CZ20022100A3 - Substituované imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents

Substituované imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20022100A3
CZ20022100A3 CZ20022100A CZ20022100A CZ20022100A3 CZ 20022100 A3 CZ20022100 A3 CZ 20022100A3 CZ 20022100 A CZ20022100 A CZ 20022100A CZ 20022100 A CZ20022100 A CZ 20022100A CZ 20022100 A3 CZ20022100 A3 CZ 20022100A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
mmol
product
cycloalkyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20022100A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew W. Stamford
Craig D. Boyle
Ying Huang
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20022100A3 publication Critical patent/CZ20022100A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká selektivních derivátů 4-(fenyl nebo pyridyl)imidazolu, které jsou antagonisty receptoru Y5 neuropeptidu Y použitelnými při léčenu poruch přijímání potravy, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin a způsobů léčení s použitím těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Neuropeptid Y je peptid o délce 36 aminokyselin, který je velmi rozšířený v centrální a periferní nervové soustavě. Tento peptid zprostředkuje celou řadu fyziologických účinků prostřednictvím různých subtypů receptorů. Studie u zvířat ukázaly, že neuropeptid Y silně stimuluje příjem potravy, a bylo ukázáno, že aktivace receptorů Y5 neuropeptidu Y vede k přejídání a snížené termogenezi. Sloučeniny antagonizující neuropeptid Y na subtypu receptoru Y5 mohou být proto použity pro léčení poruch přijímání potravy jako je obezita a přejídání a diabetes.
Substituované imidazoly se používají v různých farmaceutických i nefarmaceutických aplikacích. Dokument WO 99/01128 popisuje substituované diarylimidazoly jako antagonisty receptoru NPY Y5.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin strukturního vzorce I;
« ·
Υ nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo N-oxidu kde
X je =CH- nebo =N-;
Y znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny H, halogen, trihaloalkyl, C-i-C6-alkyl, C^Ce-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl, Ciio -C6-alkyl substituovaný skupinou C3-C7-cykloalkyl, -OH, -O(C1-Ce)alkyl,
-SH, -S(Ci-C6)alkyl, nebo -CN;
R je R1-fenyl, R1-pyridyl, adamantyl, -(CH2)n-O-(R9-fenyl), -(CH2)n-S-(R9-fenyl), -CF3, C^Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, nebo heterocykloalky! zvolený ze skupiny obsahující 4 až 6-členné kruhy obsahující 3 až 5 atomů uhlíku v kruhu a 1 až 3 členy kruhu zvolené ze skupiny -NR8-, -O- a -S-, heterocykloalkyl(C-i-C6)alkyl, kde heterocykloalkyl je jak definováno výše, heteroaryl(Ci-C6)alkyl,
^-(CHsJn-N^N-R“
,8 nebo s podmínkou, že jestliže R je R1-fenyl, R1-pyridyl, adamantyl, -(CH2)n-O-(R9-fenyl), -(CH2)n-S-(R9-fenyl), -CF3, CvCe-alkyl, nebo C3C7-cykloalkyl, Y je 3-CF3;
n je 0, 1, 2 nebo 3;
• ·
- 3 • ······ ·· ··· · · • · ···· · · · ··· · ·· ·· · · ····
R1 znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny hydroxy(Ci-C6)alkyl; NO2; -CHO, -CíOjOCCrCejalkyl; -C(O)NR4R5; -(CH2)PNR4R5; -(CH2)PNR4R6; -NR4SO2R7; -NHCOH; -NR4COR5;
-NHC(O)NR4R5; aryl; a heteroaryl;
p je 0, 1,2 nebo 3;
R4 je atom vodíku nebo CrCg-alkyl;
R5je Ci-C6-alkyl, aryl nebo heteroaryl; s podmínkou, že R4 a R5 nejsou obě Ci-C6-alkyl, a jestliže R4 je atom vodíku, R5 není Ci-Cg-alkyl; nebo R4 a R5 znamenají společně C3-C6-alkylen a spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4 až 7-členný kruh; nebo R4 a R5, spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5-,
6- nebo 7-členný kruh, kde 1 nebo 2 členy kruhu jsou nezávisle zvoleny ze skupiny -0-, -S- a -NR12-;
R6 je C3-C7-cykloalkyl, benzyl, difenylmethyl nebo skupina nebo
R4 a R6, spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří skupinu vzorce
R7 je Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo heteroaryl;
R8 je atom vodíku, Ci-C6-alkyl, -C(O)-(Ci-C6-alkyl), -C(O)-(C3-C7-cykloalkyl), -C(O)-aryl, -C(O)-heteroaryl, -SO2-R7, aryl, heteroaryl, -CONR4R5 nebo -C(O)-O-(Ci-C6)alkyl;
R9 znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, C-i-C6-alkyl, CrCe-alkoxy, halogen a -CF3;
- 4 • ·
R10 a R11 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci-C6-alkyl, nebo R10 a R11, spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří C3-C7 kruh; a
R12 je atom vodíku, Ci-C6-alkyl, -C(O)-(Ci-C6-alkyl), -SO2-R7, R95 fenyl, -CONR4R5, -C(O)-O-(Ci-C6)alkyl, -CHO, C3-C7-cykloalkyl, (C3Cyj-cykioalkylíC-i-Cejalkyl, benzyl, benzoyl, -C(O)(C3-C7)-cykloalkyl, -CtOXCrCejalkylfenyl, pyridylmethyl, -C(O)pyridyl, -C(O)N(di-(CiCgjalkyl) nebo 4-tetrahydropyranyl.
V jedné skupině výhodných sloučenin je R jak definováno výše; 10 R1 znamená 1 až 3 substituenty zvolené ze skupiny hydroxy(Ci-Cgjalkyl, NO2, -CHO, -CíOjOíCrCejalkyl, -(CH2)PNR4R5, -(CH2)PNR4R6, -NR4SO2R7, -NHCOH, -NHCOR5-, -NR4COR5-, NHC(O)NR4R5, aryl a heteroaryl; a p je 0, 1 nebo 2. .
V další skupině výhodných sloučenin je skupina R adamantyl,
-(CH2)n-O-(R9-fenyl), -(CH2)n-S-(R9-fenyl), -CF3, C^Cg-alkyi, C3-C7-cykloalkyl, heteroaryl-(C-i-C6)alkyl, heterocykloalkyl-(Ci-C6)alkyl, nebo
V další skupině výhodných sloučenin je skupina R heterocykloalkyl,
kde heterocykloalkyl je definován jako a R8 je s výhodou CjOjjCrCg-alkyl), -C(O)-(Č3-C7-cykloalkyl),
-C(O)-aryl, -C(O)-heteroaryl, -SO2-R7, aryl, heteroaryl, a -CONR4R5.
• ·
- 5 »· · · • · · · * ······ 4 • · · 4 » · · · · ·
V další skupině výhodných sloučenin vzorce I R je R1-fenyl nebo R1-pyridyl vzorce
nebo
R1 je s výhodou -NR4SC>2R7, kde R4 je H nebo přímý nebo rozvětvený C-i-C6-alkyl, a R7 je přímý nebo rozvětvený Ci-C6-alkyl.
Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny vzorce I, kde X je =CH-, Y je 3-CF3, a R je zvoleno ze skupiny:
HN-S'U >
v/
-CH ,
HN-S’° hn-S^O ch3
HN-SsO
Další skupina výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde X je =CH-, a R je zvoleno ze skupiny:
• · • · • ···· · · * • ·· ·«· · · • · · « · » · • · · · · · ····
Do další skupiny výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny zvolené ze skupiny:
CF3
Do ještě další skupiny výhodných sloučenin podie předkládaného vynálezu patří sloučeniny zvolené ze skupiny:
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení poruch přijímání potravy jako je obezita a přejídání a diabetes, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I savci v případě potřeby takového léčení.
Další provedení předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení poruch přijímání potravy a diabetů, který obsahuje sloučeninu vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Podrobný popis vynálezu
Kromě případů, kde je výslovně uvedeno jinak, platí v celém popisu a nárocích následující definice. Tyto definice platí bez ohledu na to, zda se termín použije samostatně nebo v kombinaci s jinými termíny. Definice „alkyl“ tedy platí na skupinu „alkyl“ stejně jako na „alkylové“ části skupiny „alkoxy“, atd.
Alkyl znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec s uvedeným počtem atomů uhlíku. Jestliže není počet atomů specifikovaný, například jestliže se použije termín nižší alkyl, jsou uvažovány délky řetězce 1 až 6 atomů uhlíku.
- 9 Aryl- (včetně arylové části skupiny arylalkyl a heteroarylalkyl) znamená karbocyklickou skupinu obsahující od 6 do 15 atomů uhlíku a alespoň jeden aromatický kruh (např. aryl je fenylový kruh), přičemž jako možná místa vazby jsou uvažovány všechny dostupné substituovatelné atomy uhlíku karbocyklické skupiny, kde karbocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo více (např. 1 až 3 ) substituenty ze skupiny halo, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, CF3, -C(O)N(R18)2, -SO2R18, -SO2N(R18)2, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR23 nebo -NO2, kde R18 znamená H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo cykloalkyl a R23 je alkyl nebo aryl.
Cykloalkyl znamená nasycený karbocyklický kruh s 3 až 7 atomy uhlíku.
Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Jak je definováno výše, heterocykloalkyl znamená 4 až 6-členné kruhy obsahující v kruhu 3 až 5 atomů uhlíku a 1 až 3 členy kruhu zvolené ze skupiny -NR12-, -O- a -S-. Jestliže heterocykloalkylový kruh obsahuje více než jeden heteroatom, nevytvoří se žádné kruhy, ve kterých sousedí atomy kyslíku, atomy síry nebo tři za sebou následující heteroatomy. Příklady heterocykloalkylových kruhů jsou piperazinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl.
Heteroaryl znamená 5 nebo 6-členný aromatický kruh s 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny -0-, -S- a -N = , za předpokladu, že kruhy neobsahuji sousedící atomy kyslíku a/nebo síry. Příklady, heteroarylových skupin jsou pyridyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl a triazolyl. Heteroarylové kruhy jsou navázány na zbytek molekuly prostřednictvím atomu uhlíku kruhu. Uvažují se všechny možné polohové isomery, např. 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Substituované heteroarylové skupiny specificky identifikované v definici skupiny R, např. R -pyridyl
- 10 a R3-thiazolyl, mohou být substituovány na jakémkoli dostupném atomu uhlíku kruhu.
Jestliže se proměnná, například skupina R1, objeví ve strukturním vzorci více než jednou, identita každé takové vícekrát 5 přítomné proměnné může být zvolena z definice této proměnné nezávisle.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tautomerní vzhledem k polohám 4 a 5 imidazoylového kruhu, tj. jsou ekvivalentní následující strukturní vzorce:
N-oxidy se mohou vytvořit na terciárním atomu dusíku přítomném v substituentu R (např. R je 3-pyridyl-/V-oxid) nebo jestliže X je = N-, v kruhu substituovaném skupinou Y.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat v nesolvatovaných a solvatovaných formách včetně hydratovaných forem. Obecně jsou solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými soiventy jako je voda, ethanol apod., ekvivalentní pro účely předkládaného vynálezu, nesolvatovaným formám.
Sloučenina vzorce I může tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová nebo jiné minerální a karboxylové kyseliny, dobře známé odborníkům v oboru. Soli se připravují uvedením sloučenin ve formě volné báze běžným způsobem
I • · · · • · · · • * · • · · • · · • · · · · · do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny za poskytnutí soli. Sloučeniny ve formě volné báze mohou být regenerovány působením vhodného zředěného vodného roztoku báze, jako je zředěný vodný roztok hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku nebo hydrogenuhličitanu sodného. Sloučeniny ve formě volné báze se od odpovídajících solných forem poněkud liší v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu jsou soli jinak ekvivalentní odpovídajícím volným bázím.
Sloučeniny vzorce I mohou být vyráběny způsoby známými odborníkům v oboru, jak je ukázáno v následujících reakčních schématech, a v popisech příprav sloučenin a následujících příkladech.
Schéma 1:
Sloučeniny vzorce 1a nebo 1b, kde X je -CH= a R je R1-fenyl nebo R1-pyridyl, mohou být připraveny následujícím postupem, kde imidazolylový kruh se vytvoří reakcí:
CF3-substituovaný acetofenon se brómuje, potom reaguje s fenylem nebo pyridylem substituovaným amidinem za získání • ·
- 12 • ·· ·· ·· ·· • · · · · · · » *·· · · · · · ·· · • ·····« · · · · · · · * · · · · · « · · ►·· · ·· ·· ·· ··· · sloučenin vzorce 1a nebo 1b. Sloučeniny připravené tímto způsobem mohou být převedeny na další sloučeniny vzorce I působením na substituent R1 způsoby známými v oboru za získání jiných substituentů R1, například ester může být převeden na kyselinu, kyselina'může být kondenzována s aminem, nitroskupina může být redukována na amin a amin může být sulfonován. Jestliže je nutné, skupina NH imidazolylového kruhu se chrání před reakcí skupinou jako (2-trimethylsilyl)ethoxymethyl.
Schéma 2:
Sloučeniny vzorce 1c, kde X je =CH-, mohou být připraveny reakcí N-chráněného (CF3-fenyl)-substituovaného imidazolu vzorce II s činidlem obsahujícím skupinu R, například kyselinou R-boritou vzorce III, s následným odstraněním ochranné skupiny z výsledného meziproduktu vzorce IV, jak je ukázáno v následujícím typickém reakčním schématu, kde SEM je (2-trimethylsilyl)ethoxymethyl:
Schéma 3:
Sloučeniny vzorce 1d, kde R je substituovaný 1,2,5,6-tetrahydropyridyl vzorce φ φ · φ
- 13 • · · ·· φ φ φ < Φφφφ mohou být připraveny reakcí N-chráněného (CF3-fenyl)substituovaného imidazolu s N-chráněným 4-piperidonem, a s následnou dehydratací získaného meziproduktu vzorce Vil, jak je
Q ukázáno v následujícím typickém reakčním schématu, kde R> je -SO21. nBuLi
Sloučeniny vzorce 1d, kde X je =CH-, mohou být alternativně připraveny reakcí N-chráněného (CF3-fenyl)-substituovaného imidazolu s N-chráněným 4-(trifluormethansulfonyloxy)-1,2,5,6-tetrahydropyridinem vzorce Vlil, a následným odstraněním ochranné skupiny ze získaného meziproduktu vzorce IX.
SEM /
cf3cooh 2-brompyridin Pd(OAc)2, NaOtBu
1,3-bis(d ifeny Ifosřínopropan)
3. HCI
- 14 ·· ·· * » » ·
Sloučeniny vzorce 1d mohou být převedeny na sloučeniny vzorce I, kde R je N-substituovaný-4-piperidyl redukcí sloučeniny vzorce 1d, například hydrogenací.
Schéma 4:
Sloučeniny vzorce 1e, kde R znamená N-R8-substituovaný piperidinylmethyl mohou být připraveny reakcí N-chráněného (CF3-fenyl)-substituovaného imidazolu vzorce II s N-chráněným 4-methylenpiperidinem. Po odstranění piperidinylové části získaného io meziproduktu vzorce X použitím způsobů známých v oboru je piperidylový dusík meziproduktu vzorce XI substituován skupinou R8 a ochranná skupina imidazoíylového dusíku se odstraní.:
H
Schéma 5:
Způsob přípravy sloučenin vzorce 1f, kde R je N-substituovaný-4-piperidyl, zahrnuje reakci 5-(nebo 4-)-brom-2-(N-chráněného-4v ·
- 15 » · · 1 • · « · • · · ·
-piperidyl)imidazolu vzorce XII, s kyselinou arylboritou vzorce XIII. Po odstranění ochranné skupiny z piperidinylové části získaného meziproduktu použitím způsobů známých v oboru se piperidylový dusík meziproduktu vzorce XIV substituuje skupinou R8 a'ochranná skupina imidazolového dusíku se odstraní.
