KR20150002519A - 카나비노이드 cb1 수용체 길항제로서의 1,5-디아릴-4,5-디하이드로-1h-피라졸-3-카복스아미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

카나비노이드 cb1 수용체 길항제로서의 1,5-디아릴-4,5-디하이드로-1h-피라졸-3-카복스아미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카나비노이드 CB1 수용체에 역효능 또는 길항 활성을 나타내는 신규 1,5-디아릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스아미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 말초 조직 선택성이 우수하고, 카나비노이드 수용체 길항 활성을 나타내므로 비만 또는 비만 관련 대사질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

카나비노이드 CB1 수용체 길항제로서의 1,5-디아릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스아미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 {1,5-DIARYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDINE DERIVATIVES AS CANNABINOID CB1 RECEPTOR ANTAGONIST, METHOD FOR PREPARING SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
본 발명은 카나비노이드 CB1 수용체에 역효능 또는 길항 활성을 갖는 신규 1,5-디아릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스아미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
카나비노이드 (cannabinoid) CB1 수용체에 역효능 또는 길항 활성을 나타내는 길항제는 생체외 및 생체내 실험에 의하여 중추 및 말초 작용 메카니즘을 통하여 에너지 항상성에 영향을 미칠 수 있다는 것이 알려져 있다. 선택적 CB1 수용체 길항제인 리모나반트 (rimonabant, SR141716A, Pfizer)는 임상실험에서 비만환자의 체중을 효과적으로 감소시키며, 비만과 관련된 당뇨나 심혈관질환 등의 대사증후군을 완화시킬 수 있다는 것이 증명된 이례로 CB1 수용체는 비만 및 비만 관련 대사증후군 질환을 치료할 수 있는 유망한 표적이 되었다.
그러나, 상기 리모나반트 이외에 오테나반트 (Otenabant, CP-945598, Pfizer), 수리나반트 (Surinabant, Sanofi-Aventis), 이비피나반트 (Ibipinabant, SLV 319, solvay Pharmaceuticals), 타라나반트 (Taranabant, MK-0364, Merck), 드리나반트 (Drinabant, AVE1625, Aventis Pharmaceuticals) 등의 수많은 CB1 수용체 길항제 들이 임상 단계 또는 시판된 이후에 우울증, 불안, 현기증 및 불면증 등과 같은 CNS 관련 부작용과 메스꺼움 및 설사와 같은 위장 관련 부작용을 나타냈고, 이에 따라 상기 약물들은 시장에서 철수되거나 개발이 중단된 상태이다. 이러한 기존 CB1 수용체 길항제 투여로 인해 발생되는 우울증과 같은 정신과적 부작용의 주원인은 약물이 주로 뇌 조직에 많이 분포하기 때문이다.
비만의 심각성에 비하여 현재 이를 치료할 수 있는 효과적인 약제가 부족한 상황을 고려할 때, 상기와 같은 부작용 문제를 해결한 효과적인 CB1 수용체 길항제의 개발은 비만 및 비만과 관련된 대사증후군 치료제 개발에 있어서 매우 중요하다.
이에, 본 발명자들은 기존 약제들의 부작용을 극복하기 위해 뇌 조직이 아닌 말초 조직 (peripheral tissues)에 선택성이 우수한 CB1 수용체 길항제를 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 말초 조직 선택성이 우수하고 CB1 수용체에 대해 길항 활성을 나타내는 신규 1,5-디아릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스아미딘 유도체를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 말초 조직 선택성이 우수하고, 카나비노이드 수용체 길항 활성을 갖는 신규한 1,5-디아릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스아미딘 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 C1 -7 알킬, C6 -10 아릴, C4 -10 헤테로아릴, C3 -6 사이클로알킬 및 C3 -6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알콕시, 할로, 디할로, 트리할로, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
B 및 C는 각각 독립적으로 C6-10 아릴 또는 C4-10 헤테로아릴이며, 이들은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알콕시, 할로, 디할로, 트리할로, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, 이들은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알콕시, 할로, CN, OH, NO2 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 활성성분으로서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 또는 비만 관련 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 말초 조직 선택성이 우수한 카나비노이드 CB1 수용체에 역효능 또는 길항활성을 나타내고 항비만 효과가 우수하므로 비만 및 비만 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물의 투여에 의한 식이요법-유도된 비만 (DIO) 마우스의 체중 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물의 투여에 의한 식이요법-유도된 비만 (DIO) 마우스의 음식 섭취의 감소 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물의 투여에 의한 랩틴과 인슐린의 개선 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물의 투여에 의한 약물의 뇌 조직으로의 이행 감소를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물의 투여에 의한 개방형 통로에 머문 시간 및 총 움직인 거리를 보여주는 그래프이다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 식에서,
A는 C1 -7 알킬, C6 -10 아릴, C4 -10 헤테로아릴, C3 -6 사이클로알킬 및 C3 -6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알콕시, 할로, 디할로, 트리할로, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
B 및 C는 각각 독립적으로 C6-10 아릴 또는 C4-10 헤테로아릴이며, 이들은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알콕시, 할로, 디할로, 트리할로, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이며, 이들은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알콕시, 할로, CN, OH, NO2 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, A는 C6 -10 아릴 또는 C4 -10 헤테로아릴이고, 이들은 각각 독립적으로 수소, 할로, 디할로 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; B는 C6 -10 아릴, 또는 C4 -10 헤테로아릴이고, 이들은 각각 독립적으로 수소 및 CN으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; C는 C6 -10 아릴이고, 할로로 치환될 수 있고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 또는 하이드록시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬이다.
