二価性のものを指す。
「アリール」又は「Ar」は、本明細書で使用される場合、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、単環(例えば、フェニル)又は多重縮合環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する不飽和の芳香族炭素環式基を指す。特定のアリール基は6～14個の環炭素原子(「C6～C14アリール」)を有する基である。1個より多くの環を有し、そのうちの少なくとも1個の環が非芳香族であるアリール基は、芳香族環の位置又は非芳香族環の位置のいずれかで親構造に連結していてもよい。1つの変化形では、1個より多くの環を有し、そのうちの少なくとも1個の環が非芳香族であるアリール基は、芳香族環の位置において親構造に連結している。
「アリーレン」は、本明細書で使用される場合、アリールと同じ残基であるが、二価性のものを指す。特定のアリーレン基は、6～14個の環炭素原子(「C6～C14アリーレン」)を有する基である。
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、1～14個の環炭素原子及び少なくとも1個の環ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない環ヘテロ原子を有する不飽和の芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、単環(例えば、ピリジル、フリル)又は多重縮合環(例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル)を有することができる。特定のヘテロアリール基は、1～12個の環炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～6個の環ヘテロ原子を有する5～14員環、1～8個の環炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～4個の環ヘテロ原子を有する5～10員環、又は1～5個の環炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～4個の環ヘテロ原子を有する5、6若しくは7員環である。1つの変化形では、特定のヘテロアリール基は、1～6個の環炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～4個の環ヘテロ原子を有する単環式芳香族5、6又は7員環である。別の変化形では、特定のヘテロアリール基は、1～12個の環炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～6個の環ヘテロ原子を有する多環式芳香族環である。1個より多くの環を有し、そのうちの少なくとも1個の環が非芳香族であるヘテロアリール基は、芳香族環の位置又は非芳香族環の位置のいずれかにおいて親構造に連結していてもよい。1つの変化形では、1個より多くの環を有し、そのうちの少なくとも1個の環が非芳香族であるヘテロアリール基は、芳香族環位置において親構造に連結している。ヘテロアリール基は、環炭素原子又は環ヘテロ原子において親構造に連結していてもよい。
「ヘテロアリーレン」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールと同じ残基であるが、二価性のものを指す。
「複素環」、「複素環式」、又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単環又は多重縮合環を有し、1～14個の環炭素原子及び1～6個の環ヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄又は酸素などを有する飽和又は不飽和の非芳香族環式基を指す。1個より多くの環を含む複素環は、縮合、架橋若しくはスピロしていてもよいし、又はこれらの任意の組合せであってもよいが、ただしヘテロアリールは除く。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載されている1個以上の置換基で独立して場合により置換されていてもよい。特定のヘテロシクリル基は、1～13個の環炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～6個の環ヘテロ原子を有する3～14員環、1～11個の環炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～6個の環ヘテロ原子を有する3～12員環、1～9個の環炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～4個の環ヘテロ原子を有する3～10員環、1～7個の環炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～4個の環ヘテロ原子を有する3～8員環、又は1～5個の環炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～4個の環ヘテロ原子を有する3～6員環である。1つの変化形では、ヘテロシクリルは、1～2個、1～3個、1～4個、1～5個、又は1～6個の環炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～2個、1～3個、又は1～4個の環ヘテロ原子を有する単環式3、4、5、6又は7員環を含む。別の変化形では、ヘテロシクリルは、1～12個の環炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～6個の環ヘテロ原子を有する多環式非芳香族環を含む。
「ヘテロシクリレン」は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルと同じ残基であるが、二価性のものを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、原子番号9～85を有する第17族シリーズの元素を指す。好ましいハロ基として、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の基が挙げられる。残基が1個より多くのハロゲンで置換されている場合、これは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用することによって、例えば、必ずしも同じハロゲンであってもなくてもよい2個(「ジ」)又は3個(「トリ」)のハロ基で置換されているアリール及びアルキルを指す、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどと呼ぶことができ、よって、4-クロロ-3-フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置き換えられているアルキル基は、「パーハロアルキル」と呼ばれる。好ましいパーハロアルキル基はトリフルオロメチル(-CF3)である。同様に、「パーハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成している炭化水素内で、ハロゲンが各Hに取って代わっているアルコキシ基を指す。パーハロアルコキシ基の例はトリフルオロメトキシ(-OCF3)である。
「カルボニル」は基C=Oを指す。
「チオカルボニル」は基C=Sを指す。
「オキソ」は部分=Oを指す。
「場合により置換されている」は、特に明記しない限り、基が非置換であっても、又はその基に対して列挙された1個以上(例えば、1、2、3、4又は5個)の置換基(この置換基は同じでも異なってもよい)で置換されていてもよいことを意味する。一実施形態では、場合により置換されている基は1個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は2個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は3個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は4個の置換基を有する。一部の実施形態では、場合により置換されている基は1～2個、1～3個、1～4個、1～5個、2～3個、2～4個、又は2～5個の置換基を有する。一実施形態では、場合により置換されている基は非置換である。
他に明確に示されていない限り、「個体」とは、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、又はげっ歯類を含む哺乳動物を意図する。1つの変化形では、個体はヒトである。
本明細書で使用される場合、「処置」又は「処置する」とは、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るための手法である。本開示の目的のため、有益な又は所望の結果は、これらに限定されないが、以下のうちの1つ以上を含む:疾患から生じるもう1種の症状を低減させる、疾患の範囲を減退させる、疾患を安定化させる(例えば、疾患の悪化を防ぐ又は遅らせる)、疾患の拡散を防ぐ若しくは遅らせる、疾患の発症若しくは再発を遅らせる、疾患の進行を遅らせる若しくは減速させる、病態を回復させる、疾患の緩解をもたらす(部分的であるか又は完全であるかに関わらず)、疾患を処置するのに必要とされる1種以上の他の薬物の用量を低減させる、別の薬物の作用を増強する、疾患の進行を遅らせる、生活の質を上げる、及び/又は延命する。本開示の方法は、処置のこれらの態様のうちのいずれか1つ以上を企図している。
本明細書で使用される場合、「農業用としての有効量」という用語は、植物において所望の農業用としての結果をもたらすのに十分な化合物又はその塩の量を指す。したがって、一部の実施形態では、農業用としての有効量は、タンパク質発現を増加させ、成長を増加させ、及び/又は植物に隣接する微生物環境を変化させることができる。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所与の治療形態で有効であるべき量の本発明の化合物を意図する。当技術分野で理解されているように、有効量は1つ以上の用量であってよい、すなわち、所望の処置エンドポイントを達成するためには単回用量又は複数回用量が必要とされ得る。有効量は、1種以上の治療剤(例えば、化合物、又は薬学的に許容されるその塩)を投与するという文脈で考えることができ、望ましい又は有益な結果が、1種以上の他の薬剤と併用して、達成され得る又は達成された場合、単剤は有効量で付与されたと考えることができる。共投与される化合物のうちのいずれかの適切な用量は、化合物の総合作用(例えば、相加効果又は相乗効果)により場合によって低下し得る。
「治療有効量」は、所望の治療結果をもたらすのに十分な化合物又はその塩の量を指す。
本明細書で使用される場合、「単位剤形」とは単位投薬量として適切な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と共同で所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性成分を含有する。単位剤形は単独療法又は併用療法を含有し得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」とは、生物学的に又は他の点から望ましくない材料、例えば、材料は、任意の有意な望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含有されている組成物中の他の構成成分のいずれかと有害な方式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる材料を意味する。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、好ましくは毒性試験及び製造試験の必要基準に適合し、並びに/又は米国食品医薬品局により作成された不活性成分ガイド(Inactive Ingredient Guide)に含まれている。
「薬学的に許容される塩」とは、遊離(非塩)化合物の生物学的活性の少なくとも一部を有し、薬物又は医薬品として個体に投与することができるような塩である。このような塩は、例えば、以下を含む:(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など共に形成される酸付加塩;又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などと共に形成される酸付加塩;(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置き換えられている場合、又は有機塩基と配位結合する場合に形成される塩。許容可能な有機塩基として、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容可能な無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造プロセスの中でin situで調製することもできるし、或いはその遊離酸又は遊離塩基形態の本開示の精製された化合物を、それぞれ適切な有機塩基若しくは無機塩基又は有機酸若しくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩をその後の精製の間に単離することによって調製することもできる。
「農業上許容される塩」という用語は、遊離(非塩)化合物の生物学的活性の少なくとも一部を有し、植物に投与することができる塩を指す。このような塩は、例えば、以下を含む:(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など共に形成される酸付加塩;又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などと共に形成される酸付加塩;(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置き換えられている場合、又は有機塩基と配位結合する場合に形成される塩。許容可能な有機塩基として、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容可能な無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。農業上許容される塩は、製造プロセスの中でin situで調製することもできるし、或いはその遊離酸又は遊離塩基形態の本開示の精製された化合物を、それぞれ適切な有機塩基若しくは無機塩基又は有機酸若しくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩をその後の精製の間に単離することによって調製することもできる。
「賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物又は医薬品、例えば、本開示の化合物を活性成分として含有する錠剤の生産に使用することができる非活動性又は不活性な物質を意味する。賦形剤という用語には様々な物質が包含されていてもよく、これには、制限なしで、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、加圧/封入補助剤、クリーム剤若しくはローション剤、滑沢剤、非経口投与用溶液剤、咀嚼錠用材料、甘味剤若しくは香味剤、懸濁化剤/ゲル化剤、又は湿式造粒剤として使用される任意の物質が挙げられる。結合剤として、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ、コーティングとして、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが挙げられ、加圧/封入補助剤として、例えば、炭酸カルシウム、ブドウ糖、フルクトースdc(dc=「直接圧縮性」)、蜂蜜dc、ラクトース(無水物又は一水和物、場合によってアスパルテーム、セルロース、又は微結晶性セルロースと組み合わせる)、デンプンdc、スクロースなどが挙げられ、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、クリーム剤又はローション剤として、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ、滑沢剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられ咀嚼錠用材料として、例えば、ブドウ糖、フルクトースdc、ラクトース(一水和物、場合によってアスパルテーム又はセルロースと組み合わせる)などが挙げられ、懸濁化剤/ゲル化剤として、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ、甘味剤として、例えば、アスパルテーム、ブドウ糖、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdcなどが挙げられ、湿式造粒法薬剤として、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性のセルロースなどが挙げられる。
「含む(comprising)」として本明細書に記載されている態様及び実施形態は、「からなる」及び「から本質的になる」の実施形態を含むと理解されている。
組成物が列挙された構成成分「から本質的になる」と記載されている場合、組成物は明示的に列挙された構成成分を含有し、処置を受けている疾患又は状態に実質的に影響を与えない他の構成成分、例えば、微量の不純物を含有してもよい。しかし、組成物は、明示的に列挙されたような構成成分以外の、処置を受けている疾患若しくは状態に実質的に影響を与える任意の他の構成成分を含有しないか、又は組成物が処置を受けている疾患若しくは状態に実質的に影響を与える、列挙されたもの以外の余分な構成成分を含有する場合には、組成物は処置を受けている疾患又は状態に実質的に影響を与えるような余分な構成成分を十分な濃度若しくは量で含有しない。方法が列挙されたステップ「から本質的なる」と記載されている場合、本方法は列挙されたステップを含有し、処置を受けている疾患又は状態に実質的に影響を与えない他のステップを含有してもよいが、本方法は、明示的に列挙されたステップ以外の、処置を受けている疾患又は状態に実質的に影響を与える任意の他のステップを含有しない。
ある部分が「少なくとも1個の」置換基で置換されていると示されている場合、これはぴったり1個の置換基の開示も包含する。
化合物
第1の態様では、式(I)の化合物
Figure 2022536901000002
 又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中、
RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、及びRVIIIは、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、及びRVIIIのうちの1つ、並びにRI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、及びRVIIIのうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、及びRVIIIからなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
LAは、
Figure 2022536901000003
 からなる群から選択され、#AはAに対する結合点を表し、@Aは分子の残りへの結合点を表し、
LBは、
Figure 2022536901000004
Figure 2022536901000005
からなる群から選択され、#BはBへの結合点を表し、@Bは分子の残りへの結合点を表し、
RNは、各出現において独立して、水素、C1～C6アルキル、及びC1～C6ハロアルキルからなる群から選択され、
Aは、式(A-I)の置換基
Figure 2022536901000006
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
WA-1は、-C(RWA-1-1RWA-1-2)-、-N(RWA-1-2)-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)N(RWA-1-2)-、-N(RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-、-C(RWA-1-1)=N-、-N=C(RWA-1-1)-、-O-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)O-、-OC(RWA-1-1RWA-1-2)-、-S-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)S-、-SC(RWA-1-1RWA-1-2)-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-、及び-CRWA-1-1=CRWA-1-1-からなる群から選択され、RWA-1-1はH又はRAであり、RWA-1-2はH又はRAであり、
WA-2は、-C(RWA-2-1RWA-2-2)-、-N(RWA-2-2)-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)N(RWA-2-2)-、-N(RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-、-C(RWA-2-1)=N-、-N=C(RWA-2-1)-、-O-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)O-、-OC(RWA-2-1RWA-2-2)-、-S-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)S-、-SC(RWA-2-1RWA-2-2)-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-、及び-CRWA-2-1=CRWA-2-1-からなる群から選択され、RWA-2-1はH又はRAであり、RWA-2-2はH又はRAであり、
WA-3は、各出現において独立して、CRWA-3又はNであり、RWA-3はH又はRAであり、
RWAは水素若しくはRAであるか、又はRWA及びRWA-1-2は一緒になって、RWAを有する炭素原子とRWA-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWA及びRWA-2-2は一緒になって、RWAを有する炭素原子とRWA-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールであり、
RAは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
Bは、
式(B-I)の置換基
Figure 2022536901000007
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
WB-1は、-C(RWB-1-1RWB-1-2)-、-N(RWB-1-2)-、-C(RWB-1-1RWB-1-2)N(RWB-1-2)-、-N(RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-、-C(RWB-1-1)=N-、-N=C(RWB-1-1)-、-O-、-C(RWB-1-1RWB-1-1)O-、-OC(RWB-1-1RWB-1-2)-、-S-、-C(RWB-1-1RWB-1-1)S-、-SC(RWB-1-1RWB-1-2)-、-C(RWB-1-1RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-、及び-CRWB-1-1=CRWB-1-1-からなる群から選択され、RWB-1-1はH又はRBであり、RWB-1-2はH又はRBであり、
WB-2は、-C(RWB-2-1RWB-2-2)-、-N(RWB-2-2)-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)N(RWB-2-2)-、-N(RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-、-C(RWB-2-1)=N-、-N=C(RWB-2-1)-、-O-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)O-、-OC(RWB-2-1RWB-2-2)-、-S-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)S-、-SC(RWB-2-1RWB-2-2)-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-、及び-CRWB-2-1=CRWB-2-1-からなる群から選択され、RWB-2-1はH又はRBであり、RWB-2-2はH又はRBであり、
WB-3は、各出現において独立して、CRWB-3又はNであり、RWB-3はH又はRBであり、
RWBは、水素若しくはRBであるか、又はRWB及びRWB-1-2は一緒になって、RWBを有する炭素原子とRWB-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWB及びRWB-2-2は一緒になって、RWBを有する炭素原子とRWB-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRB置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRB置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RBは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
式(I)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、及びRVIIIはそれぞれ水素である。一部の実施形態では、RIV及びRVIIIは一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、RIV及びRVIIIは一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、RIV及びRVIIIは一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、RIV及びRVIIIは一緒になって、エチレン部分を形成する。一部の実施形態では、RI、RII、RIII、RV、RVI、及びRVIIはそれぞれ水素であり、RIV及びRVIIIは一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、RI、RII、RIII、RV、RVI、及びRVIIはそれぞれ水素であり、RIV及びRVIIIは一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、RI、RII、RIII、RV、RVI、及びRVIIはそれぞれ水素であり、RIV及びRVIIIは一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、RI、RII、RIII、RV、RVI、及びRVIIはそれぞれ水素であり、RIV及びRVIIIは一緒になって、エチレン部分を形成する。
式(I)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、LAは、
Figure 2022536901000008
Figure 2022536901000009
からなる群から選択され、#AはAに対する結合点を表し、@Aは分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、LAは、
Figure 2022536901000010
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、LAは、
Figure 2022536901000011
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000012
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000013
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000014
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000015
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000016
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000017
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000018
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000019
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000020
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000021
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000022
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000023
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000024
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000025
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000026
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000027
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000028
 である。一部の実施形態では、LAは
Figure 2022536901000029
 である。
式(I)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、LBは、
Figure 2022536901000030
 からなる群から選択され、#BはBへの結合点を表し、@Bは分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、LBは、
Figure 2022536901000031
Figure 2022536901000032
からなる群から選択される。一部の実施形態では、LBは、
Figure 2022536901000033
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000034
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000035
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000036
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000037
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000038
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000039
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000040
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000041
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000042
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000043
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000044
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000045
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000046
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000047
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000048
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000049
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000050
 である。一部の実施形態では、LBは
Figure 2022536901000051
 である。
式(I)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Aは、式(A-I)の置換基
Figure 2022536901000052
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
WA-1は、-C(RWA-1-1RWA-1-2)-、-N(RWA-1-2)-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)N(RWA-1-2)-、-N(RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-、-C(RWA-1-1)=N-、-N=C(RWA-1-1)-、-O-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)O-、-OC(RWA-1-1RWA-1-2)-、-S-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)S-、-SC(RWA-1-1RWA-1-2)-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-、及び-CRWA-1-1=CRWA-1-1-からなる群から選択され、RWA-1-1はH又はRAであり、RWA-1-2はH又はRAであり、
WA-2は、-C(RWA-2-1RWA-2-2)-、-N(RWA-2-2)-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)N(RWA-2-2)-、-N(RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-、-C(RWA-2-1)=N-、-N=C(RWA-2-1)-、-O-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)O-、-OC(RWA-2-1RWA-2-2)-、-S-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)S-、-SC(RWA-2-1RWA-2-2)-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-、及び-CRWA-2-1=CRWA-2-1-からなる群から選択され、RWA-2-1はH又はRAであり、RWA-2-2はH又はRAであり、
WA-3は、各出現において独立して、CRWA-3又はNであり、RWA-3はH又はRAであり、
RWAは水素若しくはRAであるか、又はRWA及びRWA-1-2は一緒になって、RWAを有する炭素原子とRWA-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWA及びRWA-2-2は一緒になって、RWAを有する炭素原子とRWA-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(A-I)は、
Figure 2022536901000053
Figure 2022536901000054
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は、
Figure 2022536901000055
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000056
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000057
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000058
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000059
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000060
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000061
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000062
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000063
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000064
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000065
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000066
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000067
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000068
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000069
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000070
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000071
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000072
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000073
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A-I)は
Figure 2022536901000074
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(I)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Aは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、Aは、
Figure 2022536901000075
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは、
Figure 2022536901000076
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000077
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000078
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000079
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000080
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000081
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000082
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000083
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000084
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000085
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(I)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Aは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Aは、
Figure 2022536901000086
Figure 2022536901000087
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは、
Figure 2022536901000088
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000089
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000090
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000091
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000092
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000093
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000094
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000095
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000096
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000097
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000098
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000099
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000100
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000101
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Aは
Figure 2022536901000102
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、Bは、式(B-I)の置換基
Figure 2022536901000103
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
WB-1は、-C(RWB-1-1RWB-1-2)-、-N(RWB-1-2)-、-C(RWB-1-1RWB-1-2)N(RWB-1-2)-、-N(RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-、-C(RWB-1-1)=N-、-N=C(RWB-1-1)-、-O-、-C(RWB-1-1RWB-1-1)O-、-OC(RWB-1-1RWB-1-2)-、-S-、-C(RWB-1-1RWB-1-1)S-、-SC(RWB-1-1RWB-1-2)-、-C(RWB-1-1RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-、及び-CRWB-1-1=CRWB-1-1-からなる群から選択され、RWB-1-1はH又はRBであり、RWB-1-2はH又はRBであり、
WB-2は、-C(RWB-2-1RWB-2-2)-、-N(RWB-2-2)-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)N(RWB-2-2)-、-N(RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-、-C(RWB-2-1)=N-、-N=C(RWB-2-1)-、-O-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)O-、-OC(RWB-2-1RWB-2-2)-、-S-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)S-、-SC(RWB-2-1RWB-2-2)-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-、及び-CRWB-2-1=CRWB-2-1-からなる群から選択され、RWB-2-1はH又はRBであり、RWB-2-2はH又はRBであり、
WB-3は、各出現において独立して、CRWB-3又はNであり、RWB-3はH又はRBであり、
RWBは水素若しくはRBであるか、又はRWB及びRWB-1-2は一緒になって、RWBを有する炭素原子とRWB-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWB及びRWB-2-2は一緒になって、RWBを有する炭素原子とRWB-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(B-I)は、
Figure 2022536901000104
Figure 2022536901000105
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は、
Figure 2022536901000106
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000107
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000108
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000109
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000110
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000111
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000112
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000113
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000114
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000115
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000116
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000117
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000118
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000119
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000120
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000121
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000122
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000123
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000124
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(B-I)は
Figure 2022536901000125
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(I)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Bは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRB置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、Bは、
Figure 2022536901000126
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは、
Figure 2022536901000127
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000128
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000129
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000130
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000131
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000132
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000133
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000134
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000135
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000136
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(I)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Bは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRB置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Bは、
Figure 2022536901000137
Figure 2022536901000138
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは、
Figure 2022536901000139
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000140
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000141
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000142
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000143
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000144
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000145
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000146
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000147
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000148
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000149
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000150
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000151
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000152
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Bは
Figure 2022536901000153
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
第2の態様では、式(A-1)の化合物
Figure 2022536901000154
 又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のうちの1つ、並びにR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
A1は、式(A1-1)の置換基
Figure 2022536901000155
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W1は、-C(RW1-1RW1-2)-、-N(RW1-2)-、-C(RW1-1RW1-1)N(RW1-2)-、-N(RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-、-C(RW1-1)=N-、-N=C(RW1-1)-、-O-、-C(RW1-1RW1-1)O-、-OC(RW1-1RW1-2)-、-S-、-C(RW1-1RW1-1)S-、-SC(RW1-1RW1-2)-、-C(RW1-1RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-、及び-CRW1-1=CRW1-1-からなる群から選択され、RW1-1はH又はRA1であり、RW1-2はH又はRA1であり、
W2は、-C(RW2-1RW2-2)-、-N(RW2-2)-、-C(RW2-1RW2-1)N(RW2-2)-、-N(RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-、-C(RW2-1)=N-、-N=C(RW2-1)-、-O-、-C(RW2-1RW2-1)O-、-OC(RW2-1RW2-2)-、-S-、-C(RW2-1RW2-1)S-、-SC(RW2-1RW2-2)-、-C(RW2-1RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-、及び-CRW2-1=CRW2-1-からなる群から選択され、RW2-1はH又はRA1であり、RW2-2はH又はRA1であり、
W3は、各出現において独立して、CRW3又はNであり、RW3はH又はRA1であり、
RWは水素若しくはRA1であるか、又はRW及びRW1-2は一緒になって、RWを有する炭素原子とRW1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW及びRW2-2は一緒になって、RWを有する炭素原子とRW2-2を有する原子との間で二重結合を形成し、
RA1は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する)であり、
A2は、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA2置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA2置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA2は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
式(A-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8はそれぞれ水素である。一部の実施形態では、R4及びR8は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R4及びR8は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R4及びR8は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R4及びR8は一緒になって、エチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7はそれぞれ水素であり、R4及びR8は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7はそれぞれ水素であり、R4及びR8は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7はそれぞれ水素であり、R4及びR8は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7はそれぞれ水素であり、R4及びR8は一緒になって、エチレン部分を形成する。
式(A-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A1は、
Figure 2022536901000156
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000157
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000158
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000159
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000160
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000161
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000162
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(A-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A1は、式(A1-1)の置換基
Figure 2022536901000163
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
W1は、-C(RW1-1RW1-2)-、-N(RW1-2)-、-C(RW1-1RW1-1)N(RW1-2)-、-N(RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-、-C(RW1-1)=N-、-N=C(RW1-1)-、-O-、-C(RW1-1RW1-1)O-、-OC(RW1-1RW1-2)-、-S-、-C(RW1-1RW1-1)S-、-SC(RW1-1RW1-2)-、-C(RW1-1RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-、及び-CRW1-1=CRW1-1-からなる群から選択され、RW1-1はH又はRA1であり、RW1-2はH又はRA1であり、
W2は、-C(RW2-1RW2-2)-、-N(RW2-2)-、-C(RW2-1RW2-1)N(RW2-2)-、-N(RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-、-C(RW2-1)=N-、-N=C(RW2-1)-、-O-、-C(RW2-1RW2-1)O-、-OC(RW2-1RW2-2)-、-S-、-C(RW2-1RW2-1)S-、-SC(RW2-1RW2-2)-、-C(RW2-1RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-、及び-CRW2-1=CRW2-1-からなる群から選択され、RW2-1はH又はRA1であり、RW2-2はH又はRA1であり、
W3は、各出現において独立して、CRW3又はNであり、RW3はH又はRA1であり、
RWは水素若しくはRA1であるか、又はRW及びRW1-2は一緒になって、RWを有する炭素原子とRW1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW及びRW2-2は一緒になって、RWを有する炭素原子とRW2-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(A1-1)は、
Figure 2022536901000164
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は、
Figure 2022536901000165
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000166
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000167
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000168
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000169
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000170
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000171
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000172
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000173
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000174
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000175
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000176
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000177
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000178
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000179
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000180
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000181
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000182
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000183
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A1-1)は
Figure 2022536901000184
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(A-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A2は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA2置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A2は、
Figure 2022536901000185
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は、
Figure 2022536901000186
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000187
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000188
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000189
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000190
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000191
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000192
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000193
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000194
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000195
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(A-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A2は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA2置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A2は、
Figure 2022536901000196
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は、
Figure 2022536901000197
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000198
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000199
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000200
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000201
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000202
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000203
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000204
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000205
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000206
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000207
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000208
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000209
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000210
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A2は
Figure 2022536901000211
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
第3の態様では、式(B-1)の化合物
Figure 2022536901000212
 又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16のうちの1つ、並びにR9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
R17はH、OH、又はNH2であり、
A3は、式(A3-1)の置換基
Figure 2022536901000213
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W5は、-C(RW5-1RW5-2)-、-N(RW5-2)-、-C(RW5-1RW5-2)N(RW5-2)-、-N(RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-、-C(RW5-1)=N-、-N=C(RW5-1)-、-O-、-C(RW5-1RW5-1)O-、-OC(RW5-1RW5-2)-、-S-、-C(RW5-1RW5-1)S-、-SC(RW5-1RW5-2)-、-C(RW5-1RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-、及び-CRW5-1=CRW5-1-からなる群から選択され、RW5-1はH又はRA3であり、RW5-2はH又はRA3であり、
W6は、-C(RW6-1RW6-2)-、-N(RW6-2)-、-C(RW6-1RW6-1)N(RW6-2)-、-N(RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-、-C(RW6-1)=N-、-N=C(RW6-1)-、-O-、-C(RW6-1RW6-1)O-、-OC(RW6-1RW6-2)-、-S-、-C(RW6-1RW6-1)S-、-SC(RW6-1RW6-2)-、-C(RW6-1RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-、及び-CRW6-1=CRW6-1-からなる群から選択され、RW6-1はH又はRA3であり、RW6-2はH又はRA3であり、
W7は、各出現において独立して、CRW7又はNであり、RW7はH又はRA3であり、
RA3、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
RW4は、水素若しくはRA3であるか、又はRW4及びRW5-2は一緒になって、RW4を有する炭素原子とRW5-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW4及びRW6-2は一緒になって、RWを有する炭素原子とRW6-2を有する原子との間で二重結合を形成する)であり、
A4は、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA4置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA4置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA4は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
式(B-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16はそれぞれ水素である。一部の実施形態では、R12及びR16は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R12及びR16は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R12及びR16は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R12及びR16は一緒になって、エチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R9、R10、R11、R13、R14、及びR15はそれぞれ水素であり、R12及びR16は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R9、R10、R11、R13、R14、及びR15はそれぞれ水素であり、R12及びR16は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R9、R10、R11、R13、R14、及びR15はそれぞれ水素であり、R12及びR16は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R9、R10、R11、R13、R14、及びR15はそれぞれ水素であり、R12及びR16は一緒になって、エチレン部分を形成する。
式(B-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R17はH、OH、又はNH2である。一部の実施形態では、R17はOH又はNH2である。一部の実施形態では、R17はHである。一部の実施形態では、R17はOHである。一部の実施形態では、R17はNH2である。
式(B-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A3は、式(A3-1)の置換基
Figure 2022536901000214
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
W5は、-C(RW5-1RW5-2)-、-N(RW5-2)-、-C(RW5-1RW5-2)N(RW5-2)-、-N(RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-、-C(RW5-1)=N-、-N=C(RW5-1)-、-O-、-C(RW5-1RW5-1)O-、-OC(RW5-1RW5-2)-、-S-、-C(RW5-1RW5-1)S-、-SC(RW5-1RW5-2)-、-C(RW5-1RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-、及び-CRW5-1=CRW5-1-からなる群から選択され、RW5-1はH又はRA3であり、RW5-2はH又はRA3であり、
W6は、-C(RW6-1RW6-2)-、-N(RW6-2)-、-C(RW6-1RW6-1)N(RW6-2)-、-N(RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-、-C(RW6-1)=N-、-N=C(RW6-1)-、-O-、-C(RW6-1RW6-1)O-、-OC(RW6-1RW6-2)-、-S-、-C(RW6-1RW6-1)S-、-SC(RW6-1RW6-2)-、-C(RW6-1RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-、及び-CRW6-1=CRW6-1-からなる群から選択され、RW6-1はH又はRA3であり、RW6-2はH又はRA3であり、
W7は、各出現において独立して、CRW7又はNであり、RW7はH又はRA3であり、
RW4は水素若しくはRA3であるか、又はRW4及びRW5-2は一緒になって、RW4を有する炭素原子とRW5-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW4及びRW6-2は一緒になって、RWを有する炭素原子とRW6-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(A3-1)は、
Figure 2022536901000215
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は、
Figure 2022536901000216
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000217
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000218
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000219
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000220
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000221
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000222
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000223
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000224
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000225
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000226
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000227
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000228
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000229
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000230
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000231
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000232
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000233
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000234
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A3-1)は
Figure 2022536901000235
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(B-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A4は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA4置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A4は、
Figure 2022536901000236
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は、
Figure 2022536901000237
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000238
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000239
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000240
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000241
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000242
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000243
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000244
