CN1227236C - 取代的咪唑神经肽yy5受体拮抗剂 - Google Patents

取代的咪唑神经肽yy5受体拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1227236C
CN1227236C CNB008189250A CN00818925A CN1227236C CN 1227236 C CN1227236 C CN 1227236C CN B008189250 A CNB008189250 A CN B008189250A CN 00818925 A CN00818925 A CN 00818925A CN 1227236 C CN1227236 C CN 1227236C
Authority
CN
China
Prior art keywords
product
compound
alkyl
base
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008189250A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1434806A (zh
Inventor
A·W·斯塔姆福德
C·D·博伊尔
黄颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1434806A publication Critical patent/CN1434806A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1227236C publication Critical patent/CN1227236C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，式中X为＝CH-或＝N-；Y为H、卤素、三卤代烷基、烷基、链烯基、环烷基、SH、-S-烷基或-CN；R为烷基、-CF3、环烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基烷基或金刚烷基或任选取代的苯基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡嗪基、1，2，5，6-四氢吡啶或下式(A)基团，其中R10和R11为氢、烷基或两基团一起构成环烷基。本发明还公开了它们的药用组合物以及在治疗饮食紊乱和糖尿病中上述化合物的使用方法。

Description

取代的咪唑神经肽Y Y5受体拮抗剂
发明背景
本发明涉及能有效治疗饮食紊乱的选择性4-(苯基或吡啶基)-咪唑衍生物神经肽Y Y5受体拮抗剂、包含该化合物的药用组合物以及使用该化合物的治疗方法。
神经肽Y是36个氨基酸的肽，它广泛分布于中枢神经系统以及周围神经系统。所述神经肽通过其各种受体亚型介导大量生理效应。动物研究表明，神经肽Y对食物摄取有强烈的刺激作用，并且证明神经肽Y Y5受体的活化作用导致饮食过多并减少热量产生。因此拮抗神经肽Y对Y5受体亚型的化合物提供了一种治疗饮食紊乱如肥胖、饮食过多、糖尿病的途径。
取代咪唑类可用于各种药物或非制药应用。WO 99/01128中公开了作为NPY Y5受体拮抗剂的取代二芳基咪唑类。
发明概述
本发明涉及以下结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物：
其中
X为＝CH-或＝N-；
Y为1-3个取代基并独立选自H、卤素、三卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基或-CN。
R为R1-苯基、R1-吡啶基、金刚烷基、-(CH2)n-O-(R9-苯基)，-(CH2)n-S-(R9-苯基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、或者杂环烷基(选自由包含3-5个环碳原子和1-3个选自-NR8-、-O-以及-S-的环单元构成的4-6元环)、杂环烷基(C1-C6)烷基(其中杂环烷基定义同上)、杂芳基(C1-C6)烷基、
Figure C0081892500061
或
Figure C0081892500062
前提是当R为R1-苯基、R1-吡啶基、金刚烷基、-(CH2)n-O-(R9-苯基)、-(CH2)n-S-(R9-苯基)、-CF3、C1-C6烷基或C3-C7环烷基时，则Y为3-CF3；
n为0、1、2或3；
R1为1-3个取代基并独立选自以下基团：羟基(C1-C6)烷基、NO2、-CHO，-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NR4R5、-(CH2)pNR4R5、-(CH2)pNR4R6、-NR4SO2R7、-NHCOH、-NR4COR5、-NHC(O)NR4R5、芳基和杂芳基；
p为0、1、2或3；
R4为氢或C1-C6烷基；
R5为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；前提是R4和R5不能同时为C1-C6烷基，并且当R4为氢时，则R5不是C1-C6烷基；或者R4和R5一起构成C3-C6亚烷基，并与其连接的N一起构成4-7元环；或R4和R5与其连接的N一起构成5、6或7元环，其中1个或2个环单元独立的选自-O-、-S-以及-NR12-；
