TW201623244A - 包含硫基團之４，５－二氫－１ｈ－吡唑－３－甲脒衍生物、其製備方法以及包含其之藥學組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於具有對抗大麻素CB-1受體的反向促效劑活性或拮抗活性之一種包含硫基團之4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒衍生物或其藥學上可接受的一種鹽類、其製備方法及包含其之一種藥學組成物。本發明的化合物顯示大麻素CB1受體拮抗活性及對於周圍組織具有高選擇性，從而展現抗肥胖功效，及因此適用於預防或治療肥胖或肥胖相關代謝疾病。

Description

包含硫基團之4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒衍生物、其製備方法及包含其之藥學組成物 發明領域
本發明係有關於具有對抗大麻素CB-1受體的反向促效劑活性或拮抗活性之一種新穎的包含硫基團之4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒衍生物或其藥學上可接受的一種鹽類、其製備方法及包含其之一種藥學組成物。
發明背景
先前之試管內與活體內研究已表明，具有對抗大麻素CB1受體的反向促效劑活性或拮抗劑活性之拮抗劑可經由中樞與周圍神經系統影響體內能量恆定。基於臨床試驗，證實選擇性CB1受體拮抗劑利莫那班(rimonabant)(輝瑞(Pfizer)公司之SR141716A)有效減輕肥胖病患的體重，從而紓緩諸如包括肥胖相關型糖尿病、心血管疾患在內的代謝症候群等病況。自那時起，CB1受體已成為用於治療肥胖與肥胖相關代謝疾病之大有希望的標的。
然而，在投予利莫那班(rimonabant)以及其他CB1受體拮抗劑包括奧替那班(otenabant)(輝瑞(Pfizer)公司之CP-945598)、舒利那班(surinabant)(賽諾菲安萬特(Sanofi-Aventis)公司)、伊必那班(ibipinabant)(蘇威(Solvay)製藥公司之SLV 319)、泰倫那班(taranabant)(默克(Merck)公司之MK-0364)、屈那班(drinabant)(安萬特(Aventis)製藥公司之AVE1625)等之際，觀察到與中樞神經系統相關的副作用諸如憂鬱、焦慮、暈眩、失眠等，以及與胃腸疾患相關的其他副作用包括噁心、腹瀉等等，及因此造成該等藥物下市及停止其等的研發工作。
鑑於肥胖症的嚴重性及目前缺乏用於治療肥胖的有效藥物，如何研發用於解決上述問題之一種有效的CB1受體拮抗劑已成為一項受關注的議題。
因此，本案發明者致力研發一種CB1受體拮抗劑，其對於周圍組織而非對於腦部組織具有選擇性，從而減少習用藥物的副作用，及藉由發現一種新穎的包含硫基團之4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒衍生物而完成本發明，該化合物具有對抗CB1受體的拮抗活性，及由於其對於周圍組織的高度選擇性而具有較少的副作用。
發明概要
因此，本發明的一目標係提供一種包含硫基團的新穎化合物，其具有對抗CB1受體的拮抗活性，及由於其對於周圍組織的高度選擇性而具有較少的副作用。
此外，本發明的另一目標係提供用於製備該化合物的一種方法，及提供一種包含該化合物的藥學組成物。
如本發明的一目標提供一種新穎的化合物，其係選自由一種包含硫基團的4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒衍生物及其藥學上可接受的一種鹽類所組成之群組。
如本發明的另一目標，提供用於製備該化合物之一種方法。
如本發明的又一目標，提供用於預防或治療肥胖或肥胖相關代謝疾病之一種藥學組成物，其包含該化合物作為有效成分。
由於本發明的化合物對於周圍組織的高度選擇性，而具有較少的副作用。此外，因為該化合物具有對抗大麻素CB1受體的反向促效劑活性或拮抗活性，其展現極佳的抗肥胖功效，及因而適用於預防或治療肥胖或肥胖相關疾病。
圖1係顯示對於飲食引發型肥胖(DIO)小鼠投予例1的化合物所產生的減重效應之一圖。
圖2係顯示例1的化合物之投藥作用所產生之藥物至腦部組織的轉運作用減少之一圖。
圖3係顯示例1的化合物之投藥作用所產生之中樞神經系統相關副作用減少之一圖，其係藉由高架十字型迷宮(EPM)試驗測量。
圖4係顯示例1的化合物之投藥作用所產生之中樞神經 系統相關副作用減少之一圖，其係藉由強迫游泳試驗(FST)測量。
發明之詳細說明
在下文中，詳細說明本發明。
如本申請案中所用之“硫基團”一詞，係指硫基(-S-)、亞磺醯基(-S(=O)-)及磺醯基(-S(=O)2-)，除非另有說明。
如本申請案中所用之“鹵素”一詞，係指氟基、溴基、氯基及碘基。
如本申請案中所用之“烷基”一詞，係指具有1至7個碳原子之直鏈或支鏈的飽和烴鏈基。其特定實例可包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基及己基。
如本申請案中所用之“烷氧基”一詞，係指-OR基，其中R係如上所界定的烷基。其特定實例可包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及三級丁氧基。
除非另有說明，如本申請案中所用之“環烷基”一詞係指單環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等；或指雙環或多環烷基。