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000245
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000246
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(B-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A4は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA4置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A4は、
Figure 2022536901000247
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は、
Figure 2022536901000248
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000249
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000250
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000251
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000252
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000253
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000254
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000255
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000256
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000257
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000258
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000259
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000260
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000261
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A4は
Figure 2022536901000262
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
第4の態様では、式(C-1)の化合物
Figure 2022536901000263
 又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中、
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、及びR25は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
又は、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、及びR25のうちの1つ、及びR18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、及びR25のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、及びR25からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
R26はH、OH、又はNH2であり、
A5は、式(A5-1)の置換基
Figure 2022536901000264
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W9は、-C(RW9-1RW9-2)-、-N(RW9-2)-、-C(RW9-1RW9-2)N(RW9-2)-、-N(RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-、-C(RW9-1)=N-、-N=C(RW9-1)-、-O-、-C(RW9-1RW9-1)O-、-OC(RW9-1RW9-2)-、-S-、-C(RW9-1RW9-1)S-、-SC(RW9-1RW9-2)-、-C(RW9-1RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-、及び-CRW9-1=CRW9-1-からなる群から選択され、RW9-1はH又はRA5であり、RW9-2はH又はRA5であり、
W10は、-C(RW10-1RW10-2)-、-N(RW10-2)-、-C(RW10-1RW10-1)N(RW10-2)-、-N(RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-、-C(RW10-1)=N-、-N=C(RW10-1)-、-O-、-C(RW10-1RW10-1)O-、-OC(RW10-1RW10-2)-、-S-、-C(RW10-1RW10-1)S-、-SC(RW10-1RW10-2)-、-C(RW10-1RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-、及び-CRW10-1=CRW10-1-からなる群から選択され、RW10-1はH又はRA5であり、RW10-2はH又はRA5であり、
W11は、各出現において独立して、CRW11又はNであり、RW11はH又はRA5であり、
RW8は水素若しくはRA5であるか、又はRW8及びRW9-2は一緒になって、RW8を有する炭素原子とRW9-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW8及びRW10-2は一緒になって、RW8を有する炭素原子とRW10-2を有する原子との間で二重結合を形成し、
RA5は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する)であり、
A6は、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA6置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA6置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA6は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
式(C-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ水素である。一部の実施形態では、R21及びR25は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R21及びR25は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R21及びR25は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R21及びR25は一緒になって、エチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R18、R19、R20、R22、R23、及びR24はそれぞれ水素であり、R21及びR25は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R18、R19、R20、R22、R23、及びR24はそれぞれ水素であり、R21及びR25は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R18、R19、R20、R22、R23、及びR24はそれぞれ水素であり、R21及びR25は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R18、R19、R20、R22、R23、及びR24はそれぞれ水素であり、R21及びR25は一緒になって、エチレン部分を形成する。
式(C-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R26はH、OH、又はNH2である。一部の実施形態では、R26はOH又はNH2である。一部の実施形態では、R26はHである。一部の実施形態では、R26はOHである。一部の実施形態では、R26はNH2である。
式(C-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A5は、式(A5-1)の置換基
Figure 2022536901000265
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
W9は、-C(RW9-1RW9-2)-、-N(RW9-2)-、-C(RW9-1RW9-2)N(RW9-2)-、-N(RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-、-C(RW9-1)=N-、-N=C(RW9-1)-、-O-、-C(RW9-1RW9-1)O-、-OC(RW9-1RW9-2)-、-S-、-C(RW9-1RW9-1)S-、-SC(RW9-1RW9-2)-、-C(RW9-1RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-、及び-CRW9-1=CRW9-1-からなる群から選択され、RW9-1はH又はRA5であり、RW9-2はH又はRA5であり、
W10は、-C(RW10-1RW10-2)-、-N(RW10-2)-、-C(RW10-1RW10-1)N(RW10-2)-、-N(RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-、-C(RW10-1)=N-、-N=C(RW10-1)-、-O-、-C(RW10-1RW10-1)O-、-OC(RW10-1RW10-2)-、-S-、-C(RW10-1RW10-1)S-、-SC(RW10-1RW10-2)-、-C(RW10-1RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-、及び-CRW10-1=CRW10-1-からなる群から選択され、RW10-1はH又はRA5であり、RW10-2はH又はRA5であり、
W11は、各出現において独立して、CRW11又はNであり、RW11はH又はRA5であり、
RW8は水素若しくはRA5であり、又はRW8及びRW9-2は一緒になって、RW8を有する炭素原子とRW9-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW8及びRW10-2は一緒になって、RW8を有する炭素原子とRW10-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(A5-1)は、
Figure 2022536901000266
Figure 2022536901000267
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は、
Figure 2022536901000268
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000269
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000270
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000271
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000272
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000273
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000274
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000275
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000276
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000277
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000278
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000279
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000280
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000281
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000282
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000283
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000284
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000285
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000286
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A5-1)は
Figure 2022536901000287
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(C-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A6は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA6置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A6は、
Figure 2022536901000288
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は、
Figure 2022536901000289
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000290
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000291
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000292
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000293
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000294
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000295
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000296
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000297
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000298
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(C-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A6は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA6置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A6は、
Figure 2022536901000299
Figure 2022536901000300
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は、
Figure 2022536901000301
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000302
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000303
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000304
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000305
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000306
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000307
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000308
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000309
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000310
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000311
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000312
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000313
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000314
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A6は
Figure 2022536901000315
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
第5の態様では、式(D-1)の化合物
Figure 2022536901000316
 又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中、
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34のうちの1つ、及びR27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
R35はH、OH、又はNH2であり、
A7は、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA7置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA7置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA7は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
A8は、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA8置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA8置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA8は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
式(D-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34はそれぞれ水素である。一部の実施形態では、R30及びR34は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R30及びR34は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R30及びR34は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R30及びR34は一緒になって、エチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R27、R28、R29、R31、R32、及びR33はそれぞれ水素であり、R30及びR34は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R27、R28、R29、R31、R32、及びR33はそれぞれ水素であり、R30及びR34は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R27、R28、R29、R31、R32、及びR33はそれぞれ水素であり、R30及びR34は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R27、R28、R29、R31、R32、及びR33はそれぞれ水素であり、R30及びR34は一緒になって、エチレン部分を形成する。
式(D-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R35はH、OH、又はNH2である。一部の実施形態では、R35はOH又はNH2である。一部の実施形態では、R35はHである。一部の実施形態では、R35はOHである。一部の実施形態では、R35はNH2である。
式(D-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A7は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA7置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A7は、
Figure 2022536901000317
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は、
Figure 2022536901000318
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000319
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000320
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000321
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000322
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000323
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000324
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000325
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000326
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000327
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(D-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A7は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA7置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A7は、
Figure 2022536901000328
Figure 2022536901000329
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は、
Figure 2022536901000330
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000331
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000332
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000333
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000334
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000335
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000336
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000337
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000338
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000339
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000340
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000341
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000342
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000343
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A7は
Figure 2022536901000344
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(D-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A8は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA8置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A8は、
Figure 2022536901000345
Figure 2022536901000346
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は、
Figure 2022536901000347
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000348
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000349
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000350
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000351
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000352
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000353
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000354
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000355
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000356
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(D-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A8は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA8置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000357
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000358
Figure 2022536901000359
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000360
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000361
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000362
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000363
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000364
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000365
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000366
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000367
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000368
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000369
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000370
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000371
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000372
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A8は
Figure 2022536901000373
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
第6の態様では、式(II)の化合物
Figure 2022536901000374
 又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中、
XはCH又はNであり、
RIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIは、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、RIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIのうちの1つ、並びにRIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIのうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又はRIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIからなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
LYは、
Figure 2022536901000375
Figure 2022536901000376
からなる群から選択され、#YはYへの結合点を表し、@Yは分子の残りへの結合点を表し、
LZは、
Figure 2022536901000377
 からなる群から選択され、#ZはZへの結合点を表し、@Zは分子の残りへの結合点を表し、
RNは、各出現において独立して、水素、C1～C6アルキル、及びC1～C6ハロアルキルからなる群から選択され、
Yは、式(Y-I)の置換基
Figure 2022536901000378
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
WY-1は、-C(RWY-1-1RWY-1-2)-、-N(RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)N(RWY-1-2)-、-N(RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1)=N-、-N=C(RWY-1-1)-、-O-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)O-、-OC(RWY-1-1RWY-1-2)-、-S-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)S-、-SC(RWY-1-1RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-、及び-CRWY-1-1=CRWY-1-1-からなる群から選択され、RWY-1-1はH又はRYであり、RWY-1-2はH又はRYであり、
WY-2は、-C(RWY-2-1RWY-2-2)-、-N(RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)N(RWY-2-2)-、-N(RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1)=N-、-N=C(RWY-2-1)-、-O-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)O-、-OC(RWY-2-1RWY-2-2)-、-S-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)S-、-SC(RWY-2-1RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-、及び-CRWY-2-1=CRWY-2-1-からなる群から選択され、RWY-2-1はH又はRYであり、RWY-2-2はH又はRYであり、
WY-3は、各出現において独立して、CRWY-3又はNであり、RWY-3はH又はRYであり、
RWYは水素若しくはRYであるか、又はRWY及びRWY-1-2は一緒になって、RWYを有する炭素原子とRWY-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWY及びRWY-2-2は一緒になって、RWYを有する炭素原子とRWY-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールであり、
RYは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
Zは、
式(Z-I)の置換基
Figure 2022536901000379
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
WZ-1は、-C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-N(RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-2)N(RWZ-1-2)-、-N(RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1)=N-、-N=C(RWZ-1-1)-、-O-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)O-、-OC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-S-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)S-、-SC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、及び-CRWZ-1-1=CRWZ-1-1-からなる群から選択され、RWZ-1-1はH又はRZであり、RWZ-1-2はH又はRZであり、
WZ-2は、-C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-N(RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)N(RWZ-2-2)-、-N(RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1)=N-、-N=C(RWZ-2-1)-、-O-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)O-、-OC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-S-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)S-、-SC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、及び-CRWZ-2-1=CRWZ-2-1-からなる群から選択され、RWZ-2-1はH又はRZであり、RWZ-2-2はH又はRZであり、
WZ-3は、各出現において独立して、CRWZ-3又はNであり、RWZ-3はH又はRZであり、
RWZは水素若しくはRZであるか、又はRWZ及びRWZ-1-2は一緒になって、RWZを有する炭素原子とRWZ-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWZ及びRWZ-2-2は一緒になって、RWZを有する炭素原子とRWZ-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRZ置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRZ置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RZは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
ただし、LYが
Figure 2022536901000380
 である場合、Yは(Y-I)であり、
LYが
Figure 2022536901000381
 であり、LZが
Figure 2022536901000382
 である場合、Yは1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRY置換基で置換されている(Y-I)であるか、又はZは2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRZ置換基で置換されている(Z-I)であり、
LYが
Figure 2022536901000383
 であり、LZが
Figure 2022536901000384
 である場合、Yは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で置換されている]。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、XはCH又はNである。一部の実施形態では、XはCHである。一部の実施形態では、XはNである。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、RIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIはそれぞれ水素である。一部の実施形態では、RXII及びRXVIは一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、RXII及びRXVIは一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、RXII及びRXVIは一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、RXII及びRXVIは一緒になって、エチレン部分を形成する。一部の実施形態では、RIX、RX、RXI、RXIII、RXIV、及びRXVはそれぞれ水素であり、RXII及びRXVIは一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、RIX、RX、RXI、RXIII、RXIV、及びRXVはそれぞれ水素であり、RXII及びRXVIは一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、RIX、RX、RXI、RXIII、RXIV、及びRXVはそれぞれ水素であり、RXII及びRXVIは一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、RIX、RX、RXI、RXIII、RXIV、及びRXVはそれぞれ水素であり、RXII及びRXVIは一緒になって、エチレン部分を形成する。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、LYは、
Figure 2022536901000385
Figure 2022536901000386
からなる群から選択され、#YはYへの結合点を表し、@Yは分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、LYは、
Figure 2022536901000387
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、LYは、
Figure 2022536901000388
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000389
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000390
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000391
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000392
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000393
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000394
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000395
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000396
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000397
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000398
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000399
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000400
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000401
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000402
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000403
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000404
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000405
 である。一部の実施形態では、LYは
Figure 2022536901000406
 である。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、XはNであり、LYは
Figure 2022536901000407
 であり、#YはYへの結合点を表し、@Yは分子の残りへの結合点を表す。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、LZは、
Figure 2022536901000408
 からなる群から選択され、#ZはZへの結合点を表し、@Zは分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、LZは、
Figure 2022536901000409
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、LZは、
Figure 2022536901000410
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000411
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000412
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000413
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000414
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000415
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000416
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000417
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000418
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000419
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000420
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000421
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000422
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000423
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000424
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000425
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000426
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000427
 である。一部の実施形態では、LZは
Figure 2022536901000428
 である。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Yは、式(Y-I)の置換基
Figure 2022536901000429
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
WY-1は、-C(RWY-1-1RWY-1-2)-、-N(RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)N(RWY-1-2)-、-N(RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1)=N-、-N=C(RWY-1-1)-、-O-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)O-、-OC(RWY-1-1RWY-1-2)-、-S-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)S-、-SC(RWY-1-1RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-、及び-CRWY-1-1=CRWY-1-1-からなる群から選択され、RWY-1-1はH又はRYであり、RWY-1-2はH又はRYであり、
WY-2は、-C(RWY-2-1RWY-2-2)-、-N(RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)N(RWY-2-2)-、-N(RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1)=N-、-N=C(RWY-2-1)-、-O-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)O-、-OC(RWY-2-1RWY-2-2)-、-S-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)S-、-SC(RWY-2-1RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-、及び-CRWY-2-1=CRWY-2-1-からなる群から選択され、RWY-2-1はH又はRYであり、RWY-2-2はH又はRYであり、
WY-3は、各出現において独立して、CRWY-3又はNであり、RWY-3はH又はRYであり、
RWYは水素若しくはRYであるか、又はRWY及びRWY-1-2は一緒になって、RWYを有する炭素原子とRWY-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWY及びRWY-2-2は一緒になって、RWYを有する炭素原子とRWY-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(Y-I)は、
Figure 2022536901000430
Figure 2022536901000431
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は、
Figure 2022536901000432
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000433
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000434
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000435
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000436
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000437
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000438
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000439
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000440
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000441
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000442
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000443
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000444
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000445
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000446
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000447
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000448
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000449
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000450
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Y-I)は
Figure 2022536901000451
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Yは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、Yは、
Figure 2022536901000452
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000453
Figure 2022536901000454
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000455
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000456
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000457
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000458
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000459
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000460
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000461
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000462
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000463
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Yは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Yは、
Figure 2022536901000464
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは、
Figure 2022536901000465
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000466
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000467
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000468
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000469
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000470
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000471
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000472
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000473
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000474
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000475
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000476
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000477
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000478
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Yは
Figure 2022536901000479
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(II)の化合物の一部の実施形態では、Zは、式(Z-I)の置換基
Figure 2022536901000480
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
WZ-1は、-C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-N(RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-2)N(RWZ-1-2)-、-N(RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1)=N-、-N=C(RWZ-1-1)-、-O-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)O-、-OC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-S-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)S-、-SC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、及び-CRWZ-1-1=CRWZ-1-1-からなる群から選択され、RWZ-1-1はH又はRZであり、RWZ-1-2はH又はRZであり、
WZ-2は、-C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-N(RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)N(RWZ-2-2)-、-N(RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1)=N-、-N=C(RWZ-2-1)-、-O-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)O-、-OC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-S-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)S-、-SC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、及び-CRWZ-2-1=CRWZ-2-1-からなる群から選択され、RWZ-2-1はH又はRZであり、RWZ-2-2はH又はRZであり、
WZ-3は、各出現において独立して、CRWZ-3又はNであり、RWZ-3はH又はRZであり、
RWZは水素若しくはRZであるか、又はRWZ及びRWZ-1-2は一緒になって、RWZを有する炭素原子とRWZ-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWZ及びRWZ-2-2は一緒になって、RWZを有する炭素原子とRWZ-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(Z-I)は、
Figure 2022536901000481
Figure 2022536901000482
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は、
Figure 2022536901000483
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000484
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000485
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000486
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000487
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000488
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000489
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000490
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000491
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000492
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000493
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000494
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000495
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000496
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000497
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000498
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000499
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000500
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000501
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(Z-I)は
Figure 2022536901000502
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Zは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRZ置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、Zは、
Figure 2022536901000503
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは、
Figure 2022536901000504
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000505
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000506
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000507
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000508
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000509
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000510
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000511
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000512
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000513
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(II)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、Zは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRZ置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Zは、
Figure 2022536901000514
Figure 2022536901000515
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは、
Figure 2022536901000516
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000517
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000518
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000519
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000520
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000521
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000522
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000523
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000524
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000525
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000526
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000527
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000528
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000529
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、Zは
Figure 2022536901000530
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
第7の態様では、式(E-1)の化合物
Figure 2022536901000531
 又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中、
R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、及びR43は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34のうちの1つ、並びにR27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
L9は、結合、
Figure 2022536901000532
 からなる群から選択され、#9はA9に対する結合点を表し、@9は分子の残りへの結合点を表し、
L10は、
Figure 2022536901000533
 からなる群から選択され、#10はA10に対する結合点を表し、@10は分子の残りへの結合点を表し、
R44はH、OH、又はNH2であり、
A9は、
式(A9-1)の置換基
Figure 2022536901000534
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W13は、-C(RW13-1RW13-2)-、-N(RW13-2)-、-C(RW13-1RW13-2)N(RW13-2)-、-N(RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-、-C(RW13-1)=N-、-N=C(RW13-1)-、-O-、-C(RW13-1RW13-1)O-、-OC(RW13-1RW13-2)-、-S-、-C(RW13-1RW13-1)S-、-SC(RW13-1RW13-2)-、-C(RW13-1RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-、及び-CRW13-1=CRW13-1-からなる群から選択され、RW13-1はH又はRA9であり、RW13-2はH又はRA9であり、
W14は、-C(RW14-1RW14-2)-、-N(RW14-2)-、-C(RW14-1RW14-1)N(RW14-2)-、-N(RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-、-C(RW14-1)=N-、-N=C(RW14-1)-、-O-、-C(RW14-1RW14-1)O-、-OC(RW14-1RW14-2)-、-S-、-C(RW14-1RW14-1)S-、-SC(RW14-1RW14-2)-、-C(RW14-1RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-、及び-CRW14-1=CRW14-1-からなる群から選択され、RW14-1はH又はRA9であり、RW14-2はH又はRA9であり、
W15は、各出現において独立して、CRW15又はNであり、RW15はH又はRA9であり、
RW12は水素若しくはRA9であるか、又はRW12及びRW13-2は一緒になって、RW12を有する炭素原子とRW13-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW12及びRW14-2は一緒になって、RW12を有する炭素原子とRW14-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA9置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA9置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され
RA9は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
A10は、
式(A10-1)の置換基
Figure 2022536901000535
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W17は、-C(RW17-1RW17-2)-、-N(RW17-2)-、-C(RW17-1RW17-2)N(RW17-2)-、-N(RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-、-C(RW17-1)=N-、-N=C(RW17-1)-、-O-、-C(RW17-1RW17-1)O-、-OC(RW17-1RW17-2)-、-S-、-C(RW17-1RW17-1)S-、-SC(RW17-1RW17-2)-、-C(RW17-1RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-、及び-CRW17-1=CRW17-1-からなる群から選択され、RW17-1はH又はRA10であり、RW17-2はH又はRA10であり、
W18は、-C(RW18-1RW18-2)-、-N(RW18-2)-、-C(RW18-1RW18-1)N(RW18-2)-、-N(RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-、-C(RW18-1)=N-、-N=C(RW18-1)-、-O-、-C(RW18-1RW18-1)O-、-OC(RW18-1RW18-2)-、-S-、-C(RW18-1RW18-1)S-、-SC(RW18-1RW18-2)-、-C(RW18-1RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-、及び-CRW18-1=CRW18-1-からなる群から選択され、RW18-1はH又はRA10であり、RW18-2はH又はRA10であり、
W19は、各出現において独立して、CRW19又はNであり、RW19はH又はRA10であり、
RW16は水素若しくはRA10であるか、又はRW16及びRW17-2は一緒になって、RW16を有する炭素原子とRW17-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW16及びRW18-2は一緒になって、RW16を有する炭素原子とRW18-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA10置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA10置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA10は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
ただし、L9が
Figure 2022536901000536
 である場合、A9は(A9-1)である]。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、及びR43はそれぞれ水素である。一部の実施形態では、R39及びR43は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R39及びR43は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R39及びR43は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R39及びR43は一緒になって、エチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R36、R37、R38、R40、R41、及びR42はそれぞれ水素であり、R39及びR43は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R36、R37、R38、R40、R41、及びR42はそれぞれ水素であり、R39及びR43は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R36、R37、R38、R40、R41、及びR42はそれぞれ水素であり、R39及びR43は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R36、R37、R38、R40、R41、及びR42はそれぞれ水素であり、R39及びR43は一緒になって、エチレン部分を形成する。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、L9は、結合、
Figure 2022536901000537
 からなる群から選択され、#9はA9に対する結合点を表し、@9は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L9は結合である。一部の実施形態では、L9は
Figure 2022536901000538
 であり、#9はA9に対する結合点を表し、@9は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L9は、結合、
Figure 2022536901000539
 であり、#9はA9に対する結合点を表し、@9は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L9は
Figure 2022536901000540
 であり、#9はA9に対する結合点を表し、@9は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L9は
Figure 2022536901000541
 であり、#9はA9に対する結合点を表し、@9は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L9は
Figure 2022536901000542
 であり、#9はA9に対する結合点を表し、@9は分子の残りへの結合点を表す。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、L10は、
Figure 2022536901000543
 からなる群から選択され、#10はA10に対する結合点を表し、@10は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L10は
Figure 2022536901000544
 であり、#10はA10に対する結合点を表し、@10は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L10は
Figure 2022536901000545
 であり、#10はA10に対する結合点を表し、@10は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L10は
Figure 2022536901000546
 であり、#10はA10に対する結合点を表し、@10は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L10は
Figure 2022536901000547
 であり、#10はA10に対する結合点を表し、@10は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L10は
Figure 2022536901000548
 であり、#10はA10に対する結合点を表し、@10は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L10は
Figure 2022536901000549
 であり、#10はA10に対する結合点を表し、@10は分子の残りへの結合点を表す。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R44はH、OH、又はNH2である。一部の実施形態では、R44はOH又はNH2である。一部の実施形態では、R44はHである。一部の実施形態では、R44はOHである。一部の実施形態では、R44はNH2である。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A9は、式(A9-1)の置換基
Figure 2022536901000550
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