2. H2, Pd-C
orOH XIV
XIV aryl- nebo heteroarylhalogenid Pd(OAc)2, NaOtBu, fosfinový ligand;
H
a
1f nebo R7-SO2CI; nebo acylchlorid
Schéma 6
Sloučeniny vzorce 1g, kde R znamená substituovaný piperazinyl vzorce
5>_nQn-r8 mohou být připraveny reakcí N-chráněného fenylsubstituovaného imidazolu s piperazínem. Derivatizace získaného meziproduktu vzorce XV se provede odstraněním ochranné skupiny z imidazolového dusíku způsoby známými odborníkům v oboru za získání sloučenin vzorce 1 g, kde R8 je aryl, heteroaryl, nebo R7-SC>2-.
Alternativně se z imidazolového dusíku meziproduktu XV odstraní ochranná skupina a piperazinový dusík získaného meziproduktu se ponechá reagovat s isokyanátem nebo acylchloridem za získání
- 16 » · »· · · • · · · · « • ·· · ··>·· f ·*···· · « · • · · · » · ··· · · ♦ ·« sloučenin vzorce 1 g, kde R8 je -CONR4R5, -CO-(Ci-C6)-alkyl, -CO(C3-Cyj-cykloalkyl, -C(O)aryl, C(0)heteroaryl.
2. isokyanát nebo acylchlorid
Výchozí látky vzorce II se připravují podle následujícího reakčního schématu:
a-Brom-(3-trifluormethyl)acetofenon se kondenzuje s formamidem a (2-trimethylsilyl)ethoxymethylová skupina se umístí na
- 17 • · · · imidazolóvý atom dusíku. Poloha 2 imidazolylové skupiny se joduje za získání výchozí látky vzorce II.
Výchozí látka vzorce XII se připraví podle následujícího schématu:
1. Cbz-Cl
2. (COCI)?, DMF
CH3CO2H
N-Cbz
1. NaH, DMF,
TMS(CH2)2OCH2CI
SEM
N-Cbz
Br
2. NBS, DMF
XH
Isonipekotová kyselina se kondenzuje s aminoacetaldehyd-dimethylacetalem a produkt se ponechá reagovat s octanem amonným za vytvoření imidazolu substituovaného v poloze 2 N-chráněným 4-piperidinylem. (2-T rimethylsilyljethoxyoxymethylová skupina se vloží na imidazolový atom dusíku a získaný produkt se brómuje za získání směsi prostorově isomerních 4- a 5-bromimidazolů vzorce XII.
Pyridylamidin ukázaný ve schématu 1 se připraví reakcí 3-kyanopyridinu s ekvivalentem amoniaku jako je LHMDS nebo methylchloraluminumamid.
Substituované amidy použité při způsobu podle schématu 1 jsou známé nebo mohou být připraveny známými postupy.
Sloučeniny vzorce I mají selektivní - aktivitu antagonizující receptor Y5 neuropeptidu Y, která souvisí s farmaceutickou aktivitou pro léčení poruch přijímání potravy, jako je obezita a přejídání a diabetes.
• 1 » » «· ·· ·· »·» »«. » , , .
Λ Q »·· · * ·.« · · ·
ΙΟ ««««·<# , . <« · · • · ·«·· ta· ··· * a* u ··<··«
Sloučeniny vzorce I mají farmakologickou aktivitu při testech navržených pro zjištění antagonistické aktivity na receptor Y5 neuropeptidu Y. Sloučeniny jsou ve farmaceuticky účinných dávkách netoxické. Dále jsou uvedeny popisy testů.
Test na cAMP
Buňky CHO exprimující receptory NPY Y5 se udržují v Hamově médiu F-12 (Gibco-BRL) doplněném 10% FCS (ICN), 1% penicilinstreptomycinem, 1 % neesenciálních aminokyselin a 200 pg/ml geneticinu (GibcoBRL #11811-031) ve zvlhčené atmosféře s 5 % CO2. Dva dny před testem se buňky uvolní z lahví pro tkáňové kultivace T175 použitím roztoku pro disociaci buněk (1 x; neenzymatický [Sigma #05914]) a naočkují se do 96-jamkových destiček pro tkáňové kultivace s plochým dnem s hustotou 15 000 až 20 000 buněk na jamku. Po přibližně 48 hod se monovrstvy buněk opláchnou Hankovým vyváženým solným roztokem (HBSS), potom předinkubují s přibližně 150 μΙ/jamku testovacího pufru (HBSS doplněný 4mM MgCI2, 10mM HEPES, 0,2% BSA [HH]) s obsahem 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthinu ([IBMX] Sigma #1-5879) s nebo bez testované antagonistické sloučeniny při teplotě 37 °C. Po 20 min se testovací pufr 1mM IBMXHH (± antagonistická sloučenina) odstraní a nahradí testovacím pufrem obsahujícím 1,5μΜ forskolin (Sigma #F-6886) a různé koncentrace NPY v přítomnosti nebo nepřítomnosti jedné koncentrace sledované antagonistické sloučeniny. Po 10 min inkubace se média odstraní a k monovrstvám buněk se přidá 75 μΙ ethanolu. Destičky pro tkáňovou kultivaci se míchají na třepací desce 15 min a potom se převedou do teplé vodní lázně, aby se ethanol odpařil. Po usušení všech jamek se zbytky buněk resolubilizují s 250 μΙ testovacího pufru FlashPlate. Množství cAMP v každé jamce se měří pomocí soupravy [125l]-cAMP FlashPlate kit (NEN #SMP-001) a použitím protokolu dodaného výrobcem. Data byla vyjádřena buď jako pmol cAMP/ml
- 19 • » ·» « » · · • > 9 9» · · « « • » r 4 * · · · · «. » ·«·»··· * · · r « · Λ » · · β · ··« ** · ·· ·· ··»·«* nebo jako procenta kontroly. Veškeré hodnoty byly zjišťovány při trojnásobném opakování a hodnoty EC50 (nM) byly vypočteny použitím nelineární (sigmoidní) regresní rovnice (program GraphPad Prism™). Hodnota Kb antagonistické sloučeniny byla zjištěna podle následující rovnice:
KB = [B]/(1 - {[A’]/[A]}), kde [A] je EC50 agonisty (NPY) v nepřítomnosti antagonisty, [A’] je EC5o agonisty (NPY) v přítomnosti antagonisty, a [B] je koncentrace antagonisty.
Test vazby na receptor NPY
Lidské receptory NPY Y5 byly exprimovány v buňkách CHO. Testy vazby byly prováděny v 50mM HEPES, pH 7,2, 2,5mM CaCI2, 1mM MgCfy a 0,1% BSA s obsahem 5 až 10 pg membránového proteinu a 0,1nM 125l-peptidu YY v celkovém objemu 200 pl. Nespecifická vazba byla zjišťována v přítomnosti 1μΜ NPY. Reakční směsi byly inkubovány 90 min při teplotě laboratoře, potom zfiltrovány přes filtrační destičky ze skleněných vláken Millipore MAFC, které byly předem namočeny v 0,5% polyethyleniminu. Filtry byly promyty fyziologickým roztokem s fosfátovým pufrem a radioaktivita byla měřena na scintilačním čítači Packard TopCount.
Pro sloučeniny podle vynálezu bylo zjištěno rozmezí vazebné aktivity na receptor Y5 neuropeptidu od přibližně 0,5 nM do přibližně 1000 nM. Sloučeniny podle vynálezu mají s výhodou vazebnou aktivitu v rozmezí od přibližně 0,5 nM do 500 nM, výhodněji přibližně 0,5 až 100 nM, a nejvýhodněji přibližně 0,5 až 10 nM.
Výsledky vazebné aktivity neuropeptidu Y na receptor Y5 pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou následující:
• ·
- 20 • · » ··· ···· • fr · ····· ·· · • ······ ·· ··· · » • · · · · · · · * ··· · ·· ·· · · ····
Příklad r/h Y5 Ki nM
1A 3
1B 52
2A 315
3 17
5A 1,4
6A 2,1
10A 63
19 1,7
21C 2
26 1,4
Pro výrobu farmaceutických prostředků ze sloučenin popisovaných v předkládaném vynálezu mohou být použity buď pevné nebo kapalné inertní farmaceuticky přijatelné nosiče. Mezi prostředky v pevné formě patří prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, oplatky a čípky. Prášky nebo tablety mohou obsahovat od přibližně 5 do přibližně 95 % účinné složky. Používají se vhodné pevné nosiče známé v oboru, například uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, talek, cukr nebo laktóza. Jako vhodné pevné dávkové formy vhodné io pro orální podávání mohou být použity tablety, prášky, oplatky a kapsle. Příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a způsoby výroby různých prostředků je možno nalézt v publikaci A. Gennaro (ed.), Remingtoďs Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990), Mack
Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Mezi prostředky v kapalné formě patří roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad je možno uvést vodu nebo roztoky vodapropylenglykol pro parenterální injekce nebo přídavek sladidel
Λ
- 21 a opacifikačních látek pro orální roztoky, suspenze a emulze. Prostředky v kapalné formě mohou také zahrnovat roztoky pro intranazální podávání.
Aerosolové prostředky vhodné pro inhalaci mohou obsahovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn, například dusík.
Zahrnuty jsou také prostředky v pevné formě, které jsou určeny pro převedeny krátce před použitím na kapalné prostředky buď pro orální nebo pro parenterální podávání. Mezi tyto kapalné formy patří roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno dodávat transdermálně. Transdermální prostředky mohou být ve formě krémů, mlék, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transdermální náplasti typu matrice nebo zásobníku, jak je pro tento účel v oboru běžné.
Sloučenina se s výhodou podává orálně.
Farmaceutický prostředek je s výhodou v jednotkové dávkové formě. V takové formě je prostředek dělený do jednotkových dávek vhodné velikosti obsahujících příslušná množství účinné složky, například účinné množství pro dosažení požadovaného účelu.
Množství účinné sloučeniny v jednotkové dávce prostředku se může lišit nebo může být nastaveno na množství od přibližně 0,01 mg do přibližně 1000 mg, s výhodou od přibližně 0,01 mg do přibližně 750 mg, výhodněji od přibližně 0,01 mg do přibližně 500 mg, a nejvýhodněji od přibližně 0,01 mg do přibližně 250 mg podle konkrétního použití.
Použitá účinná dávka se může lišit v závislosti na požadavcích pacienta a vážnosti léčeného stavu. Určení správného dávkovacího režimu pro konkrétní situaci spadá do zkušeností odborníka v oboru.
Λ • ·
- 22 Celková denní dávka může být vhodně rozdělena a podávána po částech v průběhu dne podle potřeby.
Množství a frekvence podávání sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se budou upravovat podle úsudku ošetřujícího lékaře, přičemž v úvahu se budou brát stav a velikost pacienta, stejně jako vážnost léčených příznaků. Typický doporučený režim denní dávky pro orální podávání může být v rozmezí od přibližně 0,04 mg/den do přibližně 4000 mg/den, ve dvou až čtyřech dělených dávkách.
Vynález bude nyní blíže popsán na následujících příkladech, které by neměly být považovány za omezující rozsah vynálezu. Odborníkům v oboru budou zřejmé alternativní postupy a analogické struktury.
Příklady provedení vynálezu
V přípravách a příkladech se používají následující zkratky: fenyl (Ph), acetyl (Ac), ether (Et2O), ethylacetát (EtOAc), dimethylformamid (DMF), tetrabutylamoniumfluorid (TBAF), tetrahydrofuran (THF), ethanol (EtOH), lithiumaluminumhydrid (LAH), 4-(dimethyl-amino)pyridin (DMAP), preparativní chromatografie na tenké vrstvě (PTLC), 1,1’-bis(difenylfosfino)ferrocen (dppf), lithiumhexamethyl-disilazid (LHMDS) a hydrochlorid 1-(3-dimethyl(aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI).
Příprava 1 o
Br
- 23 • · · · · ·
K míchanému roztoku 3’-(trifluormethyl)acetofenonu (4,0 ml, 26 mmol) v Et2O (26 ml) pod N2 byl přidáván brom (1,4 ml, 26 mmol) po kapkách v průběhu 1 hod. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min, potom byla pomalu vlita do nasyceného'NaHCO3.
Organická část byla promyta roztokem soli, sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována. Čištění bleskovou chromatografií (2 : 3 CH2CI2/hexany) poskytlo sloučeninu z přípravy 1 (4,3 g, 61 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,31 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,72 (t, 1H, J=7,8 Hz), 4,52 (s, 2H).
Roztok sloučeniny z přípravy 1 (5,53 g, 20,7 mmol) ve formamidu (32 ml) byl zahříván na 185 °C v uzavřené tlakové trubici 3 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře, potom byla vlita do vodného nasyceného roztoku NaHCO3 (120 ml) a extrahována EtOAc (2 x 100 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (60 ml) a nasyceným NaCl (60 ml), potom sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována. Čištění zbytku chromatografií na koloně (CH2CI2, potom gradient stoupající koncentrace CH3OH na 5 : 95
CH3OH/CH2CI2) poskytlo bílou pevnou látku (3,83 g, 87 %). 1H NMR • ·
- 24 (400 MHz, CDCI3): δ 8,09 (bs, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,49 (bs, 1H). MS m/e 213 (M+H)+.
Krok 2:
SEM
K míchanému, ledově chladnému produktu z kroku 1 (0,70 g,
3,3 mmol) v THF (13 ml) byl v atmosféře N2 přidán 95% NaH (0,10 g,
4,3 mmol). Po 20 min byl po kapkách přidán (2-trimethylsilyl)-ethoxymethylchlorid (0,70 ml, 4,0 mmol) v průběhu 5 min. Reakční směs byla zahřáta na teplotu laboratoře. Po 2 hod byl přidán Et2O a celková směs byla promyta vodou, sušena (MgSCU), zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií (20 : 80, potom 40 : 60 EtOAc/hexany) poskytlo produkt (0,69 g, 61 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (bs, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,74 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J=1,3 Hz), 5,38 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J=8,2 Hz), 1,00 (t, 2H, J=8,2 Hz), 0,07 (s, 9H). HRMS: Vypočteno pro
C16H2iN2OF3Si (M+H)+: 343,1454. Nalezeno: 343,1452.
Krok 3:
1,6N roztok n-BuLi v hexanech (1,4 ml, 2,3 mmol) byl po kapkách přidán k míchanému (-78 °C) roztoku produktu z kroku 2 (0,52 g, 1,5 mmol) v THF (15 ml) pod N2. Ihned po přidání byl po kapkách přidán roztok jodu (0,58 g, 2,3 mmol) v THF (4,5 ml) v průběhu 10 min. Po zahřátí na laboratorní teplotu v průběhu 1 hod byla reakční směs zředěna CH2CI2 a vodou. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným Na2S2O3 a vodou, potom usušena • « • « • ·
- 25 (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,71 g), která byla použita bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,07 (bs, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J=8,2 Hz), 1,02 (t, 2H, j=8,2 Hz), 0,07 (s, 9H). MS m/e 469 (M+H)+.