R6为C3-C7环烷基、苯甲基、二苯甲基或
Figure C0081892500063
；或R4和R6与其连接的N一起构成下式基团
或
R7为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯甲基、芳基或杂芳基；
R8为氢、C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C3-C7环烷基)、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-SO2-R7、芳基、杂芳基、-CONR4R5或-C(O)-O-(C1-C6)烷基；
R9为1-3个取代基并独自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素以及-CF3；
R10和R11独立选自氢和C1-C6烷基，或者R10和R11与其连接的碳一起构成C3-C7环；
R12为氢、C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-SO2-R7、R9-苯基、-CONR4R5、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-CHO、C3-C7环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、苯甲基、苯甲酰基、-C(O)(C3-C7)环烷基、-C(O)(C1-C6)烷基苯基、吡啶基甲基、-C(O)吡啶基、-C(O)N(二-(C1-C6)-烷基)或4-四氢吡喃基。
一组优选的化合物为这样的化合物：其中R的定义如上所述；R1为1-3个选自以下的取代基：羟基(C1-C6)烷基、NO2、-CHO、-C(O)O(C1-C6)烷基、-(CH2)pNR4R5、-(CH2)pNR4R6、-NR4SO2R7、-NHCOH、-NHCOR5、-NR4COR5-、NHC(O)NR4R5、芳基和杂芳基；并且p为0、1或2。
另一组优选的化合物为这样的化合物：其中R为金刚烷基、-(CH2)n-O-(R9-苯基)、-(CH2)n-S-(R9-苯基)、-CF3、C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基、杂环烷基-(C1-C6)烷基或
Figure C0081892500073
另一组优选的化合物为这样的化合物：其中R为杂环烷基、
或
Figure C0081892500082
，其中杂环烷基定义为
，并且R8优选C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C3-C7环烷基)、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-SO2R7、芳基、杂芳基和-CONR4R5。
在另一组优选的式I化合物中，R为R1-苯基或以下结构式的R1-吡啶基
Figure C0081892500084
或
Figure C0081892500085
R1优选-NR4SO2R7，其中R4为H或者直链或支链C1-C6烷基，并且R7为直链或支链C1-C6烷基。
本发明的优选化合物包括这样的式I化合物：其中X为＝CH-，Y为3-CF3，R选自：
和
Figure C0081892500093
本发明的另一组优选化合物包括这样的式I化合物：其中X为＝CH-，R选自：
Figure C0081892500094
和
再一组本发明优选化合物包括选自以下的化合物：
Figure C0081892500111
和
又一组本发明优选化合物包括选自以下的化合物：
本发明还涉及治疗饮食紊乱如肥胖、饮食过多以及糖尿病的方法，该方法包括给予需要所述治疗的哺乳动物有效量的式I化合物。
另一方面，本发明涉及治疗饮食紊乱和糖尿病的药物组合物，该组合物包含式I化合物和药学上可接受的载体。
本发明详述
除非另有说明，否则下面的定义适用于整个说明书以及权利要求书。这些定义既适用于术语的单独使用，又适用于与其它术语结合使用。因此“烷基”的定义不仅适用于“烷基”本身，同样适用于“烷氧基”等中的烷基部分。
烷基是指有指定数量碳原子的直链或支链饱和烃链。假如碳原子的数量未指定，例如，假如使用术语低级烷基，是指链长为1-6个碳原子。
芳基(包括芳基烷基以及杂芳基烷基中的芳基部分)是指包含6-15个碳原子并且具有最少一个芳香环(例如芳基是一个苯环)的碳环基团，碳环基团的所有可取代碳原子都是可能的连接点，上述碳环基团可任选一个或多个(例如1-3个)以下取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、-C(O)N(R18)2、-SO2R18、-SO2N(R18)2、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR23或-NO2，其中R18为H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或环烷基，并且R23为烷基或芳基；