如本申請案中所用之“芳基”一詞，不僅指單環狀芳環諸如苯基、經取代的苯基等，亦指雙環或多環狀芳環諸如萘基、菲基等，除非另有說明。該芳基係選擇性地 經選自由鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、胺甲醯基、烷氧羰基、硝基、三氟甲基、胺基、環烷基、氰基、烷基-S(O)n-(n為1、2、3)及硫氫基所組成之群組的一或多個取代基取代，但不侷限於此。
如本申請案中所用之“雜芳基”一詞，係指具有選自氧、氮及硫的至少一個雜原子之單環或雙環雜芳基，除非另有說明。特定實例可包括單環雜芳基，諸如呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、1,2,4-三基、1,2,3-三基、1,3,5-三基、啉基、phtheridinyl、嘌呤基；或包括雙環雜芳基，諸如5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、苯并咪唑基、噻茚基、異噻茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、呔基、喹啉基、喹唑啉基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、苯并基等。
如本申請案中所用之“雜環烷基”一詞，係指具有選自氧、氮及硫的至少一個雜原子之單環或雙環或多環烷基，除非另有說明。單環雜環烷基的特定實例可包括但不限於哌啶基、啉基、噻啉基、吡咯啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、哌基等。
本發明提供由化學式(I)所代表的一化合物或其藥學上可接受的一種鹽類：
其中A1係C1-7烷基、C6-10芳基、5至10員的雜芳基、C3-6環烷基或3至6員的雜環烷基；A2與A3係各自獨立地為C6-10芳基或5至10員的雜芳基；X係-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；L係C1-10亞烷基；R係C1-6烷基；A1、A2、A3、L及R中的各者係選擇性地經選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、羥基、硝基、-C(=O)-R’、-S-R'、-S(=O)-R’、-S(=O)2-R'、-NR’R”及-C(=O)-NR'R"所組成之群組的至少一個取代基取代，及R’與R”係各自獨立地為氫或C1-6烷基；及該雜芳基與雜環烷基中的各者係獨立地含有選自氮、氧與硫的至少一個雜原子。
如具化學式(I)的化合物之一實施例，A1係C6-10芳基或5至10員的雜芳基，及A1係選擇性地經選自由氫、鹵素及C1-6烷基所組成之群組的至少一個取代基取代；A2係C6-10芳基或5至10員的雜芳基，及A2係選擇性地經選自由氫與氰基所組成之群組的至少一個取代基取代； A3係C6-10芳基，及A3係選擇性地經至少一個鹵素取代；X係-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；L係C1-6亞烷基，R係C1-3烷基，L與R中的各者係選擇性地經選自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、羥基、硝基、-C(=O)-R’、-S-R'、-S(=O)-R’、-S(=O)2-R'、-NR’R”及-C(=O)-NR'R"所組成之群組的至少一個取代基取代，及R’與R”係各自獨立地為氫或C1-6烷基；及該雜芳基含有選自氮、氧與硫的至少一個雜原子。
如具化學式(I)的化合物之另一實施例，當A1至A3中的各者係獨立地為C6-10芳基或5至10員的雜芳基時，A1至A3係各自獨立地選自由苯基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基所組成之群組；及A1至A3中的各者係選擇性地經選自由氫、鹵素、氰基及C1-6烷基所組成之群組的至少一個取代基取代。
如具化學式(I)的化合物之又一實施例，A1係氯苯基或氯吡啶基；A2係苯基、氟苯基或噻吩基；A3係氯苯基、氟苯基或二氟苯基；X係-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；及L係C1-6亞烷基，R係C1-3烷基，L與R中的各者係選擇性地經至少一個C1-3烷基取代。
如較佳實施例，具化學式(I)的4,5-二氫-1H-吡唑 -3-甲脒衍生物係選自由下列1)至12)所組成之群組：1)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；2)(S,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；3)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；4)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；5)(R,Z)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；6)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((6-氯吡啶-3-基)磺醯基)-N-(2-甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；7)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((6-氯吡啶-3-基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；8)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基硫基)乙基-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；9)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；10)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒； 