치환기 A 내지 C에서, 상기 C6 -10 아릴 및 C4 -10 헤테로아릴은 페닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리디지닐로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 바람직하게는, A는 4-클로로페닐, 4,4-디플루오로피페리디닐 또는 4-메틸피페라지닐이고; B는 페닐, 4-시아노페닐 또는 2-티오페닐이고; C는 4-클로로페닐이고; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 메틸, 하이드록시 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물로서 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
2) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
3) (2S)-2-(N'-((4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
4) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
5) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-시아노페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
6) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(4-시아노페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
7) (2S)-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-티오페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
8) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)아세트아마이드;
9) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)프로판아마이드;
10) (R,Z)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-2-메틸프로판아마이드;
11) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-4-메틸펜탄아마이드;
12) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-하이드록시프로판아마이드;
13) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
14) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3,3-디메틸부탄아마이드;
15) (2S)-2-((Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
16) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
17) (S)-2-((R,Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
18) (S)-2-((R,Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
19) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-플루오로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
20) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
21) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-퓨라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
22) 2-(R,Z)-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-사이오페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
23) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(-메틸-2-퓨라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
24) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(-메틸-2-퓨라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
25) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(5-메틸-2-사이오페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
26) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
27) 2-(R,Z)-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
28) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐-5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
29)(S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(퓨란-2-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3,3-디메틸부탄아마이드
30) (2S)-2-((Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
31) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
32) (S)-2-((R,Z)-5-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드; 및
33) (S)-2-((Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드.
본원에서 사용된 용어 "할로"란 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"이란, 선형 또는 분지형의 포화된 C1 내지 C7의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"란 -ORa 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 나프틸, 페난트레닐 등과 같은 융합된 기 뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 상기 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 즉 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카르복시, 카바모일, 알킬옥시카보닐, 니트로, 트라이플루오르메틸, 아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)n (n = 1,2,3) 또는 티올로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5원 내지 10원의 일환으로서 퓨릴, 티엔일, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸일, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 또는 이환으로써 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조[b]싸이오펜일, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프텐일, 아이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 또는 벤즈옥사진일 등을 일컫는다.
상기 화학식 1의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파트산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, 1) 하기 화학식 2의 화합물을 톨루엔, 자이렌, 벤젠, 염화벤젠 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 포스포러스 펜타설파이드(P2S5) 또는 라웨숀 시약(Lawesson reagent)과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 2) 상기 제조된 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기조건하에서 메틸 아이오다이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및 3) 상기 제조된 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
또 다른 방법으로는, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, a) 하기 화학식 2의 화합물을 톨루엔, 자이렌, 벤젠, 염화벤젠 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 포스포러스 펜타클로라이드(PCl5)와 같은 염화물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 b) 상기 제조된 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
[화학식 6]
Figure pat00007
[화학식 1]
Figure pat00008
상기 식에서,
A, B, C, R1 및 R2는 화학식 1에서 언급한 바와 동일하다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타난 과정에 따라 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00009
상기 식에서,
A, B, C, R1 및 R2는 화학식 1에서 언급한 바와 동일하다.
본 발명의 일 실시양태에 따른 제조방법의 구체적인 과정은 다음과 같다.
출발물질로 사용된 화학식 2의 화합물은 문헌 [J. Med. Chem, 2007, 50, p5951-5966; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(5), p1752-1757; 및 WO 2005074920]에서 기술된 방법 또는 유사한 방법을 이용하여 4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산 화합물로부터 할로겐화 반응 후 설폰아마이드 화합물과 염기존재 하의 반응조건에서 반응시켜 제조될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면 상기 설폰아마이드 화합물은 예를 들어 4-클로로벤젠설폰아마이드, 4,4-디플루오로피페리딘-1-설폰아마이드, 4-메틸피페라진 설폰아마이드 등을 들 수 있다.
상기 반응식 1을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 본 발명의 단계 1)에서는 화학식 2의 화합물을 예를 들면 톨루엔과 같은 유기용매 중에서 포스포러스 펜타설파이드(P2S5) 또는 라웨숀 시약(Lawesson reagent)과 가온 내지는 가열환류 조건에서 6시간 내지 12시간 반응시켜 황(S)을 도입시키는 반응을 완성하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 2)에서는 화학식 3의 화합물을 예를 들면 아세톤과 같은 유기용매 중에서 트리에틸아민 내지는 탄산칼륨과 같은 염기존재 하에서 메틸 아이오다이드와 상온 내지는 가온 하에서 1시간 내지 5시간 반응시켜 메틸 작용기를 도입시킴으로써 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 3)에서는 화학식 4의 화합물을 예를 들면 테트라히드로퓨란과 같은 유기용매 중에서 트리에틸아민 내지는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에서 화합물 6과 같은 아미드 유도체와 상온 내지는 가온 하에서 3시간 내지 12시간 반응시켜 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
또 다른 방법으로는, a) 화학식 2의 화합물을 예를 들면 염화벤젠과 같은 유기용매 중에서 포스포러스 펜타클로라이드(오염화인, PCl5)과 같은 염소화합물 존재 하에서 가온 내지는 가열환류 하에서 1시간 내지 3시간 반응시켜 염소기(Cl)를 도입시킨 후(화학식 5의 화합물), b) 이어 반응 온도를 저온 내지는 상온으로 낮추고 예를 들면 디클로로메탄과 같은 유기용매 중에서 트리에틸아민 내지는 탄산칼륨과 같은 염기존재 하에서 화합물 6과 같은 아미드 유도체와 상온 내지는 가온 하에서 1시간 내지 3시간 반응시켜 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 비만 또는 비만 관련 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 비만 관련 대사질환은 제2형 당뇨병, 만성간질환, 협심증, 고혈압, 울혈성 심장마비 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하고 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있으며, 제제화할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 벤즈아마이드 유도체에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 활택제들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 인체 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 0.1 내지 1000 ㎎/1일, 바람직하게는 1 내지 500 ㎎/1일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (2 S )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드의 제조
<실시예 1A>
단계 1) 1-(4-클로로페닐)- N -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카보티오아마이드의 제조
Figure pat00010
문헌[J. Med . Chem, 2007, 50, p5951-5966; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20 (5), p1752-1757; 및 WO 2005074920]에서 기술된 방법 또는 유사한 방법을 이용하여 제조된 화학식 2로 표시되는 1-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스아마이드(1.0 g, 2.1 mmol)와 포스포러스 펜타설파이드(P2S5, 0.94 g, 4.2 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 넣고 120℃에서 약 6시간 교반시켰다. 유기용매에 녹지 않은 물질을 셀라이트를 이용하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척한 후 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 농축된 잔사를 에틸 아세테이트로 녹인 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기용매를 감압 농축하여 얻은 고형의 잔사를 에탄올을 이용하여 결정화하여 목적 화합물(0.7 g)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.4~7.1 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.40 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H).