环烷基是指有3-7个碳原子的饱和碳环。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
如同前面的定义，杂环烷基是指包含3-5个环碳原子和1-3个选自-NR12-、-O-和-S-的环单元的4-6元环。当杂环烷基包含一个以上杂原子时，则存在相邻氧原子、相邻硫原子或三个连续杂原子时不能形成环。杂环烷基环的实例有哌嗪基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和硫代吗啉基。
如果环中没有包括邻近的氧和/或硫原子，杂芳基是指包含1-3个独立选自-O-、-S-和-N＝的杂原子的5-6元芳香环。杂芳基的实例有吡啶基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。杂芳基环通过环中碳原子连接到分子的其余部分。设想了所有位置异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。以R定义特别标识的取代杂芳基如R2-吡啶基和R3-噻唑基，可以在环中任何可用碳原子上进行取代。
当某个变量在结构式中出现不止一次时，例如R1，则可以从该变量定义中独立选择出现一次以上的各变量基团。
本发明中涉及咪唑环的4位或5位的化合物是互变异构体，例如下列结构式是等同的：
Figure C0081892500131
和
Figure C0081892500132
可以在R取代基中存在的叔氮原子上(例如R是3-吡啶基N-氧化物)或者当X为＝N-时在Y取代环上的叔氮原子上形成N-氧化物。
式I化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水化形式。通常药学上可接受的溶剂如水、乙醇以及类似的溶剂的溶剂化形式与非溶剂化形式在本发明目的是等同的。
式I化合物可以与有机酸或无机酸生成药学上可接受的盐。用于生成盐的合适的酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、其它无机酸以及羧酸，它们为本领域技术人员所熟悉的酸。盐用足量的所需酸与游离碱接触以常规方式制备。用适当的碱稀释水溶液如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢铵或碳酸氢钠的稀释水溶液处理所述盐，可以重新生成游离碱。游离碱形式与相应盐形式在某些物理性质上稍有不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是用于本发明目的时，盐与相应的游离碱形式是等同的。
应用以下反应流程和制备及实施例所述的、本领域技术人员已知的方法可以制备式I化合物。
流程1：
其中X为-CH＝而R分别为R1-苯基或R1-吡啶基的式1a或1b化合物可以按照下面的步骤制备，其中咪唑基环在此反应中形成：
CF3-取代的苯乙酮经溴化处理，然后与苯基-或吡啶基-取代的脒反应获得式1a或1b化合物。由此方法制备的化合物可以通过用本领域技术人员熟知的方法处理R1取代基，获得其它的R1取代基，从而转换成其它的式I化合物，例如酯可转换成酸，酸可与胺缩合，硝基可被还原成胺，而胺可被磺化。需要时，咪唑基环的NH部分可以在反应前先用如(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的基团保护。
流程2：
可以如下制备其中X为＝CH-的式1c化合物：用N受保护的(CF3-苯基)-取代的式II咪唑与含R基的试剂例如式III的R-硼酸反应，然后对生成的式IV中间产物去保护，参见下面的典型反应流程，其中SEM是(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基：
流程3：
可如下制备其中R为结构式
的取代的1，2，5，6-四氢吡啶基的式1d化合物：使N受保护的(CF3-苯基)-取代的咪唑与N受保护的4-哌啶酮反应，然后将获得的式VII中间产物脱水，参见下面典型的反应流程，其中R8为-SO2-R7：
另一方面，可如下制备其中X为＝CH-的式1d化合物：使N受保护的(CF3-苯基)-取代的咪唑与式VIII的N受保护的4-(三氟甲烷磺酰氧基)-1，2，5，6-四氢吡啶反应，然后将式IX的中间产物除去保护。
通过还原式1d化合物如氢化作用，式1d化合物可以转换成R为N-取代的4-哌啶基的式I化合物。
流程4：
式1e化合物中R为N-R8取代的哌啶基甲基，其制备如下：式II的N受保护的(CF3-苯基)-取代的咪唑与N受保护的4-亚甲基哌啶反应。用本领域技术人员熟悉的方法将中间产物X的哌啶基部分去保护后，中间产物式XI的哌啶基氮被R8取代，除去咪唑基氮位上的保护基团：
流程5：
式1f化合物中R为N-取代的4-哌啶基，其制备方法是用式XII的5-(或4-)-溴-2-(N受保护的4-哌啶基)咪唑与式XIII的芳基硼酸反应。将中间产物的哌啶基部分去保护后，用本领域技术人员熟悉的工艺，中间产物XIV上的哌啶基氮被R8取代，除去咪唑氮位上的保护基团。