11)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；及12)(R,Z)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒。
除了具化學式(I)的4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒衍生物及其藥學上可接受的鹽類之外，其立體異構物、溶劑化物及水合物亦包括在本發明的範圍之內。
可藉由技藝中眾所周知的習用方法，製備具化學式(I)的化合物之藥學上可接受的鹽類，例如可與無機酸形成一鹽類，該無機酸諸如鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸等；可與有機酸形成一鹽類，該有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳酸、龍膽酸、反丁烯二酸、乳糖醛酸、柳酸、乙醯柳酸(阿司匹靈)等；可與胺基酸形成一鹽類，該胺基酸諸如甘胺酸、丙胺酸、香草精、異白胺酸、絲胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、天門冬胺酸、麩醯胺、離胺酸、精胺酸、酪胺酸、脯胺酸等；可與磺酸形成一鹽類，該磺酸諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等；可藉由與鹼金屬諸如鈉、鉀等反應而形成一金屬鹽類；及可與銨離子形成一鹽類。
此外，本發明的化合物可具有不對稱碳原子，因而可能以R或S異構物、外消旋混合物、個別的鏡像異構 物或其混合物及個別的非鏡像異構物或其混合物形式存在。該等立體異構物及其混合物亦包括在本發明的範圍之內。
此外，具化學式(I)的化合物之溶劑化物與水合物亦包括在本發明的範圍之內。可藉由技藝中眾所周知的習用方法，製備該等溶劑化物與水合物。該等溶劑化物與水合物較佳為無毒及可溶於水，及與水基或醇基溶劑(尤其是乙醇等)形成1至5個鍵結。
此外，本發明提供用於製備具化學式(I)的化合物之一種方法。
用於製備具化學式(I)的化合物之方法係由下列反應流程圖1中所示程序所代表。
其中A1、A2、A3、L、X及R具有如化學式(I)中所界定 的相同含義。
可使用參考文獻[期刊“J.Med.Chem”第50期第5951-5966頁(2007年)乙文；期刊“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”第20(5)期第1752-1757頁(2010年)乙文；及WO 2005/074920]中所揭露的方法或與其類似的任何方法，藉由將4,5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸酯鹵化，然後在一鹼的存在下，與一種磺醯胺化合物反應，而製備作為起始原料之具化學式(II)的化合物。例如，該磺醯胺化合物可為4-氯苯磺醯胺、4,4-二氟哌啶-1-磺醯胺、4-甲基哌磺醯胺等。
如從起始原料製備具化學式(I)的化合物之一種方法，該反應過程係參照反應流程圖1說明之。
在步驟(a)中，藉由將硫導入具化學式(II)的化合物中，而製得具化學式(III)的化合物。在一有機溶劑例如諸如甲苯中，藉由加熱或在回流條件下加熱，具化學式(II)的化合物與P2S5或勞森試劑進行反應6至12小時。
在步驟(b)中，藉由將甲基反應基導入具化學式(III)的化合物中，而製得具化學式(IV)的化合物。在室溫或加熱條件下，在一有機溶劑例如諸如丙酮中，在一鹼諸如三乙胺或碳酸鉀的存在下，具化學式(III)的化合物與碘甲烷進行反應1至5小時。
在步驟(c)中，在室溫或加熱條件下，在一有機溶劑例如諸如四氫呋喃中，在一鹼諸如三乙胺或碳酸鉀的存在下，藉由讓具化學式(IV)的化合物與一種醯胺衍生物 諸如具化學式(VI)的化合物反應3至12小時，而製得具化學式(I)的化合物。
如從起始原料製備具化學式(I)的化合物之一種方法，該反應過程係參照反應流程圖1說明之。
在步驟(a’)中，藉由將一個氯基導入具化學式(II)的化合物，而製得具化學式(V)的化合物。藉由加熱或在回流條件下加熱，具化學式(II)的化合物在一有機溶劑例如諸如氯苯中，在一種氯化化合物諸如五氯化磷(PCl5)的存在下，進行反應1至3小時。
在步驟(b’)中，藉由將反應溫度降至較低的溫度或室溫，然後在一有機溶劑例如諸如二氯甲烷中，在一鹼諸如三乙胺或碳酸鉀的存在下，讓具化學式(V)的化合物與一種胺衍生物諸如具化學式(VI)的化合物在室溫或加熱條件反應1至3小時，而製得具化學式(I)的化合物。