MS (ESI+): m/z = 490.0 [M+H]+.
단계 2) 메틸 1-(4-클로로페닐)- N -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카르비미도티올레이트의 제조
Figure pat00011
상기 단계 1)에서 수득한 화합물(240 mg, 0.5 mmol)을 아세톤에 녹인 후, 여기에 메틸아이오다이드 (70 mg, 0.5 mmol)와 트리에틸아민 (100 mg, 1.0 mmol)을 넣는다. 상온에서 2시간 교반 후 유기용매를 감압하여 농축한다. 농축된 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹인 후 1N 염산수용액 및 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기용매를 감압 농축하여 얻은 고형의 잔사를 메탄올을 이용하여 결정화하여 목적 화합물(150 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 2H), 7.47 (d, 2H),7.4~7.1 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.50 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H).
단계 3) (2 S) -2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00012
상기 단계 2)에서 수득한 화합물(100 mg, 0.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 후, 여기에 L-발린아마이드 (34 mg, 0.22 mmol)와 트리에틸아민(44 mg, 0.44 mmol)을 순차적으로 투입하였다. 80 ℃로 승온 후 6시간 교반하였다. 유기층을 물, 1N 염산수용액 및 소금물을 이용하여 세척한 후 무수황산나트륨로 건조한 후 감압 농축하여 수득한 잔사를 PLC 실리카겔 60 F254, 1mm을 이용하여 정제하여 황색의 목적 화합물(30 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.4~7.1 (m, 7H), 6.86 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.04~0.88 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 572.1 [M+H]+.
<실시예 1B>
문헌[J. Med. Chem, 2007, 50, p5951-5966; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(5), p1752-1757; 및 WO 2005/074920]에서 기술된 방법 또는 유사한 방법을 이용하여 제조된 (R)-1-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-카복스아마이드(189mg, 0.4mmol)와 포스포러스 펜타클로라이드(214mg, 0.45mmol)를 클로로벤젠에 넣고 130℃에서 1시간 교반시켰다. 반응이 완결 후 반응액을 농축하였다.
농축된 화합물에 용매인 다이클로로메탄을 넣고 질소하에서 0℃로 냉각시켰다. 이후 L-발린아마이드(62.9mg, 0.54mmol)과 트라이에틸아민(114mg, 1.13mmol)을 순차적으로 투입한 다음 서서히 상온으로 승온하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 다이클로로메탄과 물을 이용하여 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 농축하였다. 얻은 화합물을 제조용 액체 크로마토그래피(PLC, 실리카겔 60 F254, 1mm)을 이용하여 정제하여, 노란색의 표제 화합물(18mg)을 수득하였다.
실시예 2: (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸 부탄아마이드
단계 1) 1-(4-클로로페닐)- N -((4-메틸피페라진-1-일)설폰일)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스아마이드의 제조
Figure pat00013
문헌[J. Med . Chem, 2007, 50, p5951-5966; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20 (5), p1752-1757; 및 WO 2005074920]에서 기술된 방법 또는 유사한 방법을 이용하여 제조된 (4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산 (1.0 g, 3.3 mmol)을 톨루엔 (20 mL)에 넣은 후, 티오닐클로라이드(1.6 g, 13.3 mmol)를 가하였다. 이를 120 ℃로 승온하여 2시간 가열 환류시킨 후 감압 농축하였다. 수득한 잔사를 아세토나이트릴 20 mL에 녹였다 (용액 A).
수산화나트륨 (0.33 g, 8.3 mmol)을 물 (0.33 mL)에 녹인 후 아세토나이트릴(20 mL)에 넣고, 여기에 4-메틸피페라진 설폰아마이드 (0.71 g, 4.0 mmol)를 가하였다. 여기에 앞서 제조한 용액 A (20 mL)를 천천히 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 감압농축하였다. 농축된 잔사에 에틸아세테이트를 첨가하고 1N 염산수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 소금물을 이용하여 세척하였다. 유기용매를 감압 농축하여 얻은 고형의 잔사에 에탄올을 이용, 결정화하여 목적화합물(0.52 g)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.3 (m, 4H), 7.20~7.16 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 5.41 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.1 (m, 9H), 2.86 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z = 462.1 [M+H]+.