Příprava 3
SEM
BrCbz
Krok 1:
Kyselina isonipekotová (5,118 g, 39,63 mmol) a uhličitan draselný (12,94 g, 93,63 mmol) byly rozpuštěny ve vodě (52 ml). Roztok byl ochlazen v lázni led-voda a byl přidán po kapkách benzylchloroformát (7,3 ml, 51 mmol). Směs byla přivedena na laboratorní teplotu a byla míchána 16 hod. Reakční směs byla extrahována EtOAc (3 x 30 ml). Vodná vrstva byla okyselena na pH 1 až 2 konc. HCI (15 ml) a potom extrahována CH2CI2 (3 x 60 ml). Spojená organická vrstva byla usušena (Na2SO4) a zakoncentrována za získání produktu (10,306 g, 99 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,32 (5H, m), 5,11 (2H, s), 4,09 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,50 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,67 (2H, m).
Krok 2:
- 26 K roztoku produktu z kroku 1 (10,306 g, 39,186 mmol) v CH2CI2 (100 ml) byl přidán oxalylchlorid (5,138 g, 39,67 mmol) a kapky DMF. Roztok byl míchán při laboratorní teplotě 16 hod. Byl přidán další CH2CI2 (50 ml) a roztok byl ochlazen v lázni led-voda. Byly- přidány triethylamin (11,99 g, 118,5 mmol) a aminoacetaldehyd-dimethylacetal (4,183 g, 39,79 mmol) a reakční směs byla míchána 16 hod. Směs byla promyta vodou (200 ml), nasyceným NH4CI (150 ml), 1N NaOH (200 ml), a roztokem soli (200 ml). Organická vrstva byla sušena (K2CO3), koncentrována a čištěna bleskovou chromatografií na koloně (CH2CI2, potom gradient stoupající koncentrace MeOH na 1,5 : 98,5 MeOH/CH2Cl2) za poskytnutí produktu (10,096 g, 74 %). MS (ES) m/e 351 (M+H)+.
Krok 3:
Cbz
Roztok produktu z kroku 2 (5,09 g, 14,5 mmol) a octan amonný (32,0 g, 415 mmol) v ledové kyselině octové (25 ml) byly vařeny pod zpětným chladičem 5’hod. Těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi CH2CI2 (2 x 100 ml) a vodný NH4OH (80 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna na koloně (hexany, potom gradient stoupající koncentrace EtOAc na 100 % EtOAc) za získání produktu (1,909 g, 46 %). MS (ES) m/e 286 (M+H)+.
Krok 4:
- 27 • · · ··· ···· ··· · ···· · · · • ······ · · ··· · · • » · · · · ··· • · · · ·· *· ·· ····
Směs produktu z kroku 3 (1,844 g, 6,471 mmol) a 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (0,355 g, 8,875 mmol) v suchém DMF (20 ml) byla míchána 1 hod. Byl přidán (2-trimethylsilyl)-ethoxymethylchlorid (1,396 g, 7,643 mmol) a směs byla rhíohána 3 dny. DMF byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc (100 ml) a vodu (3 x 100 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna na koloně (1 : 99 MeOH/CH2CI2, potom 2 :
MeOH/CH2Cl2) za získání produktu (2,420 g, 90 %). MS (ES) m/e 416 (M+H)+.
Krok 5:
SEM SEM
K ledově chladnému roztoku produktu z kroku 4 (1,601 g,
3,858 mmol) v DMF (15 ml) byl přidán N-bromsukcinimid (0,383 g,
2,15 mmol). Po 0,5 hod byla přidána další část N-bromsukcinimidu (0,313 g, 1,76 mmol). Roztok byl zahřát na teplotu laboratoře a míchán 3 hod. DMF byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi
EtOAc (200 ml) a 0,5N NaOH (80 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (100 ml) a usušena nad MgSO4. Po odpaření následovala blesková chromatografie (CH2CI2, potom gradient stoupající koncentrace MeOH na 1 : 99 MeOH/CH2CI2), za poskytnutí produktu jako směsi prostorových isomerů 4 a 5-bromo. Polárnější isomer přítomný ve větším množství (1,042 g, 54 %). MS (ES) m/e 496 (M+H)+. Prostorový isomer přítomný v menším množství (0,339 g, 18 %). MS (ES) m/e 496 (M+H)+.
- 28 • · * • · « · · ·
Příklad 1
K míchanému roztoku 3-nitrobenzamidinu (5,4 g, 33 mmol) v DMF (80 ml) byl přidán Na2CO3 (2,8 g, 26 mmol) a potom sloučenina z přípravy 1 (3,4 g, 13 mmol), a směs byla zahřívána na 80 °C 5 hod. io Reakční směs byla zředěna EtOAc a několikrát promyta H2O. Organická vrstva byla sušena (MgSCU), zfiltrována a zakoncentrována. Blesková chromatografie zbytku (1 : 99 CH3OH/CH2CI2) poskytla produkt (3,73 g, 86 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,74 (1H, bs),
8,41 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,28 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,07 (m,
1H), 7,70 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,59 (m, 3H). HRMS (FAB): Vypočteno pro
C16H10N3O2F3 (M+H)+: 334,0803. Nalezeno: 334,0815.
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byly připraveny sloučeniny s následující strukturou:
Příklad Q Sumární vzorec HRMS vypočteno HRMS nalezeno
1A C20H21N2F3 347,1735 347,1738
• ·
- 29 ·»> ····· ·· * • ····«* ·· ··· · · • · ···· ··· ··· · ·· ·· ♦ · *···
1B A. o Ci8Hi3N2O2F3 347,1007 347,1012
1C -ch3 Ci iH9N2F3 227,0796 227,0797
1D Ci7Hi3N2OF3 319,1058 319,1055
1E -C(CH3)3 Ci4H)5N2F3 269,1266 269,1261
1F -cf3 C-i 1H5N2F5 281,0513 281,0510
1G Ci7H13N2SF3 335,0830 335,0829
1H čh3 C2aHi9N2F3 361,1528 361,1531
Následující sloučeniny byly připraveny kondenzací příslušného amidinu a produktu z přípravy 1 v podstatě stejným postupem s tím 5 rozdílem, že potřebné amidiny byly připraveny z CH3AI(CI)NH2 (jeho příprava se popisuje v příkladu 7, krok 1) a vhodného nitrilu postupem popsaným v příkladu 7, krok 2.
Λ • ·
- 30 • · · · · I
Příklad Q Fyzikální údaje
11 HRMS: vypočteno 295,1422 nalezeno 295,1431
η MS: 309 (M+H)+
1Κ HRMS: vypočteno 253,0953 nalezeno 253,0944
1L HRMS: vypočteno 267,1109 nalezeno 267,1100
1Μ ^-Ό HRMS“ vypočteno 281,1266 nalezeno 281,1266
1Ν HRMS: vypočteno 303,1109 nalezeno 303,1110
10 MS: 329 (M+H)+
1Ρ MS: 343 (M+H)+
1Q MS: 371 (M+H)+
1R MS: 371 (M+H)+
Λ • ·
- 31 • · ·
1S MS: 317 (M+H)+
1T MS: 331 (M+H)+
1U MS: 304 (M+H)+
Příklad 2 f3
Krok 1:
co2ch3 io S použitím postupu podle přípravy 2, krok 2, poskytla reakce produktu z příkladu 1B (0,98 g, 2,8 mmol) s NaH a (2-trimethylsilyl)ethoxymethylchloridem produkt (1,1 g, 85 %).
Krok 2:
- 32 Produkt z kroku 1 (1,1 g, 2,3 mmol) byl rozpuštěn v CH3OH (30 ml) a H2O (10 ml), potom byl přidán UOH.H2O (0,49 g, 12 mmol).
Reakční směs byla míchána 15 hod při laboratorní teplptě 1N HCI a %
extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla odpařena za'získání 5 produktu (0,98 g, 92 %), který byl použit v kroku 3 bez dalšího čištění.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,67 (m, 1H), 8,16 (m, 4H), 7,65 (t, 1H, J=7,Q Hz), 7,57 (m, 3H), 5,41 (s, 2H), 3,70 (t, 2H, J=8,3 Hz), 1,04 (t, 2H, J=8,3 Hz), 0,06 (s, 9H). MS (Cl) m/e 463 (M+H)+.
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 2 (50 mg, 0,11 mmol), EDCI (31 mg,
0,16 mmol) a DMAP (14 mg, 0,11 mmol) v CH2CI2 (1,0 ml) byl přidán piperidin (10 pl, 0,13 mmoí). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 17 hod, potom byl přidán další EDCI (17 mg, 0,090 mmol) a DMAP (7,0 mg, 0,055 mmol). Reakční směs byla míchána dalších 48 hod, promyta 1N NaOH, extrahována CH2CI2, sušena (MgSO4), zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Čištění PTLC (5 : 95 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt jako pevnou látku (41 mg, 70 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,16 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H, J=1,6, 7,5 Hz), 7,90 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 5H), 5,35 (s, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,68 (t, 2H, J=8,2 Hz), 3,43 (br s, 2H), 1,59-1,74 (m,
6H), 1,01 (t, 2H, J=8,2 Hz), 0,06 (s, 9H). HRMS (FAB); Vypočteno
C28H34N3O2F3SÍ (M+H)+ 530,2451. Nalezeno: 530,2440.
• ·
Krok 4:
Roztok produktu z kroku 3 (41 mg, 0,080 mmol) v CH3OH (3,0 ml) a 6N HCI (3,0 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 3 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zředěna CH2CI2, promyta 1N NaOH, sušena nad K2CO3, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za získání surového produktu (25 mg, 79 %), který byl čištěn PTLC (1 : 99 CH3OH/CH2CI2). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,14 (bs, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,22 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 1,76 (bs, 4H),
1,59 (m, 2H). MS (Cl) m/e 400 (M+H)+.
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byla také připravena následující sloučenina:
2A MS 408 (M+H)+
Příklad 3
K roztoku látky z příkladu 2 (20 mg, 0,050 mmol) v THF (1,8 ml) byl přidán LAH (3,0 mg, 0,08 mmol). Reakční směs byla míchána hod při teplotě laboratoře, potom byl přidán další LAH (6,0 mg,
0,16 mmol). Reakční směs byla míchána dalších 5 hod, potom byl
- 34 • · · ♦ · · přidán 1N NaOH. Směs byla extrahována CH2CI2, sušena nad K2CO3, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Čištění PTLC (5 : 95 CH3OH/CH2CI2) poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu (10 mg, 53 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,96-8,17 (m, 2H), 7,81-7,96 (m, 2H),
7,51 (m, 2H), 7,30-7,47 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,46 (bs, 4H), 1,63 (kvintet, 4H, J=5,2 Hz), 1,49 (m, 2H). HRMS (FAB): Vypočteno pro C22H20N3F3 (M+H)+: 386,1844. Nalezeno: 386,1836.
Příklad 4
Krok 1:
Směs sloučeniny z přípravy 2 (661 mg, 1,41 mmol), kyseliny 320 -formylbenzenborité (433 mg, 2,88 mmol), Pd(dppf)CI2 (120 mg, 0,147 mmol) a K3PO4 (660 mg, 3,08 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (11 ml) byla probublávána N2, a zahřívána při 95 °C přes noc v uzavřené nádobě. Reakční směs byla ponechána ochladit, byla zředěna CH2CI2 (60 ml) a zfiltrována. Filtrát byl promyt vodou (30 ml), sušen (MgSO4), zfiltrován a odpařen. Čištění zbytku bleskovou chromatografii (CH2CI2, potom 1 : 99 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (492 mg, 78 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,09 (s, 1H), 8,39 (s,
1H), 8,2-7,9 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 3,66 (m,
2H), 0,98 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
• · • ·
- 35 • · · · • · » t » • · * · · * » · · • · * · ····
Krok 2:
Směs produktu z kroku 1 (30 mg, 0,067 mmol), pyrrolidinu (15 pl, 0,18 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (22 mg, 0,10 mmol) v 1,2-dichlorethanu (2 ml) byla míchána přes noc. Směs byla io rozdělena mezi CH2CI2 (35 ml) a 1N NaOH (10 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena. Čištění zbytku PTLC (5 : 95 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (31 mg, 93 %). 1H NMR (400 MHz, CDCls): δ 8,09 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,53-7,37 (m, 5H), 5,31 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,54 (bm, 4H), 1,78 (bm, 4H), 0,92 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
Krok 3:
Reakce produktu z kroku 2 (31 mg, 0,063 mmol) s vodným HCI/CH3OH s použitím postupu z příkladu 2, krok 4, poskytla produkt (19 mg, 81 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (m,
1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60-7,40 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 1,82 (m, 4H). MS (Cl) m/e 372 (M+H)+.
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
4A MS (FAB) m/e 388 (M+H)+ • *
- 36 «4 4444
4B MS (FAB) m/e 401 (M+H)+
Použitím příslušných aminů byly připraveny z produktu z příkladu 4, krok 1, následující sloučeniny krok 1 s tím rozdílem, že bylo změněno pořadí redukční aminace a odštěpení (2-trimethylsiiyl)-ethoxymethylové skupiny (kroky 2 a 3):
Příklad W Údaje
4C -ch2nh-<J MS (Cl) 358 (M+H)+
4D -ch2nhch2ch2oh MS FAB 362 (M+H)+
4Ξ -CH2NH(CH2)2N(CH3)2 MS Cl 389 (M+H)+
4F -CH2-<>-£>CI MS (FAB) 497 (M+H)+
4G — CH2—N ~ CH3 ch3 MS (Cl) 429 (M+H)+
4H -ΟΗ2ΝΗΟΗ2-θ MS (Cl) 408 (M+H)+
• Λ ♦ *
- 37 ti · titititi
4I -cH2-n3+X} MS (Cl) 476 (M+H)+
4J -ch2nh-0 MS (FAB) 400 (M+H)+
4K /— -ch2-n 0 MS (Cl) 416 (M+H)+
4L -CH2-<£P MS (Cl) 434 (M+H) +
4M -ch2-n<Wch’c+ H ' 0 MS (Cl) 473 (M+H)+
4N -ch2-n^Q^ H π MS (Cl) 484 (M+H)+
Příklad 5
Krok 1 :
IO2
- 38 • ····«· » », e « ··· · ·· r · => · »
K míchanému ledově chladnému roztoku produktu z příkladu 1 (3,70 g, 11,1 mmol) v THF (95 ml) byl přidán NaH (0,32 g, 13 mmol). Po 10 min byl přidán (2-trimethylsilyi)ethoxymethylchlorid (2,2 ml, 12 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 6 hod. Reakční směs byla zředěna Et2O, promyta H2O a nasyceným NaCl, sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena. Blesková chromatografie (4 : 1 hexany/EtOAc) poskytla produkt (4,08 g, 79 %). 1H NMR (400 MHz, CDCis): δ 9,86 (1H, t, J=2,0 Hz), 8,35 (1H, m), 8,33 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,72 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,56 (3H, m), 5,38 (2H, s),
3,76 (2H, t, J=8,6 Hz), 1,08 (2H, t, J=8,6 Hz), 0,06 (9H, s). HRMS (FAB): Vypočteno pro C22H24N3O3F3Si (M+H)+: 464,1617. Nalezeno: 464,1629.