流程6：
如下制备其中R为式
Figure C0081892500182
的取代哌嗪基的式1g化合物：使N受保护的苯基取代的咪唑与哌嗪反应。衍化获得的式XV中间产物后，用本领域技术人员熟悉的方法对咪唑氮去保护获得式1g化合物，其中R8为芳基、杂芳基或R7-SO2-。或者，将中间产物XV的咪唑氮去保护，然后中间产物的哌嗪氮与异氰酸盐或酰氯反应获得式1g化合物，其中R8为-CONR4R5、-CO-(C1- C6)-烷基、-CO(C3-C7)环烷基、-C(O)芳基、C(O)杂芳基。
原料II根据下面的反应流程制备：
α-溴-(3-三氟甲基)苯乙酮与甲酰胺进行缩合，然后将(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基基团引入咪唑氮上。再将咪唑基团的2位碘化获得原料II。
原料XII按照下面的流程制备：
六氢异烟酸与氨基乙醛二甲基缩醛进行缩合，其产物与醋酸铵反应生成2位被N受保护的4-哌啶基取代的咪唑。将一个(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基氧基甲基基团引入咪唑的氮原子上，然后将生成的产物溴化获得式XII的位置异构体4-和5-溴代咪唑组成的混合物。
流程1中出现的吡啶基脒用氨水的等同物如LHMDS或甲基氯铝氨化物处理3-氰基吡啶而制得。
流程1中用到的取代脒类为已知的脒类或可以由已知的方法制备。
式I化合物具有选择性神经肽Y Y5拮抗活性，与用于治疗饮食紊乱如肥胖、饮食过多以及糖尿病的药物活性有关。
式I化合物在目的在于测试神经肽Y Y5受体拮抗活性的测试方法中具有药理学活性。此化合物的药学治疗剂量是无毒的。以下是测试方法的说明。
                        cAMP测定
用Ham’s F-12培养基(Gibco-BRL)于湿化的5％ CO2环境下维持表达NPY Y5受体的CHO细胞，在所述Ham’s F-12培养基中加有10％FCS(ICN)、1％青霉素-链霉素、1％非必需氨基酸以及200μg/ml遗传霉素(GibcoBRL #11811-031)。在检测前两天，用细胞离解溶液(1X；非酶性[Sigma #C-5914])将细胞从T-175组织培养瓶分离出来，并以15,000-20,000个细胞/孔的密度将它们种入96孔平底组织培养板。大约48小时后，先用Hank’s平衡盐溶液(HBSS)冲洗细胞单层，然后用大约150μl/孔的检测缓冲溶液(HBSS中加有4mM MgCl2，10mM HEPES，0.2％BSA[HH])在37℃进行预温育，所述检测缓冲液包含1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤([IBMX]Sigma #I-5879)、含有或没有目的拮抗剂化合物。20分钟后，除去1mM IBMX-HH检测缓冲液(±拮抗剂化合物)，加入包含1.5μM毛喉素(Sigma #F-6886)和不同浓度的NPY的检测缓冲溶液，含有或没有1个浓度的目的拮抗化合物。10分钟后，除去培养基，用75μl乙醇处理细胞单层。组织培养板在平台振荡器上振荡15分钟，然后将培养板移至温水浴以蒸发乙醇。直至所有的孔蒸干后，将细胞残余物重新溶解于250μl FlashPlate检测缓冲溶液。使用[125I]-cAMP FlashPlate试剂盒(NEN #SMP-001)并根据制造商提供的方案，定量每个孔中的cAMP量。数据用pmolcAMP/ml或用对照的百分数表示。一式三份测定所有的数据点，用非线性(S形)回归方程式(GraphPad PrismTM)计算EC50(nM)。用下式方程计算拮抗剂化合物的KB值：
             KB＝[B]/(1-{[A’]/[A]})
其中[A]是没有拮抗剂时激动剂(NPY)的EC50值
[A’]是有拮抗剂时激动剂(NPY)的EC50值
[B]是拮抗剂浓度。
                   NPY受体结合测定
CHO细胞表达人NPY Y5受体。结合测定在包含5-10μg膜蛋白质和0.1nM125I-肽YY的50mM HEPES(pH 7.2)、2.5mM CaCl2、1mMMgCl2和0.1％BSA中进行，总体积为200μl。存在1μM NPY时，测定到非特异性结合。反应混合物在室温下温育90分钟，然后用经0.5％聚乙烯亚胺预浸泡的Millipore MAFC玻璃纤维滤板过滤。将过滤器用磷酸盐缓冲盐水冲洗，然后用Packard TopCount闪烁计数器测量放射性。
观测到约0.5nM到约1000nM的本发明化合物具有一定的神经肽Y5受体结合活性。本发明化合物优选在约0.5nM到约500nM范围内具有结合活性，更优选从约0.5nM到约100nM，最优选从约0.5nM到约10nM。
本发明代表性化合物的神经肽Y Y5受体结合活性结果如下：
实例 r/h Y5 Ki nM
 1A  3
 1B  52
 2A  315
 3  17
 5A  1.4
 6A  2.1
 10A  63
 19  1.7
 21C  2
 26  1.4