단계 2) (2S)-2-(1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4- 메틸피페라진 -1-일) 설포닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸 부탄아마이드의 제조
Figure pat00014
상기 단계 1)에서 수득한 화합물(0.52 g, 1.1 mmol)과 포스포러스펜타클로라이드 (0.46 g)를 클로로벤젠 (5.0 mL)에 넣고 130 ℃에서 1시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응액을 농축하였다. 농축된 화합물에 디클로로메탄 (5.0 mL)을 넣고 질소 하에서 0 ℃로 냉각시켰다. L-발린아마이드 (0.15 g, 1.1 mmol)와 트리에틸아민 (0.16 g, 1.65 mmol)을 순차적으로 첨가한 후 서서히 상온으로 승온하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 물, 1N 염산수용액 및 소금물을 이용하여 세척한 후 무수황산나트륨로 건조하고 감압 농축하였다. 수득한 잔사를 PLC 실리카겔 60 F254, 1 mm을 이용, 정제하여 황색의 목적 화합물(56 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (dd, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.4~7.1 (m, 9H), 6.90 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H), 4.0~3.6 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 0.96~0.93 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 560.2 [M+H]+.
실시예 3: (2 S )-2-( N' -((4-클로로페닐)설포닐)-1-(4-메톡시페닐)-5-페닐-4,5-히드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00015
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(60 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 (m, 1H), 7.85~7.78 (m, 2H), 7.75~7.54 (m, 2H) 7.41~7.21 (m, 5H), 6.85~67 (m, 3H), 5.48 (dd, 1H), 4.27 (m, 1H). 4.0 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 0.95~0.85 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 568.2 [M+H]+.
실시예 4: (2 S )-2-(1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 설포닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H -피라졸-3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00016
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 황색의 목적 화합물(4.4 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (dd, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.4~7.1 (m, 9H), 6.90 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H), 4.0~3.6 (m, 1H), 3.8~3.6 (m, 4H), 3.1~3.0 (m, 4H), 0.96~0.93 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 581.2 [M+H]+.
실시예 5: (2 S )-2-(1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4- 시아노페닐 ) 설포닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00017
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 황색의 목적 화합물(24 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (m, 1H), 7.91~7.7 (m, 4H), 7.4~7.1 (m, 9H). 6.8 (m, 2H), 5.5 (dd, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (dd, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.0~0.9 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 563.2[M+H]+.
실시예 6: (2 S )-2-(1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-5-(4- 시아노페닐 )-4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸 부탄아마이드의 제조
Figure pat00018
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 황색의 목적 화합물(50 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.56 (dd, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.0~3.8 (m, 1H), 3.2~3.1 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 0.9~0.8 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 597.1 [M+H]+.
실시예 7: (2 S )-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-티오페닐)-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00019
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 황색의 목적 화합물(80 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.85~7.90 (m, 2H), 7.45~7.48 (m, 2H), 7.17~7.20(m,3H),6.98~7.04 (m, 2H), 6.89~6.91 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.55~5.61 (m, 2H), 4.85~4.89 (m, 1H), 4.40 (m,1H), 4.10~4.13 (m, 1H), 3.49~3.79 (m, 2H), 3.17~3.30 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.12~1.14 (d, 6H).
MS (ESI+): m/z = 578.1 [M+H]+.
실시예 8: (2 S )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)아세트아마이드의 제조
Figure pat00020
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 황색의 목적 화합물(34 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.41~7.12 (m, 7H), 6.96 (d, 2H), 5.84 (m, 1H), 5.57 (m, 1H) 5.35 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.20 (m, 1H).
MS (ESI+): m/z = 530.1 [M+H]+.
실시예 9: (2 S )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)프로판아마이드의 제조
Figure pat00021
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 황색의 목적 화합물(36 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (m, 1H), 7.8~7.77 (m, 4H), 7.4~7.1 (m, 9H), 6.75 (m, 2H), 5.44 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 1.4 (m, 3H).
MS (ESI+): m/z = 544.1[M+H]+.
실시예 10: ( R,Z )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-2-메틸프로판아마이드의 제조
Figure pat00022
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 황색의 목적 화합물(24 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (m, 1H), 7.8~7.77 (m, 4H), 7.4~7.1 (m, 9H), 6.75 (m, 2H), 5.44 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 1.3 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 558.1 [M+H]+.
실시예 11: (2 S )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-4-메틸펜탄아마이드의 제조
Figure pat00023
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 황색의 목적 화합물(54 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (m, 1H), 7.83(m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.4~7.1 (m, 9H), 6.86 (m, 2H), 5.54 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.3(m, 1H), 1.68 (m, 1H), 0.9~0.7 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 586.1 [M+H]+.
실시예 12: (2 S )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-하이드록시프로판아마이드의 제조
Figure pat00024
실시예 1에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 황색의 목적 화합물(25 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.9 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.4~7.1 (m, 7H), 6.86 (m, 2H), 5.6 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.13 (dd, 1H).
MS (ESI+): m/z = 560.1 [M+H]+.
실시예 13: ( S )-2-(( R,Z )-1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00025
실시예 1에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(816 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, H), 7.77 (d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.43~7.18 (m, 7H), 6.85 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.12~2.05 (m, 1H), 0.95~0.88 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 572.1 [M+H]+.
실시예 14: ( S )-2-(( R,Z )-1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3,3-디메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00026
실시예 1에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(66 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47~7.18 (m,7H), 6.80 (d, 2H), 5.40 (dd, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 0.94 (s, 9H)
MS(ESI+): m/z = 586.1 [M+H]+.
실시예 15: (2 S )-2-(( Z )- N' -((4-- 클로로페닐 ) 설포닐 )-1-(2,4- 디플루오로페닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00027
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(66 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (bs, H), 7.92~6.88 (m, 12H), 5.53 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.18~1.99 (m, 1H), 0.93~0.72 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 574.1 [M+H]+.
실시예 16: ( S )-2-(( R,Z )-1-(4- 클로로페닐 )- N' -((6- 클로로피리딘 -3-일) 설포닐 )-5-(2- 플루오로페닐 )-4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00028
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(124 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.13(d, 1H), 8.76(bs, 1H), 8.16(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 7.43~7.05(m, 7H), 6.85(d, 2H), 5.74(dd, 1H), 4.27(t, 1H) 3.94(dd, 1H), 3.25(dd, 1H), 2.17~2.00 (m, 1H), 0.95~0.76 (m, 6H).