Krok 2:
H,
K roztoku produktu z kroku 1 (3,91 g, 8,40 mmol) v EtOH (100 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (0,4 g) a směs byla problávána H2. Po 8 hod pod tlakem H2 z balonu byla směs zfiltrována přes celit a filtrační lože bylo promyto EtOH. Spojený filtrát a promývací roztoky byly zakoncentrovány ve vakuu za získání produktu (3,47 g, 95 %), kerý byl použit v kroku 3 bez dalšího čištění. Analytický vzorek byl izolován PTLC (1 : 99 CH3OH/CH2CI2). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ
8,15 (1H, s), 8,07 (1H, m), 7,53 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,81 (1H, m), 5,35 (2H, s), 3,63 (2H, t, 7=8,2 Hz), 0,97 (2H, t, 7=8,2 Hz), 0,04 (9H, s). MS (Cl) 434 (M+H)+.
- 39 • · · · · · « · ······ · · ··· * · · · · ·
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 2 (123 mg, 0,29 mmol) v CH2CI2 (5 ml) pod N2 byl přidán pyridin (400 pl) a n-propylsulfonylchlorid (160 I, 1,4 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě
16 hod, potom byla rozdělena mezi vodu a CH2CI2. Organická vrstva byla sušena (K2CO3), zfiltrována a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn PTLC (2 : 98 CH3OH/CH2CI2) za poskytnutí produktu (114 mg, 73 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8,15 (1H, s), 8,06 (1H, m), 7,78 (2H, m), 7,48-7,59 (3H, m), 7,41 (1H, m), 6,79 (1H, bs), 5,38 (2H, s), 3,69 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,16 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,08 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,02 (2H, t, J=8,2 Hz), 0,06 (9H, s). HRMS (FAB): Vypočteno pro C25H32N3O3SF3Si (M+H)+: 540,1963. Nalezeno: 540,1937.
Krok 4:
Směs produktu z kroku 3 (114 mg, 0,21 mmol), 5N HCI (5 ml), a CH3OH (5 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit, opatrně byl přidán nasycený NaHCO3, a směs byla extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena. Zbytek byl čištěn PTLC za poskytnutí (84 mg, 95 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,07 (s, 1H), 7,96 (1H, d,
J=7,3 Hz), 7,80 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,76 (1H, 'm), 7,65-7,46 (3H, m), 7,38 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,28 (1H, m), 3,15 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz). HRMS (FAB): Vypočteno pro Ci9Hi3N3O2SF3 (M+H)+: 410,1150. Nalezeno: 410,1160.
- 40 • · · • · · ·
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad W Údaje
5A H ~ ru 0 0 MS (FAB) 382 (M+H)+
5B _N^q-CH2CH3 0 o MS (FAB) 396 (M+H)+
5C O' *0 MS (Cl) 512 (M+H)+
5D -ks MS (FAB) 458 (M+H)+
5E H CH3 MS (FAB) 410 (M+H)+
5F 0 0 MS (FAB) 444 (M+H)+
Příklad 6
Krok 1:
• ·
K roztoku produktu z příkladu 5, krok 2 (581 mg, 1,34 mmol) a diisopropylaminu (0,30 ml, 1,7 mmol) v CH2CI2 (10 ml) při 0 °C byl přidán benzylchloroformát (0,22 ml, 1,5 mmol). Směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána 60 hod. Roztok byl zředěn CH2Ci2 (75 ml) a promyt 1N HCI (25 ml) a 1N NaOH (25 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována. Čištění zbytku chromatografií na koloně (CH2CI2, potom gradient stoupající koncentrace na 6 : 1000 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (732 mg, 96 %). MS (ES) m/e 568 (M+H)+.
Krok 2:
Směs produktu z kroku 1 (732 mg, 1,29 mmol) a 60% NaH v minerálním oleji (94 mg, 2,4 mmol) v bezvodém DMF (6 ml) byla míchána 1 hod. Byl přidán CH3I (0,15 ml, 2,4 mmol) a míchání pokračovalo přes noc. Směs byla zředěna CH2CI2 (50 ml) a promyta vodou (2 x 40 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována. Čištění zbytku chromatografií na koloně (hexany, potom gradient stoupající koncentrace na 1 : 5 EtOAc/hexany) poskytlo produkt (723 mg, 97 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,08 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=8 Hz), 7,27-7,50 (m, 10H), 5,23 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J=8 Hz), 3,36 (s, 3H), 0,92 (t, 2H, J=8 Hz), -0,02 (s, 9H).
-42 • ·♦ «« · · ·· • ··· ···« ·· ····· · · « ······ » * ·«· · · • ···· ··· • ·· ·· · · ····
Krok 3:
Směs produktu z kroku 2 (732 mg, 1,25 mmol) a 10% Pd/C (112 mg) v absolutním EtOH (25 ml) byla míchána pod H2 (0,1 MPa) 24 hod. Směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha. Čištění io zbytku chromatografií na koloně (hexany, potom gradient stoupající koncentrace na 1 : 9 EtOAc/hexany) poskytlo produkt (434 mg, 78 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,47 (m, 3H),
7,27 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,85 (b, 1H),
3,56 (t, 2H, J=8 Hz), 2,87 (s, 3H), 0,91 (t, 2H, J=8 Hz), -0,02 (s, 9H).
Krok 4:
Roztok produktu z kroku 3 (49 mg, 0,11 mmol), CH3CH2SO2CI (78 mg, 0,61 mmol) a pyridinu (0,24 ml, 3,0 mmol) v bezvodém CH2CI2 (6 ml) byl míchán 7 dnů. Směs byla zředěna CH2CI2 (45 ml) a promyta 1N NaOH (15 ml), vodou (20 ml) a nasyceným NH4CI (20 ml).
Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována.
Čištění zbytku PTLC (1 : 99 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (51 mg,
%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 5,32 (s, 2H), 3,66 (t, 2H, J=8 Hz), . 43 - · : · *· : *... :
• ······ ·· ··· • · · · · · · «·· « 0 · ··
3,41 (s, 3H), 3,09 (q, 2H, J=7,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J=7,4 Hz), 0,97 (t, 2H, J=8 Hz), -0,01 (s, 9H).
Krok 5:
Roztok produktu z kroku 4 (51 mg, 0,095 mmol) v CH3OH (7 ml) a 5N HCI (5 ml) byl zahříván na 90 °C 4 hod. Po ochlazení byla směs rozdělena mezi CH2CI2 (50 ml) a vodný NH4OH (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována. Čištění zbytku PTLC (1 : 66 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (38 mg, 98 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,02 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3,05 (q, 2H, J=7,4 Hz), 1,35 (t, 3H, J=7,4 Hz). MS (ES) m/e 410 (M+H)+.
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad R7 (M+H)+
6A -ch3 396
6B -ch2ch2ch3 424
6C ρπ3 ch3 424
Příklad 7
- 44 • « · · · · • · · ·
Krok 1:
K suspenzi NH4CI (1,35 g, 25,2 mmol) v bezvodém toluenu (15 ml) bylo při 0 °C přidáno 2,0M trimethylaluminium v toluenu (12,6 ml, 25,2 mmol). Po ukončení přidávání byla směs ponechána ohřát na teplotu laboratoře a byla míchána 3 hod. Toto činidlo, CH3AI(CI)NH2, bylo použito přímo v kroku 2.
Krok 2:
Směs produktu z kroku 1 (22,6 ml, 20,6 mmol) a 5-brompyridin-3-karbonitrilu (1,915 g, 10,46 mmol) v uzavřené trubici byla zahřívána na 95 °C přes noc. Směs byla ochlazena a vlita do kaše silikagelu (40 g) v CHCI3 (100 ml). Tato kaše byla míchána 1 hod a silikagel byl odfiltrován. Filtrační koláč byl promyt CH3OH (200 ml). Odpaření filtrátu poskytlo produkt (2,65 g, 65 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9,00 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,91 (d, 1H, J=2 Hz), 8,45 (t, 1H, J=2,4 Hz). MS (Cl) m/e 200 (M+H)+.
Krok 3:
Λ • · • ·
- 45 * · · · » t · t • · «···· ·» « ·«···· · fc ··· » · • *»·· ··* • · · · £ · ·· ·· ····
Směs produktu z kroku 2 (1,303 g, 6,6 mmol), sloučeniny z přípravy 1 (1,199 g, 4,51 mmol) a Na2CO3 (1,15 g, 10,9 mmol) v acetonu (20 ml) a DMF (20 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 5 hod. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl'rozdělen mezi vodu (50 ml) a CH2CI2 (100 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (50 ml), sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena do sucha. Surový produkt byl čištěn chromatografií (gradient 0,5 99,5
CH3OH/CH2CI2 až 1,5 : 98,5 CH3OH/CH2CI2) za získání světle žluté pevné látky (0,705 g, 42 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz); δ 9,10 (d, ίο 1H, J=1,6 Hz), 8,66 (d, 1H, J=2 Hz), 8,57 (t, 1H, J=2 Hz), 8,14 (s, 1H),
8,06 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,57 (m, 2H). MS (Cl) m/e 368 (M+H)+.
Krok 4 ;
Použitím postupu z příkladu 5, krok 1, poskytla reakce produktu 20 z kroku 3 (311 mg, 0,845 mmol) s NaH (60 % disp., 43 mg, 1,1 mmol) a (2-trimethylsilyl)ethoxymethylchloridem (0,21 ml, 1,07 mmol) produkt (292 mg, 69 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz); δ 9,05 (d, 1H, J=2 Hz), 8,74 (d, 1H, J=2 Hz), 8,42 (t, 1H, J=2 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,01 (m, 1H),
7,51 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J=8 Hz), 0,99 (t, 2H, J=8 Hz),
0,02 (s, 9H).
Krok 5;
• · • ·
- 46 • · « · · · * • · ·· ·· ····
Směs produktu z kroku 4 (114 mg, 0,229 mmol), benzofenoniminu (52 mg, 0,29 mmol), t-butoxidu sodného (35 mg, 0,36 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1’-binafty I u (13 mg, 0,02 mmol), a tris(dibenzylidenaceton)dipaladia(0) (8 mg, 0,009 mmol) v bezvodém toluenu (3 ml) byla probublávána N2 5 min. Směs byla zahřívána na 80 °C v uzavřené trubici 18 hod. Směs byla ochlazena, zředěna Et2O (20 ml) a CH2CI2 (20 ml), a zfiltrována. Po odpaření filtrátu byl surový produkt čištěn PTLC (1,5 ; 98,5 CH3OH/CH2CI2) za získání oleje (127 mg, 93 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,67 (s, ίο 1H), 8,13 (d, 1H, J=1,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,77 (m, 2H),
7,5-7,2 (m, 10H), 7,15 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,52 (t, 2H, J=8 Hz), 0,90 (t, 2H, J=8 Hz), 0,03 (s, 9H).
Krok 6:
Roztok produktu z kroku 5 (127,4 mg, 0,213 mmol), octanu sodného (43 mg, 0,52 mmoí) a H2NOH.HCI (29 mg, 0,42 mmol) v CH3OH (3 ml) byla míchána 40 min. Roztok byl rozdělen mezi 0,1M vodný NaOH (30 ml) a CH2CI2 (50 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena do sucha. PTLC (2 : 98
CH3OH/CH2CI2) poskytla pevnou látku (82 mg, 89 %). 1H NMR (CDCI3,
400 MHz): δ 8,43 (d, 1H, J=2 Hz), 8,16 (d, 1H, J=2,8 Hz), 8,09 (s, 1H),
8,00 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 5,32 (s, 2H), 3,87 (bs, 2H), 3,62 (t, 2H, J=8 Hz), 0,95 (t, 2H, J=8 Hz), 0,00 (s, 9H).
Λ • ·
- 47 • · · · · <
Krok 7:
SEM
Roztok produktu z kroku 6 (37 mg, 0,085 mmol), ethansulfonylchloridu (13 mg, 0,10 mmol) a pyridinu (0,1 ml, 1,2 mmol) v bezvodém CH2CI2 (5 ml) byl míchán přes noc. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (40 ml) a promyta vodou (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a odpařena do sucha. PTLC (5 : 95 CH3OH/CH2CI2) poskytla olej (28 mg, 63 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,89 (bs, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,14 (s,.1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J=8,4 Hz), 3,20 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,39 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,97 (ť, 2H, J=8,4 Hz), 0,02 (s, 9H).
Krok 8:
Reakce produktu z kroku 7 (28 mg, 0,053 mmol) s 5N vodným HCI za použití postupu z příkladu 5, krok 4, poskytla (10,5 mg, 49 %).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,70 (bs, 1H), 8,43 (bs, 1H), 8,00 (t, 1H, J=2 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 3,10 (q, 2H, =7,2 Hz), 1,31 (t, 3H, J=7,2 Hz). MS (Cl) m/e 397 (M+H)+.
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
7A
- 48 • · · · · · 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,90 (bs, 1H), 8,45 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, 7=7,6 z), (bs, 1H, 7,6 (m, 2H), 3,13 (s, 3H). MS (ES) m/e 383,1 (M+H)+.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,84 (bs, 1H), 8,42 (bs, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, 7=6,4 Hz), 7,75 (bs, 1H), 7,59 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, 7=7,2 Hz). MS (ES) m/e
411,1 (M+H)+.
1H NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,83 (bs, 1H), 8,45 (bs, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, 7=7,6 Hz), 7,75 (bs, 1H), 7,59 (m, 2H), 3,43 (sept., 1H, 7=6,8 Hz), 1,40 (d, 6H, 7=6,8 Hz). MS (ES) m/e
411,1 (M+H)+.
Příklad 8
Λ • ·
- 49 Krok 1:
Směs produktu z příkladu 7, krok 4 (146 mg, 0,29 mmol), octanu paladnatého (16 mg, 0,07 mmol), (S)-(-)-2,2’-bis(difenylfosfino)-1,T-binaftylu (67 mg, 0,11 mmol) a Cs2CO3 (320 mg, 0,98 mmol) io v toluenu (3 ml) byla probublávána N2 10 min. Byl přidán CH3NH2 (2M v THF, 4 ml) a reakční směs byla zahřívána na 80 °C v uzavřené trubici 16 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit, byla zředěna CH2CI2 (60 ml) a zfiltrována. Filtrát byl promyt H2O (20 ml), sušen (MgSO4), zfiltrován a zakoncentrován. Zbytek byl čištěn PTLC (5 : 95
CH3OH/CH2CI2) za získání produktu (47 mg, 36 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,33 (1H, s), 8,10 (2H, m), 8,00 (1H, m), 7,48 (3H, m), 7,36 (1H, s), 5,31 (2H, s), 4,11 (1H, bs), 3,59 (2H, t, J=Q Hz), 2,91 (3H, s), 0,93 (2H, t, J=8 Hz), -0,02 (9H, s).
Krok 2:
Směs produktu z kroku 1 (16 mg, 0,04 mmol), CH3SC>2CI (24 mg,
0,21 mmol) a pyridinu (0,07 ml, 0,9 mmol) v CH2CI2 (2,5 ml) byla míchána 4 dny. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (30 ml), promyta
1N NaOH (10 ml) a H2O (20 ml), sušena (MgSO4), zfiltrována a • *
- 50 • · · zakoncentrována. PTLC zbytku (5 : 95 CH3OH/CH2CI2) poskytla produkt (16 mg, 75 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 9,04 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,27 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,02 (1H, m), 7,52 (3H, m), 5,32 (2H, s), 3,68 (2H, t, J=8 Hz), 3,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 0?98 (2H, t,
J=8 Hz), 0,00 (9H, s).
Krok 3:
Reakce produktu z kroku 2 (16 mg, 0,03 mmol) s 5N HCI postupem z příkladu 5, krok 4 poskytla produkt (11 mg, 93 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9,02 (1H, s), 8,65 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (1H, s), 7,57 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,02 (3H, s). MS (ES) m/e 397 (M+H)+.