W13は、-C(RW13-1RW13-2)-、-N(RW13-2)-、-C(RW13-1RW13-2)N(RW13-2)-、-N(RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-、-C(RW13-1)=N-、-N=C(RW13-1)-、-O-、-C(RW13-1RW13-1)O-、-OC(RW13-1RW13-2)-、-S-、-C(RW13-1RW13-1)S-、-SC(RW13-1RW13-2)-、-C(RW13-1RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-、及び-CRW13-1=CRW13-1-からなる群から選択され、RW13-1はH又はRA9であり、RW13-2はH又はRA9であり、
W14は、-C(RW14-1RW14-2)-、-N(RW14-2)-、-C(RW14-1RW14-1)N(RW14-2)-、-N(RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-、-C(RW14-1)=N-、-N=C(RW14-1)-、-O-、-C(RW14-1RW14-1)O-、-OC(RW14-1RW14-2)-、-S-、-C(RW14-1RW14-1)S-、-SC(RW14-1RW14-2)-、-C(RW14-1RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-、及び-CRW14-1=CRW14-1-からなる群から選択され、RW14-1はH又はRA9であり、RW14-2はH又はRA9であり、
W15は、各出現において独立して、CRW15又はNであり、RW15はH又はRA9であり、
RW12は水素若しくはRA9であるか、又はRW12及びRW13-2は一緒になって、RW12を有する炭素原子とRW13-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW12及びRW14-2は一緒になって、RW12を有する炭素原子とRW14-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(A9-1)は、
Figure 2022536901000551
Figure 2022536901000552
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は、
Figure 2022536901000553
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000554
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000555
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000556
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000557
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000558
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000559
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000560
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000561
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000562
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000563
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000564
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000565
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000566
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000567
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000568
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000569
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000570
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000571
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A9-1)は
Figure 2022536901000572
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A9は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA9置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A9は、
Figure 2022536901000573
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は、
Figure 2022536901000574
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000575
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000576
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000577
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000578
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000579
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000580
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000581
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000582
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000583
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A9は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA9置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A9は、
Figure 2022536901000584
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は、
Figure 2022536901000585
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000586
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000587
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000588
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000589
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000590
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000591
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000592
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000593
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000594
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000595
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000596
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000597
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000598
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A9は
Figure 2022536901000599
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A10は、式(A10-1)の置換基
Figure 2022536901000600
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
W17は、-C(RW17-1RW17-2)-、-N(RW17-2)-、-C(RW17-1RW17-2)N(RW17-2)-、-N(RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-、-C(RW17-1)=N-、-N=C(RW17-1)-、-O-、-C(RW17-1RW17-1)O-、-OC(RW17-1RW17-2)-、-S-、-C(RW17-1RW17-1)S-、-SC(RW17-1RW17-2)-、-C(RW17-1RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-、及び-CRW17-1=CRW17-1-からなる群から選択され、RW17-1はH又はRA10であり、RW17-2はH又はRA10であり、
W18は、-C(RW18-1RW18-2)-、-N(RW18-2)-、-C(RW18-1RW18-1)N(RW18-2)-、-N(RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-、-C(RW18-1)=N-、-N=C(RW18-1)-、-O-、-C(RW18-1RW18-1)O-、-OC(RW18-1RW18-2)-、-S-、-C(RW18-1RW18-1)S-、-SC(RW18-1RW18-2)-、-C(RW18-1RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-、及び-CRW18-1=CRW18-1-からなる群から選択され、RW18-1はH又はRA10であり、RW18-2はH又はRA10であり、
W19は、各出現において独立して、CRW19又はNであり、RW19はH又はRA10であり、
RW16は水素若しくはRA10であるか、又はRW16及びRW17-2は一緒になって、RW16を有する炭素原子とRW17-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW16及びRW18-2は一緒になって、RW16を有する炭素原子とRW18-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(A10-1)は、
Figure 2022536901000601
Figure 2022536901000602
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は、
Figure 2022536901000603
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000604
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000605
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000606
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000607
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000608
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000609
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000610
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000611
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000612
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000613
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000614
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000615
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000616
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000617
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000618
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000619
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000620
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000621
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A10-1)は
Figure 2022536901000622
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A10は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA10置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A10は、
Figure 2022536901000623
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は、
Figure 2022536901000624
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000625
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000626
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000627
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000628
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000629
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000630
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000631
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000632
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000633
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(E-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A10は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA10置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A10は、
Figure 2022536901000634
Figure 2022536901000635
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は、
Figure 2022536901000636
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000637
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000638
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000639
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000640
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000641
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000642
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000643
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000644
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000645
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000646
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000647
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000648
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000649
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A10は
Figure 2022536901000650
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
第8の態様では、式(F-1)の化合物
Figure 2022536901000651
 又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中、
R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52のうちの1つ、並びにR45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
L11は、結合、
Figure 2022536901000652
 からなる群から選択され、#11はA11に対する結合点を表し、@11は分子の残りへの結合点を表し、
L12は、
Figure 2022536901000653
 からなる群から選択され、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表し、
R53はH、OH、又はNH2であり、
A11は、
式(A11-1)の置換基
Figure 2022536901000654
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W21は、-C(RW21-1RW21-2)-、-N(RW21-2)-、-C(RW21-1RW21-2)N(RW21-2)-、-N(RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-、-C(RW21-1)=N-、-N=C(RW21-1)-、-O-、-C(RW21-1RW21-1)O-、-OC(RW21-1RW21-2)-、-S-、-C(RW21-1RW21-1)S-、-SC(RW21-1RW21-2)-、-C(RW21-1RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-、及び-CRW21-1=CRW21-1-からなる群から選択され、RW21-1はH又はRA11であり、RW21-2はH又はRA11であり、
W22は、-C(RW22-1RW22-2)-、-N(RW22-2)-、-C(RW22-1RW22-1)N(RW22-2)-、-N(RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-、-C(RW22-1)=N-、-N=C(RW22-1)-、-O-、-C(RW22-1RW22-1)O-、-OC(RW22-1RW22-2)-、-S-、-C(RW22-1RW22-1)S-、-SC(RW22-1RW22-2)-、-C(RW22-1RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-、及び-CRW22-1=CRW22-1-からなる群から選択される、RW22-1はH又はRA11であり、RW22-2はH又はRA11であり、
W23は、各出現において独立して、CRW23又はNであり、RW23はH又はRA11であり、
RW20は水素若しくはRA11であるか、又はRW20及びRW21-2は一緒になって、RW20を有する炭素原子とRW21-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW20及びRW22-2は一緒になって、RW20を有する炭素原子とRW21-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA11は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
A12は、
式(A12-1)の置換基
Figure 2022536901000655
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W25は、-C(RW25-1RW25-2)-、-N(RW25-2)-、-C(RW25-1RW25-2)N(RW25-2)-、-N(RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-、-C(RW25-1)=N-、-N=C(RW25-1)-、-O-、-C(RW25-1RW25-1)O-、-OC(RW25-1RW25-2)-、-S-、-C(RW25-1RW25-1)S-、-SC(RW25-1RW25-2)-、-C(RW25-1RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-、及び-CRW25-1=CRW25-1-からなる群から選択され、RW25-1はH又はRA12であり、RW25-2はH又はRA12であり、
W26は、-C(RW26-1RW26-2)-、-N(RW26-2)-、-C(RW26-1RW26-1)N(RW26-2)-、-N(RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-、-C(RW26-1)=N-、-N=C(RW26-1)-、-O-、-C(RW26-1RW26-1)O-、-OC(RW26-1RW26-2)-、-S-、-C(RW26-1RW26-1)S-、-SC(RW26-1RW26-2)-、-C(RW26-1RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-、及び-CRW26-1=CRW26-1-からなる群から選択され、RW26-1はH又はRA12であり、RW26-2はH又はRA12であり、
W27は、各出現において独立して、CRW27又はNであり、RW27はH又はRA12であり、
RW24は水素若しくはRA12であるか、又はRW24及びRW25-2は一緒になって、RW24を有する炭素原子とRW25-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW24及びRW26-2は一緒になって、RW24を有する炭素原子とRW26-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA12置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA12置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA12は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
ただし、
L11が結合である場合、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されている(A11-1)であり、
L11が
Figure 2022536901000656
 であり、L12が
Figure 2022536901000657
 である場合、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA11置換基で置換されている(A11-1)であるか、又はA12は2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA12置換基で置換されている(A11-1)であり、
L11が
Figure 2022536901000658
 であり、L12が
Figure 2022536901000659
 である場合、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で置換されている]。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52はそれぞれ水素である。一部の実施形態では、R48及びR52は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R48及びR52は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R48及びR52は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R48及びR52は一緒になって、エチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R45、R46、R47、R49、R50、及びR51はそれぞれ水素であり、R48及びR52は一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成する。一部の実施形態では、R45、R46、R47、R49、R50、及びR51はそれぞれ水素であり、R48及びR52は一緒になって、メチレン、エチレン、及びプロピレンから選択される部分を形成する。一部の実施形態では、R45、R46、R47、R49、R50、及びR51はそれぞれ水素であり、R48及びR52は一緒になって、メチレン部分を形成する。一部の実施形態では、R45、R46、R47、R49、R50、及びR51はそれぞれ水素であり、R48及びR52は一緒になって、エチレン部分を形成する。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、L11は、結合、
Figure 2022536901000660
 からなる群から選択され、#11はA11に対する結合点を表し、@11は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L11は結合である。一部の実施形態では、L11は
Figure 2022536901000661
 であり、#11はA11に対する結合点を表し、@11は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L11は、結合、
Figure 2022536901000662
 であり、#11はA11に対する結合点を表し、@11は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L11は
Figure 2022536901000663
 であり、#11はA11に対する結合点を表し、@11は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L11は
Figure 2022536901000664
 であり、#11はA11に対する結合点を表し、@11は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L11は
Figure 2022536901000665
 であり、#11はA11に対する結合点を表し、@11は分子の残りへの結合点を表す。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、L12は、
Figure 2022536901000666
 からなる群から選択され、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L12は
Figure 2022536901000667
 であり、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L12は
Figure 2022536901000668
 であり、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L12は
Figure 2022536901000669
 であり、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L12は
Figure 2022536901000670
 であり、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L12は
Figure 2022536901000671
 であり、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、L12は
Figure 2022536901000672
 であり、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表す。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R53はH、OH、又はNH2である。一部の実施形態では、R53はOH又はNH2である。一部の実施形態では、R53はHである。一部の実施形態では、R53はOHである。一部の実施形態では、R53はNH2である。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A11は、式(A11-1)の置換基
Figure 2022536901000673
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
W13は、-C(RW13-1RW13-2)-、-N(RW13-2)-、-C(RW13-1RW13-2)N(RW13-2)-、-N(RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-、-C(RW13-1)=N-、-N=C(RW13-1)-、-O-、-C(RW13-1RW13-1)O-、-OC(RW13-1RW13-2)-、-S-、-C(RW13-1RW13-1)S-、-SC(RW13-1RW13-2)-、-C(RW13-1RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-、及び-CRW13-1=CRW13-1-からなる群から選択され、RW13-1はH又はRA11であり、RW13-2はH又はRA11であり、
W14は、-C(RW14-1RW14-2)-、-N(RW14-2)-、-C(RW14-1RW14-1)N(RW14-2)-、-N(RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-、-C(RW14-1)=N-、-N=C(RW14-1)-、-O-、-C(RW14-1RW14-1)O-、-OC(RW14-1RW14-2)-、-S-、-C(RW14-1RW14-1)S-、-SC(RW14-1RW14-2)-、-C(RW14-1RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-、及び-CRW14-1=CRW14-1-からなる群から選択され、RW14-1はH又はRA11であり、RW14-2はH又はRA11であり、
W15は、各出現において独立して、CRW15又はNであり、RW15はH又はRA11であり、
RW12は水素若しくはRA11であるか、又はRW12及びRW13-2は一緒になって、RW12を有する炭素原子とRW13-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW12及びRW14-2は一緒になって、RW12を有する炭素原子とRW14-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(A11-1)は、
Figure 2022536901000674
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は、
Figure 2022536901000675
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000676
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000677
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000678
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000679
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000680
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000681
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000682
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000683
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000684
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000685
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000686
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000687
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000688
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000689
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000690
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000691
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000692
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000693
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A11-1)は
Figure 2022536901000694
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A11は、
Figure 2022536901000695
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は、
Figure 2022536901000696
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000697
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000698
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000699
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000700
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000701
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000702
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000703
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000704
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000705
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A11は、
Figure 2022536901000706
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は、
Figure 2022536901000707
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000708
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000709
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000710
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000711
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000712
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000713
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000714
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000715
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000716
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000717
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000718
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000719
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000720
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A11は
Figure 2022536901000721
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A12は、式(A12-1)の置換基
Figure 2022536901000722
 であり、*は分子の残りへの結合点を表し、
W17は、-C(RW17-1RW17-2)-、-N(RW17-2)-、-C(RW17-1RW17-2)N(RW17-2)-、-N(RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-、-C(RW17-1)=N-、-N=C(RW17-1)-、-O-、-C(RW17-1RW17-1)O-、-OC(RW17-1RW17-2)-、-S-、-C(RW17-1RW17-1)S-、-SC(RW17-1RW17-2)-、-C(RW17-1RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-、及び-CRW17-1=CRW17-1-からなる群から選択され、RW17-1はH又はRA12であり、RW17-2はH又はRA12であり、
W18は、-C(RW18-1RW18-2)-、-N(RW18-2)-、-C(RW18-1RW18-1)N(RW18-2)-、-N(RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-、-C(RW18-1)=N-、-N=C(RW18-1)-、-O-、-C(RW18-1RW18-1)O-、-OC(RW18-1RW18-2)-、-S-、-C(RW18-1RW18-1)S-、-SC(RW18-1RW18-2)-、-C(RW18-1RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-、及び-CRW18-1=CRW18-1-からなる群から選択され、RW18-1はH又はRA12であり、RW18-2はH又はRA12であり、
W19は、各出現において独立して、CRW19又はNであり、RW19はH又はRA12であり、
RW16は水素若しくはRA12であるか、又はRW16及びRW17-2は一緒になって、RW16を有する炭素原子とRW17-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW16及びRW18-2は一緒になって、RW16を有する炭素原子とRW18-2を有する原子との間で二重結合を形成する。
一部の実施形態では、(A12-1)は、
Figure 2022536901000723
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は、
Figure 2022536901000724
Figure 2022536901000725
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000726
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000727
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000728
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000729
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000730
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000731
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000732
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000733
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000734
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000735
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000736
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000737
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000738
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000739
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000740
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000741
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000742
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000743
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、(A12-1)は
Figure 2022536901000744
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A12は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA12置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000745
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は、
Figure 2022536901000746
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000747
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000748
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000749
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000750
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000751
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000752
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000753
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000754
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000755
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A12は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA12置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A12は、
Figure 2022536901000756
 からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は、
Figure 2022536901000757
Figure 2022536901000758
からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000759
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000760
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000761
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000762
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000763
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000764
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000765
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000766
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000767
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000768
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000769
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000770
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000771
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A12は
Figure 2022536901000772
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
第9の態様では、式(III)の化合物:
Figure 2022536901000773
 又はその塩が提供される
[式中、
X1はN又はCRX1であり、
X2はN又はCRX2であり、
存在する場合、RX1は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
存在する場合、RX2は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61のうちの1つ、並びにR54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成するか、
又は、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、存在する場合RX1、及び存在する場合RX2のうちの2つは一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成し、
R63及びR64は、互いに独立して、水素、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-NRB-aRB-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NRB-aRB-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NRB-aRB-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、RB-a及びRB-bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
R62は、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、-(C1～C6アルキレン)-(1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール)、-(C1～C6アルキレン)-(1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリール)、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-(C1～C6アルキレン)-OH、-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6アルキル)、-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NR62-aR62-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NR62-aR62-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、R62-a及びR62-bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
L13は、@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13からなる群から選択されるリンカーであり、
@13はX2への結合点を表し、#13はA13に対する結合点を表し、
@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13のそれぞれのC1～C6アルキレン部分は、1～12個のR66で場合により置換されており、
RNは、各出現において独立して、水素、C1～C6アルキル、及びC1～C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R66は、各出現において独立して、オキソ、ハロゲン、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-NRB-aRB-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NRB-aRB-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NRB-aRB-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、
A13は、
式(A13-1)の置換基
Figure 2022536901000774
 (W29は、-C(RW29-1RW29-2)-、-N(RW29-2)-、-C(RW29-1RW29-1)N(RW29-2)-、-N(RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-、-C(RW29-1)=N-、-N=C(RW29-1)-、-O-、-C(RW29-1RW29-1)O-、-OC(RW29-1RW29-2)-、-S-、-C(RW29-1RW29-1)S-、-SC(RW29-1RW29-2)-、-C(RW29-1RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-、及び-CRW29-1=CRW29-1-からなる群から選択され、RW29-1はH又はRA13であり、RW29-2はH又はRA13であり、
W30は、-C(RW30-1RW30-2)-、-N(RW30-2)-、-C(RW30-1RW30-1)N(RW30-2)-、-N(RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-、-C(RW30-1)=N-、-N=C(RW30-1)-、-O-、-C(RW30-1RW30-1)O-、-OC(RW30-1RW30-2)-、-S-、-C(RW30-1RW30-1)S-、-SC(RW30-1RW30-2)-、-C(RW30-1RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-、及び-CRW30-1=CRW30-1-からなる群から選択され、RW30-1はH又はRA13であり、RW30-2はH又はRA13であり、
W31は、各出現において独立して、CRW31又はNであり、RW31はH又はRA13であり、
RW28は水素若しくはRA13であるか、又はRW28及びRW29-2は一緒になって、RW28を有する炭素原子とRW29-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW28及びRW30-2は一緒になって、RW28を有する炭素原子とRW30-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA13は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-NRA13-aRA13-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NRA13-aRA13-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NRA13-aRA13-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、RA13-a及びRA13-bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
ただし、X2がNである場合、L13は、@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13からなる群から選択されるリンカーであり、さらに、X1がCHであり、X2がNであり、R62がメチルであり、L13が@13-CH2-#13である場合、A13は、(A13-1)、1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、又は1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で置換されている5～14員ヘテロアリールである]。
一部の実施形態では、式(III)の化合物又はその塩は、式(IV)の化合物:
Figure 2022536901000775
 又はその塩であり、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、X1、L13、及びA13は式(III)の化合物で定義されている通りであり、ただし、L13は、@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13からなる群から選択されるリンカーであり、さらに、X1がCHであり、R62がメチルであり、L13が@13-CH2-#13である場合、A13は、(A13-1)、1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、又は1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、式(III)の化合物又はその塩は、式(V)の化合物:
Figure 2022536901000776
 又はその塩であり、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、RX1、L13、及びA13は式(III)の化合物で定義されている通りであり、ただし、L13は、@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13からなる群から選択されるリンカーであり、さらに、RX1がHであり、R62がメチルであり、L13が@13-CH2-#13である場合、A13は、(A13-1)、1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、又は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、式(III)の化合物又はその塩は、式(VI)の化合物:
Figure 2022536901000777
 又はその塩であり、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、X1、L13、及びA13は式(III)の化合物で定義されている通りであり、ただし、L13は@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13からなる群から選択されるリンカーである。
一部の実施形態では、式(III)の化合物又はその塩は、式(VII)の化合物:
Figure 2022536901000778
 又はその塩であり、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、L13、及びA13は式(III)の化合物で定義されている通りである。
一部の実施形態では、式(III)の化合物又はその塩は、式(VIII)の化合物:
Figure 2022536901000779
 又はその塩であり、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、L13、及びA13は式(III)の化合物で定義されている通りである。
一部の実施形態では、式(III)の化合物又はその塩は、式(IX)の化合物:
Figure 2022536901000780
 又はその塩であり、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、RX2、L13、及びA13は式(III)の化合物で定義されている通りである。
一部の実施形態では、式(III)の化合物又はその塩は、式(X)の化合物:
Figure 2022536901000781
 又はその塩であり、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、L13、及びA13は式(III)の化合物で定義されている通りである。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、及び(X)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61はそれぞれ水素である。このような実施形態では、式(III)の化合物又はその塩は、式(XI)の化合物又はその塩である。このような実施形態では、式(IV)の化合物又はその塩は、式(XII)の化合物又はその塩である。このような実施形態では、式(V)の化合物又はその塩は、式(XIIII)の化合物又はその塩である。このような実施形態では、式(VI)の化合物又はその塩は、式(XIV)の化合物又はその塩である。このような実施形態では、式(VII)の化合物又はその塩は、式(XV)の化合物又はその塩である。このような実施形態では、式(VIII)の化合物又はその塩は、式(XVI)の化合物又はその塩である。このような実施形態では、式(IX)の化合物又はその塩は、式(XVII)の化合物又はその塩である。このような実施形態では、式(X)の化合物又はその塩は、式(XVIII)の化合物又はその塩である。
Figure 2022536901000782
式(XIII)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、式(XI)の化合物又はその塩は、式(XIX)の化合物:
Figure 2022536901000783
 又はその塩であり、
R62、R63、R64、L13、及びA13は、式(XI)の化合物で定義されている通りであり、ただし、R62がメチルであり、L13が@13-CH2-#13である場合、A13は、(A13-1)、1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、又は1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、及び(XIX)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R62は、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、-(C1～C6アルキレン)-(1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール)、-(C1～C6アルキレン)-(1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリール)、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-(C1～C6アルキレン)-OH、-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6アルキル)、-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NR62-aR62-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NR62-aR62-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択される。一部の実施形態では、R62は、ハロゲン、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C1～C6ハロアルキル、-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6ハロアルキル)、及び-CNからなる群から選択される。一部の実施形態では、R62はハロゲンである。一部の実施形態では、R62は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択される。一部の実施形態では、R62はフルオロである。一部の実施形態では、R62はC1～C6アルキルである。一部の実施形態では、R62は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択される。一部の実施形態では、R62はメチルである。一部の実施形態では、R62はプロピルである。一部の実施形態では、R62はプロパ-1-イルである。一部の実施形態では、R62はプロパ-2-イルである。一部の実施形態では、R62はブチルである。一部の実施形態では、R62はn-ブチルである。一部の実施形態では、R62はsec-ブチルである。一部の実施形態では、R62はtert-ブチルである。一部の実施形態では、R62はC2～C6アルケニルである。一部の実施形態では、R62は、ビニル、プロペニル、及びブテニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、R62はビニルである。一部の実施形態では、R62はC1～C6ハロアルキルである。一部の実施形態では、R62は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、R62はトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、R62は-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6ハロアルキル)である。一部の実施形態では、R62は-CH2-O-CF3である。一部の実施形態では、R62は-CNである。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、及び(XIX)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、L13は、
Figure 2022536901000784
Figure 2022536901000785
からなる群から選択され、#13はA13に対する結合点を表し、@13は分子の残りへの結合点を表す。
式(III)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XV)、(XVI)、(XVII)、及び(XVIII)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、L13は、
Figure 2022536901000786
 からなる群から選択され、#13はA13に対する結合点を表し、@13は分子の残りへの結合点を表す。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、及び(XIX)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、L13は、
Figure 2022536901000787
 からなる群から選択され、#13はA13に対する結合点を表し、@13は分子の残りへの結合点を表す。
(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、及び(XIX)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、L13は
Figure 2022536901000788
 であり、#13はA13に対する結合点を表し、@13は分子の残りへの結合点を表す。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、及び(XIX)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、L13は
Figure 2022536901000789
 であり、#13はA13に対する結合点を表し、@13は分子の残りへの結合点を表す。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、及び(XIX)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、L13は
Figure 2022536901000790
 であり、#13はA13に対する結合点を表し、@13は分子の残りへの結合点を表す。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、及び(XIX)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、R63及びR64はそれぞれハロゲンである。一部の実施形態では、R63は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択される。一部の実施形態では、R63はフルオロである。一部の実施形態では、R63はクロロである。一部の実施形態では、R63はブロモである。一部の実施形態では、R63はヨードである。一部の実施形態では、R64は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択される。一部の実施形態では、R64はフルオロである。一部の実施形態では、R64はクロロである。一部の実施形態では、R64はブロモである。一部の実施形態では、R64はヨードである。一部の実施形態では、R63及びR64は、互いに独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択される。一部の実施形態では、R63はクロロであり、R64はフルオロである。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、及び(XIX)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A13は、式(A13-1)の置換基
Figure 2022536901000791
 であり、W29は、-C(RW29-1RW29-2)-、-N(RW29-2)-、-C(RW29-1RW29-1)N(RW29-2)-、-N(RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-、-C(RW29-1)=N-、-N=C(RW29-1)-、-O-、-C(RW29-1RW29-1)O-、-OC(RW29-1RW29-2)-、-S-、-C(RW29-1RW29-1)S-、-SC(RW29-1RW29-2)-、-C(RW29-1RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-、及び-CRW29-1=CRW29-1-からなる群から選択され、RW29-1はH又はRA13であり、RW29-2はH又はRA13であり、
W30は、-C(RW30-1RW30-2)-、-N(RW30-2)-、-C(RW30-1RW30-1)N(RW30-2)-、-N(RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-、-C(RW30-1)=N-、-N=C(RW30-1)-、-O-、-C(RW30-1RW30-1)O-、-OC(RW30-1RW30-2)-、-S-、-C(RW30-1RW30-1)S-、-SC(RW30-1RW30-2)-、-C(RW30-1RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-、及び-CRW30-1=CRW30-1-からなる群から選択され、RW30-1はH又はRA13であり、RW30-2はH又はRA13であり、
W31は、各出現において独立して、CRW31又はNであり、RW31はH又はRA13であり、
RW28は水素若しくはRA13であるか、又はRW28及びRW29-2は一緒になって、RW28を有する炭素原子とRW29-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW28及びRW30-2は一緒になって、RW28を有する炭素原子とRW30-2を有する原子との間で二重結合を形成する。一部の実施形態では、(A13-1)は、
Figure 2022536901000792
Figure 2022536901000793
からなる群から選択される。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000794
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は、
Figure 2022536901000795
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000796
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000797
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000798
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000799
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000800
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000801
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000802
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000803
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000804
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000805
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000806
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000807
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000808
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000809
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000810
 である。一部の実施形態では、(A13-1)は
Figure 2022536901000811
 である。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、及び(XIX)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、A13は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリールである。一部の実施形態では、A13は1、2、3、4、又は5個のRA13置換基で場合により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、A13は2個のRA13置換基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、A13は2個のRA13置換基で置換されているフェニルであり、RA13は、各出現において独立して、ハロゲンである。実施形態では、A13は2個のRA13置換基で置換されているフェニルであり、RA13は、各出現において独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択される。一部の実施形態では、A13は2個のRA13置換基で置換されているフェニルであり、一方のRA13はフルオロであり、他方のRA13はクロロである。一部の実施形態では、A13は1-クロロ-2-フルオロ-ベンゾ-4-イルである。一部の実施形態では、A13は、
Figure 2022536901000812
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、A13は、
Figure 2022536901000813
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000814
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000815
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000816
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000817
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000818
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000819
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000820
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000821
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000822
 であり、*は分子の残りへの結合点を表す。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、及び(XIX)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、A13は1、2、3、4、又は5個のRA13置換基で場合により置換されているピリジルである。一部の実施形態では、A13は1、2、3、4、又は5個のRA13置換基で場合により置換されているピラジニルである。一部の実施形態では、A13は1、2、3、4、又は5個のRA13置換基で場合により置換されているキノリニルである。一部の実施形態では、A13は、
Figure 2022536901000823
Figure 2022536901000824
からなる群から選択される。一部の実施形態では、A13は、
Figure 2022536901000825
 からなる群から選択される。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000826
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000827
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000828
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000829
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000830
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000831
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000832
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000833
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000834
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000835