MS(ESI+): m/z = 591.1 [M+H]+.
실시예 17: ( S )-2-(( R,Z )- N' -((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-1-(2,4- 디플루오로페닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00029
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(46.7 mg)을 수득하였다.
H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, H), 7.92~6.88 (m, 12H), 5.53 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.18~1.99 (m, 1H), 0.93~0.72 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 574.1 [M+H]+.
실시예 18: ( S )-2-(( R,Z )- N' -((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H -피라졸-3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00030
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(42.3 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ δ 8.99 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.51~6.95 (d, 7H), 6.93~6.80 (m, 2H), 5.45(dd, 1H), 4.29 (t, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 0.99~0.78 (m, 6H).
MS(ESI+): m/z = 556.2 [M+H]+.
실시예 19: ( S )-2-(( R,Z )-1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H -피라졸-3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00031
실시예 1B에 기재된 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(46.5 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.49~7.16 (m, 9H), 6.87 (d, 2H), 6.91~6.88 (d, 2H), 5.47 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H) 3.90 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.18~2.01 (m, 1H), 0.95~0.79 (m, 6H).
MS(ESI+): m/z = 556.2 [M+H]+.
실시예 20: ( S )-2-(( R,Z )-1-(4- 클로로페닐 )- N' -((6- 클로로피리딘 -3-일) 설포닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00032
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(198 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45~7.03 (m, 7H), 6.84 (d, 2H) 5.54 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 2.15~1.98 (m, 1H), 0.97~0.73 (m, 6H).
MS(ESI+): m/z = 573.1 [M+H]+.
실시예 21: (2 S )-2-(1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-5-(2- 퓨라닐 )-4,5- 디하이드로 -1 H -피라졸-3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00033
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(80 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.87~7.92 (m, 2H), 7.46~7.48 (m, 1H), 7.32~7.35(m,2H),7.19~7.22 (m, 2H), 7.03~7.08 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.40 (m,1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 3.49~3.79 (m, 2H), 3.17~3.30 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.12~1.14 (d, 6H).
MS (ESI+): m/z = 562.1 [M+H]+.
실시예 22: 2-( R,Z )-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-사이오페닐)-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00034
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(50 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.85~7.90 (m, 2H), 7.44~7.47 (m, 1H), 7.26~7.33(m,2H),7.17~7.19 (m, 2H), 6.98~7.05 (m, H), 6.85~6.90(m, 2H),6.15 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.40 (m,1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 3.49~3.79 (m, 2H), 3.17~3.30 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.12~1.14 (d, 6H).
MS (ESI+): m/z = 578.1 [M+H]+.
실시예 23: (2 S )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-(-메틸-2-퓨라닐)-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00035
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(50 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.89~7.92 (m, 2H), 7.45~7.48 (m, 1H), 7.26~7.32(m,2H),7.20~7.22 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.40 (m,1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 3.49~3.79 (m, 2H), 3.17~3.30 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.12~1.14 (d, 6H).
MS (ESI+): m/z = 576.1 [M+H]+.
실시예 24: (2 S )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00036
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(40 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.85~7.88 (m, 2H), 7.42~7.45 (m, 3H), 7.14~7.17 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.92~6.95(m,2H), 6.32 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.55 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 3.49~3.79 (m, 2H), 3.17~3.30 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.12~1.14 (d, 6H).
MS (ESI+): m/z = 590.1 [M+H]+.
실시예 25: (2 S )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-(5-메틸-2-사이오페닐)-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00037
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(30 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.88~7.91 (m, 2H), 7.45~7.48 (m, 1H), 7.26~7.32(m,2H),7.18~7.21 (m, 2H), 7.03~7.06 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.40 (m,1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 3.49~3.79 (m, 2H), 3.17~3.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.12~1.14 (d, 6H).
MS (ESI+): m/z = 592.1 [M+H]+.
실시예 26: (2 S )-2-(1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00038
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(30 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.85~7.90 (m, 2H), 7.62~7.65 (m, 1H), 7.45~7.48 (m, 2H), 7.19~7.22 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.05~7.09(m,2H), 6.08~6.15 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.55 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.10~4.29 (m, 1H), 3.67~3.81 (m, 2H), 3.22~3.31 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.12~1.14 (d, 6H).
MS (ESI+): m/z = 573.1 [M+H]+.
실시예 27: 2-( R,Z )-(1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-5-(2- 플루오로페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00039
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(250 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.85~7.88 (m, 2H), 7.42~7.45 (m, 3H), 7.14~7.17 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.92~6.95(m,2H), 6.32 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.55 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 3.49~3.79 (m, 2H), 3.17~3.30 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.12~1.14 (d, 6H).
MS (ESI+): m/z = 590.1 [M+H]+.
실시예 28: ( S )-2-(( R,Z )-1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐-5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00040
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(68 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, 1H), 8.56~8.52 (m, 1H), 7.88~7.12 (m, 9H), 6.86~6.83 (d,2H), 5.54~5.50 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.97~3.88 (dd, 1H), 3.28~3.07 (m, 1H), 2.12~2.05 (m, 1H), 0.89~0.83 (m, 6H).
MS(ESI+): m/z = 572.1 [M+H]+.
실시예 29: ( S )-2-(( R,Z )-1-(4-클로로페닐)- N' -((4-클로로페닐)설포닐)-5-(퓨란-2-일)-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-3-카복스이미드아미도)-3,3-디메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00041
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(35 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, H), 7.77 (d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.45~7.18 (m, 7H), 6.84 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.88 (dd, 1H). 3.77 (bs, 1H), 3.59~3.42 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 1.98~1.80 (m, 1H), 0.90~0.74 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 561.1 [M+H]+.