Příklad 9
THF (1,8 ml) byl přidán k LAH (2,5 mg, 0,066 mmol) pod N2 při
0 °C. Produkt z příkladu 1B (20 mg, 0,058 mmol) byl rozpuštěn v THF (1,4 ml) a po kapkách přidán v průběhu 5 min ke kaši LAH/THF. Po 0,5 hod bylo přidáno další LAH (3,8 mg, 0,10 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C 1,25 hod, byly přidány 10% NaOH (0,1 ml) a EtOAc (2,0 ml), potom MgSO4. Směs byla míchána, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za získání produktu (16 mg, 88 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,15 (bs, 1H), 8,05 (m,
1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,72-7,39 (m, 5H), 4,70 (s, 2H). HRMS (FAB): Vypočteno pro Ci7Hi3N2OF3 (M+H)+: 319,1058. Nalezeno:
319,1059.
« ·
- 51 • · ·
Roztok produktu z příkladu 5, krok 2 (68 mg, 0,16 mmol), acetanhydridu (26 μΙ, 0,28 mmol) a pyridinu (0,13 ml, 1,55 mmol) io v CH2CI2 (4 ml) byl míchán 3 dny. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (40 ml) a promyta vodným NH4CI (2 x 20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), Zfiltrována a odpařena. Čičtění zbytku PTLC (3 : 97 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (62 mg, 84 %).. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,09 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,61 (t, 2H, J=Q Hz), 2,65 (bs, 1H),
2,11 (s, 3H), 0,94 (t, 2H, 7=8 Hz), 0,01 (s, 9H).
Krok 2:
Produkt z kroku 1 (62 mg, 0,13 mmol) a 1,0M TBAF v THF (3,0 ml, 3,0 mmol) byly míchány při teplotě laboratoře, dokud nezmizel veškerý výchozí materiál. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 a několikrát promyta vodou, sušena (K2CO3), zfiltrována a odpařena. PTLC (2 : 98 CH3OH/CH2CI2) poskytla produkt (37 mg, 78 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d,
1H, 7=7,2 Hz), 7,55 (d, 1H, 7=8,0 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, 7=8,4 Hz), 7,19 (t, 1H, 7=7,6 Hz), 2,10 (s, 3H). MS (FAB) m/e 364 (M+H)+.
Použitím příslušných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
- 52 • · ♦ · » ·
MS (Cl) m/e 408 (M+H)+
Příklad 11
Krok 1:
Směs produktu z příkladu 4, krok 1 (759 mg, 1,70 mmol), terc-butyl-1-piperazinkarboxylátu (356 mg, 1,91 mmol), a triacetoxy-borohydridu sodného (565 mg, 2,67 mmol) v dichlorethanu (9 ml) byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zředěna CH2CI2 (100 ml) a promyta 1N vodným NaOH (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena. Čištění zbytku bleskovou chromatografií (gradient; CH2CI2 až 1,5 ; 98,5 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (902 mg, 86 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,09 (1H, s), 8,00 (1H, m), 7,76 (1H, bs), 7,69 (1H, m), 7,23-7,48 (5H, m), 5,29 (2H, s), 3,58 (4H, m), 3,42 (4H, bm), 2,40 (4H, bm), 1,43 (9H, s), 0,92 (2H, t, J=Q Hz), -0,02 (9H, s). MS m/e 617 (M+H)+.
- 53 Krok 2:
Roztok produktu z kroku 1 (701 mg, 1,14 mmol) v CH3OH (5 ml) a 5N vodného HCI (10 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 8 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit, potom byla rozdělena mezi
CH2CI2 (60 ml) a vodný NH4OH (20 ml). Vodná vsrtva byla extrahována CH2CI2 (40 ml) a spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4), zfiltrovány a odpařeny. Čištění bleskovou chromatografií (gradient: 5 : 95 až 8 : 92 2,0M NH3 v CH3OH/CH2CI2) poskytlo proukt (451 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,94 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=7 ,G Hz), 7,66 (1H, s),
7,57 (2H, m), 7,44 (2H, m), 3,61 (2H, s), 2,87 (4H, t, J=5 Hz), 2,51 (4H, bm). MS m/e 387 (M+H)+.
Krok 3:
Směs produktu z kroku 2 (12 mg, 0,031 mmol), 1,0M acetaldehydu v dichlorethanu (33 pl, 0,033 mmol) a triacetoxyborohydridu sodného (15 mg, 0,071 mmol) v dichlorethanu (2 ml) byla míchána přes noc. Směs byla odpařena do sucha a zbytek byl čištěn PTLC (5 : 95 2M NH3 v CH3OH/CH2CI2) za získání produktu (8,4 mg,
65 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=7,6
Hz), 7,93 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,65 (1H, bs), 7,56 (2H, m),
7,44 (2H, m), 3,62 (2H, s), 2,57 (8H, bm), 2,46 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,09 (3H, t, J=7,6 Hz). MS m/e 415 (M+H)+.
- 54 * to ·· ·· »· ·· ··· to · · · · · · ··· to · » · · · « · • ······ · « ··· · · * · ···· ··· ··· · ·» »· · · ····
Použitím příslušných výchozích materiálů a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
kde R12 je jak definováno v následující tabulce:
Příkl. R12 (M+H)+
11A -< 429
11B -Ό 455
11C -O 469
11D -O 471
11E 483
11F 477
11G X-0 478
Příklad 12
Roztok produktu z příkladu 11, krok 2 (15 mg, 0,039 mmol), CH3SO2CI (5 mg, 0,04 mmol) a pyridinu (6 mg, 0,08 mmol) v CH2CI2 (2,5 ml) byl míchán přes noc. Směs byla zředěna CH2CI2 (30 ml) a promyta vodným 1N NaOH (10 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena. Čištění zbytku TLC (5 : 95 2M NH3 • 0
- 55 v CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (14 mg, 79 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,96 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,66 (1H, s), 7,56 (2H, m), 7,43 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,25 (4H, m), 2,83 (3H, s), 2,61 (4H, m). MS m/e 465 (M+H)+.''
Použitím vhodného sulfonylchlorídu a v podstatě stejného postupu jak bylo popsáno v příkladu 12 byly připraveny následující sloučeniny:
kde R7 je jak definováno v následující tabulce:
Příkl. R7 (M+H)+
12A V 479
12B -< 493
12C 541
12D 527
12E -O·/ 569
Příklad 13
Krok 1:
• ·
• · · · · ·« # «··· «
K míchanému ledově chladnému roztoku 3-brombenzonitrilu 5 (6,0 g, 33 mmol) v THF (20 ml) byl přidán roztok lithiumbistrimethylsilylamidu v THF (1,0M; 34,5 ml, 34,5 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a byla míchána 16 hod, potom byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozdělen mezí 9 : 1 CHCI3/CH3OH (50 ml) a 10% NaOH (50 ml). Organická io vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována za získání produktu (7,2 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,92 (1H, t, J=2 Hz),
7,72 (2H, m), 7,40 (1H, t, J=8 Hz).
Krok 2:
Směs sloučeniny z přípravy 1 (3,8 g, 14 mmol), produktu z kroku 1 (7,2 g) a Na2CO3 (2,96 g, 27,9 mmol) v DMF (60 ml) byla míchána 16 hod. Reakční směs byla zakoncentrována, zbytek byl vložen do CH2CI2 (150 ml) a promyt vodou (3 x 100 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (3 : 2 EtOAc/hexany) za získání produktu jako pevné látky (4,74 g, 91 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,75 (1H, bs), 8,00 (1H, s), 7,93 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=Q Hz), 7,43 (4H,
m), 7,19 (1H, t, J=8 Hz).
• ·
Krok 3:
S použitím postupu z přípravy 2, krok 2, byl ponechán reagovat produkt z kroku 2 (4,74 g, 12,9 mmol) s (2-trimethyl-silyl)ethoxymethylchloridem (2,7 ml, 15 mmol) za získání produktu (5,31 g, 82 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,07 (1H, s), 8,02 (2H, io m), 7,79 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,58 (1H, d, 7=8,8 Hz), 7,48 (3H, m), 7,35 (1H, t, 7=7,8 Hz), 5,29 (2H, s), 3,63 (2H, t, 7=8,3 Hz), 0,96 (2H, t,
7=8,3 Hz), -0,01 (9H, s). MS m/e 499 (M+H)+.
Krok 4:
Směs produktu z kroku 3 (1,275 g, 2,56 mmol), octanu
2o paladnatého (63 mg, 0,28 mmol), (S)-(-)-2,2’-bis(difenylfosfin)-1,1 -binaftylu (328 mg, 0,52 mmol), (N-terc-butoxykarbonyl)piperazinu (1,025 g, 5,503 mmol), a Cs2CO3 (2,53 g, 7,75 mmol) v toluenu (35 ml) byla probublávána N2 10 min, potom zahřívána na 80 °C 16 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit, pevné podíly byly odstraněny filtrací a filtrát byl zakoncentrován. Zbytek byl rozdělen mezi H2O (50 ml) a CH2CI2 (100 ml) a organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (1 : 9 EtOAc/hexany) za získání produktu (1,07 g,
%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, bs), 7,47
- 58 * · • « » · e 9 » • · · * » * * • · · · · » ···· (3H, m), 7,35 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,00 (1H, m), 5,30 (2H, s), 3,57 (6H, m), 3,20 (4H, m), 1,46 (9H, s), 0,92 (2H, m), -0,03 (9H, s). MS m/e 603 (M+H)+.
Krok 5:
io Reakce produktu z kroku 4 (1,07 g, 1,78 mmol) s 5N HCl postupem z příkladu 11, krok 2 poskytla produkt (584 mg, 88 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OH): δ 8,12 (1H, s), 8,03 (1H, d, 7=7,6 Hz),
7,63 (1H, s), 7,56 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,34 (1H, t, 7=7,8 Hz), 7,01 (1H, m), 3,23 (4H, m), 3,00 (4H, m). MS m/e 373 (M+H)+.
Krok 6:
Reakce produktu z kroku 5 (10 mg, 0,027 mmol) s acetaldehydem postupem z příkladu 11, krok 3 poskytla produkt (6,6 mg, 61 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (1H, s), 8,03 (1H, d, 7=7,6 Hz), 7,58 (4H, m), 7,40 (1H, m), 7,35 (1H, t, 7=7,8 Hz), 7,03 (1H, m), 3,33 (4H, m), 2,70 (4H, m), 2,53 (2H, q, 7=7,2 Hz), 1,17 (3H, t, 7=7,2 Hz). MS m/e 401 (M+H)+.
Použitím podobného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
- 59 • » * * · 1 kde R12 je jak definováno v tabulce
Příkl. R12 (M+H)*
13A —ch3 387
13B -X 415
13C 415
13D 0 455
13E 429
13F 469
13G 463
13H 464
Příklad 14
Reakce produktu z příkladu 13, krok 5 (15 mg, 0,040 mmol) s CH3SO2CI (7,2 mg, 0,063 mmol) postupem z příkladu 12 poskytla produkt (15,4 mg, 85 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,02 (1H, s),
7,95 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,34 (1H, m),
7,27 (1H, m), 6,87 (1H, m), 3,27 (8H, m), 2,77 (3H, s). MS m/e 451 (M+H)+.
Použitím vhodného sulfonylchloridu a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad 15 kde R7 je jak definováno v následující tabulce:
Příkl. R7 (M+H)+
14A 465
14B 479
14C -< 479
14D 527
14E -0 513
Roztok produktu z příkladu 13, krok 5 (12 mg, 0,032 mmol), acetanhydridu (3,6 mg, 0,035 mmol) a triethylaminu (3,4 mg, 0,034 mmol) v CH2CI2 (1,5 ml) byl míchán přes noc. Čištění TLC (1 : 20 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (13,4 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04 (1H, s), 7,97 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,47 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,28 (1H, t, J=8 Hz), 6,89 (1H, m), 3,73 (2H, t, J=5,2 Hz), 3,57 (2H, t, J=5 Hz), 3,19 (2H, t, J=5,2 Hz), 3,11 (2H, t, J=5 Hz), 2,08 (3H, s). MS m/e 415 (M+Hf.
- 61 10 ·· » • * ·
80 • · « « « · « · · » »· »·
Použitím vhodného chloridu kyseliny a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny;
Příklad 16 kde R12a je jak definováno v následující tabulce:
Příkl. Ri2a (M+H)+
15A \ 429
15B 443
15C -< 443
15D > 457
15E 441
15F Ό 483
15G “b 491
15H Ό 477
151 478
Roztok produktu z příkladu 13, krok 5 (12 mg, 0,032 mmol),
1,0M dimethylkarbamylchloridu v dichlorethanu (0,04 ml, 0,04 mmol), a triethylaminu (5 mg, 0,05 mmol) v CH2CI2 (1,5 ml) byl míchán přes «* «· • * * <
* 5 · • * ♦ · a *• · · · ·
- 62 V» «V • « * * » fe > β · * • !»·♦>·
F < * · » ·· · · ·>« ·· noc. Čištění TLC (1 ; 20 CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (10,6 mg, 75 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03 (1H, s), 7,93 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,44 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,24 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,83 (1H, m), 3,28 (4H, m), 3,06 (4H, m), 2,80 (6Ή, s). MS m/e 444 (M+H)+.
Použitím vhodného karbamylchloridu a v podstatě stejného postupu jak bylo popsáno v příkladu 16 byly připraveny následující sloučeniny;
kde R12a je jak definováno v následující tabulce:
Ex. R12a (M+H)+
16A e V 500
16B —N\_ 472
Příklad 17
- 63 »» ·· ·· ·» ··· r * « · 9 « • * * · *#··· e· 1 ······· · · · <? « * «. · « » · e ť ' ··· · ·· ·· ·* ····
Krok 1:
Roztok sloučeniny z přípravy 2, krok 2 (0,18 g, 0,51 mmol) v THF (5 ml) pod N2 byl ochlazen na -78 °C a po kapkách bylo přidáno n-BuLi (0,48 ml, 0,77 mmol). Reakční směs byla míchána 10 min, potom byl po kapkách přidán /\/-terc-butoxykarbonyl-4-piperidon io (0,11 g, 0,56 mmol) v THF (2 ml). Po míchání 2,5 hod byla reakce ukočnena vodou, extrahována EtOAc, sušena nad K2CO3, zfiltrována a zakoncentrována za získání zbytku (0,28 g, 100 %), který byl použit v následující reakci bez dalšího čištění.
K roztoku zbytku (0,28 g, 0,51 mmol) v CH2CI2 (7 ml) 15 v atmosféře N2 byla přidána TFA (0,6 ml). Po míchání při teplotě laboratoře 40 min byla reakce promyta vodou, smísena s 1N NaOH, extrahována CH2CI2, sušena nad K2CO3, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za získání zbytku (0,19 g, 80 %), který byl použit v následující reakci bez dalšího čištění.
2o Zbytek (0,13 g, 0,29 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (3 ml) pod N2 a byl přidán Et3N (80 μί, 0,58 mmol), potom byl po kapkách přidán 1-naftalensulfonylchlorid (0,079 g, 0,34 mmol) v CH2CI2 (1 ml). Po míchání při teplotě laboratoře 18 hod byla reakční směs smísena s 1N NaOH, extrahována CH2CI2, sušena nad K2CO3, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Čištění PTLC (40 : 60 EtOAc/hexany) poskytlo produkt (0,15 g, 84 %). MS (Cl) m/e 632 (M+H)+.