因此，如本發明的一實施例，藉由一種方法製備具化學式(I)的化合物，其步驟包括：(a)在選自由甲苯、二甲苯、苯、氯苯及其混合物所組成之群組的一溶劑中，讓具化學式(II)的化合物與五硫化二磷(P2S5)或勞森試劑反應，而得具化學式(III)的化合物；(b)在選自由丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿及其混合物所組成之群組的一溶劑中，在選自由三乙胺、碳酸鉀及其混合物所組成之群組的一鹼之存在下，讓具化學式(III)的化合物與碘甲烷反應，而得具化學式(IV)的化合物；及 (c)在選自由丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿及其混合物所組成之群組的一溶劑中，在選自由三乙胺、碳酸鉀及其混合物所組成之群組的一鹼之存在下，讓具化學式(IV)的化合物與具化學式(VI)的化合物反應。
如本發明的另一實施例，藉由一種方法製備具化學式(I)的化合物，其步驟包括：(a)在選自由甲苯、二甲苯、苯、氯苯及其混合物所組成之群組的一溶劑中，讓具化學式(II)的化合物與五氯化磷(PCl5)反應，而得具化學式(V)的化合物；及(b)在選自由丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿及其混合物所組成之群組的一溶劑中，在選自由三乙胺、碳酸鉀及其混合物所組成之群組的一鹼之存在下，讓具化學式(V)的化合物與具化學式(VI)的化合物反應。
同時，本發明亦提供用於預防或治療肥胖及肥胖相關代謝疾病之一種藥學組成物，其包含本發明的化合物作為有效成分。
肥胖相關代謝疾病可選自由第二型糖尿病、慢性肝臟疾病、心絞痛、高血壓、鬱血性心臟衰竭及高脂血症所組成之群組，但不限於此。
該有效成分係具有對抗大麻素CB-1受體的拮抗活性。
可將該藥學組成物配製成技藝中眾所周知的口服或非經腸調配物，及可含有填料、增量劑、黏合劑、潤濕劑、崩散劑、稀釋劑，諸如技藝中眾所周知的表面活性 劑賦形劑。
可藉由將本發明的至少一種苯甲醯胺衍生物與至少一種賦形劑例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠等混合，而製備供口服投藥用的一種固體調配物。此外，除了一種簡單的賦形劑之外，可使用一種潤滑劑諸如硬脂酸鎂或滑石。
可將供口服投藥用的液體調配物製備成懸液劑、液體製劑、乳劑或糖漿劑之形式。可使用一種簡單的稀釋劑諸如水、液態石蠟等，以及使用其他的賦形劑包括潤濕劑、甜味劑、調味劑、防腐劑等。
可將供非經腸投藥用的調配物製備成無菌的含水液劑、非水溶劑、溶劑懸液劑、乳劑、冷凍乾燥製劑或栓劑之形式。非水溶劑或溶劑懸液劑可含有丙二醇、聚乙二醇或諸如橄欖油之植物油、諸如乙醇酯之注射用酯類。栓劑中的基質可包括維太素(Witepsol)、聚乙烯二醇(macrogol)、妥文(Tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油、明膠等等。
此外，本發明的藥學組成物之人類(體重約70公斤)的建議每日劑量可位於0.1至1,000毫克/日之範圍，較佳為1至500毫克/日，可為每日單一劑量或分次劑量。據瞭解應根據各種相關因素來決定每日劑量，該等因素包括病況、年齡、待治療個體的體重與性別、投藥途徑及疾病嚴重程度。
本發明亦提供具化學式(I)的化合物或其藥學上 可接受的一種鹽類在製造用於預防或治療肥胖或肥胖相關代謝疾病的一藥物之用途。
本發明亦提供用於預防或治療哺乳類動物的肥胖或肥胖相關代謝疾病之一種方法，該方法包括對於該哺乳類動物投予具化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的一種鹽類。
肥胖相關代謝疾病的特定實例係如上所界定。
提供下列實例係為了說明本發明的較佳實施例，並非意欲侷限本發明的範圍。
例1：(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
藉由下列二種方法(即例1A或例1B)，製備例1的標題化合物。
例(1A) 步驟1)(R)-1-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺醯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-硫代甲醯胺之製備作用
依據參考文獻[期刊“J.Med.Chem”第50期第5951-5966頁(2007年)乙文；期刊“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”第20(5)期第1752-1757頁(2010年)乙文；及WO 2005/074920]中所揭露之方法或其類似方法，製備(R)-1-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺醯基)-5-苯基-4,5-二氫 -1H-吡唑-3-甲醯胺。將依此方式所製備的化合物(1.0克，2.1毫莫耳)與五硫化二磷(P2S5，0.94克，4.2毫莫耳)添加至甲苯(20毫升)，及於120℃攪拌約6小時。
使用矽藻土，將不溶於有機溶劑中的物質濾除。用乙酸乙酯清洗所得的濾液，及在減壓下濃縮有機層。將濃縮殘餘物溶於乙酸乙酯中，及用飽和的碳酸氫鈉水溶液與鹽水清洗。藉由使用乙醇，讓依此方式獲得的固體殘餘物結晶，而得標題化合物(0.7克)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H),7.50(d,2H),7.4-7.1(m,5H),7.02(d,2H),5.40(dd,1H),3.77(dd,1H),3.24(dd,1H).
MS(ESI+)：m/z=490.0[M+H]+.