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000836
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000837
 である。一部の実施形態では、A13は
Figure 2022536901000838
 である。
本明細書の記載において、ある部分のすべての記載、変化形、実施形態又は態様は、記載のありとあらゆる組合せが具体的に及び個々に列挙されているかのように、他の部分のすべての記載、変化形、実施形態又は態様と組み合わせることができることを理解されたい。例えば、式(A-1)のA1に関して本明細書に提供されているすべての記載、変化形、実施形態又は態様は、ありとあらゆる組合せが具体的に及び個々に列挙されているかのように、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のすべての記載、変化形、実施形態又は態様と組み合わせることができる。式(I)のすべての記載、変化形、実施形態又は態様は、ありとあらゆる記載、変化形、実施形態又は態様がすべての式に対して別々に及び個々に列挙されているかのように、必要に応じて、本明細書で詳述された他の式に同等に適用され、同等に記載されることもまた理解されたい。
本明細書で言及された化合物の塩、例えば、薬学的に許容される塩もまた提供される。本開示はまた、記載されている化合物の任意のエナンチオマー形態又はジアステレオマー形態、及び任意の互変異性体又は他の形態を含めた、任意又はすべての立体化学的形態を含む。よって、特定の立体化学的形態、例えば、特定のエナンチオマー形態又はジアステレオマー形態が所与の化合物に対して示されている場合、任意のエナンチオマー形態又はジアステレオマー形態、及び任意の互変異性体又は同じ化合物のいずれかの他の形態を含めた、任意又はすべての立体化学的形態が本明細書に記載されており、本発明により包含されることを理解されたい。
本明細書で詳述された化合物は、一態様では精製された形態であってよく、精製された形態で化合物を含む組成物は本明細書で詳述されている。本明細書で詳述された化合物又はその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。一部の実施形態では、本明細書で詳述された化合物又はその塩を含有する組成物は実質的に純粋な形態である。特に述べられていない限り、「実質的に純粋」とは、35%以下の不純物を含有する組成物を意図し、この不純物とは、組成物又はその塩の大部分を構成する化合物以外の化合物を意味する。一部の実施形態では、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物であって、25%、20%、15%、10%、又は5%以下の不純物を含有する組成物が提供される。一部の実施形態では、実質的に純粋な化合物又はその塩の組成物であって、3%、2%、1%、又は0.5%以下の不純物を含有する組成物が提供される。
一部の実施形態では、表1の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩から選択される化合物が提供される。表1に記載されているある化合物は特定の立体異性体及び/又は非立体化学的形態として提示されているが、任意のエナンチオマー形態又はジアステレオマー形態、及び任意の互変異性体又は表1の化合物のいずれかの他の形態を含めた、任意又はすべての立体化学的形態が本明細書に記載されていることを理解されたい。
Figure 2022536901000839
Figure 2022536901000840
Figure 2022536901000841
Figure 2022536901000842
Figure 2022536901000843
Figure 2022536901000844
Figure 2022536901000845
Figure 2022536901000846
Figure 2022536901000847
Figure 2022536901000848
Figure 2022536901000849
Figure 2022536901000850
Figure 2022536901000851
Figure 2022536901000852
Figure 2022536901000853
Figure 2022536901000854
Figure 2022536901000855
Figure 2022536901000856
Figure 2022536901000857
Figure 2022536901000858
Figure 2022536901000859
Figure 2022536901000860
Figure 2022536901000861
Figure 2022536901000862
Figure 2022536901000863
Figure 2022536901000864
Figure 2022536901000865
Figure 2022536901000866
Figure 2022536901000867
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIX)、(A-1)、(B-1)、(C-1)、(D-1)、(E-1)、及び(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、化合物は、表1X及び表1XXの化合物又はその塩以外の化合物である。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIX)、(A-1)、(B-1)、(C-1)、(D-1)、(E-1)、及び(F-1)の化合物又はその塩の一部の実施形態では、化合物は、表1Xの化合物番号X1からX-166及び化合物番号XX-1からXX-74又はその塩以外の化合物である。
Figure 2022536901000868
Figure 2022536901000869
Figure 2022536901000870
Figure 2022536901000871
Figure 2022536901000872
Figure 2022536901000873
Figure 2022536901000874
Figure 2022536901000875
Figure 2022536901000876
Figure 2022536901000877
Figure 2022536901000878
Figure 2022536901000879
Figure 2022536901000880
Figure 2022536901000881
Figure 2022536901000882
組成物及び製剤
本明細書で詳述された化合物のいずれかの組成物は、本開示により包含される。よって、本開示は、本明細書で詳述された化合物又はその農業上許容される塩及び農業上許容される担体又は賦形剤を含む農業用組成物を含む。一態様では、農業上許容される塩は、酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸と共に形成される塩である。農業用組成物は、植物に施用するのに適した形態、例えば、噴霧、化学溶液灌水(かんがいシステムを介して組成物を施用する)、顆粒の施用、又は肥料への施用に適した形態を取ることができる。
本明細書で開示される農業用組成物は、賦形剤又はアジュバント、例えば、溶媒、固結防止剤、安定剤、脱泡剤、スリップ剤、保湿剤、分散剤、湿潤剤、増粘剤、乳化剤、及び保存剤を含むことができる。農業用組成物は濃縮製剤又はすぐに使える製剤であってよい。
本明細書で詳述された化合物のいずれかの医薬組成物は本開示により包含される。よって、本開示は、本明細書で詳述された化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を含む。一態様では、薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸と共に形成される塩である。医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所的又は直腸投与に適した形態又は吸入による投与に適した形態を取ることができる。
本明細書で詳述された化合物は一態様では、精製された形態であってよく、精製された形態の化合物を含む組成物が本明細書で詳述されている。本明細書で詳述された化合物又はその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。一部の実施形態では、本明細書で詳述された化合物又はその塩を含有する組成物は実質的に純粋な形態である。
1つの変化形では、本明細書の化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変化形では、実質的に純粋な形態で化合物を含有する組成物が提供される。別の変化形では、本開示は、本明細書で詳述された化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の変化形では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物及び化合物を投与する方法は、本明細書で詳述された任意の化合物又はその形態に適している。
本明細書で詳述された化合物又はその塩は、経口、粘膜(例えば、経鼻、舌下、経膣、口腔又は直腸)、非経口(例えば、筋肉内、皮下又は静脈内)、局所的又は経皮的送達形態を含めた任意の利用可能な送達経路に対して製剤化することができる。化合物又はその塩は、これらに限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(例えば、ハードゼラチンカプセル剤又はソフトエラスチックゼラチンカプセル剤)、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム、分散液、坐剤、軟膏剤、パップ剤(湿布)、ペースト剤、散剤、包帯、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアゾール剤(例えば、点鼻薬又は吸入器)、ゲル剤、懸濁剤(例えば、水性又は非水性の液体懸濁剤、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤)、溶液剤及びエリキシル剤を含む送達形態を得るため、適切な担体を用いて製剤化することができる。
本明細書に記載されている1種又はいくつかの化合物又はその塩は、製剤、例えば、医薬製剤などの調製に、化合物(複数可)又はその塩を活性成分として、薬学的に許容される担体、例えば、上述されたものと組み合わせることにより使用することができる。その系の治療形態(例えば、経皮パッチ対経口錠剤)に応じて、担体は様々な形態であってよい。加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染料、浸透圧の調整のための調整剤及び塩、緩衝液、コーティング剤又は抗酸化剤を含有してもよい。化合物を含む製剤はまた、価値のある治療上の特性を有する他の物質も含有してもよい。医薬製剤は公知の薬学的方法で調製することができる。適切な製剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Philadelphia、PA、20版(2000年)に見出すことができる。
本明細書に記載されている化合物は、一般に認められた経口組成物の形態、例えば、錠剤、コーティング錠剤、及び硬質シェル若しくは軟質シェル内のゲルカプセル剤、乳剤又は懸濁剤で個体に投与することができる。このような組成物の調製のために使用することができる担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸塩又はその塩などである。軟質シェルを有するゲルカプセル剤に対して許容可能な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染料、浸透圧の調整のための調整剤及び塩、緩衝液、コーティング剤又は抗酸化剤を含有してもよい。
本明細書に記載されている化合物のいずれも、錠剤で、記載されている任意の剤形で製剤化することができ、例えば、本明細書に記載されている化合物又はその塩は10mgの錠剤として製剤化することができる。
本明細書に提供されている化合物を含む組成物もまた記載されている。1つの変化形では、組成物は、化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。別の変化形では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。一部の実施形態では、組成物はヒト又は獣医学用医薬として使用するためのものである。一部の実施形態では、組成物は本明細書に記載されている方法で使用するためのものである。一部の実施形態では、組成物は本明細書に記載されている疾患又は障害の処置に使用するためのものである。
使用の方法及び使用
本明細書で詳述された化合物及び組成物、例えば、本明細書に提供されている任意の式の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有する医薬組成物は、本明細書に提供されている投与及び処置の方法に使用することができる。化合物及び組成物はまた、in vitro方法、例えば、スクリーニング目的のため、及び/又は品質管理アッセイを導くために、in vitroで化合物又は組成物を細胞に投与する方法に使用することもできる。
それを必要とする個体において疾患又は障害を処置する方法であって、本明細書又はその任意の実施形態、変化形、若しくは態様に記載されている化合物、或いはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、又は組成物は、本明細書に記載されている投薬量及び/又は投与方法に従い個体に投与される。
本明細書に記載されている化合物又はその塩及び本明細書に記載されている組成物は、様々な疾患及び障害を処置するために有効であると考えられている。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物若しくはその塩又は本明細書に記載されている組成物は、統合的ストレス応答(ISR)経路により媒介される疾患又は障害を処置する方法に使用することができる。一部の実施形態では、疾患又は障害は、真核生物翻訳開始因子2α(eIF2α)又は真核生物翻訳開始因子2B(eIF2B)により媒介される。一部の実施形態では、疾患又は障害は、eIF2αのリン酸化及び/又はeIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性により媒介される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物若しくはその塩又は本明細書に記載されている組成物は、疾患又は障害を処置する方法に使用することができ、疾患又は障害は神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、がん、血管系疾患、筋骨格疾患(例えば、ミオパシー)、眼疾患、又は遺伝的障害である。
一部の実施形態では、疾患又は障害は神経変性疾患である。一部の実施形態では、神経変性疾患は消失性白質疾患、CNS低髄鞘形成を伴う小児期運動失調、知的障害症候群、アルツハイマー病、プリオン病、クロイツフェルトヤコブ病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)疾患、ペリツェウスメルツバッハー病、認知機能障害、外傷性脳傷害、手術後の認知機能障害(PCD)、神経耳科学的症候群、聴覚損失、ハンチントン病、脳卒中、慢性外傷性脳症、脊髄損傷、認知症、前頭側頭認知症(FTD)、うつ病、又は社会的行動の機能障害である。一部の実施形態では、認知機能障害は、老化、放射線、敗血症、発作、心発作、心臓手術、肝不全、肝性脳症、麻酔、脳傷害、脳手術、虚血、化学療法、がん処置、重篤疾患、振盪、線維筋痛、又はうつ病により誘発される。一部の実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。一部の実施形態では、神経変性疾患は老化に関連する認知機能障害である。一部の実施形態では、神経変性疾患は外傷性脳傷害である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物若しくはその塩又は本明細書に記載されている組成物は、アルツハイマー病を処置する方法に使用することができる。一部の実施形態では、神経変性、認知機能障害、及び/又はアミロイド形成が低減される。
一部の実施形態では、疾患又は障害は炎症性疾患である。一部の実施形態では、炎症性疾患は関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、若年性特発性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、気管支喘息、結核、慢性気道障害、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、膜性腎症、サルコイドーシス、血管炎、魚鱗癬、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患である。一部の実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病、潰瘍性大腸炎、又はセリアック病である。
一部の実施形態では、疾患又は障害は自己免疫疾患である。一部の実施形態では、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、多発性硬化症、又は関節リウマチである。
一部の実施形態では、疾患又は障害はメタボリックシンドロームである。一部の実施形態では、メタボリックシンドロームは急性膵炎、慢性膵炎、アルコール性脂肪肝、肥満、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、高ホモシステイン血症、又は2型糖尿病である。一部の実施形態では、メタボリックシンドロームはアルコール性脂肪肝、肥満、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、高ホモシステイン血症、又は2型糖尿病である。
一部の実施形態では、疾患又は障害はがんである。一部の実施形態では、がんは膵臓がん、乳がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎臓がん、食道がん、消化管間質腫瘍(GIST)、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん、甲状腺がん、消化管癌、慢性骨髄性白血病、肝細胞癌、結腸がん、黒色腫、悪性神経膠種、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、小脳異形成性神経節細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、管腺癌、腺扁平上皮癌、腎芽細胞腫、腺房細胞癌、神経芽細胞腫、又は肺がんである。一部の実施形態では、分泌細胞のがんは非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫又は急性リンパ芽球性白血病である。
一部の実施形態では、疾患又は障害は筋骨格疾患(例えば、ミオパシー)である。一部の実施形態では、筋骨格疾患はミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮症、筋肉消耗、又は筋肉減少症である。一部の実施形態では、筋ジストロフィーはデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー型疾患、筋緊張性ジストロフィー、X連鎖性拡張型心筋症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、又は骨幹端軟骨異形成症、シュミット型(MCDS)である。一部の実施形態では、ミオパシーは骨格筋萎縮である。一部の実施形態では、筋骨格疾患(例えば、骨格筋萎縮)は、老化、慢性疾患、脳卒中、栄養不良、床上安静、整形傷害、骨破断、カヘキシー、飢餓、心不全、閉塞性肺疾患、腎不全、エイズ(AIDS)、敗血症、免疫障害、がん、ALS、火傷、徐神経、糖尿病、筋肉の不使用、四肢固定化、機械的荷重の除去、筋炎、又はジストロフィーにより誘発される。
一部の実施形態では、疾患又は障害は遺伝的障害、例えば、ダウン症候群又はMEHMO症候群(精神遅滞、てんかん発作、性器発育不全症、小頭症、及び肥満)である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物若しくはその塩又は本明細書に記載されている組成物は、筋骨格疾患を処置する方法に使用することができる。一部の実施形態では、骨格筋質量、品質及び/又は強度が増加する。一部の実施形態では、筋肉タンパク質の合成が増加する。一部の実施形態では、骨格筋繊維萎縮が阻害される。
一部の実施形態では、疾患又は障害は血管系疾患である。一部の実施形態では、血管系疾患はアテローム動脈硬化症、腹部大動脈動脈瘤、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、バージャー病、慢性静脈高血圧、血管石灰化、末梢血管拡張症又はリンパ浮腫である。
一部の実施形態では、疾患又は障害は眼疾患である。一部の実施形態では、眼疾患は緑内障、加齢黄斑変性、炎症性網膜疾患、網膜血管系疾患、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、酒さ、シェーグレン症候群、又は増殖性網膜症における新血管新生である。
一部の実施形態では、ISR経路をモジュレートする方法が本明細書に提供されている。本明細書に記載されている化合物又はその塩及び本明細書に記載されている組成物は、ISR経路をモジュレートするのに有効であると考えられている。一部の実施形態では、ISR経路をモジュレートする方法は、本明細書に記載されている化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載されている医薬組成物を細胞に投与又は送達することによって、細胞内でISR経路をモジュレートすることを含む。一部の実施形態では、ISR経路をモジュレートする方法は、本明細書に記載されている化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載されている医薬組成物を個体に投与することによって、個体内でISR経路をモジュレートすることを含む。ISR経路をモジュレートすることは、当技術分野で公知の方法、例えば、ウエスタンブロット法、免疫組織化学法、又はリポーター細胞株アッセイにより決定することができる。
一部の実施形態では、ISR経路のモジュレーションはeIF2Bを結合することを含む。一部の実施形態では、ISR経路のモジュレーションは、タンパク質翻訳を増加させること、eIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性を増加させること、細胞内のアポトーシスを遅らせる若しくは防ぐこと、及び/又は少なくとも1つのアップストリーム読み取り枠(uORF)を含む5'非翻訳領域(5'UTR)を含む1つ以上のmRNAの翻訳をモジュレートすることを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又は塩を使用して、タンパク質の生成を増加させる方法が本明細書に提供されている。タンパク質の生成は、化合物又は塩なしでの同じ条件下と比べて増加する。タンパク質の生成は、in vivo又はin vitroで増加させることができる。例えば、タンパク質の生成は、化合物又は塩を個体に投与することにより、in vivoで増加させることができる。一部の実施形態では、タンパク質の生成は、無細胞タンパク質合成システム(CFPS)又は細胞ベースのタンパク質発現系と共に化合物又は塩を使用してin vitroで増加する。生成されたタンパク質は、異種性タンパク質(例えば、組換えタンパク質)又は天然タンパク質であることができる。異種性タンパク質の生成は、タンパク質をコードしている組換え核酸を使用して達成することができる。一部の実施形態では、生成されたタンパク質は抗体又はその断片である。他の例示的なタンパク質として、これらに限定されないが、酵素、アレルギー性ペプチド又はタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するため)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、及び凝固因子を挙げることができる。タンパク質の生成の増加は、当技術分野で公知の方法、例えば、ウエスタンブロット法又は免疫組織化学法により決定することができる。
無細胞タンパク質合成(CFPS)系は一般的に公知であり、in vitro環境におけるタンパク質発現のための細胞機構を含む。一部の実施形態では、CFPS系は、タンパク質発現機構を含む細胞抽出物(例えば、真核細胞抽出物)を含む。一部の実施形態では、CFPS系における細胞機構は、真核細胞機構、例えば、真核生物開始因子2(eIF2)及び/又は真核生物開始因子2B(eIF2B)、又は1種以上のそのサブユニットを含む。
一部の実施形態では、真核生物開始因子2(eIF2)及びタンパク質をコードしている核酸を、本明細書に記載されている化合物又は塩と共に含む、無細胞タンパク質合成(CFPS)系が存在する。一部の実施形態では、タンパク質は抗体又はその断片である。他の例示的なタンパク質として、これらに限定されないが、酵素、アレルギー性ペプチド又はタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するため)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、及び凝固因子を挙げることができる。一部の実施形態では、CFPS系はeIF2を含む細胞抽出物を含む。一部の実施形態では、CFPS系はeIF2Bをさらに含む。
一部の実施形態では、タンパク質を生成する方法であって、真核生物開始因子2(eIF2)及びタンパク質をコードしている核酸含む無細胞タンパク質合成(CFPS)系を、本明細書に記載されている化合物又はその塩に接触させることを含む方法が存在する。一部の実施形態では、タンパク質は抗体又はその断片である。他の例示的なタンパク質として、これらに限定されないが、酵素、アレルギー性ペプチド又はタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するため)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、及び凝固因子を挙げることができる。一部の実施形態では、CFPS系はeIF2を含む細胞抽出物を含む。一部の実施形態では、CFPS系はeIF2Bをさらに含む。一部の実施形態では、方法はタンパク質を精製することを含む。
一部の実施形態では、タンパク質を生成する方法であって、タンパク質をコードしている核酸を含む真核細胞を、本明細書に記載されている化合物又は塩と接触させることを含む方法が存在する。一部の実施形態では、方法は、化合物又は塩を含むin vitro培地内で細胞を培養することを含む。一部の実施形態では、タンパク質をコードしている核酸は組換え核酸である。一部の実施形態では、真核細胞はヒト胚性腎臓(HEK)細胞又はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。他の実施形態では、真核細胞は、酵母細胞(例えば、サッカロミセス・セレビジアエ(Saccharomyces cerevisiae)又はピキア・パストリス(Pichia pastoris))、小麦胚細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸がん細胞(例えば、HeLa細胞)、新生児ハムスター腎臓細胞(例えば、BHK21細胞)、ネズミ骨髄腫細胞(例えば、NSO又はSp2/0細胞)、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、又はヒト血液由来の白血球である。一部の実施形態では、タンパク質は抗体又はその断片である。他の例示的なタンパク質として、これらに限定されないが、酵素、アレルギー性ペプチド又はタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するため)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、及び凝固因子を挙げることができる。一部の実施形態では、方法はタンパク質を精製することを含む。
一部の実施形態では、タンパク質をコードしている核酸を含む真核細胞を培養する方法であって、真核細胞を、本明細書に記載されている化合物又は塩を含むin vitro培地と接触させることを含む方法が存在する。一部の実施形態では、タンパク質をコードしている核酸は組換え核酸である。一部の実施形態では、真核細胞はヒト胚性腎臓(HEK)細胞又はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。他の実施形態では、真核細胞は酵母細胞(例えば、サッカロミセス・セレビジアエ又はピキア・パストリス)、小麦胚細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸がん細胞(例えば、HeLa細胞)、新生児ハムスター腎臓細胞(例えば、BHK21細胞)、ネズミ骨髄腫細胞(例えば、NSO又はSp2/0細胞)、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、又はヒト血液由来の白血球である。一部の実施形態では、タンパク質は抗体又はその断片である。他の例示的なタンパク質として、これらに限定されないが、酵素、アレルギー性ペプチド又はタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するため)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、及び凝固因子を挙げることができる。一部の実施形態では、方法はタンパク質を精製することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又は塩、及び細胞成長のための栄養素を含む、in vitro細胞培養培地が存在する。一部の実施形態では、培地はタンパク質をコードしている核酸を含む真核細胞を含む。一部の実施形態では、培地はタンパク質発現を誘発するための化合物をさらに含む。一部の実施形態では、タンパク質をコードしている核酸は組換え核酸である。一部の実施形態では、タンパク質は抗体又はその断片である。他の例示的タンパク質として、これらに限定されないが、酵素、アレルギー性ペプチド又はタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するため)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、及び凝固因子を挙げることができる。一部の実施形態では、真核細胞はヒト胚性腎臓(HEK)細胞又はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。他の実施形態では、真核細胞は酵母細胞(例えば、サッカロミセス・セレビジアエ又はピキア・パストリス)、小麦胚細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸がん細胞(例えば、HeLa細胞)、新生児ハムスター腎臓細胞(例えば、BHK21細胞)、ネズミ骨髄腫細胞(例えば、NSO又はSp2/0細胞)、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、又はヒト血液由来の白血球である。
一部の実施形態では、細胞内又は細胞不含有発現系内でタンパク質翻訳を増加させる方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、細胞は、化合物、その塩、又は組成物の投与前にストレスを受けていた。一部の実施形態では、タンパク質翻訳は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、又は300%又はこれよりも多く増加する。一部の実施形態では、タンパク質翻訳は、約10%～約300%(例えば、約10%～約20%、約20%～約30%、約30%～約40%、約40%～約50%、約50%～約60%、約60%～約70%、約70%～約80%、約80%～約90%、約90%～約100%、約100%～約125%、約125%～約150%、約150%～約175%、約175%～約200%、約200%～約250%、又は約250%～約300%)増加する。一部の実施形態では、タンパク質翻訳は化合物、その塩、又は組成物の投与前と比較して増加する。一部の実施形態では、ストレス負荷無し細胞、すなわち細胞がISRを活性化する特定のストレスの対象下におかれていない基本的条件と比較して、タンパク質翻訳は増加する。一部の実施形態では、ISRが活性を有するストレス負荷のある細胞と比較してタンパク質翻訳は増加する。
本明細書に記載されている化合物は、ISRストレス又は非ISRストレス条件下でATF4翻訳を完全に阻害することなく、細胞内のタンパク質合成を増加させる。ATF4の様々な病態への関与にもかかわらず、ATF4タンパク質は、ストレス負荷のある細胞において、例えば、酸化ストレス応答、コレステロール代謝、タンパク質折りたたみアミノ酸合成、及び自食作用の間の細胞ホメオスタシスを修復するための重要な要素である。よって、ある特定の処置のために、ATF4阻害を制限又は回避することが好ましいこともある。一部の実施形態では、化合物は、タンパク質合成を約10%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約100%以上、約125%以上、約150%以上、約175%以上、約200%以上、約250%以上、又は約300%以上増加させるために使用され、ATF4タンパク質発現は実質的に阻害されないか、又は約75%以下、約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、約10%以下、又は約5%以下だけ阻害される。一部の実施形態では、化合物は、タンパク質合成を約10%～約1000%(例えば、約10%～約20%、約20%～約30%、約30%～約40%、約40%～約50%、約50%～約60%、約60%～約70%、約70%～約80%、約80%～約90%、約90%～約100%、約100%～約125%、約125%～約150%、約150%～約175%、約175%～約200%、約200%～約250%、約250%～約300%、約300%～約350%、約350%～約400%、約400%～約450%、約450%～約500%、約500%～約600%、約600%～約700%、約700%～約800%、約800%～約900%、又は約900%～約1000%)増加させるために使用され、ATF4タンパク質発現は実質的に阻害されないか、又は約75%以下(例えば、約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、約10%以下、又は約5%以下)だけ阻害される。
一部の実施形態では、細胞内でタンパク質翻訳を増加させる方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、細胞は、化合物、その塩、又は組成物の投与前にストレスを受けていた。一部の実施形態では、タンパク質翻訳は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、若しくは300%又はそれよりも多く増加する。一部の実施形態では、タンパク質翻訳は、化合物、その塩、又は組成物の投与前と比較して増加する。一部の実施形態では、ストレス負荷無し細胞、すなわち細胞がISRを活性化する特定のストレスの対象下におかれていない基本的条件と比較して、タンパク質翻訳は増加する。一部の実施形態では、タンパク質翻訳は、ISRが活性を有するストレス負荷のある細胞と比較して増加する。
一部の実施形態では、細胞内のeIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性を増加させる方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、細胞内でアポトーシスを遅らせる又は防ぐ方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、これらに限定されないが、ATF4、ATF2、ATF5、ATF3、FGF-21、CHOP、GADD34、BACE-1、C/EBPα、又はMAP1LC3Bを含む、翻訳優先度を有するタンパク質をコードしている、少なくとも1つのアップストリーム読み取り枠(uORF)を含有する5'非翻訳領域(5'UTR)を含む1種以上のmRNAの翻訳を阻害する方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、mRNAはATF4、ATF3、FGF-21、BACE-1、GADD34、又はCHOPをコードする。一部の実施形態では、mRNAはATF4、ATF2、ATF5、CHOP、GADD34、BACE-1、C/EBPα、又はMAP1LC3Bをコードする。一部の実施形態では、mRNAはATF4、BACE-1、GADD34、又はCHOPをコードする。一部の実施形態では、mRNAはATF4をコードする。
一部の実施形態では、ATF4、BACE-1、GADD34又はCHOPの発現は阻害される。一部の実施形態では、ATF4の発現が阻害される。一部の実施形態では、Aβの発現が阻害される。ATF4は、中でも、DDIT-1、p21、及び4E-BP1をそれぞれコードするGADD45A、CDKN1A、及びEIF4EBP1の発現を増加させる。これらのタンパク質は、筋骨格疾患(例えば、骨格筋萎縮など)を誘発し、ATF4の発現を阻害することによりモジュレートすることができる。したがって、一部の実施形態では、CDKN1A、GADD45A、又はEIF4EBP1のうちの1種以上の発現が阻害される。
一部の実施形態では、化合物、その塩、又は組成物は、約100μM未満、例えば、約75μM、約50μM、約25μM、約20μM、約10μM、約5μM、約1μM、約750nM、600nM、500nM、300nM、200nM、100nM、80nM、60nM、40nM、25nM未満、又はそれよりも低いIC50で、少なくとも1つのアップストリーム読み取り枠(uORF)を含む5'非翻訳領域(5'UTR)を含む1つ以上のmRNAの翻訳を阻害する。一部の実施形態では、化合物、その塩、又は組成物は、約1nM～100μMの間、例えば、約10nM～600nM、15nM～200nM、又は20nM～180nMの間のIC50で、少なくとも1つのアップストリーム読み取り枠(uORF)を含む5'非翻訳領域(5'UTR)を含む1つ以上のmRNAの翻訳を阻害する。
一部の実施形態では、化合物、その塩、又は組成物は、約100μM未満、例えば、約75μM、約50μM、約25μM、約20μM、約10μM、約5μM、約1μM、約750nM、600nM、500nM、300nM、200nM、100nM、80nM、60nM、40nM、25nM未満、又はそれよりも低いIC50でATF4の発現を阻害する。一部の実施形態では、化合物、その塩、又は組成物は、約1nM～100μMの間、例えば、約2nM～800nM、10nM～600nM、15nM～200nM、又は20nM～180nMの間のIC50でATF4の発現を阻害する。
一部の態様では、最大半量阻害濃度(IC50)は、特定の生物学的又は生化学的機能の阻害における物質の有効性の尺度である。一部の態様では、IC50は、所与の生物学的プロセス又はプロセスの構成成分、例えば、酵素、細胞、細胞受容体又は微生物を半分阻害するのにどれくらいの量の阻害剤が必要とされるかを示唆する、定量的尺度である。in vitro及びin vivoでIC50を判定する方法は当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、個体は哺乳動物である。一部の実施形態では、個体は、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、又はげっ歯類である。一部の実施形態では、個体はヒトである。一部の実施形態では、個体は、本明細書で開示されている疾患又は障害のいずれかを有する。一部の実施形態では、個体は、本明細書で開示されている疾患又は障害のいずれかを発症する危険性がある。
一部の実施形態では、個体はヒトである。一部の実施形態では、ヒトは少なくとも約21歳、25歳、30歳、35歳、40歳、45歳、50歳、55歳、60歳、65歳、70歳、75歳、80歳、若しくは85歳であるか、又はおよそこれらのうちのいずれかの年齢である。一部の実施形態では、ヒトは子供である。一部の実施形態では、ヒトは約21歳、18歳、15歳、12歳、10歳、8歳、6歳、5歳、4歳、3歳、2歳、若しくは1歳未満であるか、又はおよそこれらのうちのいずれかの年齢である。
医薬の製造における、本明細書に記載されている化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載されている医薬組成物の使用もまた本明細書に提供されている。一部の実施形態では、医薬の製造は本明細書に記載されている障害又は疾患の処置のためである。一部の実施形態では、医薬の製造は、ISR経路により媒介される障害又は疾患の予防及び/又は処置のためである。一部の実施形態では、医薬の製造は、eIF2α又はeIF2Bにより媒介される障害又は疾患の予防及び/又は処置のためである。一部の実施形態では、医薬の製造は、eIF2αのリン酸化及び/又はeIF2BのGEF活性により媒介される障害又は疾患の予防及び/又は処置のためである。
一部の実施形態では、生命体においてタンパク質合成を増強する方法であって、生命体に有効量の本明細書に提供されている化合物又はその塩を投与することを含む方法が存在する。一部の実施形態では、生命体は、細胞懸濁液、毛根培養物、コケ原子体、水生植物(これらに限定されないが、ウキクサ及び微細藻類を含む)、及び地球上の植物からなる群から選択される。一部の実施形態では、生命体は地球上の植物である。一部の実施形態では、地球上の植物は、ダイズ、ヒマワリ、穀粒マメ科植物、米、小麦胚芽、トウモロコシ、タバコ、穀物、及びルピナス作物から選択される。一部の実施形態では、地球上の植物はタバコである。
一部の実施形態では、生命体においてタンパク質を生成するための方法であって、生命体を本明細書に記載されている化合物又はその塩(例えば、農業上許容されるその塩)と接触させることを含み、タンパク質が、バイオポリマー、工業用タンパク質、工業用酵素、及び治療用タンパク質からなる群から選択される方法が提供される。一部の実施形態では、生命体は、細胞懸濁液、毛根培養物、コケ原子体、水生植物(これらに限定されないが、ウキクサ及び微細藻類を含む)、及び地球上の植物からなる群から選択される。一部の実施形態では、生命体は地球上の植物である。一部の実施形態では、地球上の植物はタバコである。一部の実施形態では、タンパク質はヒドロラーゼ、グリコシダーゼ(例えば、セルラーゼ、及びα-アミラーゼ、β-グルクロニダーゼなど)、プロテアーゼ(例えば、トリプシン)などからなる群から選択される工業用タンパク質である。一部の実施形態では、タンパク質は、抗体、ワクチン、ヒト成長因子、サイトカインなどからなる群から選択される治療用タンパク質である。
一部の実施形態では、植物の成長を加速する方法であって、有効量の本明細書に提供されている化合物又はその塩を植物に投与することを含む方法が存在する。一部の実施形態では、植物は水生植物である。一部の実施形態では、植物は地球上の植物である。一部の実施形態では、地球上の植物は、ダイズ、ヒマワリ、穀粒マメ科植物、米、小麦胚芽、トウモロコシ、タバコ、穀物、及びルピナス作物から選択される。一部の実施形態では、地球上の植物はタバコである。
一部の実施形態では、植物においてタンパク質の収率又は品質を改善する方法であって、有効量の本明細書に提供されている化合物又はその塩を植物に投与することを含む方法が存在する。一部の実施形態では、植物は水生植物である。一部の実施形態では、植物は地球上の植物である。一部の実施形態では、地球上の植物は、ダイズ、ヒマワリ、穀粒マメ科植物、米、小麦胚芽、トウモロコシ、タバコ、穀物、及びルピナス作物から選択される。一部の実施形態では、地球上の植物はタバコである。
組合せ
ある特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、疾患の処置のために、疾患を処置することができる1種以上の追加の薬剤と併用して個体に投与される。例えば、一部の実施形態では、有効量の化合物は、がんの処置のために、1種以上の追加の抗がん剤と併用して個体に投与される。
一部の実施形態では、追加の薬剤の活性(例えば、追加の抗がん剤)は、活性化したISR経路により阻害される。ISR阻害剤、例えば、本明細書に記載されている1種の化合物は、ISR経路を阻害して、追加の薬剤の機能性を増強することができる。例として、ある特定のBRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブ又はダブラフェニブ)は、BRAF突然変異黒色腫細胞(例えば、V600F突然変異を有するBRAF)内で、ATF4の発現を介してISR経路を活性化する。一部の実施形態では、がんを処置する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物を、有効量のBRAF阻害剤と併用してがんを有する個体に投与することを含む方法が存在する。一部の実施形態では、BRAF突然変異黒色腫を処置する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物を、有効量のBRAF阻害剤と併用してBRAF突然変異黒色腫を有する個体に投与することを含む方法が存在する。一部の実施形態では、BRAF突然変異黒色腫を処置する方法であって有効量の本明細書に記載されている化合物を、有効量のベムラフェニブ又はダブラフェニブと併用して、BRAF突然変異黒色腫を有する個体に投与することを含む方法が存在する。
別の例として、ある特定の抗がん剤(例えば、ユビキチン-プロテアソーム経路阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、Cox-2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、白金ベース抗悪性腫瘍薬(例えば、シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン)、又はトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド))はがんを処置するために使用されるが、固形腫瘍に対する機能性が限定されていることがある。ある特定の固形腫瘍(例えば、乳がん)における抵抗性は、ATF4安定化及び自食作用の誘導に関連している。一部の実施形態では、有効量の本明細書に記載されているISR阻害剤化合物は、1種以上の抗がん剤に対する感受性を増加させるために、がんを有する個体に投与される。
一部の実施形態では、個体において不応性がん(例えば、固形腫瘍)を処置する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物を、有効量の抗がん剤と併用して個体に投与することを含む方法が存在する。一部の実施形態では、個体において不応性がん(例えば、固形腫瘍)を処置する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物を、有効量のユビキチン-プロテアソーム経路阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、Cox-2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、白金ベース抗悪性腫瘍薬(例えば、シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン)、又はトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)と併用して個体に投与することを含む方法が存在する。一部の実施形態では、不応性がんは乳がんである。一部の実施形態では、不応性がんは黒色腫である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1種以上の抗がん剤、例えば、抗腫瘍剤、免疫チェックポイント阻害剤、又はいずれか他の適切な抗がん剤と併用してがんを処置するために使用される。例示的な免疫チェックポイント阻害剤として、抗PD-1、抗PD-L1、抗GITR、抗OX-40、抗LAG3、抗TIM-3、抗41BB、抗CTLA-4抗体が挙げられる。例示的な抗腫瘍剤として、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤、抗生物質製剤、ホルモン及びホルモンのアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びがん代謝阻害剤を挙げることができる。他の抗がん剤として、1種以上の免疫刺激剤、抗体又はその断片(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、若しくは抗VEGF抗体又はこれらの断片)、又は免疫毒素(例えば、抗CD33抗体若しくはその断片、抗CD22抗体若しくはその断片、カリケアミシンコンジュゲート、又は緑膿菌外毒素コンジュゲート)を挙げることができる。
CHOPのATF4媒介性発現はまた、腫瘍における骨髄由来のサプレッサー細胞(MDSC)の機能及び蓄積を調節することが示されている。腫瘍内のMDSCはT細胞機能の抗原刺激能力を減少させ、抗腫瘍又は抗がん性応答を減少させる。ある特定の免疫療法剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1、抗GITR、抗OX-40、抗LAG3、抗TIM-3、抗41BB、又は抗CTLA-4抗体)はがんに対する免疫応答を強化するために使用される。AXLのATF4媒介性発現は、黒色腫において抗PD1療法に対する応答が弱いことに関連している。一部の実施形態では、有効量の本明細書に記載されているISR阻害剤化合物は、1種以上の免疫療法剤の感受性を増加させるために、がんを有する個体に投与される。一部の実施形態では、個体において不応性がん(例えば、黒色腫)を処置する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物を、有効量の免疫療法剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1、抗GITR、抗OX-40、抗LAG3、抗TIM-3、抗41BB、又は抗CTLA-4抗体)と併用して個体に投与することを含む方法が存在する。一部の実施形態では、不応性がんは黒色腫である。
投薬及び投与方法
個体(例えば、ヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物又はその塩、投与方法、並びに処置を受けている特定の疾患、例えば、がんの種類及びステージと共に変動してもよい。一部の実施形態では、化合物又はその塩の量は治療有効量である。
一態様では、化合物の有効量は、約0.01～約100mg/kgの間の用量であってよい。本開示の化合物の有効量又は用量は、所定の要素、例えば、投与のモード若しくは経路又はドラッグデリバリー、薬剤の薬物動態、処置すべき疾患の重症度及び過程、対象の健康状態、状態、及び体重を考慮して、所定の方法、例えば、モデリング、用量の漸増、又は臨床試験で確定することができる。例示的な用量は、1日約0.7mg～7g、又は1日約7mg～350mg、又は1日約350mg～1.75g、又は1日約1.75～7gの範囲である。
本明細書に提供されている方法のいずれかは、一態様では、有効量の本明細書に提供されている化合物又はその塩及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を個体に投与することを含むことができる。
本明細書に提供されている化合物又は組成物は、所望の期間又は継続時間、例えば、少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約6カ月、若しくは少なくとも約12カ月又はそれよりも長い間、有効投与レジメンに従い個体に投与することができ、これは一部の変化形では個体の一生涯の期間であってもよい。1つの変化形では、化合物は毎日又は断続的スケジュールで投与される。化合物は、一定期間にわたり連続的に(例えば、少なくとも1日1回)個体に投与することができる。投薬頻度は1日1回未満、例えば、1週間に約1回の投薬であることもできる。投薬頻度は1日1回より多く、例えば、1日2回又は3回であることができる。投薬頻度はまた、「休薬期間」(例えば、1日1回の投薬を7日間行い、これに続く7日間は用量なし、この任意の14日間の期間を例えば、約2カ月、約4カ月、約6カ月又はこれよりも長い間繰り返す)を含めて、断続的であることもできる。いかなる投薬頻度であっても、本明細書に記載されている化合物のいずれかを、本明細書に記載されている投薬量のいずれかを用いて利用することができる。
製造物品及びキット
本開示は、本明細書に記載されている化合物若しくはその塩、本明細書に記載されている組成物、又は本明細書に記載されている1つ以上の単位投薬量を適切な包装に含む製造物品をさらに提供する。ある特定の実施形態では、製造物品は、本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて使用するためのものである。適切な包装は当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ビン、瓶、可撓性の包装などを含む。製造物品はさらに滅菌及び/又は密閉することができる。
本開示は、本開示の方法を実行するためのキットであって、本明細書に記載されている1種以上の化合物又は本明細書に記載されている化合物を含む組成物を含むキットをさらに提供する。キットは、本明細書で開示されている化合物のいずれかを利用することができる。1つの変化形では、キットは本明細書に記載されている化合物又はその塩を利用する。キットは、本明細書に記載されているいずれか1つ以上の使用のために使用することができ、したがって任意の疾患の処置又は本明細書に記載されている処置に対する、例えば、がんの処置に対する説明書を含有し得る。
キットは一般的に適切な包装を含む。キットは、任意の本明細書に記載されている化合物を含む1つ以上の容器を含んでもよい。各構成成分(1つより多くの構成成分が存在する場合)を別個の容器内に包装することもできるし、又は交差反応及び貯蔵寿命の点で許容される場合、一部の構成成分を1つの容器内で合わせることもできる。
キットは、単位剤形、バルクパッケージ(例えば、複数回用量パッケージ)又はサブユニット用量であってよい。例えば、長期間、例えば、1週、2週、3週、4週、6週、8週、3カ月、4カ月、5カ月、7カ月、8カ月、9カ月、又はこれよりも長い期間のいずれかの間、有効な個体の処置を提供するために、十分な投薬量の本明細書で開示されている化合物、及び/又は本明細書で詳述された疾患に対して有用な追加の薬学的活性のある化合物を含有するキットが提供され得る。キットはまた、化合物の複数の単位用量及び取扱説明書を含んでいてもよく、薬局(例えば、病院薬局及び調剤薬局)での保存及び使用に対して十分な量で包装されていてもよい。
キットは一連の説明書、全般的説明書を場合によって含んでもよいが、ただし、本開示の方法の構成成分(複数可)の使用に関する説明書を含有する電子記憶媒体(例えば、磁気ディスク又は光ディスク)もまた許容可能である。キットに含まれる説明書は、構成成分及びこれらの個体への投与に関する情報を一般的に含む。
一般的合成法
本開示の化合物は、一般的に以下に記載されているいくつかのプロセスにより、より具体的には、本明細書のこれより以下の実施例(例えば、以下の実施例で提供されるスキーム)により調製することができる。以下のプロセスの記載において、記号は、示されている式に使用された場合、本明細書の式との関連で上記に記載されている基を表すと理解されたい。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離又は分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から達成することができる。よって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体、及び適当なキラル化合物の反応により生成することができる。次いで、ジアステレオマーを任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離し、所望のエナンチオマーを回収することができる。別の分割プロセスでは、ラセミ体はキラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。代わりに、所望する場合、特定のエナンチオマーは、記載されているプロセスのうちの1つで適当なキラル中間体を使用することにより得ることもできる。
化合物の特定の異性体を得ること、また他には反応の生成物を精製することが所望される場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順もまた中間体又は最終生成物で使用することができる。
本明細書に提供されている化合物又はその塩の溶媒和物及び/又は多形もまた企図されている。溶媒和物は、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含有し、多くの場合結晶化プロセスの間に形成される。溶媒が水の場合水和物が形成され、又は溶媒がアルコールの場合アルコレートが形成される。多形は化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形は普通、異なるエックス線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、及び/又は溶解度を有する。様々な要素、例えば、再結晶化溶媒、結晶化速度、及び保存温度を考慮すると、単結晶形態が有意に立つことができる。
化合物の特定の異性体を得ること、また他には反応の生成物を精製することが所望される場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順もまた中間体又は最終生成物で使用することができる。
実施形態の列挙
実施形態1.式(I)の化合物
Figure 2022536901000883
 又はその薬学的に許容される塩
[式中、
RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、及びRVIIIは、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
又は、RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、及びRVIIIのうちの1つ、並びにRI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、及びRVIIIのうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、及びRVIIIからなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
LAは、
Figure 2022536901000884
Figure 2022536901000885
からなる群から選択され、#AはAに対する結合点を表し、@Aは分子の残りへの結合点を表し、
LBは、
Figure 2022536901000886
 からなる群から選択され、#BはBへの結合点を表し、@Bは分子の残りへの結合点を表し、
RNは、各出現において独立して、水素、C1～C6アルキル、及びC1～C6ハロアルキルからなる群から選択され、
Aは、式(A-I)の置換基
Figure 2022536901000887
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
WA-1は、-C(RWA-1-1RWA-1-2)-、-N(RWA-1-2)-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)N(RWA-1-2)-、-N(RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-、-C(RWA-1-1)=N-、-N=C(RWA-1-1)-、-O-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)O-、-OC(RWA-1-1RWA-1-2)-、-S-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)S-、-SC(RWA-1-1RWA-1-2)-、-C(RWA-1-1RWA-1-1)C(RWA-1-1RWA-1-2)-、及び-CRWA-1-1=CRWA-1-1-からなる群から選択され、RWA-1-1はH又はRAであり、RWA-1-2はH又はRAであり、
WA-2は、-C(RWA-2-1RWA-2-2)-、-N(RWA-2-2)-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)N(RWA-2-2)-、-N(RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-、-C(RWA-2-1)=N-、-N=C(RWA-2-1)-、-O-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)O-、-OC(RWA-2-1RWA-2-2)-、-S-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)S-、-SC(RWA-2-1RWA-2-2)-、-C(RWA-2-1RWA-2-1)C(RWA-2-1RWA-2-2)-、及び-CRWA-2-1=CRWA-2-1-からなる群から選択され、RWA-2-1はH又はRAであり、RWA-2-2はH又はRAであり、
WA-3は、各出現において独立して、CRWA-3又はNであり、RWA-3はH又はRAであり、
RWAは水素若しくはRAであるか、又はRWA及びRWA-1-2は一緒になって、RWAを有する炭素原子とRWA-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWA及びRWA-2-2は一緒になって、RWAを有する炭素原子とRWA-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールであり、
RAは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
Bは、
式(B-I)の置換基
Figure 2022536901000888
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
WB-1は、-C(RWB-1-1RWB-1-2)-、-N(RWB-1-2)-、-C(RWB-1-1RWB-1-2)N(RWB-1-2)-、-N(RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-、-C(RWB-1-1)=N-、-N=C(RWB-1-1)-、-O-、-C(RWB-1-1RWB-1-1)O-、-OC(RWB-1-1RWB-1-2)-、-S-、-C(RWB-1-1RWB-1-1)S-、-SC(RWB-1-1RWB-1-2)-、-C(RWB-1-1RWB-1-1)C(RWB-1-1RWB-1-2)-、及び-CRWB-1-1=CRWB-1-1-からなる群から選択され、RWB-1-1はH又はRBであり、RWB-1-2はH又はRBであり、
WB-2は、-C(RWB-2-1RWB-2-2)-、-N(RWB-2-2)-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)N(RWB-2-2)-、-N(RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-、-C(RWB-2-1)=N-、-N=C(RWB-2-1)-、-O-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)O-、-OC(RWB-2-1RWB-2-2)-、-S-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)S-、-SC(RWB-2-1RWB-2-2)-、-C(RWB-2-1RWB-2-1)C(RWB-2-1RWB-2-2)-、及び-CRWB-2-1=CRWB-2-1-からなる群から選択され、RWB-2-1はH又はRBであり、RWB-2-2はH又はRBであり、
WB-3は、各出現において独立して、CRWB-3又はN、RWB-3はH又はRBであり、
RWBは水素若しくはRBであるか、又はRWB及びRWB-1-2は一緒になって、RWBを有する炭素原子とRWB-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWB及びRWB-2-2は一緒になって、RWBを有する炭素原子とRWB-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRB置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRB置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RBは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
実施形態2.式(A-1)の化合物
Figure 2022536901000889
 又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のうちの1つ、並びにR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
A1は、式(A1-1)の置換基
Figure 2022536901000890
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W1は、-C(RW1-1RW1-2)-、-N(RW1-2)-、-C(RW1-1RW1-1)N(RW1-2)-、-N(RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-、-C(RW1-1)=N-、-N=C(RW1-1)-、-O-、-C(RW1-1RW1-1)O-、-OC(RW1-1RW1-2)-、-S-、-C(RW1-1RW1-1)S-、-SC(RW1-1RW1-2)-、-C(RW1-1RW1-1)C(RW1-1RW1-2)-、及び-CRW1-1=CRW1-1-からなる群から選択され、RW1-1はH又はRA1であり、RW1-2はH又はRA1であり、
W2は、-C(RW2-1RW2-2)-、-N(RW2-2)-、-C(RW2-1RW2-1)N(RW2-2)-、-N(RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-、-C(RW2-1)=N-、-N=C(RW2-1)-、-O-、-C(RW2-1RW2-1)O-、-OC(RW2-1RW2-2)-、-S-、-C(RW2-1RW2-1)S-、-SC(RW2-1RW2-2)-、-C(RW2-1RW2-1)C(RW2-1RW2-2)-、及び-CRW2-1=CRW2-1-からなる群から選択され、RW2-1はH又はRA1であり、RW2-2はH又はRA1であり、
W3は、各出現において独立して、CRW3又はNであり、RW3はH又はRA1であり、
RWは水素若しくはRA1であるか、又はRW及びRW1-2は一緒になって、RWを有する炭素原子とRW1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW及びRW2-2は一緒になって、RWを有する炭素原子とRW2-2を有する原子との間で二重結合を形成し、
RA1は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する)であり、
A2は、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA2置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA2置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA2は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
実施形態3.式(B-1)の化合物
Figure 2022536901000891
 又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16のうちの1つ、並びにR9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
R17はH、OH、又はNH2であり、
A3は、式(A3-1)の置換基
Figure 2022536901000892
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W5は、-C(RW5-1RW5-2)-、-N(RW5-2)-、-C(RW5-1RW5-2)N(RW5-2)-、-N(RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-、-C(RW5-1)=N-、-N=C(RW5-1)-、-O-、-C(RW5-1RW5-1)O-、-OC(RW5-1RW5-2)-、-S-、-C(RW5-1RW5-1)S-、-SC(RW5-1RW5-2)-、-C(RW5-1RW5-1)C(RW5-1RW5-2)-、及び-CRW5-1=CRW5-1-からなる群から選択され、RW5-1はH又はRA3であり、RW5-2はH又はRA3であり、
W6は、-C(RW6-1RW6-2)-、-N(RW6-2)-、-C(RW6-1RW6-1)N(RW6-2)-、-N(RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-、-C(RW6-1)=N-、-N=C(RW6-1)-、-O-、-C(RW6-1RW6-1)O-、-OC(RW6-1RW6-2)-、-S-、-C(RW6-1RW6-1)S-、-SC(RW6-1RW6-2)-、-C(RW6-1RW6-1)C(RW6-1RW6-2)-、及び-CRW6-1=CRW6-1-からなる群から選択され、RW6-1はH又はRA3であり、RW6-2はH又はRA3であり、
W7は、各出現において独立して、CRW7又はNであり、RW7はH又はRA3であり、
RA3は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
RW4は水素若しくはRA3であるか、又はRW4及びRW5-2は一緒になって、RW4を有する炭素原子とRW5-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW4及びRW6-2は一緒になって、RWを有する炭素原子とRW6-2を有する原子との間で二重結合を形成する)であり、
A4は
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA4置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA4置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA4は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
実施形態4.式(C-1)の化合物
Figure 2022536901000893
 又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、及びR25は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、及びR25のうちの1つ、並びにR18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、及びR25のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、及びR25からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
R26はH、OH、又はNH2であり、
A5は、式(A5-1)の置換基
Figure 2022536901000894
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W9は、-C(RW9-1RW9-2)-、-N(RW9-2)-、-C(RW9-1RW9-2)N(RW9-2)-、-N(RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-、-C(RW9-1)=N-、-N=C(RW9-1)-、-O-、-C(RW9-1RW9-1)O-、-OC(RW9-1RW9-2)-、-S-、-C(RW9-1RW9-1)S-、-SC(RW9-1RW9-2)-、-C(RW9-1RW9-1)C(RW9-1RW9-2)-、及び-CRW9-1=CRW9-1-からなる群から選択され、RW9-1はH又はRA5であり、RW9-2はH又はRA5であり、
W10は、-C(RW10-1RW10-2)-、-N(RW10-2)-、-C(RW10-1RW10-1)N(RW10-2)-、-N(RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-、-C(RW10-1)=N-、-N=C(RW10-1)-、-O-、-C(RW10-1RW10-1)O-、-OC(RW10-1RW10-2)-、-S-、-C(RW10-1RW10-1)S-、-SC(RW10-1RW10-2)-、-C(RW10-1RW10-1)C(RW10-1RW10-2)-、及び-CRW10-1=CRW10-1-からなる群から選択され、RW10-1はH又はRA5であり、RW10-2はH又はRA5であり、
W11は、各出現において独立して、CRW11又はNであり、RW11はH又はRA5であり、
RW8は水素若しくはRA5であるか、又はRW8及びRW9-2は一緒になって、RW8を有する炭素原子とRW9-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW8及びRW10-2は一緒になって、RW8を有する炭素原子とRW10-2を有する原子との間で二重結合を形成し、
RA5は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する)であり、
A6は、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA6置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA6置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA6は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
実施形態5.式(D-1)の化合物
Figure 2022536901000895
 又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
又は、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34のうちの1つ、並びにR27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
R35はH、OH、又はNH2であり、
A7は、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA7置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA7置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA7は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
A8は、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA8置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA8置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA8は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
実施形態6.式(II)の化合物
Figure 2022536901000896
 又はその薬学的に許容される塩
[式中、
XはCH又はNであり、
RIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIは、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、RIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIのうちの1つ、並びにRIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIのうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、RIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIからなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
LYは、
Figure 2022536901000897
 からなる群から選択され、#YはYへの結合点を表し、@Yは分子の残りへの結合点を表し、
LZは、
Figure 2022536901000898
 からなる群から選択され、#ZはZへの結合点を表し、@Zは分子の残りへの結合点を表し、
RNは、各出現において独立して、水素、C1～C6アルキル、及びC1～C6ハロアルキルからなる群から選択され、
Yは、式(Y-I)の置換基
Figure 2022536901000899
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
WY-1は、-C(RWY-1-1RWY-1-2)-、-N(RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)N(RWY-1-2)-、-N(RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1)=N-、-N=C(RWY-1-1)-、-O-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)O-、-OC(RWY-1-1RWY-1-2)-、-S-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)S-、-SC(RWY-1-1RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-、及び-CRWY-1-1=CRWY-1-1-からなる群から選択され、RWY-1-1はH又はRYであり、RWY-1-2はH又はRYであり、
WY-2は、-C(RWY-2-1RWY-2-2)-、-N(RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)N(RWY-2-2)-、-N(RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1)=N-、-N=C(RWY-2-1)-、-O-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)O-、-OC(RWY-2-1RWY-2-2)-、-S-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)S-、-SC(RWY-2-1RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-、及び-CRWY-2-1=CRWY-2-1-からなる群から選択され、RWY-2-1はH又はRYであり、RWY-2-2はH又はRYであり、
WY-3は、各出現において独立して、CRWY-3又はNであり、RWY-3はH又はRYであり、
RWYは水素若しくはRYであるか、又はRWY及びRWY-1-2は一緒になって、RWYを有する炭素原子とRWY-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWY及びRWY-2-2は一緒になって、RWYを有する炭素原子とRWY-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールであり、
RYは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
Zは、
式(Z-I)の置換基
Figure 2022536901000900
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