- 64 Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (0,15 g, 0,24 mmol) v CH3OH (4,5 ml) v N2 byl přidán HCI (6N v CH3OH, 4 mi). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C v uzavřené trubici. Po 15 min míchání byla reakční směs smísena s 1N NaOH, extrahována CH2CI2, sušena nad K2CO3, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za získání volného imidazolu (0,092 g, 77 %), který byl použit v příští reakci bez dalšího čištění.
Imidazol (0,092 g, 0,18 mmol) v AcOH (3 ml) a Ac2O (90 pl, 0,90 mmol) byl zahříván na 140 °C. Po 2,25 hod byl AcOH odpařen a w byla přidána voda a několik kapek EtOAc. Směs byla míchána několik minut, potom byla zalkalizována K2CO3, extrahována EtOAc, sušena nad K2CO3 a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn PTLC (4 : 96 2M NH3 v CH3OH/CH2CI2) za získání produktu (0,059 g, 68 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,76 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,30 (dd, 1H,
J=1,2, 7,4 Hz), 8,14 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,03-7,91 (m, 3H), 7,73-7,58 (m, 3H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,41 (bs, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,56 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,79 (m, 2H). HRMS: Vypočteno pro C25H20N3O2SF3 (M+H)+: 484,1307. Nalezeno: 484,1317.
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byla připravena následující sloučenina:
CFj 17A
HRMS: Vypočteno pro C22H2oN302SF3 (M+H)+: 448,1307.
Nalezeno: 448,1308.
Příklad 18 • · • ·
- 65 • · · • ·
K roztoku z příkladu 17 (0,037 g, 0,077 mmol) v EtOH (2,5 ml) bylo přidáno 10% Pd/C. Směs byla míchána pod balonem H2 16 hod, potom byla zfiltrována přes celit a filtrační lože bylo promyto EtOH. Spojený filtrát a promývací roztoky byly zakoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn PTLC (4 ; 96 2M NH3 v CH3OH/CH2CI2) za získání w produktu (0,019 g, 50 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,77 (d, 1H, 7=8,8 Hz), 8,27 (dd, 1H, 7=1,2, 7,4 Hz), 8,14 (d, 1H, 7=8,2 Hz), 8,037,92 (m, 2H), 7,86 (bd, 1H, 7=7,0 Hz), 7,74-7,58 (m, 3H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,202,08 (m, 2H), 2,01-1,86 (m, 2H). HRMS: Vypočteno pro
C25H22N3O2SF3 (M+H)+: 486,1463. Nalezeno: 486,1466.
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byla připravena následující sloučenina:
H
CF3 18A
HRMS: Vypočteno pro C22H22N3O2SF3 (M+H)+: 450,1463.
Nalezeno: 450,1457,
Příklad 19 cf3
- 66 • · · » · · • · ♦ · · «
Krok 1:
TiO-^~~\-Boc
Roztok 1-Boc-4-piperidonu (2,629 g, 13,19 mmol) v THF (7,5 ml) byl po kapkách přidán k čerstvě připravené LDA (9,3 mi 1,6M butyllithia v hexanech a 1,54 g diisopropylaminu) v THF (15 ml) v lázni suchý led-aceton. Po 1 hod byl přidán roztok N-fenyltrifluor-methansulfonimidu (4,851 g, 13,58 mmol) v THF (10 mi) a roztok byl io ponechán ohřát na 0 °C a byl míchán v lázni led-voda 4 hod. Těkavé podíly byly odpařeny a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně (neutrální alumina, hexany, potom gradient zvyšující se koncentrace EtOAc na 4 : 96 EtOAc/hexany) za získání produktu (1,440 g, 33 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5,74 (1H, b), 4,02 (2H,
m), 3,61 (2H, m), 2,42 (2H, m), 1,45 (9H, s).
Krok 2:
K roztoku produktu z přípravy 2, krok 2 (359 mg, 1,05 mmol) v THF (5 ml) v lázni suchý led-aceton bylo přidáno 1,6M butyllithium v hexanech (0,80 ml, 1,3 mmol). Roztok byl míchán 15 min, potom byl přidán chlorid zinečnatý (442 mg, 3,25 mmol) v THF (3 ml). Směs byla míchána při -78 °C 10 min a ohřátá na laboratorní teplotu v průběhu min, a byi přidán 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen-paladiumdichlorid (68 mg, 0,083 mmol) a produkt z kroku 1 (480 mg, 1,45 mmol). Směs byla probublávána dusíkem 5 min a potom byla zahřívána na 90 °C ··· 0·· · · 0 0
000 0 0000 0 « ·
000000 0« 000 0 0
0 0000 000 • 00 0 00 00 00 0000
- 67 16 hod. Reakční směs byla zchlazena a vlita do 10% vodného NH4OH (50 ml). Celková směs byla extrahována CH2CI2 (2 x 50 ml), sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna PTLC (1 : 4 EtOAc/hexany) za získání produktu (114 mg, 21 %). MS (ES) m/e 524 (M+H)+.
Krok 3:
Roztok produktu z kroku 2 (114 mg, 0,218 mmol) v 10% TFA/CH2CI2 (5 ml) byl míchán v lázni íed-voda 10 min, potom při laboratorní teplotě 2 hod. Roztok byl rozdělen mezi CH2CI2 (30 ml) a 1N NaOH (20 ml). Vodná vrstva byla znovu extrahována CH2CI2 (20 ml) a spojená organická vrstva byla sušena nad MgSO4. Surová směs byla po zakoncentrování čištěna PTLC (8 : 92 2M NH3MeOH/CH2CI2) za získání produktu (67 mg, 73 %). MS (ES) m/e 424 (M+H)+.
2o Krok 4:
SEM
R>-O
Směs produktu z kroku 3 (67 mg, 0,16 mmol), 2-brompyridinu (61 mg, 0,38 mmol), t-butoxidu sodného (53 mg, 0,55 mmol), bis(difenylfosfin)propanu (16 mg, 0,039 mmol) a octanu paladnatého (7 mg, 0,03 mmol) v toluenu (4 ml) byla zahřívána na 100 °C
Λ
- 68 • · · · * · • · v uzavřené nádobě 16 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (40 ml) a zfiltrována. Filtrát byl odpařen do sucha a čištěn PTLC (3 : 97 MeOH/CH2CI2) za získání produktu (36 mg, 45 %). MS (ES) m/e 501 (M+H)+.
Krok 5:
Reakce produktu z kroku 4 s HCI/MeOH postupem z příkladu 5, krok 4 poskytla produkt (13 mg, 48 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ
8,16 (1H, m), 7,99 (1H, s), 7,90 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,47 (2H, m),
7,34 (1H, s), 6,68 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,51 (1H, m), 4,17 (2H, m),
3,83 (2H, m), 2,79 (2H, m). MS (ES) m/e 371 (M+H)+.
Příklad 20
F
Krok 1:
Směs sloučeniny z přípravy 3 (0,693 g, 1,40 mmol), kyseliny 3-fluorfenylborité (0,410 g, 2,93 mmol), fosforečnanu draselného (0,650 g, 3,07 mmol), a 1,1’-bis(difenylfosfin)ferrocenpaladiumdíchloridu (0,064 g, 0,078 mmol) v DME (5 ml) byla zahřívána na 80 °C v uzavřené nádobě 16 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (50 ml) a zfiltrována. Filtrát byl promyt vodou (30 ml), sušen (MgSCU), • ·
- 69 • · · · to to • · zakoncentrován a čištěn PTLC (2,5 : 97,5 MeOH/ChhCh) za získání isomeru A (0,214 g, 30 %) a isomeru B (0,263 g, 37 %). MS (ES) m/e 510 (M+H)+.
Reakce produktu z přípravy 3 s vhodnými boritými kyselinami 5 v podstatě stejným postupem poskytla:
20-1-2 MS (ES) m/e 560 (M+H)+
20-1-3 MS (ES) m/e 528 (M+H)
Cl
20-1-4 MS (ES) m/e 560 (M+H)+
Krok 2
SEM
• ·
- 70 20-2-1
Směs 20-1-1 (0,214 g, 0,421 mmol) a 10% Pd/C (0,023 g) v EtOH (8 ml) byla míchána pod H2 (0,1 MPa) 16 hod. Směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha za získání produktu (0,158 g, 100 %). MS (ES) m/e 376 (M+H)+.
20-2-2 MS (ES) m/e 426 (M+H)+
F
20-2-3 MS (ES) m/e 394 (M+H)+
Další piperidinové deriváty byly připraveny z produktu 20-1-4 následujícím postupem:
Cl
20-2-4
Směs 20-1-4 (179 mg, 0,319 mmol), 50% vod. KOH (6 ml) a EtOH (6 ml) byla zahřívána na 100 °C 3 hod. Směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi CH2CI2 (50 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva byla promyta CH2CI2 (20 ml). Spojená organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a zakoncentrována za poskytnutí
Λ • ·
- 71 • ·*» »··· ·· ····· ·· · «····· · · · · » » · • ···· ··« ··· · ·· ·· « · *··· produktu (164 mg), který byl použit bez dalšího čištění. MS (ES) m/e 426 (M+H)+.
Krok 3:
$EM
F
20-3-1 io Směs 20-2-1 (81 mg, 0,21 mmol), 2-brompyridinu (88 mg,
0,56 mmol), octanu paladnatého (10 mg, 0,045 mmol), bis(difenylfosfin)propanu (26 mg, 0,063 mmol) a t-butoxidu sodného (88 mg, 0,92 mmol) v bezvodém toluenu (4 ml) byla zahřívána na 110 °C v uzavřené nádobě 16 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (40 ml) a zfiltrována. Filtrát byl odpařen do sucha a čištěn PTLC (2 : 98 MeOH/CH2CI2) za získání produktu (58 mg, 61 %). MS (ES) m/e 453 (M+H)+.
Krok 4:
Reakce 20-3-1 s HCI/MeOH postupem z příkladu 5, krok 4 poskytla produkt (43 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,16 (1H, m), 7,45 (3H, m), 7,28 (1H, m), 7,19 (1H, s), 6,88 (1H, m), 6,67 (1H, m), 6,59 (1H, m), 4,35 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,11 (2H, m), 1,81 (2H, m). MS (ES) m/e 323 (M+H)+.
Následující příklady byly připraveny z odpovídajících produktů kroku 2 s použitím v podstatě stejných postupů popsaných v kroku 3 a kroku 4 :
- 72 • · · · · ·
Roztok 20-2-1 (40 mg, 0,11 mmol), methansulfonylchloridu (14 mg, 0,12 mmol) a triethylaminu (20 mg, 0,20 mmol) v CH2CI2 (4 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 16 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (40 ml) a promyta 1N NaOH (10 ml)·. Organická vrstva byla -/?
sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna PTLC (2 : 98 MeOH/CH2CI2) za získání produktu (34 mg, 68 %). MS (ES) m/e 454 — (M+H)+.
• ·
- 73 • · ·
Krok 2:
Reakce produktu z kroku 1 s HCI/MeOH postupem z příkladu 5, krok 4 poskytla produkt (23 mg, 96 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ
7,42 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,22 (1H, s), 6,90 (1H, m), 3,86 (2H, m), 2,96 (1H, m), 2,82 (5H, m), 2,14 (2H, m), 1,91 (2H, m). MS (ES) m/e 324 (M+H)+.
Následující příklady byly připraveny z odpovídajících produktů z příkladu 20, krok 2 s použitím v podstatě stejných postupů jak byly popsány v kroku 1 a kroku 2:
Příkl. K (M+H)+
21A Qr cf3 374
21B γ 342
21C v Cl 374
Příklad 22
- 74 • · * ·
Krok 1:
F
Roztok 20-2-1 (40 mg, 0,11 mmol), acetanhydridu (12 mg,
0,12 mmol) a triethylaminu (24 mg, 0,24 mmol) v CH2CI2 (4 ml) byl míchán při teplotě laboratoře 16 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (40 ml) a promyta 1N NaOH (10 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a sušena PTLC (2 : 98 MeOH/CH2CI2) za io získání produktu (30 mg, 69 %). MS (ES) m/e 418 (M+H)+.
Krok 2:
Roztok produktu z kroku 1 (30 mg, 0,072 mmol) v MeOH (1 ml) a 5N HCI (3 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 4 hod. Směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (30 ml) a vodný NH4OH (15 ml). Organická vrstva byla zakoncentrována a zbytek byl ponechán reagovat s acetanhydridem (8 mg, 0,08 mmol) v CH2CI2 (5 ml) při teplotě laboratoře 16 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (30 ml) a promyta 1N NaOH (10 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4),
2o zakoncentrována, čištěna PTLC (5 : 95 MeOH/CH2CI2) za získání produktu (14 mg, 66 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,42 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,23 (1H, s), 6,88 (1H, m), 4,66 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,01 (1H, m), 1,74 (2H, m). MS (ES) m/e 288 (M+H)+.
Následující příklady byly připraveny z odpovídajících produktů z příkladu 20, krok 2 s použitím v podstatě stejných postupů, jaké byly popsány v kroku 1 a kroku 2:
- 75 Ob
Krok 1:
K roztoku sloučeniny z přípravy 2 (8,734 g, 18,65 mmol) v bezvodém THF (35 ml) bylo při -78 °C přidáno 2,5 M butyllithium v hexanech (9,50 ml, 23,8 mmol). Roztok byl míchán při -78 °C 40 min a jehlou byl přidán roztok hexachlorethanu (9,69 g, 40,9 mmol) v THF (25 ml). Získaný roztok byl ponechán ohřát na teplotu laboratoře a byl míchán 16 hod. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl rozdělen mezi CH2CI2 (300 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna chromatografií na koloně • ·
- 76 • · ·*··· ·· · ······ · · ··· · · • « · · · ··· • · · ·· · · ···· (hexany, potom gradient stoupající koncentrace EtOAc na 4 : 96 EtOAc/hexany) za získání produktu (6,189 g, 88 %). MS (ES) m/e 377 (M+H)+.
s Krok 2:
io Směs produktu z kroku 1 (5,142 g, 13,64 mmol), piperazinu (53,06 g, 615,9 mmol), síranu měďnatého (9,05 g, 56,7 mmol) v diglymu (10 ml) byla zahřívána na 170 °C 48 hod v uzavřené nádobě. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla smísena s CH2CI2 (600 ml). Směs byla zfiltrována a filtrát byl promyt vodou (2 x 350 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna chromatografií na koloně (CH2CI2, potom gradient stoupající koncentrace MeOH na 1 : 9 MeOH/CH2CI2) za získání produktu (4,116 g, 71 %). MS (ES) m/e 427 (M+H)+.
Krok 3
Roztok produktu z kroku 2 (75 mg, 0,18 mmol), methansulfonylchloridu (29 mg, 0,26 mmol) a triethylaminu (38 mg,
0,38 mmol) v CH2CI2 (5 ml) byl zahříván na laboratorní teplotu 16 hod.
Směs byla zředěna CH2CI2 (50 ml) a promyta 1N NaOH (20 ml), potom • ·
- 77 nasyceným vodným NH4CI (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna PTLC (2 ; 98 MeOH/CHaCb) za získání produktu (73 mg, 81 %). MS (ES) m/e 505 (M+H)+.
Krok 4:
Roztok produktu z kroku 3 (73 mg, 0,14 mmol) v MeOH (3 ml) a 5N HCl (7 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 4 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (40 ml) a vodný NH4OH (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna
PTLC (5 : 95 MeOH/CH2Cl2) za získání produktu (52 mg, 97 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,87 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,04 (1H, s), 3,50 (4H, t, J=5 Hz), 3,34 (4H, t, J=5 Hz), 2,80 (3H, s). MS (ES) m/e 375 (M+H)+.