步驟2)(R,Z)-甲基1-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺醯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-碳醯亞胺硫醇酯之製備作用
將步驟1)中所獲得的化合物(240毫克，0.5毫莫耳)溶於丙酮中，及添加碘甲烷(70毫克，0.5毫莫耳)與三乙胺(100毫克，1.0毫莫耳)。該混合物在室溫攪拌2小時，及在減壓下濃縮。將依此方式所獲得的濃縮殘餘物溶於乙酸乙酯中，及用1N鹽酸水溶液與鹽水清洗。藉由使用甲醇，讓依此方式獲得的固體殘餘物結晶，而得標題化合物(150毫克)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.93(d,2H),7.47(d,2H),7.4-7.1(m,5H),7.05(d,2H),5.50(dd,1H),4.16(dd,1H),3.44(dd,1H),2.38(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=504.0[M+H]+.
步驟3)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
將步驟2)中所獲得的化合物(1.14克，2.26毫莫耳)溶於四氫呋喃(5毫升)中，然後在其中依序添加2-胺基乙基甲基碸鹽酸鹽(613毫克，3.84毫莫耳)與三乙胺(571毫克，5.65毫莫耳)。將反應混合物加熱至60℃，及攪拌4小時。用水、1N鹽酸水溶液及鹽水清洗依此方式所形成的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。藉由使用氯甲烷/二乙醚的混合溶液，讓依此方式所獲得的殘餘物結晶，而得黃色化合物形式的標題化合物(1.35克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s,1H),7.86(d,2H),7.59(d,2H),7.40-7.27(m,5H),7.23(d,2H),6.96(d,2H),5.65(dd,1H),3.97(dd,1H),3.69(t,2H),3.39(t,2H),3.17(dd,1H),3.00(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=579.1[M+H]+.
例(1B)
依據參考文獻[期刊“J.Med.Chem”第50期第 5951-5966頁(2007年)乙文；期刊“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”第20(5)期第1752-1757頁(2010年)乙文；及WO 2005/074920]中所揭露之方法或其類似方法，製備(R)-1-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺醯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺。將依此方式所製備的化合物(189毫克，0.4毫莫耳)與五氯化磷(83毫克，0.8毫莫耳)添加至氯苯，及於130℃攪拌1小時。當反應完成時，將反應溶液濃縮。
在濃縮後的化合物中添加一溶劑，即二氯甲烷，然後在氮氣環境下冷卻至0℃。之後，在其中依序添加2-胺基乙基甲基碸鹽酸鹽(64毫克，0.4毫莫耳)與三乙胺(60毫克，0.6毫莫耳)。在攪拌1.5小時之同時，將反應混合物緩慢加熱至室溫。當反應完成時，用二氯甲烷與水萃取該混合物，用無水硫酸鈉乾燥該有機層，及加以濃縮。藉由製備級液相層析法(PLC，矽凝膠60 F254，1毫米)純化依此方式所獲得的化合物，而得黃色化合物形式的標題化合物(18毫克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s,1H),7.86(d,2H),7.59(d,2H),7.40-7.27(m,5H),7.23(d,2H),6.96(d,2H),5.65(dd,1H),3.97(dd,1H),3.69(t,2H),3.39(t,2H),3.17(dd,1H),3.00(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=579.1[M+H]+.
例2：(S,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(38毫克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.29(s,1H),7.88-7.85(d,2H),7.60-7.57(d,2H),7.39-7.21(m,7H),6.97-6.94(d,2H),5.68-5.62(dd,1H),4.02-3.91(m,1H),3.68-3.66(m,2H),3.41-3.39(m,2H),3.00(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=579.1[M+H]+
例3：(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(50毫克)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.9(d,2H),7.48-7.45(d,2H),7.28-7.17(m,2H),7.12-7.08(m,3H),6.95-6.92(m,3H),5.7(dd,1H),4.3(t,1H),4.0(m,2H),3.5-3.3(m,3H),3.0(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=597.1[M+H]+.
例4：(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基 磺醯基)乙基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(30毫克)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.9(d,2H),7.47-7.44(d,2H),7.25-7.18(m,3H),7.06(m,2H),6.95-6.92(m,2H),5.7(d d,1H),4.5(t,1H),4.0(m,2H),3.5-3.4(m,3H),3.0(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=585.0[M+H]+.
例5：(R,Z)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(53.8毫克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),7.89(d,2H),7.59(d,2H),7.54-7.40(m,1H),7.36-7.19(m,5H),7.18-7.07(m,1H),7.05-6.90(m,1H),5.74-5.60(m,1H),3.92(dd,1H),3.68(t,2H),3.39(t,1H),3.28(dd,1H),3.00(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=581.1[M+H]+.
例6：(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((6-氯吡啶-3-基)磺醯基)-N-(2-甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(72毫克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.86(d,1H),8.29(dd,1H),7.69(d,1H),7.41-7.15(m,7H),6.96(d,2H),5.69(dd,1H),3.96(dd,1H),3.69(t,1H),3.41(t,1H),3.17(dd,1H),3.02(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=580.1[M+H]+.