실시예 30: (2 S )-2-(( Z )- N' -((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-5- 페닐 -4,5- 디하이드로 -1 H -피라졸-3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00042
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(26 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.22~9.08 (m, 1H), 7.89~7.79 (m, 2H), 7.62~7.55 (m, 2H), 7.49~7.21 (m,8H), 5.82~5.80 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 3.63~3.58 (m, 1H), 3.32~3.28 (m, 1H), 2.09~2.07 (m, 1H), 0.89~0.83 (m, 6H).
MS(ESI+): m/z = 605.1 [M+H]+.
실시예 31: ( S )-2-(( R,Z )-1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-5-(2- 플루오로페닐 )-4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00043
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(20 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.85~7.88 (m, 2H), 7.42~7.45 (m, 3H), 7.14~7.17 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.92~6.95(m,2H), 6.32 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.55 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10~4.15 (m, 1H), 3.49~3.79 (m, 2H), 3.17~3.30 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.12~1.14 (d, 6H).
MS (ESI+): m/z = 574.1 [M+H]+.
실시예 32: ( S )-2-(( R,Z )-5-(2- 클로로페닐 )-1-(4- 클로로페닐 )- N' -((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-4,5- 디하이드로 -1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00044
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(150 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (br, 1H), 7.88~7.02 (m, 10H), 6.76~6.73 (d, 2H), 5.66~5.59 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.01~3.91 (m, 1H), 3.31~3.11 (m, 1H) 2.10~2.04 (m, 1H), 0.89~0.83 (m, 6H).
MS(ESI+): m/z = 605.1 [M+H]+.
실시예 33: ( S )-2-(( Z )-1-(4- 클로로페닐 )- N' -((6- 클로로피리딘 -3-일) 설포닐 )-5-(피리딘-2-일)-4,5-디 하이 드로-1 H - 피라졸 -3- 카복스이미드아미도 )-3- 메틸부탄아마이드의 제조
Figure pat00045
실시예 1B에 기재된 방법과 동일 또한 유사한 방식으로 수행하여 노란색의 목적 화합물(150 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.26~9.11 (br, 1H), 8.79~8.76 (dd, 1H), 8.58~8.57 (dd, 1H), 8.17~8.16 (dd, 1H) 7.82~7.10 (m, 6H) 6.87~6.85 (d, 2H) 5.60~5.54 (m, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.03~3.92 (m, 1H), 3.31~3.13 (m, 1H) 2.13~2.06 (m, 1H), 0.88~0.85 (m, 6H).
MS(ESI+): m/z = 573.1 [M+H]+.
실시예 1 내지 33에 따른 화합물의 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 명 명
1 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00046
2 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00047
3 (2S)-2-(N'-((4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00048
4 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00049
5 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-시아노페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00050
6 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(4-시아노페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00051
7 (2S)-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-티오페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00052
8 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)아세트아마이드
Figure pat00053
9 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)프로판아마이드
Figure pat00054
10 (R,Z)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-2-메틸프로판아마이드
Figure pat00055
11 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-4-메틸펜탄아마이드
Figure pat00056
12 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-하이드록시프로판아마이드
Figure pat00057
13 (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00058
14 (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3,3-디메틸부탄아마이드
Figure pat00059
15 (2S)-2-((Z)-N'-((4--클로로페닐)설포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00060
16 (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00061
17 (S)-2-((R,Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00062
18 (S)-2-((R,Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00063
19 (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-플루오로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00064
20 ((S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00065
21 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-퓨라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00066
22 2-(R,Z)-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-사이오페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00067
23 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(-메틸-2-퓨라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00068
24 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00069
25 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(5-메틸-2-사이오페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00070
26 (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00071
27 2-(R,Z)-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00072
28 (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐-5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00073
29 (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(퓨란-2-일_-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3,3-디메틸부탄아마이드
Figure pat00074
30 (2S)-2-((Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00075
31 (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00076
32 (S)-2-((R,Z)-5-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00077
33 (S)-2-((Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드
Figure pat00078
시험예 1: [ 35 S] GTP γS 결합 분석( Binding Assay )
상기 실험은 Gi 단백질 결합 수용체 (Gi protein-coupled receptor)인 카나비노이드 수용체 1 (cannabinoid receptor 1)의 길항 활성 효과를 평가하기 위하여 다음과 같이 실험을 수행하였다.
GDP-GTP 교환 원리를 이용하여 GTP의 비가수분해성 (non-hydrolyzable) 형태인 GTPγS, [35S]-1250Ci/mmol, 12.5 mCi/mmol, 1mCi (Perkin Elmer사, cat. NEG030H001MC) 방사성 물질과 WGA-코팅된 SPA 비드 (Cat. RPNQ0210)를 사용하였다. 실시예의 화합물 각각을 1X 에세이 버퍼 (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 25 mM MgCl2, 1mM EDTA, pH7.4)에 넣어 10 uM, 1 uM, 100 nM, 10 nM, 1 nM 및 0.1 nM의 농도로 희석하였다. CB1 수용체 막 (Cat. HTS019M, Millipore사)은 사포닌 용액에 희석한 후, 3 uM GDP와 함께 1:1(v/v) 비율의 혼합물로 제조하였다.