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
cf3
Příklad R7 (M+H)+
23A -CH2CH3 389
23B -ch2ch2ch3 403
23C -< 403
23D 437
23E -cf3 429
»» · * · · · · • · · · · · • · · · · · 0 • » · · · · · • · · · · · • · ·· ·· ····
- 78 Příklad 24
Krok 1
cf3
Roztok produktu z příkladu 23, krok 2 (602 mg, 1,41 mmol) v MeOH (5 ml) a 5N HCI (9 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CÍ2 (3 x 60 ml) a vodný NH4OH (50 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna PTLC (16 : 84 2M NH3 v MeOH/CH2CI2) za získání produktu (343 mg, 82 %). MS (ES) m/e 297 (M+H)+.
Krok 2:
Roztok produktu z kroku 1 (31 mg, 0,11 mmol), acetylchloridu 20 (8 mg, 0,1 mmol) a triethylaminu (11 mg, 0,11 mmol) v CH2CI2 (2 ml) byl míchán při teplotě laboratoře 16 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (25 mi) a promyta vodou (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna PTLC (5 : 95 MeOH/CH2CI2) za získání produktu (17 mg, 47 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,75 (1H, b), 7,85 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,05 (1H, s), 3,73 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,29 (2H, m), 2,13 (3H, s). MS (ES) m/e 339 (M+H)+.
- 79 • to · to · · «to ·· ··· · · · ··»· ··· ···»· ·· · • ·····* ·· ··· · · • · «··« · · · ··· · ·· «· ·· ····
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
CF3
Příkl. R8a (M+H)+
24A -< 365
24B o 401
24C -0 402
24D /=N -o 402
24E -Fy 402
Příklad 25
K roztoku produktu z příkladu 24, krok 1 (31 mg, 0,10 mmol) a triethylaminu (11 mg, 0,11 mmol) v CH2CI2 (2 ml) byl přidán po kapkách fenylisokyanát (13 mg, 0,11 mmol) v CH2CI2 (1 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 16 hod a potom odpařena do sucha. Zbytek byl čištěn PTLC (5 : 95 MeOH/CH2CI2) za získání produktu (23 mg, 54 %). 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,86 (1H, b),
- 80 • · · · · *
7,75 (1H, b), 7,27,4 (6H, m), 7,07 (1H, m), 6,72 (2H, b), 3,53 (4H, m), 3,38 (4H, m). MS (ES) m/e 416 (M+H)*.
Použitím vhodných výchozích látek a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
CF3
Ex. Z (M+H)*
25A —H 340
25B 396
25C o 422
Příklad 26
Krok 1:
Směs produktu z příkladu 23, krok 2 (123 mg, 0,288 mmol), octanu paladnatého (7 mg, 0,03 mmol), bis(difenylfosfin)propanu (10 mg, 0,024 mmol), t-butoxidu sodného (87 mg, 0,91 mmol) a 24 • »
- 81 -brompyridinu (114 mg, 0,722 mmol) v bezvodém toluenu (2,5 ml) byla zahřívána na 80 °C v uzavřené nádobě 16 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (50 ml) a zfiltrována. Filtrát byl odpařen do sucha a čištěn PTLC (3 : 97 MeOH/CFhCfy) za získání produktu (120 mg, 8'3 %). MS (ES) m/e 504 (M+H)+.
Reakce produktu z příkladu 23, krok 2 s vhodnými aryl- nebo heteroarylhalogenidy v podstatě stejným způsobem poskytla následující látky:
SEM
26-1-2 MS (ES) m/e 504 (M+H)
SEM
26-1-3 MS (ES) m/e 504 (M+H)
SEM
26-1-4 MS (ES) m/e 572 (M+H)
SEM
- 82 26-1-5 MS (ES) m/e 505 (M+H)+
26-1-6 MS (ES) m/e 521 (M+H)+
ΟΌ cf3
26-1-7 MS (ES) m/e 503 (M+H)+
Další (4’-aryl- nebo 4’-heteroarylpiperazinyl)imidazoly byly připraveny následujícím postupem:
SEM
Br
26-1-8
Směs produktu z příkladu 23, krok 2 (132 mg, 0,309 mmol), 2,5-dibrompyridinu (151 mg, 0,637 mmol), bis(dibenzylidenaceton)-paladia (10 mg, 0,017 mmol), (±)-2,2’-bis(difenylfosfin)-1,1’-binaftylu (23 mg, 0,037 mmol) a t-butoxidu sodného (85 mg, 0,88 mmol) v bezvodém toluenu (2,5 ml) byla zahřívána na 110 °C v uzavřené nádobě 16 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (40 ml) a zfiltrována. Filtrát byl odpařen do sucha a čištěn PTLC (1,5 : 98,5 MeOH/CH2CI2) za získání produktu (118 mg, 65 %). MS (ES) m/e 582 (M+H)+.
» t »* »» » · » · • * * · • · « Φ · « » « * <
φ · · • * * * » · ·
- 83 * *
S použitím vhodných aryl- nebo heteroarylhalogenidů a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
26-1-9 MS (FAB) m/e 518 (M+H)+
26-1-10 MS (ES) m/e 518 (M+H)+
26-1-11 MS (ES) m/e 572 (M+H)+
SEM
CF3
26-1-12 MS (ES) m/e 505 (M+H)+
- 84 26-1-13 MS (ES) m/e 521 (M+H)
SEM
F
26-1-14 MS (ES) m/e 521 (M+H)
Krok 2:
Roztok 26-1-1 (120 mg, 0,238 mmol) v MeOH (3 ml) a 5N HCl io (5 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 4 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (50 ml) a vodným NH4OH (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a sušena PTLC (5 : 95 MeOH/CH2CI2) za získání produktu (89 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,18 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,05 (1H, s), 6,66 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,48 (4H, m). MS (ES) m/e 374 (M+H)+.
Následující příklady byly připraveny z odpovídajících produktů z kroku 1 s použitím stejného postupu.
H
- 85 • ·
Příkl. R8 (M+H)+
26A r=N 374
26B 374
26C cf3 442
26D N=\ 375
26E ~CZf 391
26F O 373
26G “O”Br 452
26H 388
261 N=\ —Ý_/~CH3 388
26J N=\ F3C 442
26K /=N -ne/) 375
26L 391
26M 391
- 86 • · · · · · β «··« ··· ····· · · · • ······ · · ··· · · • · ···· ··» • ·· · ·· · · · * ····
Příklad 27
$ΕΜ
Směs produktu z příkladu 23, krok 2 (107 mg, 0,251 mmol), 2-bromthiazolu (93 mg, 0,57 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (98 mg, 0,71 mmol) v bezvodém DMF (2,5 ml) byla zahřívána na 160 °C 16 hod. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi CH2CI2 (50 ml) a 1N NaOH (20 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (30 ml) a roztokem soli (20 ml), sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna PTLC (2 : 98 ΜθΟΗ/ΟΗ2ΟΙ2) za získání produktu (71 mg, 55 %). MS (ES) m/e 510 (M+H)+.
Krok 2:
Reakce produktu z kroku 1 s HCI/MeOH postupem z příkladu 5, krok 4 poskytla produkt (52 mg, 99 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,88 (1H, s), 7,81 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,05 (1H, s), 6,62 (1H, d, J=3,6 Hz), 3,61 (4H, m), 3,51 (4H, m). MS (ES) m/e 380 (M+H)+.
- 87 Příklad 28
Krok 1:
Roztok produktu z příkladu 23, krok 2 (129 mg, 0,303 mmol), hydrochloridu 2-chlorpyridin-N-oxidu (77 mg, 0,46 mmol) a triethylaminu (282 mg, 2,78 mmol) v EtOH (5 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 16 hod. Těkavé podíly byly odpařeny a zbytek byl rozdělen mezi CH2CI2 (40 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a sušena PTLC (6 94
MeOH/CH2CI2) za získání produktu (40 mg, 25 %). MS (ES) m/e 520 (M+H)+.
Krok 2:
Reakce produktu z kroku 1 s HCI/MeOH postupem z příkladu 5, krok 4 poskytla produkt (28 mg, 94 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ
8,22 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,87 (1H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,22 (2H, m),
7,13 (1H, m), 3,60 (4H, m), 3,55 (4H, m). MS (ES) m/e 390 (M+H)+.
Příklad 29
H • ·
- 88 ♦ ·
Krok 1:
Míchaný ledově chladný roztok 2-chlor-5-aminopyridinu (5,56 g,
43,2 mmol) v EtOH (50 ml) byl smísen s 50% vodným HBF4 (16 ml, 90 mmol). Směs byla ochlazena na -5 °C a po kapkách byl přidán isoamylnitrit (6,1 ml, 45 mmol) v průběhu 5 min. Směs byla míchána dalších 30 min při -5 °C a potom zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt io absolutním EtOH a etherem za získání bleděžluté pevné látky (6,77 g). Pevná látka v suchém heptanu (35 ml) byla mírně vařena pod zpětným chladičem 3 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla vrchní vrstva dekantována a zbytek byl míchán s etherem (60 ml). Po odpaření etheru při 10 °C za sníženého tlaku byl zbytek míchán s koncentrovanou kyselinou sírovou (1 ml) 16 hod. Vrstva supernatantu byla dekantována a spodní vrstva byla promyta pentanem (3x4 ml). Byl přidán led, potom 5N NaOH (8 ml). Směs byla extrahována etherem (50 ml, potom 2 x 20 ml), sušena (MgSO4) a zakoncentrována za získání produktu (1,5 g). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3): δ 8,26 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,40 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J=3,6, 8,8 Hz).
Krok 2:
V cp3 29-2-1
Směs produktu z příkladu 23, krok 2 (97 mg, 0,23 mmol), produktu z kroku 1 (45 mg, 0,34 mmol), octanu paladnatého (6 mg,
- 89 • ·
0,03 mmol), 2-(di-ř-butylfosfino)bifenyl (7 mg, 0,02 mmol), a t-butoxidu sodného (69 mg, 0,72 mmol) v toluenu (2 ml) byla zahřívána na 100 °C v uzavřené nádobě 3 hod. Směs byla zředěna CH2CI2 (40 ml) a zfiltrována. Filtrát byl odpařen do sucha a čištěn PTLC '(2 : 98
MeOH/CH2Cl2) za získání produktu (60 mg, 50 %). MS (ES) m/e 522 (M+Hf.
Reakce produktu z příkladu 23, krok 2 s 2-chloropyridin-5-karbonitrilem za použití v podstatě stejného stejného postupu poskytla:
SEM
CF3 29-2-2
Krok 3:
Roztok 29-2-1 (59 mg, 0,11 mmol) v MeOH (2 ml) a 5N HCI (5 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (50 ml) a vodný NH4OH (25 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zakoncentrována a čištěna PTLC (4 : 96 MeOH/CH2Cl2) za získání produktu (38 mg, 89 %). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3): δ 8,05 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,89 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,05 (1H, s), 6,66 (1H, dd, J=3,6, 9,2 Hz), 3,58 (4H, m), 3,48 (4H, m). MS (ES) m/e 392 (M+H)+.
Reakcí sloučeniny 29-2-2 s HCI/MeOH postupem z příkladu 5, krok 4 byly získány následující sloučeniny:
• «
- 90 29A MS (ES) m/e 399 (M+H)+
Příklad 30
Krok 1:
K ledově chladnému roztoku N-t-butoxykarbonyl-4-methylen-piperidinu (Tetrahedron Letters, 37 (1996), 5233) (151 mg,
0,77 mmol) v THF (3 ml) byl pomalu přidáván 9-BBN (0,5N v THF;
1,5 ml, 5,7 mmol). Po 5 min byla chladicí lázeň odstraněna a míchání pokračovalo při laboratorní teplotě 3 hod, za získání roztoku A. Látka z přípravy 2 (350 mg, 0,75 mmol), CsCO3 (299 mg, 0,92 mmol), trifenylarsin (24 mg, 0,08 mmol) a Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,03 mmol) v DMF (5 ml) a voda (0,2 ml) byly probublávány N2, a jehlou byl přidán roztok A. Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla vlita do směsi led-voda a byla extrahována EtOAc (50 ml). Vodná vrstva byla zalkalizována na pH 10 až 11 a extrahována EtOAc (50 ml). Spojené vrstvy EtOAc byly sušeny (MgSO4), zfiltrovány a odpařeny. Čištění zbytku PTLC (1 ; 99 2M NH3 v CH3OH/CH2CI2) poskytlo produkt (177 mg, 49 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=8 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,62 (t, 2H, J=8,2 Hz), 2,77 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (m, 2H), 0,93 (t, 2H, J=8,2 Hz), -0,02 (s, 9H).
Krok 2:
Roztok produktu z kroku 1 (558 mg, 1,18 mmol) v TFA (1,25 ml) a CH2CI2 (10 ml) byl míchán v ledové lázni 5 min, potom při teplotě laboratoře 45 min. Reakční směs byla ochlazena v ledu, potom byly přidány 1N NaOH (20 ml) a CH2CI2 (30 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena. Zbytek byl čištěn PTLC (6 : 94 2M NH3 v CH3OH/CH2CI2) za získání produktu (215 mg, 42 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,46 (m, 2H),
7,25 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J=8,2 Hz), 3,09 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,93 (bs, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,93 (t, 2H, J=8,6 Hz), -0,02 (s, 9H).
Krok 3
Reakcí produktu z kroku 2 (51 mg, 0,12 mmol) s CH3SO2CI postupem z příkladu 5, krok 3, byl získán produkt (55 mg, 100 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,00 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,46 (m, 2H),
7,25 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,54 (t, 2H, J=8,6 Hz), 2,77 (s,
3H), 2,70 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (t,
2H, J=8,6 Hz), -0,02 (s, 9H).
• ·
- 92 • · • · · · · * · • · ····· «« ·«···· ·· ··· « · • · · · 9 · ·····!
Krok 4:
Použitím postupu z příkladu 2, krok 4, poskytla reakce-produktu z kroku 3 (55 mg, 0,12 mmol) s HCI/CH3OH produkt (38 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, 7=7,2 Hz, 1H),
7,50 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 1,90 (m, 1H),
1,77 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). MS (FAB) m/e 388 (M+H)+.
S použitím vhodných materiálů a v podstatě stejného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
CF3
Příkl. R Data
30A Αί,ο O O MS (Cl) m/e 450 (M+H)+
30B <?€O MS (Cl) m/e 464 (M+H)+
30C MS (FAB) m/e 416 (M+H)+
Příklad 31
H
• ·
- 93 • · ····· · · ♦ ····«· ·· ·«· · · • · · · · ··· • · · ·· ·· ···«
S použitím postupu z příkladu 2, krok 4, poskytla reakce z příkladu 30, krok 2 (177 mg, 0,40 mmol) s 5M HCI/CH3OH produkt (74 mg, 60 %). MS (Cl) m/e 310 (M+H)+.
Krok 2:
S použitím podobného postupu jako v příkladu 4, krok 2, poskytla redukční alkylace produktu z kroku 1 (33 mg, 0,11 mmol) s acetonem produkt (25 mg, 65 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, 7=7,6 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,69 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,06 (d, 6H, 7=6,6 Hz). MS (Cl) m/e 352 (M+H)+.