例7：(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((6-氯吡啶-3-基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(50毫克)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.9(s,1H),8.2(d,1H),7.8(d,1H),7.47-7.45(d,2H),7.20-7.17(m,2H),7.12- 7.10(d,2H),6.99-6.92(d,2H),5.8(dd,1H),4.2(t,1H),4.0(m,2H),3.5-3.3(m,3H),3.0(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=598.1[M+H]+.
例8：(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基硫基)乙基-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒
進行如例(1A)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(25.2毫克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.26(s,1H),7.82(d,2H),7.59(d,2H),7.40-7.25(m,5H),7.22(d,2H),6.95(d,2H),5.62(dd,1H),3.97(dd,1H),3.46(t,2H),3.16(dd,1H),2.62(t,2H),1.97(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=547.1[M+H]+.
例9：(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(22.9毫克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),7.85 (d,2H),7.58(d,2H),7.41-7.25(m,5H),7.22(d,2H),6.93(d,2H),5.63(dd,1H),3.96(dd,1H),3.62(t,2H),3.16(dd,1H),3.12-2.99(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.56(s,3H).
MS(ESI+)：m/z=563.1[M+H]+.
例10：(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(35毫克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.08-9.05(d,1H),7.81-7.78(d,2H),7.61-7.58(d,2H),7.37-7.27(m,5H),7.23-7.20(d,2H),6.91-6.88(d,2H),5.60-5.54(dd,1H),4.37(m,1H),3.97-3.87(m,1H),3.41-3.39(d,2H),3.22-3.20(m,1H),2.99(s,3H),1.92-1.90(m,1H),0.86-0.83(d,6H).
MS(ESI+)：m/z=621.1[M+H]+.
例11：(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(35毫克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.07-9.05(d,1H),7.80-7.77(d,2H),7.60-7.58(d,2H),7.38-7.17(m,6H),6.91-6.88(m,2H),5.78-5.76(dd,1H),4.36(m,1H),3.97-3.95(m,1H),3.41-3.39(d,2H),3.24-3.18(m,1H),3.01(s,3H),1.92-1.90(m,1H),0.86-0.83(d,6H).
MS(ESI+)：m/z=639.1[M+H]+.
例12：(R,Z)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒之製備作用
進行如例(1B)中的相同方法或其類似方法，而得黃色化合物形式的標題化合物(45毫克)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.03-9.00(d,1H),7.82-7.79(d,2H),7.60-7.58(d,2H),7.41-7.26(m,6H),7.09-6.89(m,4H),5.58-5.51(dd,1H),4.36(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.41-3.39(d,2H),3.23-3.20(m,1H),3.01(s,3H),1.94-1.88(m,1H),0.86-0.83(d,6H).
MS(ESI+)：m/z=605.1[M+H]+.
上述實例中所製備的化合物之化學結構，係示於下列表1中。
實驗例1：[35S]GTPγS結合分析
如下評估實例中所製備的化合物對抗蛋白偶聯受體亦即大麻素受體1之拮抗活性。
該分析法係基於GDP-GTP交換原理。在分析中使用一種不可水解的GTP形式亦即GTPγS；一種放射性化學品[35硫]-1250居里/毫莫耳、12.5毫居里/毫莫耳、1毫居里(珀金埃爾默(Perkin Elmer)公司之型號NEG030H001MC)；及經WGA塗覆的SPA珠(型號 RPNQ0210)。將所製備的各化合物置於1X分析緩衝液(20mM HEPES、100mM氯化鈉、25mM氯化鎂、1mM EDTA及pH值為7.4)中，及稀釋產生具有不同濃度的試樣，該等濃度包括10μM、1μM、100nM、10nM、1nM及0.1nM。用皂素溶液稀釋CB1受體膜(密里博(Millipore)公司之型號HTS019M)，及以1：1的比例與3μM GDP混合形成一混合物。