상기에서 제조한 CB1 수용체 막과 GDP의 혼합물 100 uL의 양에 희석한 화합물 첨가하고 WGA-코팅된 SPA 비드와 [35S]GTPγS의 1:1(v/v) 혼합물을 첨가한 후, 상온에서 50분간 반응시켰다. β-섬광계수기 (scintillation counter)로 [35S]GTPγS 활성을 측정하였다. 이때 Basal 웰은 화합물만을 제외하였고, 백그라운드 웰은 화합물, 막 및 GDP를 제외하고 반응시켰다. 각 화합물의 IC50 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
그 결과, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 7, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33의 화합물의 CB1 GTPγS 결합분석에 대한 IC50 값이 각각 10 nM, 8 nM, 14 nM, 16 nM, 10 nM, 3 nM, 4 nM, 10 nM, 13 nM, 5 nM, 11 nM, 7 nM, 9 nM, 6 nM, 10 nM, 5 nM, 7 nM, 17 nM, 8 nM, 5 nM, 8 nM, 6 nM, 17 nM, 10 nM, 16 nM 및 16 nM으로 측정되어, 실시예의 화합물들의 CB1 수용체에 대한 길항 활성이 매우 우수함을 알 수 있었다.
시험예 2: 항비만 활성에 대한 생체내 (in vivo) 효력시험
2-1: 먹이 섭취량 및 체중변화
음식 섭취량 및 체중 증가량에 대한 본 발명 화합물의 억제 효능을 평가하기 위해 식이요법-유도된 비만(DIO) 마우스를 모델로 사용하였다.
5 주령 C57BL/6 마우스(오리엔트 바이오, 한국)에 2 내지 5 개월 동안 고지방 먹이를 공급하여 식이요법-유도된 비만 마우스를 생성하였다. 음식물 및 물에 대한 접근이 자유로우면서 습도 및 온도가 조절되는 환경 내 12시간 명/암 주기(11:00 소등, 23:00 점등)로 모든 마우스를 유지시켰다.
각각의 연구 시작 1주 전에, 마우스를 개별적으로 수용하고, 처리에 대한 습관화를 수행하여 음식물 소비 및 체중의 기준선을 설정하였다. 초기 체중 및 음식물 소비를 기준으로 동물을 무작위로 처리군으로 분류하였다. 음식물 섭취량에 대한 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물(시험 화합물)의 억제 효과를 판정하기 위해, 비히클 및 양성 대조군으로서 공지된 길항제 (리모나반트)를 식이요법-유도된 비만 (DIO) 마우스에 각각 처리하였다. 비만 마우스에 시험 화합물 3 mg/kg을 암 주기의 시작 1시간 전에 처리하였다. 음식물 섭취 및 체중을 시험 화합물 처리 전, 그리고 시험 화합물 처리 후 28일 동안 24시간 마다 전자 저울을 사용하여 측정하였다. 비히클 처리된 마우스, 표준 양성 대조군 처리된 마우스, 및 시험 화합물 처리된 마우스 사이에서 음식물 섭취 및 체중 데이터를 비교함으로써 화합물 효능을 판정하였다.
도 1에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물의 투여에 의해 체중이 점진적으로 줄었고, 이 효과는 4주의 치료기간과 치료 후에 일정기간 유지됨을 관찰하였다.
또한, 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여에 의해 초기 음식 섭취량은 줄었고, 점진적으로 증가하여 섭취량이 정상으로 회복하였으나 체중은 여전히 감소한 이후 일정하게 유지됨을 확인하였다. 이를 통해 실시예 13 및 31에 따른 발명의 화합물이 비만을 억제하는 효능을 갖는다는 판정을 하였다.
2-2: 렙틴 및 인슐린 수준 변화
상기 2-1의 먹이 섭취량 및 체중변화에 사용한 식이요법-유도된 비만 (DIO) 마우스의 혈액을 채취하여 렙틴 및 인슐린의 변화를 측정하였다.
시험 종료 시험에서 채취한 마우스 혈액에서 혈청을 분리 후 효소 결합 면역 흡착 분석법 (ELISA; Enzyme linked immunosorbent assay) 키트 (인슐린 : Crystal chem, cat #90060, 렙틴 : ALPCO)를 이용하여 렙틴과 인슐린을 측정한 후, 정량화하여 시험 화합물 투여에 의한 변화를 확인하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물의 투여에 의해 대사성질환과 항비만에 밀접한 관련이 있는 렙틴과 인슐린 호르몬의 수치에 있어서도 개선효과가 우수함을 입증하였다.
2-3: 플라즈마 대비 뇌 노출량
식이요법-유도된 비만 (DIO) 마우스와 정상 (ICR) 마우스에 화합물을 경구 투여한 후 본 발명의 화합물의 뇌 노출량을 조사하였다.
본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물과 대조 화합물인 리모나반트를 마우스에 3 mg/kg 체중의 용량으로 경구 투여하였다. 상기 화합물의 Tmax로 예상되는,투여 0.5 시간 후, 혈액 및 뇌 샘플을 마우스로부터 채취하였다. 혈액 샘플은 헤파린 처리된 에펜도르프 튜브 (1000 IU/ml, heparin, 3ul)에 넣어 곧 바로 원심분리 (12000 rpm, 2분)하여 혈장을 분리였다. 뇌 샘플은 4% 소혈청알부민 (Bovine Serum Albumin, BSA) 용액으로 10 배 희석하여 분쇄하였다.
혈액 및 뇌 조직 샘플 내의 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS로 분석하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 부작용과 밀접한 관련이 있는 뇌의 노출량에 있어서, 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물(실시예 13 및 31 화합물의 뇌 노출량: 약 7%, 약 9%)은 대조군인 리모나반트(뇌 노출량: 약 59%)에 비하여 우수한 결과를 나타냈으며, 정상 ICR 마우스에서도 본 발명에 따른 실시예 13 및 31의 화합물(실시예 13 및 31 화합물의 뇌 노출량: 약 3%, 약 0.4%)은 대조군인 리모나반트(뇌 노출량: 약42%)에 비하여 우수한 결과를 나타냈다. 뇌 노출량과 부작용과의 밀접한 관련성을 고려할 때, 상기 결과는 본 발명에 따른 화합물이 기존 개발 약제가 갖는 부작용을 개선 내지는 극복할 수 있는 가능성을 갖는 우수한 약물임을 보여주고 있다.