Použitím vhodných výchozích materiálů připraveny následující sloučeniny:
a postupů byly
31A
MS (Cl) m/e 338 (M+H)+ Příklad 32
31B
MS (FAB) m/e 324 (M+H)+
Roztok z příkladu 31, krok 1 (27 mg, 0,087 mmol), acetanhydrid (15 pl, 0,16 mmol), Et3N (45 pl, 0,32 mmol), a katalytické množství DMAP v CH2CI2 (5 ml) byly míchány přes noc. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (30 pil) a promyta nasyceným NH4CI (20 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena. Zbytek byl čištěn PTLC (5 : 95 CH3OH/CH2CI2) za získání produktu (14 mg, 46 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,657,50 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,74 (m, 1H),
2,63 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,35-1,10 (m, 3H). MS (FAB) m/e 352 (M+H)+.
Zastupuje:
• * • ·
- cZýčfo

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina strukturního vzorce I
    Y nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo N-oxid, kde w X je =CH- nebo =N-;
    Y znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny H, halogen, trihaloalkyl, CrCg-alkyl, Ci-C6-alkenyi, C3-C7-cykloalkyl, Cr -C6-alkyl substituovaný skupinou C3-C7-cykloalkyl, -OH, -O(Ci-C6)alkyl, -SH, -S(Ci-C6)alkyl, nebo -CN;
    15 R je R1-fenyl, R1-pyridyl, adamantyl, -(CH
  2. 2)n-O-(R9-fenyl),
    -(CH2)n-S-(R9-fenyl), -CF3, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, nebo heterocykloalkyl zvolený ze skupiny obsahující 4 až 6-členné kruhy obsahující 3 až 5 atomů uhlíku v kruhu a 1 až 3 členy kruhu zvolené ze skupiny -NR8-, -O- a -S-, heterocykloalkyl(Ci-Cs)alkyl, kde
    20 heterocykloalkyl je jak definováno výše, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, p10 p11 _ f,-<
    nebo b(CH2)-N^N-R8
    - 96 • · fc ♦ • * • » · · • » • ·
    9 · 9 » s podmínkou, že jestliže R je R1-fenyl, R1-pyridyl, adamantyl, -(CH2)n-O-(R9-fenyl), -(CH2)n-S-(R9-fenyl), -CF3, Ci-C6-alkyl, nebo C3Cy-cykloalkyl, Y je 3-CF3;
    n je 0, 1,2 nebo 3;
    5 R1 znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny hydroxy(Ci-Ce)alkyl; NO2; -CHO, -CjOjOjC^Cejalkyl; -C(O)NR4R5; -(CH2)PNR4R5; -(CH2)PNR4R6; -NR4SO2R7; -NHCOH; -NR4COR5;
    -NHC(O)NR4R5; aryl; a heteroaryl;
    p je 0, 1,2 nebo 3;
    io R4 je atom vodíku nebo (ty-Ce-alkyl;
    R5 je Ci-Cg-aíkyl, aryl nebo heteroaryl; s podmínkou, že R4 a R5 nejsou obě Cty-Ce-alkyl, a jestliže R4 je atom vodíku, R5 není Ci-C6-alkyl; nebo R4 a R5 znamenají společně C3-C6-alkylen a spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4 až 7-čienný kruh;
    15 nebo R4 a R5, spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5-, 6- nebo 7-členný kruh, kde 1 nebo 2 členy kruhu jsou nezávisle zvoleny ze skupiny -0-, -S- a -NR12-;
    R6 je C3-C7-cykloalkyl, benzyl, difenylmethyl nebo skupina
    N-R8 nebo
    R4 a R6, spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří skupinu vzorce nebo λ //
    R7 je Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, benzyl, aryl, nebo heteroaryl;
    • ·
    R8 je atom vodíku, Ci-C6-alkyl, -C(O)-(Ci-C6-alkyl), -C(O)-(C3-Cy-cykloalkyl), -C(O)-aryl, -C(O)-heteroaryl, -SO2-R7, aryl, heteroaryl, -CONR4R5 nebo -CCOj-O-ÍC^CeJalkyl;
    R9 znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny 5 atom vodíku, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, halogen a -CF3;
    R10 a R11 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci-C6-alkyl, nebo R10 a R11, spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří C3-C7 kruh; a
    R12 je atom vodíku, Ci-C6-alkyl, -C(O)-(Ci-C6-alkyl), -SO2-R7, R910 fenyl, -CONR4R5, -CÍOj-O-ÍCvCejalkyl, -CHO, C3-C7-cykloalkyl, (C3C7)-cykloalkyl(Ci-C6)alkyl, benzyl, benzoyl, -C(O)(C3-C7)-cykJoaIkyl, -C(O)(Ci-C6)alkylfenyl, pyridylmethyl, -C(O)pyridyl, -C(O)N(di-(CiC6)alkyl) nebo 4-tetrahydropyranyl.
    15 2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina R je R1-fenyl nebo R1-pyridyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde skupina R je
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 je -NR4SO2R7, kde R4 je H nebo Ci-Ce-alkyl, a R7 je C-i-C6-alkyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R je adamantyi, -(CH2)n-O-(R9-fenyl), -(CH2)n-S-(R9-fenyl), -CF3, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloaikyi, heterocykloalkyl, heterocykloalkyl-(Ci-C6)alkyl, heteroaryl-(Ci-C6)alkyl, • · • · · · · ·
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, skupiny:
    kde X je =CH-, a R je zvoleno ze ‘'-Q %
    HN-S’U HN-SJ0 3 ' CH3 ’ ^CH3
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny sloučenin vzorce kde skupina R je • ·
    - 99 10
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny vzorce • · • · · · • * · » · · • · · • · · · · ·
    - 100 kde Y znamená 1 až 3 substituenty zvolené ze skupiny H, halogen, trihaloalkyl nebo CrCg-alkyl, a kde R je skupina nebo
    N-R8
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde R8 je C(O)(C-|-C6-alkyl), -C(O)-(C3-C7-cykloalkyl), -C(O)-aryl, -C(O)-heteroaryl, -SO2-R7, aryl, io heteroaryl, nebo -CONR4R5.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny * · «
    - 101 • ····· * 1ř ··· · · • · · · · · ·«· • · · » · · · · · · · * · · a cf3
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  13. 13. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení poruch přijímání potravy nebo diabetů u pacienta v případě potřeby takového léčení.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 11 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    5
  15. 15. Použití sloučeniny podle nároku 11 pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení poruch přijímání potravy nebo diabetů u pacienta v případě potřeby takového léčení.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při léčení poruch přijímání io potravy nebo diabetů u pacienta v případě takového léčení.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 11 pro použití při léčení poruch přijímání potravy nebo diabetů u pacienta v případě takového léčení.
CZ20022100A 1999-12-16 2000-12-14 Substituované imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek CZ20022100A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17122399P 1999-12-16 1999-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022100A3 true CZ20022100A3 (cs) 2002-09-11

Family

ID=22622991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022100A CZ20022100A3 (cs) 1999-12-16 2000-12-14 Substituované imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6444687B1 (cs)
EP (1) EP1237875B1 (cs)
JP (2) JP4180276B2 (cs)
KR (1) KR20020062342A (cs)
CN (1) CN1227236C (cs)
AR (1) AR032292A1 (cs)
AT (1) ATE303364T1 (cs)
AU (1) AU2261401A (cs)
BR (1) BR0017025A (cs)
CA (1) CA2393821C (cs)
CZ (1) CZ20022100A3 (cs)
DE (1) DE60022386T2 (cs)
ES (1) ES2243337T3 (cs)
HK (1) HK1045503A1 (cs)
HU (1) HUP0301218A2 (cs)
IL (1) IL149872A0 (cs)
MX (1) MXPA02006016A (cs)
MY (1) MY138524A (cs)
NO (1) NO20022835L (cs)
NZ (1) NZ519272A (cs)
PL (1) PL356485A1 (cs)
RU (1) RU2002119019A (cs)
SK (1) SK8452002A3 (cs)
TR (1) TR200201568T2 (cs)
WO (1) WO2001044201A1 (cs)
ZA (1) ZA200204350B (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
JP2002543067A (ja) 1999-04-22 2002-12-17 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的なｎｐｙ（ｙ５）のアンタゴニスト
US6989379B1 (en) 1999-04-22 2006-01-24 H. Lundbick A/S Selective NPY (Y5) antagonists
US7273880B2 (en) 1999-06-30 2007-09-25 H. Lunbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
DK1194421T3 (da) * 1999-06-30 2006-02-13 Lundbeck & Co As H Selektive NPY (Y5) antagonister
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
WO2003000249A1 (fr) * 2001-06-26 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateur de la fonction du recepteur relatif aux retinoides
WO2003022820A1 (en) * 2001-09-06 2003-03-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company. Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone
CA2403307A1 (en) * 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
EP1474401A2 (en) * 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2846655B1 (fr) * 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006518738A (ja) * 2003-02-12 2006-08-17 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド 治療薬としての置換アゾール誘導体
WO2004106307A2 (fr) * 2003-05-27 2004-12-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux derives d’imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
FR2855520B1 (fr) * 2003-05-27 2007-06-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
US7547693B2 (en) 2003-09-22 2009-06-16 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Piperidine derivative
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
CN1980901A (zh) * 2004-06-30 2007-06-13 万有制药株式会社 联芳基衍生物
EP1815206B1 (en) * 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
US7439360B2 (en) * 2004-10-15 2008-10-21 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2286840A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related diseases
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
US20090286723A1 (en) 2005-02-11 2009-11-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid Polypeptides with Selectable Properties
EP1877076A4 (en) * 2005-04-15 2012-02-01 Regenertech Pty Ltd USE OF NEUROPEPTIDES Y (NPY) AND AGONIST OF ANTAGONISTS THEREOF FOR REGENERATING TISSUES
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
RU2444516C2 (ru) * 2005-06-29 2012-03-10 Янссен Фармацевтика Нв Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
RU2499795C2 (ru) 2005-07-04 2013-11-27 Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
WO2007055418A1 (ja) 2005-11-10 2007-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. アザ置換スピロ誘導体
WO2007116229A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Prosidion Limited Heterocyclic gpcr agonists
JP2009537596A (ja) 2006-05-23 2009-10-29 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ６−（４−シクロプロピルピペリジン−１−イル）−２’−メチル−［３，４’］−ビピリジン及びその医薬としての使用
WO2007137968A1 (en) 2006-05-29 2007-12-06 High Point Pharmaceuticals, Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
PE20080948A1 (es) * 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
WO2008127584A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists with tertiary amide, sulfonamide, carbamate and urea end groups
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8835437B2 (en) * 2007-06-08 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
JPWO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2011-07-14 Ｍｓｄ株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
BRPI0919876A8 (pt) 2008-10-30 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para intensificar a qualidade do sono, para tratar insônia, e para tratar ou controlar obesidade em um paciente mamífero que necessita do mesmo.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2404902A1 (en) * 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
JP5659224B2 (ja) 2009-05-15 2015-01-28 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリールピリジン
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
US20160145242A1 (en) * 2013-07-04 2016-05-26 Nippon Soda Co., Ltd. Phenylimidazole derivative, and therapeutic medicine or preventive medicine for inflammatory disease, etc.
JP2017506618A (ja) * 2013-08-28 2017-03-09 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
JP2018507235A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー ステロール調節エレメント結合タンパク質（ｓｒｅｂｐ）阻害剤
JP2018507234A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー 肝臓線維症、コレステロールの上昇およびインスリン抵抗性を処置する際における使用のためのｓｒｅｂｐ遮断薬
US20180134667A1 (en) 2016-10-14 2018-05-17 TES Pharma S.r.I. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11090289B2 (en) 2017-01-24 2021-08-17 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for blocking sodium channels
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
US20230365533A1 (en) 2020-08-18 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657441A (en) 1970-07-30 1972-04-18 Merck & Co Inc Method of inhibiting the formation of phenylethanolamine n-methyl transferase with imidazoles
US4642311A (en) 1975-03-03 1987-02-10 Merck & Co., Inc. β-adrenergic blocking imidazolylphenoxy propanolamines
IT1168008B (it) 1981-07-31 1987-05-20 Zambon Spa Imidazol-eteri ed ester, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1206498B (it) 1983-07-18 1989-04-27 Angeli Inst Spa Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
TW270944B (cs) 1993-05-10 1996-02-21 Shikoku Kakoki Co Ltd
EP0712847A4 (en) 1993-08-11 1997-05-28 Nippon Soda Co IMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF AS A PEST CONTROL
GB9507291D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1998024785A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
CA2294898A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-14 Neurogen Corporation Certain diarylimidazole derivatives; a new class of npy specific ligands
FR2772377B1 (fr) * 1997-12-12 2000-01-07 Synthelabo Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique
AU757252B2 (en) * 1998-03-25 2003-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: I. acyclic derivatives
JP2002543067A (ja) 1999-04-22 2002-12-17 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的なｎｐｙ（ｙ５）のアンタゴニスト
AU2935200A (en) 1999-04-30 2000-11-17 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301218A2 (hu) 2003-08-28
IL149872A0 (en) 2002-11-10
ATE303364T1 (de) 2005-09-15
CN1434806A (zh) 2003-08-06
CA2393821C (en) 2009-05-26
AU2261401A (en) 2001-06-25
HK1045503A1 (zh) 2002-11-29
ES2243337T3 (es) 2005-12-01
BR0017025A (pt) 2003-01-07
CA2393821A1 (en) 2001-06-21
PL356485A1 (en) 2004-06-28
KR20020062342A (ko) 2002-07-25
NO20022835D0 (no) 2002-06-14
RU2002119019A (ru) 2004-01-10
EP1237875A1 (en) 2002-09-11
DE60022386T2 (de) 2006-06-22
MY138524A (en) 2009-06-30
ZA200204350B (en) 2003-09-01
CN1227236C (zh) 2005-11-16
SK8452002A3 (en) 2002-11-06
DE60022386D1 (de) 2005-10-06
NO20022835L (no) 2002-08-16
US20030114465A1 (en) 2003-06-19
AR032292A1 (es) 2003-11-05
MXPA02006016A (es) 2002-12-05
EP1237875B1 (en) 2005-08-31
JP2003517479A (ja) 2003-05-27
US6444687B1 (en) 2002-09-03
JP4180276B2 (ja) 2008-11-12
WO2001044201A1 (en) 2001-06-21
NZ519272A (en) 2004-02-27
JP2006199710A (ja) 2006-08-03
TR200201568T2 (tr) 2002-10-21
US6632828B2 (en) 2003-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022100A3 (cs) Substituované imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek
AU2009326149B2 (en) P38 MAP kinase inhibitors
AU2005225471B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase
US6770637B2 (en) Substituted 4-phenyl-pyridine compounds with activity as antagonists of neurokinin 1 receptors
DE60314639T2 (de) Fusionierte heteroaryl-derivate zur verwendung als p38 kinase inhibitoren zur behandlung von u.a rheumatischer arthritis
US7265120B2 (en) Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
JP4093859B2 (ja) 抗アレルギー剤としてのピペリジン化合物
CA2440559C (en) Novel non-imidazole compounds
BR112020026748A2 (pt) Inibidores de quinases dependentes de ciclina
JP2005533011A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用なベンズアミド誘導体
JP2009523748A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
SK281418B6 (sk) Deriváty piperazínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na ich prípravu, ich použitie ako 5ht1a antagonistov a farmaceutický prípravok s ich obsahom
CA2686091A1 (en) New compounds
CA2448198A1 (en) 5-substituted-2-arylpyridines as crf1 modulators
AU2008293715A1 (en) Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists
WO2023040537A1 (zh) 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
TWI415606B (zh) 組蛋白去乙醯基酶之抑制劑