WZ-1は、-C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-N(RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-2)N(RWZ-1-2)-、-N(RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1)=N-、-N=C(RWZ-1-1)-、-O-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)O-、-OC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-S-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)S-、-SC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、及び-CRWZ-1-1=CRWZ-1-1-からなる群から選択される、RWZ-1-1はH又はRZであり、RWZ-1-2はH又はRZであり、
WZ-2は、-C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-N(RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)N(RWZ-2-2)-、-N(RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1)=N-、-N=C(RWZ-2-1)-、-O-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)O-、-OC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-S-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)S-、-SC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、及び-CRWZ-2-1=CRWZ-2-1-からなる群から選択され、RWZ-2-1はH又はRZであり、RWZ-2-2はH又はRZであり、
WZ-3は、各出現において独立して、CRWZ-3又はNであり、RWZ-3はH又はRZであり、
RWZは水素若しくはRZであるか、又はRWZ及びRWZ-1-2は一緒になって、RWZを有する炭素原子とRWZ-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWZ及びRWZ-2-2は一緒になって、RWZを有する炭素原子とRWZ-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRZ置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRZ置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RZは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
ただし、LYが
Figure 2022536901000901
 である場合、Yは(Y-I)であり、
LYが
Figure 2022536901000902
 であり、LZが
Figure 2022536901000903
 である場合、Yは1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRY置換基で置換されている(Y-I)であるか、又はZは2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRZ置換基で置換されている(Z-I)であり、
LYが
Figure 2022536901000904
 であり、LZが
Figure 2022536901000905
 である場合、Yは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で置換されている]。
実施形態7.式(E-1)の化合物
Figure 2022536901000906
 又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、及びR43は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
又は、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34のうちの1つ、並びにR27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、及びR34からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
L9は、結合、
Figure 2022536901000907
 からなる群から選択され、#9はA9に対する結合点を表し、@9は分子の残りへの結合点を表し、
L10は、
Figure 2022536901000908
 からなる群から選択され、#10はA10に対する結合点を表し、@10は分子の残りへの結合点を表し、
R44はH、OH、又はNH2であり、
A9は、
式(A9-1)の置換基
Figure 2022536901000909
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W13は、-C(RW13-1RW13-2)-、-N(RW13-2)-、-C(RW13-1RW13-2)N(RW13-2)-、-N(RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-、-C(RW13-1)=N-、-N=C(RW13-1)-、-O-、-C(RW13-1RW13-1)O-、-OC(RW13-1RW13-2)-、-S-、-C(RW13-1RW13-1)S-、-SC(RW13-1RW13-2)-、-C(RW13-1RW13-1)C(RW13-1RW13-2)-、及び-CRW13-1=CRW13-1-からなる群から選択され、RW13-1はH又はRA9であり、RW13-2はH又はRA9であり、
W14は、-C(RW14-1RW14-2)-、-N(RW14-2)-、-C(RW14-1RW14-1)N(RW14-2)-、-N(RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-、-C(RW14-1)=N-、-N=C(RW14-1)-、-O-、-C(RW14-1RW14-1)O-、-OC(RW14-1RW14-2)-、-S-、-C(RW14-1RW14-1)S-、-SC(RW14-1RW14-2)-、-C(RW14-1RW14-1)C(RW14-1RW14-2)-、及び-CRW14-1=CRW14-1-からなる群から選択され、RW14-1はH又はRA9であり、RW14-2はH又はRA9であり、
W15は、各出現において独立して、CRW15又はNであり、RW15はH又はRA9であり、
RW12は水素若しくはRA9であるか、又はRW12及びRW13-2は一緒になって、RW12を有する炭素原子とRW13-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW12及びRW14-2は一緒になって、RW12を有する炭素原子とRW14-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA9置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA9置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA9は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
A10は、
式(A10-1)の置換基
Figure 2022536901000910
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W17は、-C(RW17-1RW17-2)-、-N(RW17-2)-、-C(RW17-1RW17-2)N(RW17-2)-、-N(RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-、-C(RW17-1)=N-、-N=C(RW17-1)-、-O-、-C(RW17-1RW17-1)O-、-OC(RW17-1RW17-2)-、-S-、-C(RW17-1RW17-1)S-、-SC(RW17-1RW17-2)-、-C(RW17-1RW17-1)C(RW17-1RW17-2)-、及び-CRW17-1=CRW17-1-からなる群から選択され、RW17-1はH又はRA10であり、RW17-2はH又はRA10であり、
W18は、-C(RW18-1RW18-2)-、-N(RW18-2)-、-C(RW18-1RW18-1)N(RW18-2)-、-N(RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-、-C(RW18-1)=N-、-N=C(RW18-1)-、-O-、-C(RW18-1RW18-1)O-、-OC(RW18-1RW18-2)-、-S-、-C(RW18-1RW18-1)S-、-SC(RW18-1RW18-2)-、-C(RW18-1RW18-1)C(RW18-1RW18-2)-、及び-CRW18-1=CRW18-1-からなる群から選択され、RW18-1はH又はRA10であり、RW18-2はH又はRA10であり、
W19は、各出現において独立して、CRW19又はNであり、RW19はH又はRA10であり、
RW16は水素若しくはRA10であるか、又はRW16及びRW17-2は一緒になって、RW16を有する炭素原子とRW17-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW16及びRW18-2は一緒になって、RW16を有する炭素原子とRW18-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA10置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA10置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA10は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
ただし、L9が
Figure 2022536901000911
 である場合、A9は(A9-1)である]。
実施形態8.式(F-1)の化合物
Figure 2022536901000912
 又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
又は、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52のうちの1つ、並びにR45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
L11は、結合、
Figure 2022536901000913
 からなる群から選択され、#11はA11に対する結合点を表し、@11は分子の残りへの結合点を表し、
L12は
Figure 2022536901000914
 からなる群から選択され、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表し、
R53はH、OH、又はNH2であり、
A11は、
式(A11-1)の置換基
Figure 2022536901000915
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W21は、-C(RW21-1RW21-2)-、-N(RW21-2)-、-C(RW21-1RW21-2)N(RW21-2)-、-N(RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-、-C(RW21-1)=N-、-N=C(RW21-1)-、-O-、-C(RW21-1RW21-1)O-、-OC(RW21-1RW21-2)-、-S-、-C(RW21-1RW21-1)S-、-SC(RW21-1RW21-2)-、-C(RW21-1RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-、及び-CRW21-1=CRW21-1-からなる群から選択され、RW21-1はH又はRA11であり、RW21-2はH又はRA11であり、
W22は、-C(RW22-1RW22-2)-、-N(RW22-2)-、-C(RW22-1RW22-1)N(RW22-2)-、-N(RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-、-C(RW22-1)=N-、-N=C(RW22-1)-、-O-、-C(RW22-1RW22-1)O-、-OC(RW22-1RW22-2)-、-S-、-C(RW22-1RW22-1)S-、-SC(RW22-1RW22-2)-、-C(RW22-1RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-、及び-CRW22-1=CRW22-1-からなる群から選択され、RW22-1はH又はRA11であり、RW22-2はH又はRA11であり、
W23は、各出現において独立して、CRW23又はNであり、RW23はH又はRA11であり、
RW20は水素若しくはRA11であるか、又はRW20及びRW21-2は一緒になって、RW20を有する炭素原子とRW21-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW20及びRW22-2は一緒になって、RW20を有する炭素原子とRW21-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA11は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
A12は、
式(A12-1)の置換基
Figure 2022536901000916
 (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
W25は、-C(RW25-1RW25-2)-、-N(RW25-2)-、-C(RW25-1RW25-2)N(RW25-2)-、-N(RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-、-C(RW25-1)=N-、-N=C(RW25-1)-、-O-、-C(RW25-1RW25-1)O-、-OC(RW25-1RW25-2)-、-S-、-C(RW25-1RW25-1)S-、-SC(RW25-1RW25-2)-、-C(RW25-1RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-、及び-CRW25-1=CRW25-1-からなる群から選択され、RW25-1はH又はRA12であり、RW25-2はH又はRA12であり、
W26は、-C(RW26-1RW26-2)-、-N(RW26-2)-、-C(RW26-1RW26-1)N(RW26-2)-、-N(RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-、-C(RW26-1)=N-、-N=C(RW26-1)-、-O-、-C(RW26-1RW26-1)O-、-OC(RW26-1RW26-2)-、-S-、-C(RW26-1RW26-1)S-、-SC(RW26-1RW26-2)-、-C(RW26-1RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-、及び-CRW26-1=CRW26-1-からなる群から選択され、RW26-1はH又はRA12であり、RW26-2はH又はRA12であり、
W27は、各出現において独立して、CRW27又はNであり、RW27はH又はRA12であり、
RW24は水素若しくはRA12であるか、又はRW24及びRW25-2は一緒になって、RW24を有する炭素原子とRW25-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW24及びRW26-2は一緒になって、RW24を有する炭素原子とRW26-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA12置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA12置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA12は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
ただし、
L11が結合である場合、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されている(A11-1)であり、
L11が
Figure 2022536901000917
 であり、L12が
Figure 2022536901000918
 である場合、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA11置換基で置換されている(A11-1)であるか、又はA12は2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA12置換基で置換されている(A11-1)であり、
L11が
Figure 2022536901000919
 であり、L12が
Figure 2022536901000920
 である場合、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で置換されている]。
実施形態9.式(III)の化合物
Figure 2022536901000921
 又はその塩
[式中、
X1はN又はCRX1であり、
X2はN又はCRX2であり、
存在する場合、RX1は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
存在する場合、RX2は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61のうちの1つ、並びにR54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、
又は、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成するか、
又は、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、存在する場合RX1、及び存在する場合RX2のうちの2つが、一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成し、
R63及びR64は、互いに独立して、水素、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-NRB-aRB-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NRB-aRB-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NRB-aRB-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、RB-a及びRB-bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
R62は、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、-(C1～C6アルキレン)-(1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール)、-(C1～C6アルキレン)-(1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリール)、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-(C1～C6アルキレン)-OH、-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6アルキル)、-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NR62-aR62-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NR62-aR62-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、R62-a及びR62-bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
L13は、@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13からなる群から選択されるリンカーであり、
@13はX2への結合点を表し、#13はA13に対する結合点を表し、
@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13のそれぞれのC1～C6アルキレン部分は1～12個のR66で場合により置換されており、
RNは、各出現において独立して、水素、C1～C6アルキル、及びC1～C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R66は、各出現において独立して、オキソ、ハロゲン、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-NRB-aRB-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NRB-aRB-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NRB-aRB-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、
A13は、
式(A13-1)の置換基
Figure 2022536901000922
 (W29は、-C(RW29-1RW29-2)-、-N(RW29-2)-、-C(RW29-1RW29-1)N(RW29-2)-、-N(RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-、-C(RW29-1)=N-、-N=C(RW29-1)-、-O-、-C(RW29-1RW29-1)O-、-OC(RW29-1RW29-2)-、-S-、-C(RW29-1RW29-1)S-、-SC(RW29-1RW29-2)-、-C(RW29-1RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-、及び-CRW29-1=CRW29-1-からなる群から選択され、RW29-1はH又はRA13であり、RW29-2はH又はRA13であり、
W30は、-C(RW30-1RW30-2)-、-N(RW30-2)-、-C(RW30-1RW30-1)N(RW30-2)-、-N(RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-、-C(RW30-1)=N-、-N=C(RW30-1)-、-O-、-C(RW30-1RW30-1)O-、-OC(RW30-1RW30-2)-、-S-、-C(RW30-1RW30-1)S-、-SC(RW30-1RW30-2)-、-C(RW30-1RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-、及び-CRW30-1=CRW30-1-からなる群から選択され、RW30-1はH又はRA13であり、RW30-2はH又はRA13であり、
W31は、各出現において独立して、CRW31又はNであり、RW31はH又はRA13であり、
RW28は水素若しくはRA13であるか、又はRW28及びRW29-2は一緒になって、RW28を有する炭素原子とRW29-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW28及びRW30-2は一緒になって、RW28を有する炭素原子とRW30-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
RA13は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-NRA13-aRA13-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NRA13-aRA13-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NRA13-aRA13-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、RA13-a及びRA13-bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
ただし、X2がNである場合、L13は@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13からなる群から選択されるリンカーであり、さらにX1がCHであり、X2がNであり、R62がメチルであり、L13が@13-CH2-#13である場合、A13は、(A13-1)、1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、又は1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で置換されている5～14員ヘテロアリールである]。
実施形態10.表1の化合物からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態11.化合物1から34からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態12.実施形態1から11のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態13.生命体においてタンパク質合成を増強する方法であって、有効量の実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物又はその塩を生命体に投与することを含む方法。
実施形態14.植物の成長を加速する方法であって、有効量の実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物又はその塩を植物に投与することを含む方法。
実施形態15.植物においてタンパク質の収率又は品質を改善する方法であって、有効量の実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物又はその塩を植物に投与することを含む方法。
実施形態16.植物が、ダイズ、ヒマワリ、穀粒マメ科植物、米、小麦胚芽、トウモロコシ、タバコ、穀物、及びルピナス作物から選択される、実施形態15に記載の方法。
実施形態17.それを必要とする個体において統合的ストレス応答(ISR)経路により媒介される疾患又は障害を処置する方法であって、治療有効量の実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の実施形態12に記載の医薬組成物を個体に投与することを含む方法。
実施形態18.化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が、治療有効量の1種以上の追加の抗がん剤と併用して投与される、実施形態17に記載の方法。
実施形態19.疾患又は障害がeIF2αのリン酸化及び/又はeIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性により媒介される、実施形態17に記載の方法。
実施形態20.疾患又は障害がタンパク質合成の低減により媒介される、実施形態17から19のいずれか1つに記載の方法。
実施形態21.疾患又は障害がATF4、CHOP又はBACE-1の発現により媒介される、実施形態17から20のいずれか1つに記載の方法。
実施形態22.疾患又は障害が、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、がん、血管系疾患、眼疾患、筋骨格疾患、又は遺伝的障害である、実施形態17から20のいずれかに記載の方法。
実施形態23.疾患が、消失性白質疾患、CNS低髄鞘形成を伴う小児期運動失調、知的障害症候群、アルツハイマー病、プリオン病、クロイツフェルトヤコブ病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)疾患、認知機能障害、前頭側頭認知症(FTD)、外傷性脳傷害、手術後の認知機能障害(PCD)、神経耳科学的症候群、聴覚損失、ハンチントン病、脳卒中、慢性外傷性脳症、脊髄損傷、認知症又は認知機能障害、関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、若年性特発性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、気管支喘息、結核、慢性気道障害、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、膜性腎症、サルコイドーシス、血管炎、魚鱗癬、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アルコール性脂肪肝、肥満、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、2型糖尿病、膵臓がん、乳がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎臓がん、食道がん、消化管間質腫瘍(GIST)、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん、甲状腺がん、消化管癌、慢性骨髄性白血病、肝細胞癌、結腸がん、黒色腫、悪性神経膠種、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、小脳異形成性神経節細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、管腺癌、腺扁平上皮癌、腎芽細胞腫、腺房細胞癌、肺がん、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ペリツェウスメルツバッハー病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈動脈瘤、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、バージャー病、慢性静脈高血圧、血管石灰化、末梢血管拡張症又はリンパ浮腫、緑内障、加齢黄斑変性、炎症性網膜疾患、網膜血管系疾患、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、酒さ、シェーグレン症候群又は増殖性網膜症における新血管新生、高ホモシステイン血症、骨格筋萎縮、ミオパシー、筋ジストロフィー、筋肉消耗、筋肉減少症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー型疾患、筋緊張性ジストロフィー、X連鎖性拡張型心筋症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、ダウン症候群、MEHMO症候群、骨幹端軟骨異形成症、シュミット型(MCDS)、うつ病、又は社会的行動の機能障害である、実施形態22に記載の方法。
実施形態24.タンパク質をコードしている核酸を含む真核細胞を、実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物又は塩と接触させることを含む、タンパク質を生成する方法。
実施形態25.化合物又は塩を含むin vitro培地内で細胞を培養することを含む、実施形態24に記載の方法。
実施形態26.タンパク質をコードしている核酸を含む真核細胞を培養する方法であって、真核細胞を、実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物又は塩を含むin vitro培地と接触させることを含む方法。
実施形態27.タンパク質をコードしている核酸が組換え核酸である、実施形態24から26のいずれか1つに記載の方法。
実施形態28.細胞がヒト胚性腎臓(HEK)細胞又はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、実施形態24から27のいずれか1つに記載の方法。
実施形態29.細胞が、酵母細胞、小麦胚細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸がん細胞、新生児ハムスター腎臓細胞、ネズミ骨髄腫細胞、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、又はヒト血液由来の白血球である、実施形態24から28のいずれか1つに記載の方法。
実施形態30.真核生物開始因子2(eIF2)及びタンパク質をコードしている核酸を含む無細胞タンパク質合成(CFPS)系を、実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物又は塩と接触させることを含む、タンパク質を生成する方法。
実施形態31.タンパク質が抗体又はその断片である、実施形態24から30のいずれか1つに記載の方法。
実施形態32.タンパク質が組換えタンパク質、酵素、アレルギー性ペプチド、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、又は凝固因子である、実施形態24から31のいずれか1つに記載の方法。
実施形態33.タンパク質を精製することを含む、実施形態24から32のいずれか1つに記載の方法。
実施形態34.実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物又は塩及び細胞成長のための栄養素を含む、in vitro細胞培養培地。
実施形態35.タンパク質をコードしている核酸を含む真核細胞を含む、実施形態34に記載の細胞培養培地。
実施形態36.タンパク質発現を誘発させるための化合物をさらに含む、実施形態34又は35に記載の細胞培養培地。
実施形態37.タンパク質をコードしている核酸が組換え核酸である、実施形態34から36のいずれか1つに記載の細胞培養培地。
実施形態38.タンパク質が抗体又はその断片である、実施形態34から37のいずれか1つに記載の細胞培養培地。
実施形態39.タンパク質が、組換えタンパク質、酵素、アレルギー性ペプチド、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、又は凝固因子である、実施形態34から37のいずれか1つに記載の細胞培養培地。
実施形態40.真核細胞がヒト胚性腎臓(HEK)細胞又はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、実施形態34から39のいずれか1つに記載の細胞培養培地。
実施形態41.細胞が、酵母細胞、小麦胚細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸がん細胞、新生児ハムスター腎臓細胞、ネズミ骨髄腫細胞、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、又はヒト血液由来の白血球である、実施形態34から39のいずれか1つに記載の細胞培養培地。
実施形態42.真核生物開始因子2(eIF2)及びタンパク質をコードしている核酸を、実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物又は塩と共に含む、無細胞タンパク質合成(CFPS)系。
実施形態43.eIF2を含む真核細胞抽出物を含む、実施形態42に記載のCFPS系。
実施形態44.eIF2Bをさらに含む、実施形態42又は43に記載のCFPS系。
実施形態45.タンパク質が抗体又はその断片である、実施形態42から44のいずれか1つに記載のCFPS系。
実施形態46.タンパク質が、組換えタンパク質、酵素、アレルギー性ペプチド、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、又は凝固因子である、実施形態42から45のいずれか1つに記載のCFPS系。
記載されている実施例の化学反応は、本明細書で開示されている他のいくつかの化合物を調製するように容易に適合させることができ、本開示の化合物を調製する代替法は本開示の範囲内であると考えられる。例えば、本開示に従い例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな改変、例えば、干渉基を適切に保護することにより、記載されているもの以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することにより、又は反応条件、試薬、及び出発材料の所定の改変を行うことにより、成功裏に実施することができる。代わりに、本明細書で開示されている又は当技術分野で公知の他の反応は、本開示の他の化合物の調製に適応可能なことも認識されたい。
場合によっては、立体異性体は、単一の、未知の立体異性体として、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーを得るために分離することができ、単一の異性体として任意に描かれている。適切であれば、分離方法及び溶出時間及び順序についての情報が付与される。生物学的実施例では、試験する化合物は、その中に記載されている合成手順に従い調製した。立体化学が任意に割り当てられ、比旋光度及び/又はキラルHPLC溶出時間が測定された未知の絶対立体化学の任意の所与の化合物については、その化合物に対して報告された生物学的データは、前記比旋光度及び/又はキラルHPLC溶出時間に関連するエナンチオマー又はジアステレオ異性体を使用して得られたものであった。
場合によっては、旋光度は、波長589nm(ナトリウムDライン)でJasco DIP-360デジタル旋光計により決定し、所与の温度T(℃で表記)に対する[α]D Tとして報告される。適切であれば、溶媒及び濃度についての情報(g/100mLとして表記)が付与される。
略語:
br.s. 広範な一重線
クロロホルム-d 重水素化クロロホルム
メタノール-d4 重水素化メタノール
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
d 二重線
EDC.HCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
HATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析法
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
m 多重線
NMR 核磁気共鳴
iPrOH イソプロパノール
q 四重線
RT 室温
s 一重線
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
t 三重線
[実施例]
[実施例1]
N-(1-(2-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン-4-イル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000923
ステップ1-1-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-(4-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イルメタンスルホネートの合成
6-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)キノリン-2-カルボキサミド(0.440g、0.89mmol、1.0当量)のDCM(25mL)中撹拌溶液に、TEA(2.0mL)を加え、続いて0℃でメタンスルホニルクロリド(1.5mL)を加えた。添加が完結した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、1-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-(4-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イルメタンスルホネート(0.220g、収率43%)を茶褐色油状物として得た。LCMS 570.1 [M+H]+.
ステップ2-N-(1-(2-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン-4-イル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミドの合成:
1-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-(4-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イルメタンスルホネート(0.220g、0.38mmol、1.0当量)をMeOH中7.0Mアンモニア(02mL)に溶解した。得られた反応混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粘着性粗製化合物を得、これをジエチルエーテル中で結晶化して、N-(1-(2-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン-4-イル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド(化合物1-0.056g、収率30%)を灰白色固体として得た。LCMS 491.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.66 (m, 2 H), 8.26 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.06 - 8.22 (m, 1 H), 7.88 (dd, J=9.21, 2.19 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 4.18 - 4.33 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=10.09, 5.70 Hz, 1 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.21 (br. s., 1 H), 2.97 (d, J=9.65 Hz, 2 H), 2.83 (d, J=14.03 Hz, 1 H), 2.28 - 2.44 (m, 2 H), 1.86 (br. s., 1 H), 1.75 (br. s., 2 H).
[実施例2]
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(2-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000924
ステップ1-tert-ブチル5-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの合成:
tert-ブチル5-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(2000mg、8.8mmol、1.0当量)のDCM(20mL)中溶液に、室温で酢酸(05mL)、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(1343mg、9.7mmol、1.1当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4850mg、22.8mmol、2.6当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これをヘキサン中で結晶化して、tert-ブチル5-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(1500mg、収率50%)を無色油状物として得た。LCMS 347.2 [M+H]+.
ステップ2-tert-ブチル5-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの合成:
tert-ブチル5-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(150mg、0.43mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)中撹拌溶液に、窒素下で炭素担持パラジウム[Pd/C](30mg)を加えた。反応混合物をH2ガスで16時間泡立たせた。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応が完結した後、反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert-ブチル5-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(100mg)を茶褐色半固体として得た。LCMS 227.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (br. s., 2 H), 3.96 (br. s., 2 H), 2.16 (br. s., 1 H), 2.06 (d, J=19.73 Hz, 2 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 1.65 - 1.81 (m, 2 H), 1.54 (br. s., 2 H), 1.29 - 1.47 (m, 9 H).
ステップ3-tert-ブチル5-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの合成:
tert-ブチル5-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(100mg、0.44mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中溶液に、室温で2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(90mg、0.44mmol、1.0当量)及びHATU(344mg、0.88mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(0.22mL、1.32mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これをヘキサン中で結晶化して、tert-ブチル5-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(100mg)を灰白色固体として得た。LCMS 413.2 [M+H]+.
ステップ4-N-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
tert-ブチル5-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(100mg、0.24mmol、1.0当量)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、室温でTFA(3mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。DCM及び過剰のTFAを減圧下で除去して、N-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg、収率100%)を黄色油状物として得た。LCMS 313.1 [M+H]+.
ステップ5-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(2-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)アセトアミドの合成:
N-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg、0.24mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、K2CO3(66mg、0.48mmol、2.0当量)を加え、続いて室温で2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(50mg、0.24mmol、1.0当量)を加えた。得られた反応混合物を90℃で終夜加熱した。生成物の生成をLCMSにより確認した。水(100mL)を加えることにより反応を停止し、EtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(2-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)アセトアミド(化合物2-50mg、収率40%)を茶褐色固体として得た。LCMS 515.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.06 (t, J = 2.85 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 2.85 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.75, 8.77 Hz, 2H), 4.82 (br. s., 1H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 3.07, 10.09 Hz, 1H), 3.89 - 3.95 (m, 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.12 (d, J = 18.42 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 6.58 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 9.65 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.72 Hz, 2H).
[実施例3]
trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000925
 6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸(0.100g、0.510mmol、1.0当量)及びtrans-N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.153g、0.510mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.387g、1.02mmol、2.0当量)を加え、続いて室温でDIPEA(0.1ml、1.02mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド(化合物3-0.06g、収率37%)を灰白色固体として得た。LCMS 479.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.19 (m, 1 H), 1.23 (br. s., 1 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.50 - 1.66 (m, 2 H), 1.82 (br. s., 3 H), 1.99 (br. s., 1 H), 3.60 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 4.36 - 4.56 (m, 2 H), 6.79 - 6.92 (m, 1 H), 7.08 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=16.44, 9.87 Hz, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 (d, J=15.79 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.82 (br. s., 1 H).
[実施例4]
6-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000926
 1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロアセテート(0.212g、0.50mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.290g、0.76mmol、1.5当量)を加え、10分間撹拌した。6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸(0.100g、0.50mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.4mL、2.04mmol、4.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応が完結した後、混合物を水(50mL)で希釈し、沈殿した固体を濾別し、真空乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、6-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド(化合物4-0.060g、収率25%)を白色固体として得た。LCMS 481.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (br. s., 1 H), 8.88 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=16.66, 8.33 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=11.84, 2.63 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 1 H), 4.01 (d, J=6.58 Hz, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 3.80 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.42 (br. s., 1 H), 2.35 (d, J=17.54 Hz, 2 H), 2.10 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 2 H).
[実施例5]
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000927
ステップ1-tert-ブチル4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成:
tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.500g、2.33mmol、1.0当量)のDMF(10mL)中溶液に、室温で2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.476g、2.33mmol、1.0当量)及びHATU(1.800g、4.66mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(1.2mL、7.00mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(200mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(100mL×2)で洗浄し、真空乾固して、tert-ブチル4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.500g、収率53%)を灰白色固体として得た。LCMS 401.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 8.19 (m, 1 H), 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.89 (d, J=11.40 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 2.56 - 2.75 (m, 3 H), 1.45 - 1.69 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 0.81 - 1.06 (m, 2 H).
ステップ2-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
tert-ブチル4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.200g、0.500mmol、1.0当量)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、室温でTFA(0.2mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、DCM及び過剰のTFAを減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、収率96%)を灰白色固体として得た。LCMS 301.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br. s., 1 H), 8.25 (t, J=5.92 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H), 6.85 (dt, J=9.10, 1.37 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.25 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 3.04 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 2.75 - 2.98 (m, 2 H), 1.72 (d, J=12.28 Hz, 3 H), 1.11 - 1.33 (m, 2 H).
ステップ3-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミドの合成:
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.483mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、K2CO3(0.134g、0.966mmol、2.0当量)を加え、続いて室温で2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.118g、0.579mmol、1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を80℃で終夜加熱した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(4×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド(化合物5-0.060g、収率25%)を灰白色固体として得た。LCMS 503.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=2.41 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=2.63 Hz, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 2 H), 4.83 (d, J=3.95 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.99 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 3.79 - 3.94 (m, 2 H), 2.99 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 2.76 - 2.94 (m, 2 H), 2.17 - 2.38 (m, 3 H), 1.83 - 2.01 (m, 2 H), 1.53 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.39 (br. s., 1 H), 0.98 - 1.17 (m, 2 H).
[実施例6]
5-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000928
ステップ1-tert-ブチル4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成:
tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.500g、2.33mmol、1.0当量)のDMF(10mL)中溶液に、室温で5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.458g、2.33mmol、1.0当量)及びHATU(1.800g、4.66mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(1.2mL、7.00mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(200mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(100mL×2)で洗浄し、真空乾固して、tert-ブチル4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.300g、収率32%)を灰白色固体として得た。LCMS 393 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.39 - 7.58 (m, 2 H), 3.92 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 3.16 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 2.89 (br. s., 1 H), 2.60 - 2.76 (m, 2 H), 1.54 - 1.83 (m, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 0.90 - 1.14 (m, 2 H).
ステップ2-5-クロロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
tert-ブチル4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.500g、1.275mmol、1.0当量)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、室温でTFA(1.0mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、DCM及び過剰のTFAを減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化して、5-クロロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.500g、収率96%)を灰白色固体として得た。LCMS 292.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br. s., 1 H), 8.52 (br. s., 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.70 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.43 - 7.60 (m, 2 H), 3.12 - 3.33 (m, 4 H), 2.75 - 2.94 (m, 2 H), 1.81 (d, J=13.59 Hz, 3 H), 1.22 - 1.42 (m, 2 H).
ステップ3-5-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成:
5-クロロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.900g、2.21mmol、1.0当量)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、NaH(0.265g、6.63mmol、3.0当量)を加え、続いて室温で2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.540g、2.65mmol、1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(4×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、5-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物6-0.400g、収率36%)を灰白色固体として得た。LCMS 495.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.36 - 7.57 (m, 3 H), 7.07 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=9.21, 1.75 Hz, 1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 3.94 - 4.09 (m, 1 H), 3.79 - 3.94 (m, 2 H), 3.15 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 2.87 (d, J=18.42 Hz, 2 H), 2.38 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 1 H), 1.98 (d, J=7.45 Hz, 2 H), 1.63 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.56 (br. s., 1 H), 1.16 - 1.26 (m, 2 H).
[実施例7]
6-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000929
ステップ1-tert-ブチル4-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成:
tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.500g、2.33mmol、1.0当量)のDMF(10mL)中溶液に、室温で6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.433g、2.33mmol、1.0当量)及びHATU(1.800g、4.66mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(1.2mL、7.00mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(200mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(100mL×2)で洗浄し、真空乾固して、tert-ブチル4-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.400g、収率42%)を灰白色固体として得た。LCMS 404.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J=6.14 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.11 - 8.31 (m, 3 H), 7.88 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=10.52 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 2.62 - 2.76 (m, 3 H), 1.81 (br. s., 1 H), 1.66 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 0.90 - 1.15 (m, 2 H).
ステップ2-6-クロロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
tert-ブチル4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.400g、0.997mmol、1.0当量)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、室温でTFA(0.4mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、DCM及び過剰のTFAを減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化して、6-クロロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.400g、収率96%)を灰白色固体として得た。LCMS 304.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (t, J=6.14 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=8.77 Hz, 2 H), 8.26 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.06 - 8.23 (m, 2 H), 7.89 (dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H), 3.19 - 3.42 (m, 3 H), 2.73 - 2.91 (m, 2 H), 1.92 (br. s., 1 H), 1.82 (d, J=14.47 Hz, 2 H), 1.28 - 1.47 (m, 2 H).
ステップ3-6-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成:
6-クロロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.250g、0.599mmol、1.0当量)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、NaH(0.072g、1.798mmol、3.0当量)を加え、続いて室温で2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.145g、0.719mmol、1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(75mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(4×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをジエチルエーテル中で結晶化して、6-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物7-0.080g、収率26%)を灰白色固体として得た。LCMS 506.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=5.70 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (dd, J=16.88, 8.55 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=9.65 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=10.09 Hz, 1 H), 4.85 (d, J=4.39 Hz, 1 H), 4.00 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 3.25 (br. s., 2 H), 2.76 - 3.00 (m, 2 H), 2.20 - 2.43 (m, 3 H), 1.96 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 1.62 (br. s., 2 H), 1.22 (d, J=10.52 Hz, 2 H).
[実施例8]
trans-6-クロロ-N-(4-((3-(4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000930
 trans-1-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-3-(4-クロロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロアセテート(0.1g、0.242mmol、1.0当量)及び2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸(0.04g、0.242mmol、1.0当量)のDMF中撹拌溶液に、HATU(0.183g、0.484mmol、2.0当量)を加え、続いて室温でDIPEA(0.062g、0.484mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-6-クロロ-N-(4-((3-(4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド(化合物8-0.018g、収率16%)を灰白色固体として得た。LCMS 477.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (br. s., 2 H), 1.52 (d, J=12.28 Hz, 2 H), 1.80 (br. s., 2 H), 1.95 (br. s., 2 H), 2.78 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 3.77 (br. s., 2 H), 3.89 (br. s., 1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 6.91 - 7.04 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.45 Hz, 3 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.72 (br. s., 2 H), 8.22 (s, 2 H), 8.80 (br. s., 2 H).
[実施例9]
trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000931
ステップ1-trans-tert-ブチル((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメートの合成:
trans-tert-ブチル((4-アミノシクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.250g、1.09mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.833g、2.1mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.247g、1.20mmol、1.1当量)を加え、続いてDIPEA(0.56mL、3.2mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、trans-tert-ブチル((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.190g、収率42%)を灰白色固体として得た。LCMS 415.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.70 - 6.91 (m, 2 H), 5.50 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.54 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 2.75 (q, J=5.99 Hz, 2 H), 1.58 - 1.80 (m, 5 H), 1.37 (s, 9 H), 1.15 - 1.25 (m, 3 H), 0.88 - 0.96 (m, 2 H).
ステップ2-trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
trans-tert-ブチル((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.190g、0.60mmol、1.0当量)のDCM(04mL)中撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン(10mL)で洗浄し、ジエチルエーテル中で結晶化し、真空乾固して、trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、定量的収率)を半固体として得た。LCMS 315.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.41 - 7.55 (m, 1 H), 7.01 - 7.14 (m, 1 H), 6.85 (dd, J=9.21, 1.75 Hz, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 3.59 (dd, J=7.67, 3.73 Hz, 1 H), 2.67 (t, J=5.92 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=4.82 Hz, 3 H), 1.47 (d, J=6.14 Hz, 1 H), 1.17 - 1.35 (m, 3 H), 1.10 - 1.17 (m, 1 H), 0.93 - 1.09 (m, 2 H).
ステップ3-trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドの合成:
trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.46mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.355g、0.93mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.095g、0.46mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.24mL、1.40mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これを逆相HPLCにより精製して、trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド(化合物9-0.070g、収率30%)を白色固体として得た。LCMS 501.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.55 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 6.76 - 6.91 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 2.97 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 1.66 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.35 (d, J=13.15 Hz, 1 H), 1.15 - 1.26 (m, 2 H), 0.82 - 1.00 (m, 2 H).