为了用本发明所介绍的化合物制备药用组合物时，药学上可接受的惰性载体既可以是固体也可以是液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂以及栓剂。粉剂和片剂可以包含约5％到约95％的活性成分。合适的固体载体为本领域已知的载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂以及胶囊剂都可以用作适合口服给药的固体剂型。用于不同组合物的制药学上可接受的载体和制造方法实例可以参阅A.Gennaro(主编)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液态制剂包括溶液、悬浮液以及乳液。举例来说，例如胃肠外注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或者加入甜味剂和遮光剂用作口服溶液、悬浮液以及乳液。液态制剂还可包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾制剂包括溶液和固体粉末，它们可以与药学上可接受的载体联合应用，例如惰性压缩气体(如氮气)。
还包括这样的固态制剂：可以在临用前配制成适合口服或肠胃外给药的液体制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明的化合物也可以经皮给药。经皮肤给药的组合物可以是乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳液，并且所述组合物可包含在本领域该类常规应用的基质型或贮库型贴剂。
本发明化合物优选口服给药方式。
药用制剂优选单位剂型。单位剂型制剂细分成包含适量活性成分的适当大小的单位剂量，例如达到期望目的的有效量。
根据特定的应用，制剂的单位剂量中活性化合物数量可以不同或调整，从约0.01mg到约1000mg，优选从约0.01mg到约750mg，更优选从约0.01mg到约500mg，最优选从约0.01mg到约250mg。
实际使用剂量根据所治疗的病人以及病情严重程度不同而不同。确定具体情况的合适剂量方案属于本领域常规技术范围。为了方便起见，每天的总剂量可以分开，根据需要在一天内按份给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受盐的给药量以及频率需要根据主治医师的判断来调节，不但要考虑如患者的年龄、身体状况和身材大小等因素，还要考虑所治病症的严重程度。口服给药的典型推荐日剂量范围从约0.04mg/天到约4000mg/天，分为2到4次给药。
应用下面的制剂和实施例举例说明本文公开的本发明，但不能解释为对公开范围的限制。可供选择的机械路径和类似结构对那些熟悉本领域的技术人员都是显而易见的。
在以下制备和实施例中用到以下缩写：室温(R.T.)、苯基(Ph)、乙酰基(Ac)、乙醚(Et2O)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、四丁基氟化铵(TBAF)、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、氢化锂铝(LAH)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、制备性薄层色谱法(PTLC)、1，1’-二(二苯膦基)二茂铁(dppf)、六甲基二硅叠氮锂(lithiumhexamethyldisilazide)(LHMDS)以及1-(3-二甲基(氨丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)。
                            制备1
Figure C0081892500241
将3’-(三氟甲基)苯乙酮(4.0ml，26mmol)的Et2O(26ml)溶液在N2氛围下在1小时内边搅拌边滴加溴(1.4ml，26mmol)。反应物在室温下搅拌30min，然后缓慢倒入饱和NaHCO3溶液。有机部分用盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。用快速色谱法(2∶3 CH2Cl2/己烷)提纯获得制品1(4.3g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，4.52(s，2H)。
                             制备2
步骤1：
Figure C0081892500251
制品1(5.53g，20.7mmol)的甲酰胺(32ml)溶液置于密封压力管在185℃加热3小时。将反应混合物冷却到室温，然后倒入饱和NaHCO3水溶液(120ml)，再用EtOAc(2×100ml)萃取。有机层用水(60ml)和饱和NaCl(60ml)溶液冲洗，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。用柱色谱法(CH2Cl2，然后梯度增加CH3OH浓度至5∶95 CH3OH/CH2Cl2)提纯残余物获得白色固体(3.83g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(bs，1H)，8.01(m，1H)，7.90(bs，1H)，7.57(m，2H)，7.49(bs，1H)。MS m/e213(M+H)+。