시험예 3: 행동 시험을 통한 우울증 및 불안증 평가
본 발명의 화합물에 의해 야기되는 중추신경계(CNS) 부작용인 우울증 및 불안증의 유발 여부를 아래의 방법으로 평가하였다.
약물에 의한 불안증 유발을 평가하기 위해 십자형 높은 미로(elevated plus maze; EPM) 시험을 하기와 같이 수행하였고, 상기 시험에서 지면으로부터 50cm 높이에 십자형 높은 미로를 설치하였다. EPM 시험을 위한 미로는 2개의 개방형 통로(open arm)와 2개의 폐쇄형 통로(closed arm)가 교차되도록 십자형으로 제작되었다. 실시예 13 및 31의 화합물 및 양성 대조군으로서 리모나반트를 각각 OCR 마우스에 3 mg/kg씩 경구 투여하고, 투여 후 30분 후에 시험을 수행하였다. 마우스를 개방형 통로와 폐쇄형 통로가 교차되는 중앙(center zone)에 위치시킨 후 6분간 동물의 움직임을 관찰하였다. 동물의 행동은 천장에 설치된 카메라로 녹화한 후 비디오추적소프트웨어(Ethovision XT 7 program, Noldus)를 이용하여 개방형 통로에 머무른 시간 및 총 움직인 거리를 분석하였다. 또한, 비히클 단독으로 처리한 ICR 마우스(비히클군)를 이용하여 동일한 시험을 수행하였다. 상기 시험 결과를 도 5에 나타내었다.
동물의 6분 동안의 움직임을 추적한 결과, 비히클군과 유사하게 실시예 13 및 31의 화합물을 투여한 마우스는 개방형 통로와 폐쇄형 통로에서 모두 이동한 것으로 확인된 반면, 리모나반트 투여군의 경우 동물의 움직임이 폐쇄형 통로에만 제한되었음을 알 수 있었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00079

    상기 식에서,
    A는 C1 -7 알킬, C6 -10 아릴, C4 -10 헤테로아릴, C3 -6 사이클로알킬 및 C3 -6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알콕시, 할로, 디할로, 트리할로, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    B 및 C는 각각 독립적으로 C6-10 아릴 또는 C4-10 헤테로아릴이며, 이들은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알콕시, 할로, 디할로, 트리할로, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, 이들은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알콕시, 할로, CN, OH, NO2 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 C6 -10 아릴 또는 C4 -10 헤테로아릴이고, 이들은 각각 독립적으로 수소, 할로, 디할로 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    B는 C6 -10 아릴, 또는 C4 -10 헤테로아릴이고, 이들은 각각 독립적으로 수소 및 CN으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    C는 C6 -10 아릴이고, 할로로 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬, 또는 하이드록시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    2) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    3) (2S)-2-(N'-((4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    4) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    5) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-시아노페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    6) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(4-시아노페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    7) (2S)-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-티오페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    8) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)아세트아마이드;
    9) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)프로판아마이드;
    10) (R,Z)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-2-메틸프로판아마이드;
    11) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-4-메틸펜탄아마이드;
    12) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-하이드록시프로판아마이드;
    13) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    14) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3,3-디메틸부탄아마이드;
    15) (2S)-2-((Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    16) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    17) (S)-2-((R,Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    18) (S)-2-((R,Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    19) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-플루오로페닐)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    20) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    21) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-퓨라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    22) 2-(R,Z)-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-사이오페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    23) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(-메틸-2-퓨라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    24) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(-메틸-2-퓨라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    25) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(5-메틸-2-사이오페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    26) (2S)-2-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    27) 2-(R,Z)-(1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    28) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐-5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    29)(S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(퓨란-2-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3,3-디메틸부탄아마이드;
    30) (2S)-2-((Z)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    31) (S)-2-((R,Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드;
    32) (S)-2-((R,Z)-5-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드; 및
    33) (S)-2-((Z)-1-(4-클로로페닐)-N'-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스이미드아미도)-3-메틸부탄아마이드.
  4. 1) 하기 화학식 2의 화합물을 톨루엔, 자이렌, 벤젠, 염화벤젠 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 포스포러스펜타설파이드(P2S5) 또는 라웨숀 시약 (Lawesson reagent)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 상기 제조된 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기조건하에서 메틸 아이오다이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
    3) 상기 제조된 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00080

    [화학식 3]
    Figure pat00081

    [화학식 4]
    Figure pat00082

    [화학식 6]
    Figure pat00083

    [화학식 1]
    Figure pat00084

    상기 식에서, A, B, C, R1 및 R2는 제1항에서 언급한 바와 동일하다.
  5. 1) 하기 화학식 2의 화합물을 톨루엔, 자이렌, 벤젠, 염화벤젠 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 포스포러스 펜타클로라이드(PCl5) 염화물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
    2) 상기 제조된 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00085

    [화학식 5]
    Figure pat00086

    [화학식 6]
    Figure pat00087

    [화학식 1]
    Figure pat00088

    상기 식에서,
    A, B, C, R1 및 R2는 제1항에서 언급한 바와 동일하다.
  6. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 비만 또는 비만 관련 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 비만 관련 대사질환이 제2형 당뇨병, 만성간질환, 협심증, 고혈압, 울혈성 심장마비 또는 고지혈증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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