[実施例10]
trans-6-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000932
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.46mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.355g、0.93mmol、2.0当量)、6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.097g、0.46mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.3mL、1.40mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化して、trans-6-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物10-0.100g、収率42%)を灰白色固体として得た。LCMS 504.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J=6.36 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.09 - 8.32 (m, 2 H), 7.80 - 8.00 (m, 2 H), 7.48 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.75 - 6.91 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.49 - 3.66 (m, 1 H), 3.23 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=10.52 Hz, 3 H), 1.59 (br. s., 1 H), 1.15 - 1.36 (m, 2 H), 1.05 (q, J=11.69 Hz, 2 H).
[実施例11]
trans-5-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000933
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.46mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.355g、0.93mmol、2.0当量)、6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.097g、0.46mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.3mL、1.40mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化して、trans-5-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物11-0.050g、収率21%)を灰白色固体として得た。LCMS 493.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.38 - 7.55 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.12 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.77 (br. s., 4 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.15 - 1.26 (m, 2 H), 1.01 (d, J=13.15 Hz, 2 H).
[実施例12]
trans-6-クロロ-N-(4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000934
ステップ1-trans-tert-ブチル((4-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメートの合成:
trans-tert-ブチル((4-アミノシクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.180g、0.789mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.600g、1.57mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.163g、0.789mmol、1.1当量)を加え、続いてDIPEA(0.5mL、2.36mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(100mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、真空乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中5%MeOH)によりエンリッチして、trans-tert-ブチル((4-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.100g、収率57%)を灰白色固体として得た。LCMS 418.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.08 - 8.25 (m, 3 H), 7.88 (dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H), 3.80 (br. s., 1 H), 2.80 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.88 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=12.28 Hz, 2 H), 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.32 - 1.41 (m, 9 H), 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 0.91 - 1.06 (m, 2 H).
ステップ2-trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
trans-tert-ブチル((4-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.100g、0.239mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TFA(0.2mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、収率97%)を黄色半固体として得た。LCMS 318.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 1 H), 7.70 (br. s., 2 H), 3.83 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=6.58 Hz, 1 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 2.59 - 2.77 (m, 3 H), 1.82 - 1.98 (m, 2 H), 1.45 - 1.61 (m, 2 H), 0.99 - 1.18 (m, 2 H).
ステップ3-trans-6-クロロ-N-(4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.232mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.176g、0.464mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.047g、0.232mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.2mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-6-クロロ-N-(4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物12-0.060g、収率52%)を灰白色固体として得た。LCMS 504.3 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.09 - 8.25 (m, 3 H), 7.81 - 7.87 (m, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.71 - 3.88 (m, 1 H), 2.99 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 1.85 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 1.71 (d, J=12.28 Hz, 2 H), 1.36 - 1.52 (m, 3 H), 0.92 - 1.07 (m, 2 H).
[実施例13]
trans-5-クロロ-N-(4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000935
ステップ1-trans-tert-ブチル((4-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメートの合成:
trans-tert-ブチル((4-アミノシクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.140g、0.614mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.466g、1.228mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.120g、0.614mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.2mL、1.176mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応混合物を水(100ml)で希釈した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、真空乾固して、trans-tert-ブチル((4-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.14g、収率48%)を灰白色固体として得た。LCMS 407.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.39 - 7.57 (m, 2 H), 6.84 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 3.71 (br. s., 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 1.83 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 2 H), 1.32 - 1.42 (m, 9 H), 1.13 - 1.28 (m, 2 H), 0.96 (d, J=12.28 Hz, 3 H).
ステップ2-trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
tert-ブチル(((1r,4r)-4-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.120g、0.294mmol、1.0当量)のDCM(4mL)中撹拌溶液に、TFA(0.2mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これをヘキサン(10mL)及びジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、真空乾固して、trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.120g、収率82%)を黄色半固体として得た。LCMS 307.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.62 - 7.80 (m, 3 H), 7.38 - 7.58 (m, 2 H), 3.76 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 2.62 - 2.74 (m, 2 H), 1.88 (br. s., 1 H), 1.69 - 1.85 (m, 3 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.28 - 1.45 (m, 2 H), 0.97 - 1.16 (m, 2 H).
ステップ3-trans-5-クロロ-N-(4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成:
trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.120g、0.392mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.297g、0.7842mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。次いで2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.079g、0.392mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.24mL、1.176mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これを逆相HPLCにより精製して、trans-5-クロロ-N-(4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物13-0.020g、収率10%)を白色固体として得た。LCMS 493.1 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 7.86 (br. s., 1 H), 7.69 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.07 (d, J=10.96 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 4.54 (br. s., 2 H), 3.74 (br. s., 1 H), 2.99 (br. s., 2 H), 1.80 (br. s., 2 H), 1.70 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.34 (d, J=10.96 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=12.28 Hz, 2 H).
[実施例14]
trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((4-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000936
ステップ1-trans-tert-ブチル((4-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメートの合成:
trans-tert-ブチル((4-アミノシクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.200g、0.614mmol、1.0当量)のエタノール(5mL)中撹拌溶液に、室温でK2CO3(0.363g、2.631mmol、3.0当量)を加え、10分間撹拌した。2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.265g、1.315mmol、1.5当量)を加えた。得られた反応混合物を80℃で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水(50ml)で希釈し、DCM(100ml)で抽出した。有機層を水(50mL)、ブライン溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、trans-tert-ブチル((4-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.150g、収率39%)を灰白色固体として得た。LCMS 431.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.70 - 6.88 (m, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 3.99 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 3.83 - 3.95 (m, 2 H), 3.33 (br. s., 3 H), 2.75 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.89 (br. s., 2 H), 1.67 (d, J=12.28 Hz, 2 H), 1.28 - 1.51 (m, 9 H), 1.23 (br. s., 2 H), 1.01 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 0.72 - 0.90 (m, 2 H).
ステップ2-trans-1-((4-(アミノメチル)シクロヘキシル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
trans-tert-ブチル((4-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.150g、0.348mmol、1.0当量)のDCM(05mL)中撹拌溶液に、TFA(0.4mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、trans-1-((4-(アミノメチル)シクロヘキシル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロアセテート(0.150g、収率97%)を黄色半固体として得た。LCMS 331.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (br. s., 1 H), 8.50 (br. s., 1 H), 7.80 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 5.96 (br. s., 1 H), 4.14 (br. s., 1 H), 4.01 (d, J=5.26 Hz, 2 H), 3.16 (br. s., 1 H), 3.02 (br. s., 2 H), 2.63 - 2.72 (m, 2 H), 1.96 - 2.15 (m, 2 H), 1.84 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.25 - 1.41 (m, 2 H), 0.90 - 1.06 (m, 2 H).
ステップ3-trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((4-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドの合成:
trans-1-((4-(アミノメチル)シクロヘキシル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロアセテート(0.70g、0.212mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、DMAP(0.64g、0.530mmol、2.0当量)、EDC.HCl(0.81mg、0.424mmol、2.0当量)を加え、室温で10分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.079g、0.392mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.24mL、1.176mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×4)、ブライン溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((4-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド(化合物14-0.020g、収率31%)を白色固体として得た。LCMS 517.4 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (br. s., 1 H), 7.50 (br. s., 2 H), 7.08 (t, J=8.77 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=7.89 Hz, 2 H), 4.54 (br. s., 2 H), 4.07 (br. s., 1 H), 3.99 (br. s., 2 H), 2.97 (br. s., 3 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 2 H), 2.00 (br. s., 1 H), 1.91 (br. s., 1 H), 1.68 (br. s., 2 H), 1.37 (br. s., 1 H), 1.23 (br. s., 2 H), 0.90 (d, J=13.15 Hz, 3 H).
[実施例15]
trans-5-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000937
ステップ1-trans-tert-ブチル((4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメートの合成:
trans-tert-ブチル((4-アミノシクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.100g、0.438mmol、1.0当量)のDCM(04mL)中撹拌溶液に、2-(4-クロロフェノキシ)アセチルクロリド(0.107g、0.525mmol、1.2当量)を加え、続いてTEA(0.18mL、1.3mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、溶媒を減圧下で除去し、水をこれに加えた。得られた固体を濾別し、水(10mL×4)で洗浄し、真空乾固して、trans-tert-ブチル((4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.100g、収率57%)を灰白色固体として得た。LCMS 397.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 6.96 (m, J=9.21 Hz, 2 H), 6.80 (br. s., 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.54 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 2.76 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.61 - 1.84 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.06 - 1.28 (m, 3 H), 0.85 - 0.98 (m, 2 H).
ステップ2-trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
trans-tert-ブチル((4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.100g、0.252mmol、1.0当量)のDCM(04mL)中撹拌溶液に、TFA(0.2mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン(10mL)で洗浄し、ジエチルエーテル中で結晶化して、trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、収率97%)を灰白色固体として得た。LCMS 297.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.67 (br. s., 2 H), 7.24 - 7.39 (m, 2 H), 6.88 - 7.05 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.58 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 2 H), 1.90 (br. s., 1 H), 1.76 (d, J=4.38 Hz, 3 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.17 - 1.30 (m, 2 H), 0.95 - 1.09 (m, 2 H).
ステップ3-trans-5-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成:
trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.24mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.185g、0.48mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.047g、0.24mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.13mL、0.73mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-5-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物15-0.030g、収率26%)を白色固体として得た。LCMS 475.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 7.80 - 7.96 (m, 2 H), 7.69 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.33 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 6.96 (m, J=9.21 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.12 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.76 (d, J=9.21 Hz, 4 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.19 - 1.30 (m, 2 H), 0.97 - 1.09 (m, 2 H).
[実施例16]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000938
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。5-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸(0.044g、0.23mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物16-0.048g、収率42%)を灰白色固体として得た。LCMS 489.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.37 - 7.62 (m, 3 H), 7.25 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H), 6.77 - 6.88 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.51 - 3.62 (m, 1 H), 3.12 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 2.69 (s, 1 H), 1.77 (br. s., 3 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.13 - 1.30 (m, 3 H), 0.94 - 1.09 (m, 2 H).
[実施例17]
trans-4-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ベンズアミドの合成
Figure 2022536901000939
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、4-クロロ安息香酸((0.36g、0.23mmol、1.0当量)を室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.095g、0.46mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これを逆相HPLCにより精製して、trans-4-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ベンズアミド(化合物17-0.036g、収率34%)を灰白色固体として得た。LCMS 453.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 7.35 - 7.64 (m, 3 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.90 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.59 (dd, J=7.89, 3.95 Hz, 1 H), 3.10 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.76 (d, J=9.21 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.16 - 1.32 (m, 2 H), 0.93 - 1.07 (m, 2 H).
[実施例18]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの合成
Figure 2022536901000940
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(0.048g、0.233mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50ml)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(10mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物18-0.050g、収率42%)を灰白色固体として得た。LCMS 503.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.62 (m, 1 H), 7.82 - 8.09 (m, 2 H), 7.35 - 7.56 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 3.11 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=9.65 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.15 - 1.32 (m, 2 H), 0.87 - 1.12 (m, 2 H).
[実施例19]
trans-5-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ピコリンアミドの合成
Figure 2022536901000941
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。5-クロロピコリン酸(0.036g、0.23mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-5-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ピコリンアミド(化合物19-0.042g、収率40%)を白色固体として得た。LCMS 454.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br. s., 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.10 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.13 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.72 (t, J=14.03 Hz, 4 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.27 (m, 2 H), 0.91 - 1.04 (m, 2 H).
[実施例20]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリンアミドの合成
Figure 2022536901000942
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。5-(トリフルオロメチル)ピコリン酸(0.044g、0.233mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50ml)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(10mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(化合物20-0.064g、収率56%)を灰白色固体として得た。LCMS 488.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1 H), 8.95 (br. s., 1 H), 8.40 (d, J=9.65 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=8.55 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=11.18, 2.85 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=6.58 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.15 (d, J=6.58 Hz, 2 H), 1.73 (t, J=12.94 Hz, 4 H), 1.55 (br. s., 1 H), 1.21 (br. s., 2 H), 0.99 (d, J=10.52 Hz, 2 H).
[実施例21]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000943
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。5-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-カルボン酸(0.040g、0.233mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50ml)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(10mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-カルボキサミド(化合物21-0.040g、収率36%)を灰白色固体として得た。LCMS 471.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1 H), 8.99 - 9.07 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.98 - 7.11 (m, 1 H), 6.84 (dt, J=9.10, 1.37 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 3.18 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 1.75 (t, J=10.74 Hz, 4 H), 1.57 (br. s., 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 2 H), 1.00 - 1.10 (m, 2 H).
[実施例22]
trans-3-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ベンズアミドの合成
Figure 2022536901000944
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。3-クロロ安息香酸(0.036g、0.233mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50ml)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(10mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-3-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)ベンズアミド(化合物22-0.041g、収率39%)を灰白色固体として得た。LCMS 453.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 3.11 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=9.21 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.17 - 1.26 (m, 2 H), 0.94 - 1.06 (m, 2 H).
[実施例23]
trans-4-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-3-フルオロベンズアミドの合成
Figure 2022536901000945
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。4-クロロ-3-フルオロ安息香酸(0.040g、0.233mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.69mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50ml)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(10mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-4-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-3-フルオロベンズアミド(化合物23-0.075g、収率68%)を白色固体として得た。LCMS 471.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.67 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 7.59 - 7.77 (m, 2 H), 7.49 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.18, 2.85 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.99, 1.53 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.11 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=9.65 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.28 (m, 2 H), 0.93 - 1.10 (m, 2 H).
[実施例24]
trans-7-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000946
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。7-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.048g、0.233mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)によりエンリッチし、続いて逆相HPLCで精製して、trans-7-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物24-0.015g、収率12%)を灰白色固体として得た。LCMS 504.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J=6.36 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.03 - 8.33 (m, 3 H), 7.94 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.23 (t, J=6.80 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=11.40 Hz, 4 H), 1.59 (br. s., 1 H), 1.16 - 1.35 (m, 2 H), 0.95 - 1.14 (m, 2 H).
[実施例25]
trans-6-クロロ-N-(4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000947
 trans-2-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-1-(6-クロロキノリン-2-イル)エタン-1-オン2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.46mmol、1.0当量)及び5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.090g、0.46mmol、1.0当量)のDMF(7mL)中撹拌溶液に、HATU(0.349g、0.92mmol、2.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.118g、0.92mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-6-クロロ-N-(4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物25-0.075g、収率30%)を灰白色固体として得た。LCMS 496.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J=5.70 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.12 - 8.21 (m, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 7.70 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 3.17 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.90 (d, J=10.52 Hz, 2 H), 1.82 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.60 (br. s., 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H), 0.98 - 1.20 (m, 2 H).
[実施例26]
trans-5-クロロ-N-((4-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000948
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.47mmol、1.0当量)及び5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.093g、0.47mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、HATU(0.357g、0.94mmol、2.0当量)を加え、続いてDIPEA((0.121g、0.94mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-5-クロロ-N-((4-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物26-0.1g、収率04%)を白色固体として得た。LCMS 485.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.80 (br. s., 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.73 - 7.95 (m, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.44 - 7.61 (m, 2 H), 3.15 (t, J=6.36 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.78 (br. s., 4 H), 1.38 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 1.23 (br. s., 3 H), 1.06 (d, J=12.72 Hz, 2 H).
[実施例27]
trans-5-クロロ-N-((4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000949
ステップ1-trans-tert-ブチル((4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメートの合成:
trans-tert-ブチル((4-アミノシクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.100g、0.44mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、K2CO3(0.057g、0.44mmol、1.0当量)を加え、続いて室温で4-(2-ブロモエトキシ)-1-クロロ-2-フルオロベンゼン(0.122g、0.48mmol、1.1当量)を加えた。得られた反応混合物を100℃で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン中0～30%酢酸エチル)により精製して、trans-tert-ブチル((4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.070g、収率40%)を灰白色固体として得た。LCMS 401.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (t, J=8.99 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H), 6.70 - 6.89 (m, 2 H), 4.00 (t, J=5.48 Hz, 2 H), 2.88 (br. s., 2 H), 2.75 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 1.85 (br. s., 2 H), 1.66 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.23 (br. s., 2 H), 0.76 - 1.04 (m, 4 H).
ステップ2-trans-4-(アミノメチル)-N-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)エチル)シクロヘキサン-1-アミン2,2,2-トリフルオロアセテートの合成:
trans-tert-ブチル((4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.07g、0.174mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粘着性粗製化合物を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、固体沈殿物を濾別し、真空乾固して、trans-4-(アミノメチル)-N-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)エチル)シクロヘキサン-1-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート(0.070g、定量的収率)を白色固体として得た。LCMS 301.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (br. s., 1 H), 7.69 (br. s., 2 H), 7.54 (t, J=8.55 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=10.52 Hz, 1 H), 4.26 (br. s., 1 H), 3.08 (br. s., 1 H), 2.67 (br. s., 2 H), 2.10 (d, J=11.40 Hz, 2 H), 1.84 (d, J=14.03 Hz, 2 H), 1.49 (br. s., 2 H), 1.19 - 1.38 (m, 2 H), 1.10 (d, J=6.58 Hz, 1 H), 1.00 (d, J=11.84 Hz, 2 H).
ステップ3-trans-5-クロロ-N-((4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成:
trans-4-(アミノメチル)-N-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)エチル)シクロヘキサン-1-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート(0.1g、0.241mmol、1.0当量)及び5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.047g、0.241mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.319g、0.82mmol、2.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.108g、0.84mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-5-クロロ-N-((4-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物27-0.01g、収率04%)を白色固体として得た。LCMS 479.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=9.21, 1.75 Hz, 1 H), 4.02 (t, J=5.70 Hz, 2 H), 3.07 - 3.19 (m, 2 H), 2.92 (t, J=5.48 Hz, 2 H), 2.42 (br. s., 1 H), 1.90 (br. s., 2 H), 1.74 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.23 (s, 1 H), 0.79 - 1.09 (m, 3 H).
[実施例28]
trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(4-((3-(4-クロロフェニル)ウレイド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000950
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.467mmol、1.0当量)のDCM(20mL)中撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(0.142g、1.401mmol、3.0当量)を加え、続いて室温で1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(0.086g、0.560mmol、1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。2時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾別し、過剰のDCMで洗浄し、真空乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(4-((3-(4-クロロフェニル)ウレイド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド(化合物28-0.110g、収率50%)を灰白色固体として得た。LCMS 468.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1 H), 7.93 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.40 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 6.22 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.49 - 3.65 (m, 1 H), 2.94 (t, J=5.70 Hz, 2 H), 1.65 - 1.87 (m, 3 H), 1.35 (br. s., 1 H), 1.23 (q, J=11.84 Hz, 2 H), 0.84 - 1.11 (m, 2 H).
[実施例29]
trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(4-((2-(4-クロロフェニル)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000951
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TEA(0.09mL、0.699mmol、3.0当量)を加え、続いて2-(4-クロロフェニル)アセチルクロリド(0.52g、0.279mmol、1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残渣に加えた。得られた固体を濾別し、水(10mL×4)で洗浄し、真空乾固して、trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(4-((2-(4-クロロフェニル)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド(化合物29-0.029g、収率26%)を白色固体として得た。LCMS 467.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 2 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.05 (d, J=3.07 Hz, 1 H), 6.76 - 6.89 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 3.40 (s, 2 H), 2.89 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.55 - 1.83 (m, 4 H), 1.32 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.23 (m, 2 H), 0.87 - 1.01 (m, 2 H).
[実施例30]
trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(4-((2-(3-クロロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000952
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。2-(3-クロロフェノキシ)酢酸(0.044g、0.23mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)によりエンリッチし、続いて逆相HPLCで精製して、trans-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(4-((2-(3-クロロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド(化合物30-0.055g、収率48%)を白色固体として得た。LCMS 483.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 8.18 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.33 Hz, 1 H), 6.97 - 7.17 (m, 3 H), 6.94 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 1 H), 4.50 (d, J=17.54 Hz, 4 H), 3.54 (br. s., 1 H), 2.97 (t, J=6.58 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 1.55 - 1.68 (m, 2 H), 1.35 (br. s., 1 H), 1.13 - 1.25 (m, 2 H), 0.90 - 1.03 (m, 2 H).
[実施例31]
trans-N-((4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパンアミドの合成
Figure 2022536901000953
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド(0.100g、0.24mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.184g、0.48mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸(0.048g、0.24mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.72mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-N-((4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパンアミド(化合物31-0.065g、収率56%)を白色固体として得た。LCMS 477.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 7.22 - 7.45 (m, 7 H), 6.96 (d, J=9.21 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.52 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 2.85 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 1.70 (d, J=11.84 Hz, 2 H), 1.55 (d, J=12.28 Hz, 1 H), 1.43 (s, 6 H), 1.33 (br. s., 1 H), 1.10 - 1.21 (m, 1 H), 0.75 - 0.94 (m, 2 H).
[実施例32]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパンアミドの合成
Figure 2022536901000954
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.23mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.177g、0.46mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸(0.046g、0.23mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.12mL、0.70mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパンアミド(化合物32-0.055g、収率47%)を白色固体として得た。LCMS 495.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.77 Hz, 1 H), 7.18 - 7.43 (m, 5 H), 7.06 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=9.21 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.51 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 2.85 (t, J=5.92 Hz, 2 H), 1.71 (d, J=10.09 Hz, 2 H), 1.56 (d, J=11.40 Hz, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 6 H), 1.34 (br. s., 1 H), 1.10 - 1.20 (m, 2 H), 0.75 - 0.91 (m, 2 H).
[実施例33]
trans-N-(4-(((6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000955
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド(0.100g、0.243mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、室温で6-クロロ-3,4-ジヒドロナフタレン-2(1H)-オン(0.088g、0.486mmol、2.0当量)を加え、5分間撹拌した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、NaBH(OAc)3 (0.154g、0.729mmol、3.0当量)を加え、室温で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-N-(4-(((6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド(化合物33-0.050g、収率45%)を白色固体として得た。LCMS 461.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.04 - 7.21 (m, 3 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.58 (d, J=7.89 Hz, 2 H), 2.90 - 3.04 (m, 2 H), 2.75 - 2.90 (m, 2 H), 2.62 - 2.75 (m, 2 H), 1.98 (br. s., 1 H), 1.79 (t, J=15.35 Hz, 4 H), 1.53 (br. s., 2 H), 1.37 (br. s., 1 H), 1.11 - 1.33 (m, 3 H), 0.85 - 1.06 (m, 3 H).
[実施例34]
trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000956
ステップ1-エチル6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-カルボキシレートの合成:
2-アミノ-4-クロロフェノール(5.00g、34.85mmol、1.0当量)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、K2CO3(24.00g、174.30mmol、5.0当量)を加え、続いて室温で4エチル2,3-ジブロモプロパノエート(11.80g、45.29mmol、1.3当量)を加えた。得られた反応混合物を60℃で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン中0～20%酢酸エチル)により精製して、エチル6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(2.5g、収率30%)及びエチル6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-カルボキシレート(0.500g、収率6%)を薄茶褐色固体として得た。LCMS 241.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 6.54 - 6.68 (m, 2 H), 6.47 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 4.26 (q, J=2.78 Hz, 1 H), 4.02 - 4.16 (m, 3 H), 1.19 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
ステップ2-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-カルボン酸の合成:
エチル6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-カルボキシレート(0.200g、0.826mmol、1.0当量)のTHF:水(5:5mL)中撹拌溶液に、LiOH.H2O(0.105g、2.479mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を1M HCl(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-カルボン酸(0.200g、定量的収率)を薄茶褐色固体として得た。LCMS 213.8 [M+H]+.
ステップ3-trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-カルボキサミドの合成:
trans-N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.372g、0.938mmol、1.0当量)及び6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-カルボン酸(0.200g、0.938mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.536g、1.410mmol、1.5当量)を加え、続いてDIPEA(0.5mL、2.816mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた固体をMeOHで洗浄し、真空乾固して、trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド(化合物34-0.060g、収率14%)を灰白色固体として得た。LCMS 478.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H), 6.60 - 6.76 (m, 2 H), 6.47 (dd, J=8.33, 2.63 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.16 (dd, J=10.52, 4.39 Hz, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 1 H), 3.81 - 3.95 (m, 1 H), 3.54 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.74 (d, J=9.21 Hz, 4 H), 1.26 - 1.39 (m, 4 H).
[実施例35]
trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000957
ステップ1-エチル6-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートの合成
エチル6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(1.0g、4.1mmol、1.0当量)のACN(10mL)中溶液に、MeI(0.5mL、8.2mmol、2.0当量)及びK2CO3(1.14g、8.2mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を90℃で終夜加熱した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗製材料を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン中0～20%酢酸エチル)により精製して、エチル6-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(0.600g、収率57%)を黄色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.33, 2.63 Hz, 1 H) 5.07 (t, J=3.51 Hz, 1 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=11.84, 3.51 Hz, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 1.17 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
ステップ2-6-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸の合成
エチル6-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(0.600g、2.3mmol、1.0当量)のTHF(10mL)及び水(5mL)中撹拌溶液に、LiOH(0.113g、4.7mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMS及び1H NMR分光法により確認した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して、6-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(0.200g、収率38%)を灰白色固体として得た。LCMS 227.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br. s., 1 H) 6.67 - 6.79 (m, 2 H) 6.57 - 6.65 (m, 1 H) 4.95 (t, J=3.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.49 (m, 2 H) 2.82 (s, 3 H).
ステップ3-trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの合成
6-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(0.100g、0.44mmol、1当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、HATU(0.334g、0.88mmol、2.0当量)及びtrans-N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.175g、0.44mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。DIPEA(0.22mL、1.32mmol、3.0当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行を1H NMR及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、沈殿した固体を濾別し、真空乾固して、trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(化合物83-0.140g、収率64%)を灰白色固体として得た。LCMS: 492.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.96 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.61 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.62 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.41 (br. s., 1 H) 3.18 (dd, J=11.62, 7.67 Hz, 1 H) 2.83 (s, 3 H) 1.76 (br. s., 3 H) 1.69 (br. s., 1 H) 1.22 - 1.42 (m, 4 H).
[実施例36]
trans-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(4-((2-(4-クロロフェニル)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000958
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.243mmol、1.0当量)のDCM(05ml)中撹拌溶液に、2-(4-クロロフェニル)アセチルクロリド(0.55g、0.292mmol、1.2当量)を加え、続いてTEA(0.1mL、0.731mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を真空により濃縮し、反応混合物を水(50ml)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(10mL×4)で洗浄して、trans-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(4-((2-(4-クロロフェニル)アセトアミド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド(化合物84-0.005g、収率5%)を白色固体として得た。LCMS 449.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.17 - 7.29 (m, 3 H) 7.05 (d, J=3.07 Hz, 1 H) 6.76 - 6.89 (m, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.40 (s, 1 H) 2.89 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 1.32 (br. s., 1 H) 1.11 - 1.23 (m, 2 H) 0.87 - 1.01 (m, 2 H).
[実施例37]
trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドのキラル分割
Figure 2022536901000959
 鏡像異性体、trans-(R)-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(化合物85-[α]D 20=入手不可、溶出時間:8.44分)及びtrans-(S)-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(化合物86-[α]D 20=入手不可、溶出時間:16.52分)をキラルSFC(Chiralcel-ODH、20×250mm、5μm)により分離した。分析グレードの液体二酸化炭素及びHPLCグレードのMeOHを用いる定組成プログラム。LCMS: 492.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.94 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=9.21 Hz, 2 H) 6.96 (m, J=9.21 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=7.24, 2.85 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.39 (d, J=2.63 Hz, 2 H) 3.18 (dd, J=11.84, 7.45 Hz, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 1.76-1.69 (m, 4 H) 1.34 (d, J=9.65 Hz, 4 H).
[実施例38]
trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000960
ステップ1-エチル6-クロロ-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートの合成
エチル6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(0.500g、2.07mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中溶液に、ヨウ化エチル(0.323g、2.07mmol、1.0当量)及びNaH(0.100g、4.14mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗製材料を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン中0～20%酢酸エチル)により精製して、エチル6-クロロ-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(0.250g、収率50%)を黄色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.67 - 6.82 (m, 2 H) 6.57 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=3.51 Hz, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 2 H) 3.43 (dd, J=11.62, 3.73 Hz, 2 H) 3.29 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 1.17 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.02 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
ステップ2-6-クロロ-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸の合成
エチル6-クロロ-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(0.250g、0.92mmol、1.0当量)のTHF(05mL)及び水(03mL)中撹拌溶液に、LiOH(0.045g、1.85mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMS及び1H NMR分光法により確認した。反応混合物を1N HClを使用することにより酸性化し、沈殿した固体を濾別し、真空乾固して、6-クロロ-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(0.100g、収率45%)を灰白色固体として得た。LCMS 242.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br. s., 1 H) 6.66 - 6.79 (m, 2 H) 6.50 - 6.60 (m, 1 H) 4.90 (br. s., 1 H) 3.42 (br. s., 2 H) 3.26 (br. s., 2 H) 1.03 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
ステップ3-trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの合成
6-クロロ-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(0.100g、0.41mmol、1当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、HATU(0.311g、0.82mmol、2.0当量)及びtrans-N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.164g、0.41mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。DIPEA(0.21mL、1.23mmol、3.0当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行を1H NMR及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、沈殿した固体を濾別し、真空乾固して、trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(化合物87-0.140g、収率67%)を灰白色固体として得た。LCMS: 506.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.96 (m, J=9.21 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.50 - 6.60 (m, 1 H) 4.50 - 4.60 (m, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.34 (d, J=8.77 Hz, 4 H) 1.03 (t, J=7.02 Hz, 3 H).
[実施例39]
trans-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドのキラル分割
Figure 2022536901000961
 鏡像異性体、trans-(R)-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(化合物88-[α]D 20=入手不可、溶出時間:5.26分)及びtrans-(S)-6-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(化合物89-[α]D 20=入手不可、溶出時間:7.94分)をキラルSFC(Chiralpak-IB、20×250mm、5μm)により分離した。分析グレードの液体二酸化炭素及びHPLCグレードのMeOHを用いる定組成プログラム。LCMS: 506.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.24 - 7.39 (m, 2 H) 6.89 - 7.01 (m, 2 H) 6.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.55, 2.41 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=7.45, 3.07 Hz, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 2 H) 1.76 - 1.70 (m, 4 H) 1.23 - 1.44 (m, 4 H).
[実施例40]
trans-2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000962
ステップ1-tert-ブチル2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)アセテートの合成
4-クロロ-2-メトキシフェノール(0.500g、3.1mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中溶液に、tert-ブチル2-ブロモアセテート(0.740g、3.7mmol、1.2当量)、K2CO3(0.855g、6.2mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を80℃で終夜加熱した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、tert-ブチル2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)アセテート(0.400g、収率48%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 1.41 (s, 9 H).
ステップ2-2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)酢酸の合成
tert-ブチル2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)アセテート(0.400g、1.4mmol、1.0当量)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、TFA(03mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン(10mL)及びジエチルエーテル中で結晶化し、濾別し、真空乾固して、2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)酢酸(0.300g、収率99%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br. s., 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 6.79 - 6.92 (m, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H).
ステップ3-trans-2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(-4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)酢酸(0.100g、0.46mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.350g、0.92mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。次いでtrans-N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.183g、0.46mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.23mL、1.38mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固して、trans-2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)アセトアミド(化合物90-0.90g、収率40%)を灰白色固体として得た。LCMS 481.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 6.76 - 7.01 (m, 4 H) 4.44 (d, J=6.58 Hz, 4 H) 3.81 (s, 3 H) 3.57 (br. s., 2 H) 1.76 (d, J=8.77 Hz, 4 H) 1.32 (q, J=8.48 Hz, 4 H).
[実施例41]
trans-2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000963
ステップ1-tert-ブチル2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)アセテートの合成
4-クロロ-2-メチルフェノール(0.250g、1.760mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中溶液に、tert-ブチル2-ブロモアセテート(0.343g、1.760mmol、1.0当量)、K2CO3(0.485g、3.521mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を120℃で終夜加熱した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)アセテート(0.200g、収率45%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 - 7.26 (m, 2 H) 6.83 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 1.29 - 1.55 (m, 9 H).
ステップ2-2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)酢酸の合成
tert-ブチル2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)アセテート(0.200g、0.781mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン(10mL)及びジエチルエーテル中で結晶化し、濾別し、真空乾固して、2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)酢酸(0.150g、収率96%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br. s., 1 H) 7.06 - 7.29 (m, 2 H) 6.84 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 2.18 (s, 3 H).
ステップ3:trans-2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-N-(-4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)酢酸(0.100g、0.252mmol、1.0当量)のDMF(04mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.192g、0.505mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。次いでtrans-N-(-4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.050g、0.252mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.13mL、0.757mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(20mL×4)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL)で洗浄し、真空乾固して、trans-2-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)アセトアミド(化合物91-0.070g、収率60%)を灰白色固体として得た。LCMS 465.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 6.96 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=7.89 Hz, 4 H) 3.58 (br. s., 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.77 (d, J=8.33 Hz, 4 H) 1.33 (br. s., 4 H).
[実施例42]
trans-5-クロロ-2-(2-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ベンズアミドの合成
Figure 2022536901000964
ステップ1-tert-ブチル2-(2-カルバモイル-4-クロロフェノキシ)アセテートの合成
5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(0.250g、1.461mmol、1.0当量)のDMF(05mL)中溶液に、tert-ブチル2-ブロモアセテート(0.284g、1.461mmol、1.0当量)、K2CO3(0.403g、2.923mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を120℃で終夜加熱した。生成物の生成を1H NMRにより確認した。反応が完結した後、混合物を水(50mL×2)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL×4)で洗浄し、真空乾固して、tert-ブチル2-(2-カルバモイル-4-クロロフェノキシ)アセテート(0.240g、収率57%)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br. s., 1 H) 7.85 (d, J=2.63 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=8.77, 3.07 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.85 (s, 2 H) 1.45 (s, 9 H).
ステップ2-2-(2-カルバモイル-4-クロロフェノキシ)酢酸の合成
tert-ブチル2-(2-カルバモイル-4-クロロフェノキシ)アセテート(0.100g、0.349mmol、1.0当量)のDCM(4mL)中撹拌溶液に、TFA(0.4mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン(10mL)及びジエチルエーテル中で結晶化し、濾別し、真空乾固して、2-(2-カルバモイル-4-クロロフェノキシ)酢酸(0.080g、収率99%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 7.67 - 7.93 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.87 (s, 2 H).