在依此方式所製備的CB1受體膜與GDP之混合物(100微升)中添加稀釋後的試樣，及進一步添加一混合物，該混合物係藉由以1：1的比例添加經WGA塗覆的SPA珠與[35S]GTPγS混合物所製備。讓反應混合物在室溫反應50分鐘，然後藉由使用β-閃爍計數器測量[35S]GTPγS活性。在該試驗中，一個基礎孔係單單不含有化合物，而一個背景孔係不含有化合物、膜及反應用的GDP。藉由使用GraphPad Prism 4.0軟體，計算各化合物的IC50數值。
就CB1 GTPγS結合分析的結果而言，例1、3、4、6、8、10、11及12的化合物所展現的IC50數值分別為13nM、15nM、18nM、13nM、14nM、14nM、19nM及8nM。該等數值表明如本發明實例的化合物顯示對抗CB1受體的極佳拮抗活性。
實驗例2：抗肥胖功效(活體內)之分析 (2-1)體重之變化
使用飲食引發型肥胖(DIO)小鼠來評估本發明的化合物之抑制效應。用高脂肪膳食餵養五星期大的 C57BL/6小鼠(OrientBio公司)達2至5個月，使小鼠成為DIO小鼠。所有DIO小鼠皆飼養於光暗週期為12：12小時(11：00關燈，23：00開燈)之房舍中，房舍具有受控的濕度與溫度條件，及可自由取用食物與水。
在進行每項試驗的一星期之前，將每隻小鼠單獨飼養，及藉由進行對於治療的習慣化而確定體重基線。基於小鼠的初始體重與進食量，將小鼠隨機分成不同的治療組。將如例1所製備的化合物及作為正對照組之一種眾所周知的拮抗劑(利莫那班(rimonabant))各自投藥至DIO小鼠，以評估試驗化合物對於進食量的抑制效應。此外，以未經治療的小鼠作為載劑治療組，進行試驗。
在暗周期開始前的1個小時，用10毫克/公斤的試驗化合物治療DIO小鼠。從第0天(治療之前)至第7天，每24小時用電子秤測量體重。從載劑治療組、標準正對照治療組及試驗化合物治療組所得之數據(體重之變化)係示於圖1。
如圖1所示，經本發明例1的化合物治療之小鼠的體重逐漸減輕，在一個星期的治療期間中即觀察到該減重效應，及在治療之後仍持續一段時間。因而，可以得出結論：如本發明例1的化合物展現抗肥胖的功效。
(2-2)腦部相對於血漿之曝露比
藉由使用來自用於評估進食量與體重變化之DIO小鼠的組織試樣，測量本發明的化合物之腦部曝露率。在口服投藥0.5小時後，從小鼠採血液試樣。
將血液試樣置於經肝素處理的微量試管(1,000IU/毫升，肝素，3微升)中，及立即離心(於12,000rpm離心2分鐘)，以分離血漿。預期投藥後0.5小時係化合物的Tmax，這時從小鼠取出腦試樣，用4%牛血清白蛋白(BSA)溶液稀釋10倍，加以磨碎，然後進行分析。試驗化合物在血液與腦部組織試樣中的曝露水平係示於圖2。
如圖2中可見，如本發明例1的化合物之腦部曝露率(其與副作用密切相關)(約1%)係優於利莫那班(rimonabant)的腦部曝露率(約41%)。
該結果表明，本發明的化合物係極佳的藥物，其可減少習用藥物所引發的副作用。換言之，可確認本發明的化合物係具有對抗CB1受體的良好拮抗活性之一種藥物，其展現對於周圍組織的高度選擇性，而非對於腦部組織。
實驗例3：經由行為測驗評估憂鬱與焦慮
如下評估本發明的化合物所引發之中樞神經系統(CNS)相關副作用亦即憂鬱與焦慮的發生率。
(3-1)高架十字型迷宮(EPM)試驗
如下進行高架十字型迷宮(EPM)試驗，以評估由於藥物引發焦慮之發生率，其中設置離地50公分高的高架十字型迷宮。用於EPM試驗的迷宮係由交叉的二個開放臂與二個閉合臂所組成。例1的化合物及作為正對照組的莫那班(rimonabant)係各以口服方式投藥至小鼠，及在投藥30分鐘後進行試驗。將小鼠放置在開放臂與閉合臂交叉 的中央區，及觀察它們的行為達6分鐘。使用安裝在天花板上照相機來記錄小鼠的行為；及使用追蹤軟體Ethovision XT 7程式(諾達斯(Noldus)公司)，分析小鼠待在開放臂的時間及總行進距離。此外，使用僅投予載劑的小鼠(載劑組)，進行相同的試驗。
在測量小鼠行為達6分鐘之後，發現投予例1的化合物之小鼠顯示在開放臂與閉合臂走動，如同載劑組；而經利莫那班(rimonabant)治療的小鼠則僅在閉合臂走動。小鼠待在開放臂的時間係示於圖3。
(3-2)強迫游泳試驗(FST)
如下進行強迫游泳試驗(FST)，以評估由於藥物引發憂鬱之發生率。在直徑12公分的水槽中注入23至25℃的水，直到深度達到15公分以上為止。將小鼠放入水槽中，及觀察它們的行為達6分鐘。使用照相機來記錄小鼠的行為；及使用追蹤軟體Ethovision XT 7程式(諾達斯(Noldus)公司)，分析靜止不動的時間。藉由使用受追蹤個別個體的面積變化(%)來測量靜止不動之時間，將靜止不動閾值設定在約5%。經由實驗來最佳化靜止不動閾值。
例1的化合物及作為正對照組的莫那班(rimonabant)係各以口服方式投藥至小鼠，及在投藥30分鐘後進行試驗。此外，使用僅投予一種載劑的小鼠，進行相同的試驗。在全長6分鐘的實驗時間當中，分析最後2至6分鐘的結果，及示於圖4。如圖4中所示，相較於載劑組，投予利莫那班的小鼠靜止不動的時間較長，而投予例 1的化合物的小鼠靜止不動的時間係與載劑組相近。
從實驗測試(3-1)與(3-2)的結果可見，確認例1的化合物未引發中樞神經系統(CNS)相關副作用，即憂鬱與焦慮，這不同於正對照組。
雖然已參照上述特定實施例來說明本發明，應瞭解本技術領域的嫻熟技術人員可進行本發明的各種修飾與變化，其等亦在本發明如所附申請專利範圍所界定之範圍內。

Claims (9)