步骤2：
步骤1产物(0.70g，3.3mmol)的冰冷THF(13ml)溶液在N2氛围下边搅拌边加入95％NaH(0.10g，4.3mmol)。20分钟后，将(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.70ml，4.0mmol)在5分钟内滴加到上述溶液。将反应物温热到室温。2小时后加入Et2O，用水冲洗整个混合物，干燥(MgSO4)，过滤，然后在真空下浓缩。用快速色谱法(20∶80，然后用40∶60 EtOAc/己烷)提纯获得产物(0.69g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(bs，1H)，8.03(m，1H)，7.74(d，1H，J＝1.3Hz)，7.56(m，2H)，7.47(d，1H，J＝1.3Hz)，5.38(s，2H)，3.60(t，2H，J＝8.2Hz)，1.00(t，2H，J＝8.2Hz)，0.07(s，9H)。HRMS：C16H21N2OF3Si(M+H)+的计算值：343.1454。实测值：343.1452。
步骤3：
步骤2产物(0.52g，1.5mmol)的-78℃ THF(15ml)溶液在N2氛围下边搅拌边滴加1.6N的n-BuLi的己烷溶液(1.4ml，2.3mmol)。滴加完毕后，立即将碘(0.58g，2.3mmol)的THF(4.5ml)溶液在10分钟内滴加到上述溶液。在1小时内将反应物温热至室温，反应物用CH2Cl2和水稀释，有机层用饱和Na2S2O3水溶液和水冲洗，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空下浓缩获得标题化合物(0.71g)，使用时无需进一步提纯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(bs，1H)，7.99(m，1H)，7.56(m，3H)，5.34(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.2Hz)，1.02(t，2H，J＝8.2Hz)，0.07(s，9H)。
MS m/e 469(M+H)+。
                             制备3
Figure C0081892500261
步骤1：
将六氢异烟酸(5.118g，39.63mmol)和碳酸钾(12.94g，93.63mmol)溶解于水(52ml)中。溶液在冰-水浴中冷却，并滴加入氯甲酸苯甲酯(7.3ml，51mmol)。混合物恢复到室温，搅拌16小时。反应物用EtOAc(3×30ml)萃取。水层用浓盐酸(15ml)酸化调节至pH 1～2，然后用CH2Cl2(3×60ml)萃取。混合所得有机层并干燥(Na2SO4)，浓缩获得产物(10.306g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(5H，m)，5.11(2H，s)，4.09(2H，m)，2.93(2H，m)，2.50(1H，m)，1.90(2H，m)，1.67(2H，m)。
步骤2：
Figure C0081892500271
步骤1产物(10.306g，39.186mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入草酰氯(5.138g，39.67mmol)和几滴DMF。溶液在室温下搅拌16小时。再加入CH2Cl2(50ml)，将溶液在冰-水浴中冷却。加入三乙胺(11.99g，118.5mmol)和氨基乙醛二甲基乙缩醛(4.183g，39.79mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水(200ml)、饱和NH4Cl(150ml)、1N NaOH(200ml)和盐水(200ml)冲洗。有机层经过干燥(K2CO3)，浓缩，然后用快速柱层析(CH2Cl2，然后梯度增加MeOH浓度至1.5∶98.5MeOH/CH2Cl2)获得产物(10.096g，74％)。MS(ES) m/e 351(M+H)+。
步骤3：
Figure C0081892500272
步骤2产物(5.09g，14.5mmol)和醋酸铵(32.0g，415mmol)的冰醋酸(25ml)溶液回流5小时。真空蒸发挥发物，残余物分配在CH2Cl2(2×100ml)和NH4OH(80ml)水溶液之间。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后用快速柱层析(己烷，然后梯度增加EtOAc浓度至100％EtOAc)提纯获得产物(1.909g，46％)。
MS(ES) m/e 286(M+H)+。
步骤4：
Figure C0081892500281