ステップ3:trans-5-クロロ-2-(2-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ベンズアミドの合成
2-(2-カルバモイル-4-クロロフェノキシ)酢酸(0.100g、0.252mmol、1.0当量)のDMF(03mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.192g、0.505mmol、2.0当量)を加え、10分間撹拌した。次いでN-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.058g、0.252mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.13mL、0.757mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(20mL×4)で希釈した。得られた固体を濾別し、水(20mL)で洗浄し、真空乾固して、trans-5-クロロ-2-(2-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ベンズアミド(化合物92-0.010g、収率10%)を茶褐色固体として得た。LCMS 493.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 7.96 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.69 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.34 (m, J=9.21 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.96 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 3.57 (br. s., 3 H) 1.66 - 1.91 (m, 3 H) 1.41 (br. s., 1 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) .
[実施例43]
trans-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(4-((3-(4-クロロフェニル)ウレイド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000965
 trans-N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.50mmol、1.0当量)のDCM(1.5mL)中溶液に、室温でトリエチルアミン(0.148g、1.47mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を10分間撹拌した。1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(0.098g、0.64mmol、1.0当量)を上記混合物中に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応固体を濾別し、最少量のメタノール(約5mL)で洗浄して、trans-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(4-((3-(4-クロロフェニル)ウレイド)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド(化合物93-0.06g、収率26%)を灰白色固体として得た。LCMS 450.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=9.21 Hz, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.25 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.96 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 6.22 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.55 (m, 1H), 2.94 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 1.61 - 1.89 (m, 4 H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.72 Hz, 2 H) 0.91 - 1.09 (m, 2 H).
[実施例44]
trans-7-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000966
 trans-N-(-4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.50mmol、1.0当量)のDMF(1.5mL)中溶液に、7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(0.107g、0.50mmol、1.0当量)及びHATU(0.380g、1.00mmol、2.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.129mL、1.00mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応混合物を冷水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層を冷水(50mL×4)、NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)によりエンリッチし、これを逆相HPLCによりさらに精製して、trans-7-クロロ-N-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(化合物94-0.05g、収率20%)を灰白色固体として得た。LCMS 478.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 2 H) 6.87 - 7.01 (m, 2 H) 6.84 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 6.65 - 6.73 (m, 1 H) 6.58 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 4.34 - 4.55 (m, 3 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 1.76 (br. s., 4H)1.20 - 1.42 (m, 4 H).
[実施例45]
5-クロロ-N-((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000967
ステップ1-tert-ブチル((1-ニトロソピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートの合成
tert-ブチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバメート(0.500gm、2.33mmol、1.0当量)の水(5mL)及び酢酸(5mL)中撹拌溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(0.806gm、1.168mmol、5.0当量)の水(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液(50mL×3)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル((1-ニトロソピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.300gm、収率53%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.04 (d, J=13.59 Hz, 1 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 4.67 (br. s., 1 H) 3.66 (td, J=12.94, 3.51 Hz, 1 H) 3.05 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.55 (td, J=13.15, 3.95 Hz, 1 H) 1.98 (dt, J=13.15, 2.63 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=13.59 Hz, 1 H) 1.40 - 1.52 (m, 9 H) 1.30 - 1.40 (m, 1 H) 1.05 (dd, J=12.28, 4.38 Hz, 1 H).
ステップ2-tert-ブチル((1-アミノピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートの合成
tert-ブチル((1-ニトロソピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.300g、1.234mmol、1.0当量)のTHF:H2O(4:4mL)中撹拌溶液に、NH4Cl(0.800g、14.81mmol、12.0当量)を加え、次いでZn粉末(0.320g、4.938mmol、4.0当量)を少量ずつ加えた。添加が完結した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによりモニターした。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、DCM(60mL)で洗浄した。有機層を水(40mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル((1-アミノピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.220g、収率78%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.61 (br. s., 1 H) 3.11 (d, J=10.52 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 2.61 (br. s., 1 H) 1.98 - 2.12 (m, 2 H) 1.71 (d, J=12.72 Hz, 2 H) 1.43 (s, 9 H) 1.29 - 1.38 (m, 2 H) 1.22 - 1.29 (m, 1 H).
ステップ3-tert-ブチル((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートの合成
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.220g、1.078mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、室温でHATU(0.614g、1.617mmol、1.5当量)を加え、10分間撹拌した。次いでtert-ブチル((1-アミノピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.246g、1.078mmol、1.0当量)を加え、続いてDIPEA(0.59mL、3.235mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.300g、収率67.11%)を灰白色固体として得た。LCMS 461.1 [M+H]+
ステップ4-N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
tert-ブチル((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.300g、0.722mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TFA(5mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応をTLC及びLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化して、N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.250g、収率80%)を黄色半固体として得た。LCMS 316.1 [M+H]+
ステップ5-5-クロロ-N-((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.250g、0.582mmol、1.0当量)及び5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.137g、0.699mmol、1.2当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.332g、0.874mmol、1.5当量)及びDIPEA(0.32mL、1.748mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をLCMSにより確認した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、5-クロロ-N-((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物95-0.155g、収率54%)を白色固体として得た。LCMS 494.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1 H) 8.83 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.06 (dd, J=11.18, 2.85 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 6.72 - 6.80 (m, 1 H) 4.88 (s, 1 H) 4.47 (s, 1 H) 3.12 - 3.23 (m, 2 H) 3.04 (br. s., 1 H) 2.91 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 2.52 - 2.62 (m, 1 H) 2.39 (br. s., 2 H) 2.33 (br. s., 1 H) 1.68 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 1.15 - 1.36 (m, 2 H).
[実施例46]
6-クロロ-N-(4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000968
ステップ1-tert-ブチル((1-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートの合成
tert-ブチル((1-アミノピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.200g、0.873mmol、1.0当量)及び6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.216g、1.048mmol、1.2当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.497g、1.31mmol、1.5当量)及びDIPEA(0.48mL、2.62mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL×2)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(70mL×3)及びブライン溶液(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、tert-ブチル((1-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.150g、収率41%)を黄色固体として得た。LCMS 419.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1 H) 8.53 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.10 - 8.20 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.89 (br. s., 1 H) 3.02 (d, J=9.21 Hz, 2 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 1.67 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.26 (t, J=5.92 Hz, 4 H).
ステップ2-N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
tert-ブチル((1-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.150g、0.357mmol、1当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC及びNMR分光法によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ペンタン及びジエチルエーテルで結晶化して、N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、収率64%)を灰白色固体として得た。LCMS 319.1 [M+H]+
ステップ3-6-クロロ-N-(4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.231mmol、1.0当量)及び5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.054g、0.277mmol、1.2当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.131g、0.347mmol、1.5当量)及びDIPEA(0.127mL、0.694mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)によりエンリッチし、続いて逆相HPLC精製して、6-クロロ-N-(4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物96-0.025g、収率11%)を白色固体として得た。LCMS 497.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1 H) 8.85 (br. s., 1 H) 8.53 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 8.09 - 8.19 (m, 2 H) 7.82 - 7.92 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.41 - 7.57 (m, 2 H) 3.22 (br. s., 2 H) 3.05 (d, J=9.65 Hz, 2 H) 2.77 (t, J=9.87 Hz, 2 H) 1.75 (d, J=13.59 Hz, 2 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.37 (d, J=10.52 Hz, 2 H).
[実施例47]
5-クロロ-N-(4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000969
ステップ1-tert-ブチル((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートの合成
tert-ブチル((1-アミノピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.250g、1.091mmol、1.0当量)及び5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.214g、1.091mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.622g、1.637mmol、1.5当量)及びDIPEA(0.6mL、3.275mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、tert-ブチル((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.370g、収率83%)を黄色固体として得た。LCMS 408.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 6.87 (br. s., 1 H) 2.99 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 2.79 - 2.93 (m, 2 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 1.64 (d, J=11.84 Hz, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 1.12 - 1.30 (m, 3 H).
ステップ2-N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
tert-ブチル((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.200g、0.490mmol、1当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC及びNMR分光法によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ペンタン及びジエチルエーテルで結晶化して、N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.110g、収率57%)を灰白色固体として得た。LCMS 308.3 [M+H]+
ステップ3-5-クロロ-N-(4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.237mmol、1.0当量)及び5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.056g、0.285mmol、1.2当量)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、HATU(0.135g、0.356mmol、1.5当量)及びDIPEA(0.13mL、0.712mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(40mL×3)及びブライン溶液(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)によりエンリッチし、続いて逆相HPLC精製して、5-クロロ-N-(4-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物97-0.060g、収率52%)を白色固体として得た。LCMS 486.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H) 7.87 (dd, J=5.48, 1.97 Hz, 2 H) 7.70 (dd, J=8.55, 4.60 Hz, 2 H) 7.41 - 7.56 (m, 4 H) 3.20 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 3.02 (d, J=10.52 Hz, 2 H) 2.63 - 2.75 (m, 2 H) 1.73 (d, J=11.84 Hz, 2 H) 1.62 (br. s., 1 H) 1.33 (d, J=9.21 Hz, 2 H).
[実施例48]
5-クロロ-N-((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)ピコリンアミドの合成
Figure 2022536901000970
 N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.150g、0.348mmol、1.0当量)及び5-クロロピコリン酸(0.082g、0.523mmol、1.5当量)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(0.198g、0.523mmol、1.5当量)及びDIPEA(0.19mL、1.04mmol、3.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)によりエンリッチし、続いて逆相HPLC精製して、5-クロロ-N-((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)ピコリンアミド(化合物98-0.016g、収率10%)を白色固体として得た。LCMS 455.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (br. s., 1 H) 8.86 (br. s., 1 H) 8.70 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.33, 2.19 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 1 H) 6.75 (dd, J=8.77, 3.07 Hz, 1 H) 4.87 (s, 1 H) 4.48 (s, 1 H) 3.19 (d, J=6.14 Hz, 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 2.94 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 1.66 (d, J=12.72 Hz, 2 H) 1.17 - 1.36 (m, 2 H).
[実施例49]
2-(4-クロロフェノキシ)-N-(4-((3-(4-クロロフェニル)ウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000971
ステップ1-tert-ブチル((1-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートの合成
tert-ブチル((1-アミノピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.200g、0.873mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でTEA(0.37mL、2.62mmol、3.0当量)及び2-(4-クロロフェノキシ)アセチルクロリド(0.165mL、1.04mmol、1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、DCM(60mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン溶液(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製して、tert-ブチル((1-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.150g、収率43%)を灰白色固体として得た。LCMS 398.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.75 (b s, 1H),7.26 - 7.39 (m, 2 H) 6.95 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 4.41 (s, 1 H), 3.00 (m, 1H), 2.81 (t, J=5.92 Hz, 4 H), 2.39 (m, 2H), 1.61 (br. s., 2 H) 1.37 (s, 9H) 1.21 (d, J=18.42 Hz, 2 H)
ステップ2-N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
tert-ブチル((1-(2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.150g、0.377mmol、1当量)のDCM(4mL)中撹拌溶液に、TFA(0.2mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をTLC及びNMR分光法によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ペンタン及びジエチルエーテルで結晶化して、N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.120g、収率77.41%)を茶褐色固体として得た。LCMS 298.1 [M+H]+
ステップ3-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(4-((3-(4-クロロフェニル)ウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミドの合成
N-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.100g、0.336mmol、1.0当量)のDCM(4mL)中撹拌溶液に、0℃でTEA(0.14mL、1.01mmol、3.0当量)及び1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(0.10mL、0.673mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。固体沈殿物を濾別し、真空乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%MeOH)により精製し、続いて逆相HPLC精製して、2-(4-クロロフェノキシ)-N-(4-((3-(4-クロロフェニル)ウレイド)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(化合物99-0.015g、収率14%)を灰白色固体として得た。LCMS 451.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1 H) 8.73 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.18 - 7.46 (m, 4 H) 6.96 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.26 (br. s., 1 H) 4.83 (s, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 2.98 (br. s., 2 H) 2.90 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 2.33 (br. s., 2 H) 1.65 (br. s., 2 H) 1.39 (br. s., 1 H) 1.24 (d, J=10.96 Hz, 2 H).
[実施例50]
trans-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(4-((6-クロロキノリン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミドの合成
Figure 2022536901000972
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(0.200g、0.487mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中溶液に、K2CO3(0.135g、0.975mmol、2.0当量)を加え、続いて2,6-ジクロロキノリン(0.097g、0.487mmol、1.0当量)を加えた。得られた反応混合物を120℃で終夜加熱した。生成物の生成をTLC及びLCMSにより確認した。反応が完結した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(4-((6-クロロキノリン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド(化合物100-0.050g、収率22%)を灰白色固体として得た。LCMS 558.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 7.32 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 7.13 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 6.95 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 6.80 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 3.59 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 1.82 (d, J=13.15 Hz, 2 H) 1.75 (br. s., 1 H) 1.54 (br. s., 1 H) 1.13 - 1.30 (m, 2 H) 0.91 - 1.10 (m, 2 H).
[実施例51]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミドの合成
Figure 2022536901000973
ステップ1:trans-tert-ブチル(4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチルカルバメートの合成
trans-tert-ブチル(4-アミノシクロヘキシル)メチルカルバメート(1000mg、4.38mmol、1.0当量)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(1070mg、5.26mmol、1当量)及びHATU(2500mg、6.57mmol、1.5当量)のDMF(10mL)中撹拌混合物に、DIPEA(3.1mL、17.52mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(50ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固して、trans-tert-ブチル(4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチルカルバメート(1700mg、93.8%)を白色固体として得た。LCMS 415.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.91 - 6.70 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.83 - 1.54 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.22 - 1.03 (m, 2 H), 1.00 - 0.75 (m, 2 H).
ステップ2:trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
trans-tert-ブチル(4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチルカルバメート(1700mg、4.11mmol、1当量)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、TFA(1.7mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これをジエチルエーテル中で結晶化して、trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(1600mg、91.1%)を灰白色固体として得た。LCMS 315.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.66 - 3.48 (m, 1 H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.85 - 1.60 (m, 4 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.35 - 1.12 (m, 2 H), 1.10 - 0.88 (m, 2 H).
ステップ3:trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミドの合成
trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg、0.117mmol、1当量)、6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(27mg、0.14mmol、1.0当量)及びHATU(67mg、0.175mmol、1.5当量)のDMF(1mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.09mL、0.467mmol、4.0当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固して粗生成物を得、これをジエチルエーテル中で結晶化して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物101-55mg、96.83%)を灰白色固体として得た。LCMS 488.5 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1 H), 8.85 (br. s., 1 H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.78 (d, J = 9.6 Hz, 4 H), 1.52 (br. s., 1 H), 1.24 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 1.10 - 0.96 (m, 2 H).
[実施例52]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メトキシピコリンアミドの合成
Figure 2022536901000974
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg、0.234mmol、1当量)、6-メトキシピコリン酸(43mg、0.280mmol、1当量)及びHATU(133mg、0.350mmol、1.5当量)のDMF(2mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.17mL、0.934mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固して粗生成物を得、これをメタノール中で結晶化して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メトキシピコリンアミド(化合物102-50mg、35.5%)を灰白色固体として得た。LCMS 450.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.48 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.76 (t, J = 13.2 Hz, 4 H), 1.54 (br. s., 1 H), 1.36 - 1.14 (m, 2 H), 1.11 - 0.99 (m, 2 H).
[実施例53]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メチルピコリンアミドの合成
Figure 2022536901000975
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg、0.234mmol、1当量)、6-メチルピコリン酸(38mg、0.280mmol、1当量)及びHATU(133mg、0.350mmol、1.5当量)のDMF(1mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.17mL、0.934mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～2%メタノール)により精製して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メチルピコリンアミド(化合物103-15mg、14.9%)を灰白色固体として得た。LCMS 434.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.75 (t, J = 12.7 Hz, 4 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.31 - 1.13 (m, 2 H), 1.09 - 0.90 (m, 2 H).
[実施例54]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-ヒドロキシピコリンアミドの合成
Figure 2022536901000976
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg、0.234mmol、1.0当量)、6-ヒドロキシピコリン酸(32.4mg、0.234mmol、1.0当量)及びHATU(133mg、0.350mmol、1.5当量)のDMF(3mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.17mL、0.934mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-ヒドロキシピコリンアミド(化合物104-13mg、12.8%)を白色固体として得た。LCMS 436.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.74 (m, 2 H), 7.58 - 7.35 (m, 2 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (td, J = 1.4, 9.1 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.62 - 3.48 (m, 1 H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.83 - 1.63 (m, 4 H), 1.53 (br. s., 1 H), 1.28 - 1.14 (m, 2 H), 1.06 - 0.94 (m, 2 H).
[実施例55]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-ヒドロキシイソニコチンアミドの合成
Figure 2022536901000977
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg、0.234mmol、1.0当量)、2-ヒドロキシイソニコチン酸(32.4mg、0.234mmol、1.0当量)及びHATU(133mg、0.350mmol、1.5当量)のDMF(3mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.17mL、0.934mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-ヒドロキシイソニコチンアミド(化合物105-18mg、17.7%)を白色固体として得た。LCMS 436.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (br. s., 1 H), 8.49 (br. s., 1 H), 8.31 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.2, 6.1 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.88 - 6.73 (m, 1 H), 6.53 - 6.31 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.17 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.75 (t, J = 14.3 Hz, 4 H), 1.43 (br. s., 1 H), 1.32 - 1.12 (m, 2 H), 1.07 - 0.93 (m, 2 H).
[実施例56]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-ヒドロキシニコチンアミドの合成
Figure 2022536901000978
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg、0.117mmol、1.0当量)、6-ヒドロキシニコチン酸(20mg、0.14mmol、1.0当量)及びHATU(67mg、0.175mmol、1.5当量)のDMF(1mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.09mL、0.467mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固した。粗生成物をメタノール中で結晶化して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-ヒドロキシニコチンアミド(化合物106-15mg、29.5%)を灰白色固体として得た。LCMS 436.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br. s., 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 8.02 - 7.87 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.86 - 1.63 (m, 4 H), 1.44 (br. s., 1 H), 1.32 - 1.10 (m, 2 H), 1.06 - 0.82 (m, 2 H).
[実施例57]
trans-6-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000979
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg、0.117mmol、1.0当量)、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(31.3mg、0.175mmol、1.5当量)及びHATU(67mg、0.175mmol、1.5当量)のDMF(2mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.09mL、0.467mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固した。粗生成物をジエチルエーテルとペンタンとの混合物中で結晶化して、trans-6-クロロ-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(化合物107-43mg、72.3%)を灰白色固体として得た。LCMS 510.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (br. s., 2 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.00 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.59 (br. s., 1 H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.18 (br. s., 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.52 (br. s., 1 H), 3.41 (br. s., 2 H), 2.99 (br. s., 1 H), 2.92 (br. s., 1 H), 1.71 (br. s., 2 H), 1.59 (br. s., 2 H), 1.35 (br. s., 1 H), 1.17 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 0.89 (d, J = 11.4 Hz, 2 H).
[実施例58]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-メチルイソニコチンアミドの合成
Figure 2022536901000980
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg、0.234mmol、1.0当量)、2-メチルイソニコチン酸(64mg、0.467mmol、2.0当量)及びHATU(133mg、0.350mmol、1.5当量)のDMF(1mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.17mL、0.934mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固した。粗生成物をペンタンで洗浄し、真空乾固して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物108-40mg、39.5%)を白色固体として得た。LCMS 434.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br. s., 1 H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 - 7.35 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.52 (br. s., 3 H), 1.77 (br. s., 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.33 - 1.09 (m, 2 H), 1.04 - 0.81 (m, 2 H).
[実施例59]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022536901000981
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg、0.117mmol、1.0当量)、6-メチルニコチン酸(32mg、0.234mmol、2当量)及びHATU(67mg、0.175mmol、1.5当量)のDMF(1mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.09mL、0.464mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾固して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メチルニコチンアミド(化合物109-40mg、39.5%)を白色固体として得た。LCMS 434.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br. s., 1 H), 8.56 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.11 (br. s., 2 H), 2.67 (br. s., 3 H), 1.77 (d, J = 11.4 Hz, 4 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.28 - 1.10 (m, 2 H), 1.06 - 0.78 (m, 2 H).
[実施例60]
trans-メチル6-(((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)カルバモイル)ニコチネートの合成
Figure 2022536901000982
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg、0.117mmol、1.0当量)、5-(メトキシカルボニル)ピコリン酸(32mg、0.175mmol、1.2当量)及びHATU(67mg、0.175mmol、1.5当量)のDMF(2mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.09mL、0.464mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてDCM中0～5%メタノール)により精製して、trans-メチル6-(((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)カルバモイル)ニコチネート(化合物110-10mg、18%)を灰白色固体として得た。LCMS 478.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br. s., 1 H), 8.96 (br. s., 1 H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.15 (br. s., 2 H), 1.89 - 1.59 (m, 4 H), 1.54 (br. s., 1 H), 1.20 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 0.99 (d, J = 13.2 Hz, 2 H).
[実施例61]
trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミドの合成
Figure 2022536901000983
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg、0.117mmol、1.0当量)、6-(トリフルオロメチル)ピコリン酸(27mg、0.14mmol、1当量)及びHATU(67mg、0.175mmol、1.5当量)のDMF(1mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.09mL、0.467mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水(10ml)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を水(4×10mL)、ブライン溶液(1×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールで洗浄し、真空乾固して、trans-N-((4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(化合物111-30mg、52.82%)を灰白色固体として得た。LCMS 488.5 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.35 - 8.19 (m, 2 H), 8.15 - 8.03 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.75 (t, J = 13.8 Hz, 4 H), 1.56 (br. s., 1 H), 1.31 - 1.15 (m, 2 H), 1.12 - 0.93 (m, 2 H).
[実施例62]
trans-6-クロロ-N-(4-((6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000984
ステップ-1:trans-tert-ブチル(4-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチルカルバメートの合成
trans-tert-ブチル(4-アミノシクロヘキシル)メチルカルバメート(100mg、0.438mmol、1.0当量)、6-クロロキノリン-2-カルボン酸(91mg、0.438mmol、1当量)及びHATU(250mg、0.657mmol、1.5当量)のDMF(4mL)中撹拌混合物に、DIPEA(0.35mL、1.75mmol、4.0当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固して、trans-tert-ブチル(4-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチルカルバメート(180mg、98.6%)を灰白色固体として得た。LCMS 418.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.22 - 8.09 (m, 2 H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.86 (br. s., 1 H), 3.77 (br. s., 1 H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 1.45 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 1.42 - 1.25 (m, 9 H), 0.99 (d, J = 11.4 Hz, 2 H).
ステップ-2:trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
trans-tert-ブチル(4-(6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチルカルバメート(180mg、0.432mmol、1当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TFA(0.3mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化し、真空乾固して、trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(180mg、96.7%)を薄茶褐色固体として得た。LCMS 318.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.25 (br. s., 1 H), 8.17 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.75 (br. s.,2 H), 3.81 (br. s., 1 H), 2.71 (br. s., 2 H), 1.99 - 1.77 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 1.23 (br. s., 2 H), 1.11 (d, J = 12.7 Hz, 2 H).
ステップ-3:trans-6-クロロ-N-(4-((6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg、0.115mmol、1.0当量)、6-クロロ-3,4-ジヒドロナフタレン-2(1H)-オン(25mg、0.138mmol、1.2当量)及びHATU(49mg、0.23mmol、1.5当量)のジクロロエタン(5mL)中撹拌混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(49mg、0.23mmol、1.5当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-6-クロロ-N-(4-((6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物112-10mg、18.1%)を白色固体として得た。LCMS 482.5 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.21 - 8.12 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.19 - 7.01 (m, 3 H), 3.79 (br. s., 2 H), 2.93 (d, J = 14.5 Hz, 2 H), 2.87 - 2.75 (m, 2 H), 2.67 (br. s., 2 H), 1.88 (br. s., 4 H), 1.57 - 1.41 (m, 2 H), 1.35 (br. s., 1 H), 1.23 (br. s., 2 H), 1.02 (d, J = 12.3 Hz, 2 H).
[実施例63]
trans-6-クロロ-N-(4-((6-クロロキノリン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000985
ステップ-1:trans-tert-ブチル(4-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチルカルバメートの合成
trans-tert-ブチル(4-アミノシクロヘキシル)メチルカルバメート(200mg、0.876mmol、1.0当量)のDMF(3mL)中撹拌混合物に、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(157mg、0.876mmol、1当量)及びHATU(499mg、1.314mmol、1.5当量)を加え、続いてDIPEA(0.65mL、3.504mmol、4当量)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を冷水(10ml)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾別し、真空乾固して、trans-tert-ブチル(4-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチルカルバメート(360mg、97.16%)を灰白色固体として得た。LCMS 424.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.87 - 6.69 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 6.18 (br. s., 1 H), 4.41 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.51 (br. s., 1 H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.20 - 3.07 (m, 1 H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.66 (br. s., 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.26 - 1.15 (m, 2 H), 0.90 (d, J = 11.8 Hz, 3 H)
ステップ-2:trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートの合成
trans-tert-ブチル(4-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチルカルバメート(360mg、0.851mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TFA(0.8mL)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化し、真空乾固して、trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(300mg、80.68%)を灰白色固体として得た。LCMS 324.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.68 (br. s., 2 H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 6.19 (br. s., 1 H), 4.57 - 4.36 (m, 1 H), 3.56 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.17 (dd, J = 7.7, 12.1 Hz, 2 H), 2.66 (br. s., 2 H), 1.76 (d, J = 14.9 Hz, 4 H), 1.47 (br. s., 1 H), 1.32 - 1.15 (m, 2 H), 1.01 (d, J = 12.3 Hz, 2 H).
ステップ-3:trans-6-クロロ-N-(4-((6-クロロキノリン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの合成
trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg、0.228mmol、1.0当量)、K2CO3(94mg、0.684mmol、2.0)のDMF(2mL)中撹拌混合物に、2,6-ジクロロキノリン(67mg、0.343mmol、1.5当量)を加え、得られた反応混合物を100℃で終夜還流させた。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-6-クロロ-N-(4-((6-クロロキノリン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(化合物113-5mg、4.5%)を灰白色固体として得た。LCMS 485.5 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.38 (m, 2 H), 7.16 (br. s., 1 H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.19 (br. s., 1 H), 4.43 - 4.33 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 2 H), 3.22 - 3.04 (m, 2 H), 1.82 (br. s., 2H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.63 (br. s., 2 H), 1.30 - 1.17 (m, 2 H), 1.05 (d, J = 12.7 Hz, 2 H).
[実施例64]
trans-6-クロロ-N-(4-((6-クロロキノリン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022536901000986
 trans-N-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg、0.115mmol、1.0当量)、Cs2CO3(112mg、0.345mmol、3.0)のDMF(2mL)中撹拌混合物に、2,6-ジクロロキノリン(34mg、0.343mmol、1.5当量)を加え、得られた反応混合物を100℃で終夜還流させた。反応をLCMSによりモニターした。反応が完結した後、混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、trans-6-クロロ-N-(4-((6-クロロキノリン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物114-6mg、10.9%)を灰白色固体として得た。LCMS 479.4 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.19 - 8.06 (m, 2 H), 7.87 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.36 (m, 2 H), 7.19 (br. s., 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.83 (br. s., 1 H), 3.28 (br. s., 2 H), 1.91 (d, J = 10.5 Hz, 4 H), 1.63 (br. s., 1 H), 1.51 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 1.28 - 1.04 (m, 2 H).