  1. 一種由化學式(I)所代表的4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒衍生物之化合物或其藥學上可接受的一種鹽類： 其中A1係C1-7烷基、C6-10芳基、5至10員的雜芳基、C3-6環烷基或3至6員的雜環烷基；A2與A3係各自獨立地為C6-10芳基或5至10員的雜芳基；X係-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；L係C1-10亞烷基；R係C1-6烷基；A1、A2、A3、L及R中的各者係選擇性地經選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、羥基、硝基、-C(=O)-R’、-S-R’、-S(=O)-R’、-S(=O)2-R’、-NR’R”及-C(=O)-NR’R”所組成之群組的至少一個取代基取代，及R’與R”係各自獨立地為氫或C1-6烷基；及該雜芳基與雜環烷基中的各者係獨立地含有選自氮、氧與硫的至少一個雜原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中A1係C6-10芳基或5至10員的雜芳基，及A1係選擇性地經選自由氫、鹵素及C1-6烷基所組成之群組的至少一 個取代基取代；A2係C6-10芳基或5至10員的雜芳基，及A2係選擇性地經選自由氫與氰基所組成之群組的至少一個取代基取代；A3係C6-10芳基，及A3係選擇性地經至少一個鹵素取代；X係-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；L係C1-6亞烷基，R係C1-3烷基，L與R中的各者係選擇性地經選自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、羥基、硝基、-C(=O)-R’、-S-R’、-S(=O)-R’、-S(=O)2-R’、-NR’R”及-C(=O)-NR’R”所組成之群組的至少一個取代基取代，及R’與R”係各自獨立地為氫或C1-6烷基；及該雜芳基含有選自氮、氧與硫的至少一個雜原子。
  3. 如請求項1之化合物，其中由化學式(I)所代表之4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒衍生物係選自由下列所組成之群組：1)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；2)(S,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；3)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒； 4)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-(噻吩-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；5)(R,Z)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；6)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((6-氯吡啶-3-基)磺醯基)-N-(2-甲基磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；7)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((6-氯吡啶-3-基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；8)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基硫基)乙基-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；9)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；10)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-N-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；11)(R,Z)-1-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒；及 12)(R,Z)-N'-((4-氯苯基)磺醯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲脒。
  4. 一種用於製備具化學式(I)的化合物之方法，其步驟包括：(a)在選自由甲苯、二甲苯、苯、氯苯及其混合物所組成之群組的一溶劑中，讓具化學式(II)的化合物與五硫化二磷(P2S5)或勞森試劑反應，而得具化學式(III)的化合物；(b)在選自由丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿及其混合物所組成之群組的一溶劑中，在選自由三乙胺、碳酸鉀及其混合物所組成之群組的一鹼之存在下，讓具化學式(III)的化合物與碘甲烷反應，而得具化學式(IV)的化合物；及(c)在選自由丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿及其混合物所組成之群組的一溶劑中，在選自由三乙胺、碳酸鉀及其混合物所組成之群組的一鹼之存在下，讓具化學式(IV)的化合物與具化學式(VI)的化合物反應： H2N-L-X-R (V)其中A1、A2、A3、L、X及R具有如請求項1所界定的相同含義。
  5. 一種用於製備具化學式(I)的化合物之方法，其步驟包括：(a)在選自由甲苯、二甲苯、苯、氯苯及其混合物所組成之群組的一溶劑中，讓具化學式(II)的化合物與五氯化磷(PCl5)反應，而得具化學式(V)的化合物；及(b)在選自由丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿及其混合物所組成之群組的一溶劑中，在選自由三乙胺、碳酸鉀及其混合物所組成之群組的一鹼之存在下，讓具化學式(V)的化合物與具化學式(VI)的化合物反應： H2N-L-X-R (VI)其中A1、A2、A3、L、X及R具有如請求項1所界定的相同含義。
  6. 一種用於預防或治療肥胖或肥胖相關代謝疾病之藥學組成物，其包含如請求項1之化合物作為一活性成分。
  7. 如請求項6之藥學組成物，其中該肥胖相關代謝疾病係選自由第二型糖尿病、慢性肝臟疾病、心絞痛、高血壓、鬱血性心臟衰竭及高脂血症所組成之群組。
  8. 如請求項6之藥學組成物，其中該活性成分展現對抗大麻素CB-1受體的拮抗活性。
  9. 如請求項1之化合物在製造用於預防或治療肥胖或肥胖相關代謝疾病的一藥物之用途。
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