生物学的実施例
[実施例B1]
ATF4発現阻害アッセイ
ATF4レポーターを、開始メチオニンを欠くホタルルシフェラーゼコード配列の上流にATF4のヒト全長5'UTR(NCBI受託番号BC022088.2)を融合することによって調製した。融合配列を、標準方法を使用して、pLenti-EF1a-C-Myc-DDK-IRES-Puroクローニングベクター(Origen #PS100085)にクローニングした。ウイルス生成を、Lenti-X(商標)パッケージングシングルショットプロトコル(Clonetech #631276)を使用することによって実施した。ウイルス粒子を使用して、HEK293T細胞(ATCC #CRL-3216、ATCC Manassas、VA)を形質導入し、その後、ピューロマイシンで選択して、安定細胞株を作製した。10%熱不活性化胎児ウシ血清(Gibco #16000-044)、2mMのL-グルタミン(Gibco #25030-081)、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco #15140-122)を補充したDMEM-F12(Hyclone #SH30023.02)中、細胞を37℃及び5%CO2で維持した。
ATF4ルシフェラーゼレポーターを有するHEK293T細胞を、ウェル当たり10,000個の細胞で96ウェルプレート(Nunc)に播種した。細胞を、1nMから10μMの範囲の選択された化合物の異なる濃度の存在下、100nMのサプシガルギン(Tg)(Sigma-Aldrich #T9033)で播種した2日後に処理した。処理なしの細胞又はTg単独で処理した細胞を、対照として使用した。細胞を含むアッセイプレートを37℃で3時間インキュベートした。
製造業者によって指定されたルシフェラーゼアッセイシステム(Promega #E1501)を使用して、ルシフェラーゼ反応を行った。Cytation-5マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek)を使用して、1秒の積分時間及び110のゲインで発光を読み取った。Tg処理(0%阻害)及び未処理細胞(100%阻害)に相対発光単位を正規化し、ATF4阻害の百分率を計算した。
ATF4タンパク質レベルを増加するための半数阻害濃度(IC50)を、表2に示す。ISRストレス条件下(Tgによる処理から生じる)で、ATF4発現は概して上方制御される。したがって、試験化合物の結果としてのATF4発現の阻害は、ISR経路の抑制を示す。
Figure 2022536901000987
Figure 2022536901000988
Figure 2022536901000989
[実施例B2]
タンパク質合成アッセイ
10%胎児ウシ血清、2mMのL-グルタミン、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を37℃及び5%CO2で維持した。密集度が80%に達した後、細胞を分離し、完全培地で6ウェルプレートに播種し、一晩回復させ、1μMの試験化合物(非ストレス状態でタンパク質合成レベルを評価するため)で2時間、又は1μMの試験化合物(ストレス状態でタンパク質合成の回復を評価するため)の存在下300nMのTgで2時間処理した。Tg単独で処理した細胞を、対照として使用した。
2時間の処理後、完全培地に10μg/mlのピューロマイシン(Sigma Aldrich #P8833)を30分間加えることにより培地を置き換えた。培地を除去し、細胞をSDS-PAGE溶解緩衝液で溶解した。溶解物を1.5mlのチューブに移し、3分間超音波処理し、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して総タンパク質量を定量化した。等量のタンパク質(30μg)をSDS-PAGEゲル上に充填した。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20(Merck #S6996184 505)及び3%ウシ血清アルブミン(Rockland #BSA-50)を補充したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブした。
ピューロマイシン(12D10)(Merck #MABE343)及びβ-アクチン(Sigma Aldrich #A5441)抗体を、一次抗体として使用した。HRP複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出した。ImageJソフトウェアを用いる密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行った。
培地単独又はある特定の試験化合物の存在下での非ストレス細胞(Tg処理なし)におけるタンパク質合成の増加パーセントを、表3に示す。百分率レベルを、100%タンパク質合成に対応する培地単独条件に正規化した。ある特定の化合物は、ベースラインを上回るタンパク質合成を刺激し、これらの試験化合物が非ストレス細胞におけるタンパク質合成の増加をもたらすことを示す。
1μMでの試験化合物によるストレス細胞(Tg処理による)におけるタンパク質合成の回復パーセントもまた表3に示す。レベルを、培地単独及びTg単独条件に正規化し、それぞれ100%及び0%に対応する。
Figure 2022536901000990
Figure 2022536901000991
表2及び3に要約されるデータは、いくつかの化合物が、ISR誘導条件下でATF4阻害及びタンパク質合成における差異的活性を有することを示す。すなわち、いくつかの化合物は、ATF4発現を効果的に阻害することができるが、タンパク質合成を回復させない。他の化合物は、タンパク質合成を効果的に回復するが、ISR誘導条件下でATF4発現を阻害しない。さらに他の化合物は、ATF4発現を阻害し、タンパク質合成を回復する。
[実施例B3]
Aβ刺激下でのATF4阻害アッセイ
家族性アルツハイマー病変異V717Fが組み込まれているヒトAPP751を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、Aβモノマー及び低-nオリゴマーの源として使用する。7PA2 CHO細胞と称されるこれらの細胞を、10%胎児ウシ血清、2mMのL-グルタミン、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのペニシリン、ストレプトマイシン及び200μg/mlのG418を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を有する100mmのディッシュに培養する。密集度が90～100%に達すると、細胞を5mLのグルタミン及び血清を含まないDMEMで洗浄し、5mLの同じDMEM中約16時間インキュベートする。調整した培地(CM)を回収する。
10%胎児ウシ血清(FBS)、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中、SH-SY5Y細胞を37℃及び5%CO2で維持する。密集度が80%に達した後、細胞を分離し、完全培地中6ウェルプレートに播種し、48時間回復させ、1μMの選択された化合物の存在下、WT CHO細胞又は7PA2 CHO細胞からのCMで16時間処理する。
16時間の処理後、培養培地を除去し、細胞をSDS-PAGE溶解緩衝液で溶解する。溶解物を1.5mlのチューブに移し、3分間超音波処理する。BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して、総タンパク質量を定量化する。等量のタンパク質(30μg)をSDS-PAGEゲル上に充填した。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20及び3%ウシ血清アルブミンを補充したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブする。
ATF4(11815)抗体を、一次抗体として使用する(Cell Signaling Technologies)。βアクチン抗体を、対照の一次抗体として使用する。HRP-複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出する。ImageJを使用する密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行う。
試験化合物の結果として、7PA2 CHO細胞からのCMと共にインキュベートした後、SH-SY5Y細胞におけるATF4発現の阻害パーセントを報告できる。ATF4阻害の百分率を、7PA2 CHO細胞処理(0%阻害)からのCM及びWT CHO細胞処理(100%阻害)からのCMに正規化した低減パーセントとして計算する。
[実施例B4]
絶食誘発性筋萎縮
Fundacion Ciencia & Vida Chile(Santiago、Chile)のビバリウムから得られた野生型8週齢の雄のBalb/cマウスを使用する。マウスを、12時間:12時間の明暗サイクルで、25℃で維持された部屋中にて、独立したプラスチックケージに収容する。
絶食手順の24時間前及び2日間、蒸留水中のビヒクル(50%ポリエチレングリコール400(Sigma-Aldrich P3265))又はビヒクル溶液中に製剤化された10mg/kgの試験化合物の給餌チューブ(15ゲージ)を介して、動物は経口投与を受ける。
2日間の絶食の後、動物を屠殺し、両後肢から筋肉を取り出す。適宜に飼料及び水を得たマウスを対照として使用する。
筋萎縮の間、当技術分野にて公知のようにタンパク質合成は減少し、タンパク質分解は増加した。タンパク質合成のインビボ測定のために、ピューロマイシン(Sigma-Aldrich、P8833)を、体積200μLのPBS中0.04μmol/g体重で調製し、その後、筋肉回収の30分前に、腹腔内注射を介して動物に投与する。
回収時に、筋肉を直ちに液体窒素中で凍結し、次いで-80℃で保存する。次いで、凍結筋肉を、氷冷溶解緩衝液(Cell Signaling 9803)並びにプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Roche)中のT 10ベーシックULTRA-TURRAX(IKa)で均質化する。溶解物を3分間超音波処理し、4℃で20分間、13,000rpmで遠心分離する。上清中のタンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して決定する。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に充填する。タンパク質を0.2umのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1% Tween 20及び3%ウシ血清アルブミンを補充したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブする。
ピューロマイシン(12D10)(Merck Millipore)、MuRF-1 (Santa Cruz Biotechnology)及びβ-アクチン(Sigma-Aldrich)抗体を、一次抗体として使用する。HRP複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出する。ImageJソフトウェアを使用する密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行う。
断面積(CSA)の免疫組織化学分析のために、対照(摂食)及び絶食動物からの筋肉を、最適な切断温度(OCT)の化合物(Tissue-Tek;Sakura)中に静止長で個別に浸漬し、液体窒素で冷却したイソペンタン中で凍結する。筋肉の中腹部からの断面(厚さ10μm)を、クライオスタット(Leica)で得て、ピューロマイシン抗体(12D10)(Merck Millipore)で免疫染色する。HRPポリマー複合体化二次抗体(Biocare Medical、MM620L)、続いてジアミノベンジン基質インキュベーション(ImmPACT DAB-Vector、SK-4105)を用いて、CSA中のピューロマイシン化構造を検出した。
ビヒクル又は化合物11で処置した摂食又は絶食動物からの各マウスの四頭筋、腓腹筋及び前脛骨筋におけるタンパク質合成のパーセントを、それぞれ図1A、1B及び1Cに示す。レベルをβアクチン発現に正規化し、100%に対応する対照マウス(摂食)からのタンパク質合成レベルに対するパーセントとして百分率を計算する。
筋線維CSAを、Zeiss Axio Lab.A1顕微鏡及びAxiocam(Zeiss)デジタルカメラで可視化する。CSAにおけるピューロマイシン染色を報告できる。
ビヒクル又は化合物11で処置された摂食又は絶食マウスからの四頭筋における筋萎縮マーカーであるMuRF-1の発現を、図1Dに示す。レベルをβ-アクチン発現に正規化し、1に対応する対照マウス(摂食)からのMuRF-1レベルに対するレベルとして倍率変化を計算した。化合物11による絶食マウスの処置は、ビヒクルで処置された絶食マウスと比較して、MuRF-1発現を低減させ、これは筋萎縮を低減させると考えられる。
[実施例B5]
悪液質誘発性筋萎縮
Fundacion Ciencia & Vida Chile(Santiago、Chile)のビバリウムから得られた野生型6週齢の雄のBalb/cマウスを使用する。マウスを、12時間:12時間の明暗サイクルで、25℃にて維持された部屋内で、独立したプラスチックケージに収容する。
1×106個のCT26結腸がん細胞株(ATCC #CRL-2638、ATCC Manassas、VA)を、記載されるように、悪液質誘発性筋萎縮を誘導するために、各動物の右下側腹部に皮下注射する(Nat Commun.2012 Jun 12;3:896)。非注射動物を対照として使用する。腫瘍細胞注射後6日目に、動物を2つの群に無作為化し、蒸留水中の50%ポリエチレングリコール(PEG-400)中に製剤化された試験化合物10mg/kg又はビヒクル(蒸留水中の50%PEG-400)で、13日間毎日経口胃管投与によって処置する。
タンパク質合成のインビボ測定のために、研究が終了する30分前に、体積200μLのPBS中0.04μmol/g体重でピューロマイシン(Sigma-Aldrich、P8833)を動物に腹腔内注射した。13日間毎日投与した後、動物を屠殺し、両後肢からの腓腹筋、四頭筋及び前脛骨筋を解剖及び重量測定して、筋萎縮を評価する。
回収時に、筋肉を液体窒素中で直ちに凍結し、次いで-80℃で保存する。次いで凍結筋肉を、氷冷溶解緩衝液(Cell Signaling 9803)並びにプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Roche)中のT 10ベーシックULTRA-TURRAX (IKa)で均質化する。溶解物を3分間超音波処理し、4℃で20分間、13,000rpmで遠心分離する。上清中のタンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して決定する。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に充填する。タンパク質を0.2umのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20及び3%ウシ血清アルブミンを補充したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブする。
ピューロマイシン(12D10)(Merck Millipore)及びβ-アクチン(Sigma-Aldrich)抗体を、一次抗体として使用する。HRP複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出する。ImageJソフトウェアを用いる密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行う。
CT26腫瘍細胞を注射し、ビヒクル又は試験化合物のいずれかで処置された動物からの腓腹筋、腿四頭筋及び前脛骨筋の重量を報告する。
CT26腫瘍細胞を注射し、ビヒクル又は試験化合物のいずれかで処置された動物からの腓腹筋、四頭筋及び前脛骨筋におけるタンパク質合成のパーセントも報告する。レベルをβ-アクチン発現に正規化し、100%に対応する対照マウスの筋肉切片からのタンパク質合成レベルに対するパーセントとして百分率を計算する。
[実施例B6]
無細胞系でのタンパク質合成
緑色蛍光タンパク質(GFP)の発現を、HeLa細胞溶解物(ThermoFisher Scientific)に基づく1ステップヒトインビトロタンパク質発現キットを使用して評価する。キットからのHeLa溶解物、アクセサリータンパク質、反応混合物及びpCFE-GFPプラスミドを氷中で解凍する。GFP(ビヒクル)の基礎発現として、12.5μLのHeLa溶解物、2.5μLのアクセサリータンパク質、5μLの反応混合物、1μgのpCFE-GFPプラスミド及び1μMの試験化合物を5μL又は5μLの蒸留H2O中に添加することによって、96ウェル光学プレート中で反応物を室温で調製する。pCFE-GFPプラスミドの代わりにdH2Oを有するウェルを、反応の基礎自己蛍光として使用する。全ての反応を2つ組で行う。蛍光強度を、6時間の処理中にマルチモードマイクロプレートリーダー(Synergy-4;Biotek)によって測定し、485/20及び528/20の励起及び発光フィルターで、15分間の間隔で蛍光を捕捉する。
ビヒクル又は試験化合物のいずれかで処理されたGFPの相対蛍光強度(RFU)を、図2に示す。キットの反応混合物への試験化合物の添加は、キットの試薬単独を使用して得られる発現と比較して、GFPの発現、したがってその蛍光を増加させる。
[実施例B7]
CHO細胞ベースのアッセイにおけるタンパク質分泌
10%胎児ウシ血清(FBS)、2mMのL-グルタミン、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンで補充したDMEM中で、CHO細胞を37℃及び5%CO2にて維持した。密集度が80%に達した後、細胞を脱着させ、完全培地中6ウェルプレート上に播種し、48時間回復させた。次いで細胞をPBSで3回洗浄し、FBSを含まない1mLの培地中で1μMの化合物10で24時間処理した。0.1%DMSOによる処理を対照(ビヒクル)として使用した。24時間の処理後、分泌タンパク質を含む上清(SN)を抽出し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Roche)を各試料に加えた。SNを2,000gで10分間遠心分離して、任意の細胞破片を廃棄し、900μLのSNを空のマイクロチューブに移し、400μLのメタノールと十分に混合した。200μLのクロロホルムを混合物に加え、次いで試料を14,000gで2分間遠心分離した。上部の水性層をピペッティングすることによって廃棄し、400μLのメタノールを各試料に添加して、十分に混合した。次いで試料を17,000gで8分間遠心分離し、タンパク質ペレットを崩すことなくピペッティングすることによってメタノールを廃棄した。試料を室温で乾燥させ、ペレットをSDS-PAGE試料緩衝液で再懸濁した。分泌タンパク質をSDS-PAGE及びクマシー(Coomassie)染色によって分析した。ゲルを、10%酢酸、50%メタノール及び40%H2O中0.1%クマシーブルー(Coomassie Blue)R250で20分間染色した。次いで染色ゲルを、クマシーブルーの背景がほぼ透明になるまで、10%酢酸、50%メタノール及び40%dH2Oで2時間、2回洗浄した。ゲルイメージングシステム(Chemidoc-BioRad)でゲルの写真を撮影し、これを図3Aに示す。点線は、ビヒクル及び引き続く化合物10での処理に対応するレーンをプロットするために、同一ゲルの写真を切断したことを示す。ビヒクル又は1μMの化合物10 (Cpd-10)で処理したCHO細胞においてタンパク質分泌のパーセントを図3Bに示す。100%に対応するビヒクルで処理したCHO細胞からのタンパク質分泌レベルに対するパーセントとして、百分率を計算した。試験した化合物10は、CHO細胞においてタンパク質の分泌を増加させた。
[実施例B8]
ARH細胞によるIg-κの分泌
ARH細胞を37℃及び5%CO2で維持し、12ウェルの培養プレート中100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンで補充したRPMI中で500,000細胞/ウェルの密度にて播種した。細胞をビヒクル(0.1% DMSO)又は1μMの化合物のいずれかで24時間処理した。次いで、細胞と共に培養培地をマイクロチューブ中に回復させ、500gで5分間遠心分離した。分泌タンパク質を含む上清(SN)を抽出し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Roche)を各試料に加えた。SNを2,000gで10分間遠心分離して、任意の細胞破片を廃棄し、900μLのSNを空のマイクロチューブに移し、400μLのメタノールと十分に混合した。200μLのクロロホルムを混合物に加え、次いで試料を14,000gで2分間遠心分離した。上部の水性層をピペッティングすることによって廃棄し、400μLのメタノールを、十分に混合することによって各試料に添加した。次いで試料を17,000gで8分間遠心分離し、タンパク質ペレットを崩すことなくピペッティングすることによってメタノールを廃棄した。試料を室温で乾燥させ、ペレットをSDS-PAGE試料緩衝液で再懸濁した。分泌タンパク質をSDS-PAGEゲル上に装填した。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20及び3%ウシ血清アルブミンを補充したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した抗Ig-κ軽鎖(Abcam)一次抗体でプローブした。HRP複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出した。ImageJソフトウェアを用いる密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行った。
3種の独立した実験からのビヒクル又は化合物10で処置したARH細胞による分泌されたIgκ軽鎖のパーセントを、図4に示す。100%に対応するビヒクルで処理したARH細胞からのIgκ分泌レベルに対するパーセントとして百分率を計算した。試験した化合物は、リンパ芽球性ARH細胞株において免疫グロブリン軽鎖κの分泌を増加させた。
[実施例B9]
L-Wnt-3A 細胞によるWnt-3Aの分泌
10%胎児ウシ血清(FBS)、2mMのL-グルタミン、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンで補充したDMEM中で、Wnt-3A細胞(ATCC(登録商標) CRL-2647(商標))を37℃及び5%CO2で維持した。密集度が80%に達した後、細胞を脱着させ、完全培地中6ウェルプレート上に播種し、48時間回復させた。次いで細胞をPBSで3回洗浄し、減少させたFBS(1%)と共にDMEM中でビヒクル(1% DMSO)又は1μMの化合物10で24時間処理した。次いで、細胞と共に培養培地をマイクロチューブ中に回復させ、500gで5分間遠心分離した。分泌タンパク質を含む上清(SN)を抽出し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Roche)を各試料に加えた。SNを2,000gで10分間遠心分離して、任意の細胞破片を廃棄し、900μLのSNを空のマイクロチューブに移し、400μLのメタノールと十分に混合した。200μLのクロロホルムを混合物に加え、次いで試料を14,000gで2分間遠心分離した。上部の水性層をピペッティングすることによって廃棄し、400μLのメタノールを、十分に混合することによって各試料に添加した。次いで試料を17,000gで8分間遠心分離し、タンパク質ペレットを崩すことなくピペッティングすることによってメタノールを廃棄した。試料を室温で乾燥させ、ペレットをSDS-PAGE試料緩衝液で再懸濁した。分泌タンパク質をSDS-PAGEゲル上に装填した。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20及び3%ウシ血清アルブミンを補充したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した抗Wnt-3A一次抗体(Cell Signaling Technologies)でプローブした。HRP複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出した。ImageJソフトウェアを用いる密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行った。
2種の独立した実験からのビヒクル又は化合物10で処置したL-Wnt3A細胞による分泌されたWnt-3Aのパーセントを、図5に示す。100%に対応するビヒクルで処理したL-Wnt-3A細胞からのIgκ分泌レベルに対するパーセントとして百分率を計算した。試験した化合物10は、L-Wnt-3A細胞において特定のタンパク質(Wnt-3A)の分泌を増加させた。
[実施例B10]
酵母におけるEGFの分泌
遺伝子組換えヒトEGFタンパク質(S.c-EGF)を安定的に発現するサッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)は、ANGO Inc.から入手した。S.c-EGFを、50mLのフラスコ中SD-Leu-Glu媒体(Sunrise Science Products)に30℃で撹拌しながら培養した。指数関数的フェーズの最終段階において、100μLの接種菌液を、48ウェルプレート中ビヒクル(0.1%DMSO)又は1μMの試験化合物10、25若しくは33で1mLの完全培地に播種し、マイクロプレート分光光度計リーダー(Epoch、BioTek)を使用し30℃で72時間連続的に撹拌(200rpm)しながらインキュベートした。72時間処理した後、細胞と共に培養培地をマイクロチューブ中に回復させ、13,000gで5分間遠心分離した。分泌タンパク質を含む上清(SN)を使用して、製造業者の指示書に従いELISA(Thermo Fisher、カタログ番号KHG0062)により分泌されたヒトEGFの濃度を定量化した。最終反応物をマイクロプレートEpoch(BioTek)中で450nmにて測定し、内挿の較正曲線を使用して、ヒトEGFの量を算出した。
ビヒクル又は1μMの試験化合物のいずれかで処置したS.c-EGFによる分泌されたヒトEGFタンパク質の量を、図6に示す。試験した化合物は、酵母において遺伝子組換えタンパク質(hEGF)の分泌を増加させた。
例えば、刊行物、特許、特許出願及び公開された特許出願等の全体の参照は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。

Claims (41)

  1. 式(F-1)の化合物
    Figure 2022536901000992
     又はその薬学的に許容される塩
    [式中、
    R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は、
    R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52のうちの1つ、並びにR45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、又は、
    R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、及びR52からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
    L11は、結合、
    Figure 2022536901000993
     からなる群から選択され、#11はA11に対する結合点を表し、@11は分子の残りへの結合点を表し、
    L12は、
    Figure 2022536901000994
     からなる群から選択され、#12はA12に対する結合点を表し、@12は分子の残りへの結合点を表し、
    R53はH、OH、又はNH2であり、
    A11は、
    式(A11-1)の置換基
    Figure 2022536901000995
     (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
    W21は、-C(RW21-1RW21-2)-、-N(RW21-2)-、-C(RW21-1RW21-2)N(RW21-2)-、-N(RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-、-C(RW21-1)=N-、-N=C(RW21-1)-、-O-、-C(RW21-1RW21-1)O-、-OC(RW21-1RW21-2)-、-S-、-C(RW21-1RW21-1)S-、-SC(RW21-1RW21-2)-、-C(RW21-1RW21-1)C(RW21-1RW21-2)-、及び-CRW21-1=CRW21-1-からなる群から選択され、RW21-1はH又はRA11であり、RW21-2はH又はRA11であり、
    W22は、-C(RW22-1RW22-2)-、-N(RW22-2)-、-C(RW22-1RW22-1)N(RW22-2)-、-N(RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-、-C(RW22-1)=N-、-N=C(RW22-1)-、-O-、-C(RW22-1RW22-1)O-、-OC(RW22-1RW22-2)-、-S-、-C(RW22-1RW22-1)S-、-SC(RW22-1RW22-2)-、-C(RW22-1RW22-1)C(RW22-1RW22-2)-、及び-CRW22-1=CRW22-1-からなる群から選択され、RW22-1はH又はRA11であり、RW22-2はH又はRA11であり、
    W23は、各出現において独立して、CRW23又はNであり、RW23はH又はRA11であり、
    RW20は水素若しくはRA11であるか、又はRW20及びRW21-2は一緒になって、RW20を有する炭素原子とRW21-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW20及びRW22-2は一緒になって、RW20を有する炭素原子とRW21-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    RA11は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
    A12は、
    式(A12-1)の置換基
    Figure 2022536901000996
     (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
    W25は、-C(RW25-1RW25-2)-、-N(RW25-2)-、-C(RW25-1RW25-2)N(RW25-2)-、-N(RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-、-C(RW25-1)=N-、-N=C(RW25-1)-、-O-、-C(RW25-1RW25-1)O-、-OC(RW25-1RW25-2)-、-S-、-C(RW25-1RW25-1)S-、-SC(RW25-1RW25-2)-、-C(RW25-1RW25-1)C(RW25-1RW25-2)-、及び-CRW25-1=CRW25-1-からなる群から選択され、RW25-1はH又はRA12であり、RW25-2はH又はRA12であり、
    W26は、-C(RW26-1RW26-2)-、-N(RW26-2)-、-C(RW26-1RW26-1)N(RW26-2)-、-N(RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-、-C(RW26-1)=N-、-N=C(RW26-1)-、-O-、-C(RW26-1RW26-1)O-、-OC(RW26-1RW26-2)-、-S-、-C(RW26-1RW26-1)S-、-SC(RW26-1RW26-2)-、-C(RW26-1RW26-1)C(RW26-1RW26-2)-、及び-CRW26-1=CRW26-1-からなる群から選択され、RW26-1はH又はRA12であり、RW26-2はH又はRA12であり、
    W27は、各出現において独立して、CRW27又はNであり、RW27はH又はRA12であり、
    RW24は水素若しくはRA12であるか、又はRW24及びRW25-2は一緒になって、RW24を有する炭素原子とRW25-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW24及びRW26-2は一緒になって、RW24を有する炭素原子とRW26-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA12置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA12置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    RA12は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
    ただし、
    L11が結合である場合、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で場合により置換されている(A11-1)であり、
    L11が
    Figure 2022536901000997
     であり、L12が
    Figure 2022536901000998
     である場合、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA11置換基で置換されている(A11-1)であるか、又はA12は2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA12置換基で置換されている(A11-1)であり、
    L11が
    Figure 2022536901000999
     であり、L12が
    Figure 2022536901001000
     である場合、A11は1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA11置換基で置換されている]。
  2. 式(A-1)の化合物
    Figure 2022536901001001
     又はその薬学的に許容される塩
    [式中、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のうちの1つ、並びにR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、又は、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
    A1は、
    Figure 2022536901001002
     からなる群から選択され、*は分子の残りへの結合点を表し、
    A2は、
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA2置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA2置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    RA2は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する]。
  3. 式(II)の化合物
    Figure 2022536901001003
     又はその薬学的に許容される塩
    [式中、
    XはNであり、
    RIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIは、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は、
    RIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIのうちの1つ、並びにRIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIのうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、又は、
    RIX、RX、RXI、RXII、RXIII、RXIV、RXV、及びRXVIからなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成し、
    LYは、
    Figure 2022536901001004
     であり、#YはYへの結合点を表し、@Yは分子の残りへの結合点を表し、
    LZは、
    Figure 2022536901001005
    Figure 2022536901001006
    からなる群から選択され、#ZはZへの結合点を表し、@Zは分子の残りへの結合点を表し、
    RNは、各出現において独立して、水素、C1～C6アルキル、及びC1～C6ハロアルキルからなる群から選択され、
    Yは、式(Y-I)の置換基
    Figure 2022536901001007
     (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
    WY-1は、-C(RWY-1-1RWY-1-2)-、-N(RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)N(RWY-1-2)-、-N(RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1)=N-、-N=C(RWY-1-1)-、-O-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)O-、-OC(RWY-1-1RWY-1-2)-、-S-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)S-、-SC(RWY-1-1RWY-1-2)-、-C(RWY-1-1RWY-1-1)C(RWY-1-1RWY-1-2)-、及び-CRWY-1-1=CRWY-1-1-からなる群から選択され、RWY-1-1はH又はRYであり、RWY-1-2はH又はRYであり、
    WY-2は、-C(RWY-2-1RWY-2-2)-、-N(RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)N(RWY-2-2)-、-N(RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1)=N-、-N=C(RWY-2-1)-、-O-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)O-、-OC(RWY-2-1RWY-2-2)-、-S-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)S-、-SC(RWY-2-1RWY-2-2)-、-C(RWY-2-1RWY-2-1)C(RWY-2-1RWY-2-2)-、及び-CRWY-2-1=CRWY-2-1-からなる群から選択され、RWY-2-1はH又はRYであり、RWY-2-2はH又はRYであり、
    WY-3は、各出現において独立して、CRWY-3又はNであり、RWY-3はH又はRYであり、
    RWYは水素若しくはRYであるか、又はRWY及びRWY-1-2は一緒になって、RWYを有する炭素原子とRWY-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWY及びRWY-2-2は一緒になって、RWYを有する炭素原子とRWY-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールであり、
    RYは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
    Zは、
    式(Z-I)の置換基
    Figure 2022536901001008
     (式中、*は分子の残りへの結合点を表し、
    WZ-1は、-C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-N(RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-2)N(RWZ-1-2)-、-N(RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1)=N-、-N=C(RWZ-1-1)-、-O-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)O-、-OC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-S-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)S-、-SC(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、-C(RWZ-1-1RWZ-1-1)C(RWZ-1-1RWZ-1-2)-、及び-CRWZ-1-1=CRWZ-1-1-からなる群から選択され、RWZ-1-1はH又はRZであり、RWZ-1-2はH又はRZであり、
    WZ-2は、-C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-N(RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)N(RWZ-2-2)-、-N(RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1)=N-、-N=C(RWZ-2-1)-、-O-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)O-、-OC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-S-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)S-、-SC(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、-C(RWZ-2-1RWZ-2-1)C(RWZ-2-1RWZ-2-2)-、及び-CRWZ-2-1=CRWZ-2-1-からなる群から選択され、RWZ-2-1はH又はRZであり、RWZ-2-2はH又はRZであり、
    WZ-3は、各出現において独立して、CRWZ-3又はNであり、RWZ-3はH又はRZであり、
    RWZは水素若しくはRZであるか、又はRWZ及びRWZ-1-2は一緒になって、RWZを有する炭素原子とRWZ-1-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRWZ及びRWZ-2-2は一緒になって、RWZを有する炭素原子とRWZ-2-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRZ置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRZ置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    RZは、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRaRb、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NRaRb、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRaRb、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及びN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
    ただし、LYが
    Figure 2022536901001009
     である場合、Yは(Y-I)であり、
    LYが
    Figure 2022536901001010
     であり、LZが
    Figure 2022536901001011
     である場合、Yは1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRY置換基で置換されている(Y-I)であるか、又はZは2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRZ置換基で置換されている(Z-I)であり、
    LYが
    Figure 2022536901001012
     であり、LZが
    Figure 2022536901001013
     である場合、Yは1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRY置換基で置換されている]。
  4. 式(III)の化合物
    Figure 2022536901001014
     又はその塩
    [式中、
    X1はN又はCRX1であり、
    X2はN又はCRX2であり、
    存在する場合、RX1は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
    存在する場合、RX2は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択され、
    R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61は、互いに独立して、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は、
    R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61のうちの1つ、並びにR54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61のうちの別の1つが一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成するか、又は、
    R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、及びR61からなる群から選択される2個のジェミナル置換基が一緒になって、オキソ基を形成するか、又は、
    R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、存在する場合RX1、及び存在する場合RX2のうちの2つが、一緒になって、C1～C6アルキレン部分を形成し、
    R63及びR64は、互いに独立して、水素、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-NRB-aRB-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NRB-aRB-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NRB-aRB-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、RB-a及びRB-bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
    R62は、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、-(C1～C6アルキレン)-( 1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール)、-(C1～C6アルキレン)-(1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリール)、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-(C1～C6アルキレン)-OH、-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6アルキル)、-(C1～C6アルキレン)-O-(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NR62-aR62-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NR62-aR62-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、R62-a及びR62-bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
    L13は、@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13からなる群から選択されるリンカーであり、
    @13はX2への結合点を表し、#13はA13に対する結合点を表し、
    @13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、@13-CH2-NRN-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13のそれぞれのC1～C6アルキレン部分は、1～12個のR66で場合により置換されており、
    RNは、各出現において独立して、水素、C1～C6アルキル、及びC1～C6ハロアルキルからなる群から選択され、
    R66は、各出現において独立して、オキソ、ハロゲン、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-NRB-aRB-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NRB-aRB-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NRB-aRB-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、
    A13は、
    式(A13-1)の置換基
    Figure 2022536901001015
     (W29は、-C(RW29-1RW29-2)-、-N(RW29-2)-、-C(RW29-1RW29-1)N(RW29-2)-、-N(RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-、-C(RW29-1)=N-、-N=C(RW29-1)-、-O-、-C(RW29-1RW29-1)O-、-OC(RW29-1RW29-2)-、-S-、-C(RW29-1RW29-1)S-、-SC(RW29-1RW29-2)-、-C(RW29-1RW29-1)C(RW29-1RW29-2)-、及び-CRW29-1=CRW29-1-からなる群から選択され、RW29-1はH又はRA13であり、RW29-2はH又はRA13であり、
    W30は、-C(RW30-1RW30-2)-、-N(RW30-2)-、-C(RW30-1RW30-1)N(RW30-2)-、-N(RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-、-C(RW30-1)=N-、-N=C(RW30-1)-、-O-、-C(RW30-1RW30-1)O-、-OC(RW30-1RW30-2)-、-S-、-C(RW30-1RW30-1)S-、-SC(RW30-1RW30-2)-、-C(RW30-1RW30-1)C(RW30-1RW30-2)-、及び-CRW30-1=CRW30-1-からなる群から選択され、RW30-1はH又はRA13であり、RW30-2はH又はRA13であり、
    W31は、各出現において独立して、CRW31又はNであり、RW31はH又はRA13であり、
    RW28は水素若しくはRA13であるか、又はRW28及びRW29-2は一緒になって、RW28を有する炭素原子とRW29-2を有する原子との間で二重結合を形成するか、若しくはRW28及びRW30-2は一緒になって、RW28を有する炭素原子とRW30-2を有する原子との間で二重結合を形成する)、
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、及び
    1、2、3、4、5、6、7、8、又は9個のRA13置換基で場合により置換されている5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    RA13は、各出現において独立して、ハロゲン、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、-OH、-O(C1～C6アルキル)、-O(C1～C6ハロアルキル)、-SH、-S(C1～C6アルキル)、-S(C1～C6ハロアルキル)、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-N(C1～C6ハロアルキル)2、-NRA13-aRA13-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1～C6アルキル)、-C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～C6アルキル)、-C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、-C(O)N(C1～C6アルキル)2、-C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、-C(O)NRA13-aRA13-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1～C6アルキル)、-S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1～C6アルキル)、-S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、-S(O)2N(C1～C6アルキル)2、-S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、-S(O)2NRA13-aRA13-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1～C6アルキル)、-OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)H、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、-OS(O)2(C1～C6アルキル)、-OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、及び-N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)からなる群から選択され、RA13-a及びRA13-bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成し、
    ただし、X2がNである場合、L13は、@13-C1～C6アルキレン-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-#13、@13-NRN-(C1～C6アルキレン)-O-#13、及び@13-(C1～C6アルキレン)-O-#13からなる群から選択されるリンカーであり、さらにただし、X1がCHであり、X2がNであり、R62がメチルであり、L13が@13-CH2-#13である場合、A13は、(A13-1)、1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で場合により置換されているC6～C14アリール、又は1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9個のRA13置換基で置換されている5～14員ヘテロアリールである]。
  5. 表1の化合物からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 化合物1から34からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 生命体においてタンパク質合成を増強する方法であって、有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を生命体に投与することを含む方法。
  9. 植物の成長を加速する方法であって、有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を植物に投与することを含む方法。
  10. 植物においてタンパク質の収率又は品質を改善する方法であって、有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を植物に投与することを含む方法。
  11. 植物が、ダイズ、ヒマワリ、穀粒マメ科植物、米、小麦胚芽、トウモロコシ、タバコ、穀物、及びルピナス作物から選択される、請求項10に記載の方法。
  12. それを必要とする個体において統合的ストレス応答(ISR)経路により媒介される疾患又は障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の請求項7に記載の医薬組成物を個体に投与することを含む方法。
  13. 化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が、治療有効量の1種以上の追加の抗がん剤と併用して投与される、請求項12に記載の方法。
  14. 疾患又は障害が、eIF2αのリン酸化及び/又はeIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性により媒介される、請求項12に記載の方法。
  15. 疾患又は障害がタンパク質合成の低減により媒介される、請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 疾患又は障害が、ATF4、CHOP又はBACE-1の発現により媒介される、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 疾患又は障害が、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、がん、血管系疾患、眼疾患、筋骨格疾患、又は遺伝的障害である、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
  18. 疾患が、消失性白質疾患、CNS低髄鞘形成を伴う小児期運動失調、知的障害症候群、アルツハイマー病、プリオン病、クロイツフェルトヤコブ病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)疾患、認知機能障害、前頭側頭認知症(FTD)、外傷性脳傷害、手術後の認知機能障害(PCD)、神経耳科学的症候群、聴覚損失、ハンチントン病、脳卒中、慢性外傷性脳症、脊髄損傷、認知症又は認知機能障害、関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、若年性特発性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、気管支喘息、結核、慢性気道障害、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、膜性腎症、サルコイドーシス、血管炎、魚鱗癬、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、アルコール性脂肪肝、肥満、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、2型糖尿病、膵臓がん、乳がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎臓がん、食道がん、消化管間質腫瘍(GIST)、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん、甲状腺がん、消化管癌、慢性骨髄性白血病、肝細胞癌、結腸がん、黒色腫、悪性神経膠種、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、小脳異形成性神経節細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、管腺癌、腺扁平上皮癌、腎芽細胞腫、腺房細胞癌、肺がん、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ペリツェウスメルツバッハー病、アテローム動脈硬化症、腹部大動脈動脈瘤、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、バージャー病、慢性静脈高血圧、血管石灰化、末梢血管拡張症又はリンパ浮腫、緑内障、加齢黄斑変性、炎症性網膜疾患、網膜血管系疾患、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、酒さ、シェーグレン症候群又は増殖性網膜症における新血管新生、高ホモシステイン血症、骨格筋萎縮、ミオパシー、筋ジストロフィー、筋肉消耗、筋肉減少症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー型疾患、筋緊張性ジストロフィー、X連鎖性拡張型心筋症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、ダウン症候群、MEHMO症候群、骨幹端軟骨異形成症、シュミット型(MCDS)、うつ病、又は社会的行動の機能障害である、請求項17に記載の方法。
  19. タンパク質をコードしている核酸を含む真核細胞を、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩と接触させることを含む、タンパク質を生成する方法。
  20. 化合物又は塩を含むin vitro培地内で細胞を培養することを含む、請求項19に記載の方法。
  21. タンパク質をコードしている核酸を含む真核細胞を培養する方法であって、真核細胞を、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含むin vitro培地と接触させることを含む方法。
  22. タンパク質をコードしている核酸が組換え核酸である、請求項19から21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 細胞がヒト胚性腎臓(HEK)細胞又はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項19から22のいずれか一項に記載の方法。
  24. 細胞が、酵母細胞、小麦胚細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸がん細胞、新生児ハムスター腎臓細胞、ネズミ骨髄腫細胞、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、又はヒト血液由来の白血球である、請求項19から23のいずれか一項に記載の方法。
  25. 真核生物開始因子2(eIF2)及びタンパク質をコードしている核酸を含む無細胞タンパク質合成(CFPS)系を、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩と接触させることを含む、タンパク質を生成する方法。
  26. タンパク質が抗体又はその断片である、請求項19から25のいずれか一項に記載の方法。
  27. タンパク質が組換えタンパク質、酵素、アレルギー性ペプチド、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、又は凝固因子である、請求項19から26のいずれか一項に記載の方法。
  28. タンパク質を精製することを含む、請求項19から27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩及び細胞成長のための栄養素を含む、in vitro細胞培養培地。
  30. タンパク質をコードしている核酸を含む真核細胞を含む、請求項29に記載の細胞培養培地。
  31. タンパク質発現を誘発させるための化合物をさらに含む請求項29又は30に記載の細胞培養培地。
  32. タンパク質をコードしている核酸が組換え核酸である、請求項29から31のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
  33. タンパク質が抗体又はその断片である、請求項29から32のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
  34. タンパク質が、組換えタンパク質、酵素、アレルギー性ペプチド、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、又は凝固因子である、請求項29から32のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
  35. 真核細胞がヒト胚性腎臓(HEK)細胞又はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項29から34のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
  36. 細胞が酵母細胞、小麦胚細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸がん細胞、新生児ハムスター腎臓細胞、ネズミ骨髄腫細胞、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、又はヒト血液由来の白血球である、請求項29から34のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
  37. 真核生物開始因子2(eIF2)及びタンパク質をコードしている核酸を、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩と共に含む、無細胞タンパク質合成(CFPS)系。
  38. eIF2を含む真核細胞抽出物を含む、請求項37に記載のCFPS系。
  39. eIF2Bをさらに含む、請求項37又は38に記載のCFPS系。
  40. タンパク質が抗体又はその断片である、請求項37から39のいずれか一項に記載のCFPS系。
  41. タンパク質が組換えタンパク質、酵素、アレルギー性ペプチド、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、又は凝固因子である、請求項37から40のいずれか一項に記載のCFPS系。
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