步骤3产物(1.844g，6.471mmol)和分散于矿物油中的60％氢化钠(0.355g，8.875mmol)在无水DMF(20ml)中的混合物搅拌1小时。(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.396g，7.643mmol)加入到混合物中，搅拌3天。DMF在真空中蒸发除去，残余物分配在EtOAc(100ml)和水(3×100ml)之间。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后用快速柱层析(1∶99 MeOH/CH2Cl2，然后用2∶98 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(2.420g，90％)。
MS(ES) m/e 416(M+H)+。
步骤5：
Figure C0081892500282
步骤4产物(1.601g，3.858mmol)的DMF(15ml)冰冷溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(0.383g，2.15mmol)。半小时后再加入另一部分N-溴代丁二酰亚胺(0.313g，1.76mmol)。溶液温热至室温并搅拌3小时。DMF在真空中蒸发除去，残余物分配在EtOAc(200ml)和0.5N NaOH(80ml)之间。有机层用水(100ml)冲洗，用MgSO4干燥。蒸发后用快速色谱法(CH2Cl2，然后梯度增加MeOH浓度至1∶99 MeOH/CH2Cl2)获得的产物为4-和5-溴代位置异构体的混合物。主要的更大极性的异构体(1.042g，54％)，MS(ES) m/e 496(M+H)+。少量的位置异构体(0.339g，18％)，MS(ES) m/e 496(M+H)+。
                    实施例1
3-硝基苯甲脒(5.4g，33mmol)的DMF(80ml)溶液中边搅拌边加入Na2CO3(2.8g，26mmol)，再加入制品1(3.4g，13mmol)，将混合物在80℃加热5小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水冲洗几次。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物用快速色谱法(1∶99CH3OH/CH2Cl2)获得产物(3.73g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.74(1H，bs)，8.41(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝8.2Hz)，8.14(s，1H)，8.07(m，1H)，7.70(1H，t，J＝7.9Hz)，7.59(m，3H)。HRMS(FAB)：C16H10N3O2F3(M+H)+的计算值：334.0803。实测值：334.0815。
用合适的原料以及基本相同的方法制备以下结构的化合物：
Figure C0081892500292
Figure C0081892500301
下列化合物是由合适的脒与制品1产物通过基本相同的方法缩合制备，不同的是必需的脒由CH3Al(Cl)NH2(在实施例7步骤1中介绍了其制备)和合适的腈通过实施例7步骤2的方法制备。
Figure C0081892500302
Figure C0081892500303
Figure C0081892500311
                        实施例2
步骤1：
实施例1B产物(0.98g，2.8mmol)与NaH以及(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯按照制备2步骤2的方法反应获得产物(1.1g，85％)。
步骤2：
步骤1产物(1.1g，2.3mmol)溶解于CH3OH(30ml)和水(10ml)中，然后加入LiOH·H2O(0.49g，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，用1N HCl酸化，用CH2Cl2萃取。蒸发除去有机层获得产物(0.98g，92％)，无需进一步提纯用于步骤3。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(m，1H)，8.16(m，4H)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.57(m，3H)，5.41(s，2H)，3.70(t，2H，J＝8.3Hz)，1.04(t，2H，J＝8.3Hz)，0.06(s，9H)。MS(Cl)m/e 463(M+H)+。
步骤3：
Figure C0081892500323
步骤2产物(50mg，0.11mmol)、EDCl(31mg，0.16mmol)和DMAP(14mg，0.11mmol)的CH2Cl2(1.0ml)溶液中加入哌啶(10μl，0.13mmol)。反应物在室温下搅拌17小时，再加入EDCl(17mg，0.090mmol)和DMAP(7.0mg，0.055mmol)。反应物再搅拌48小时，用1N NaOH冲洗，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，过滤，然后在真空下浓缩。通过PTLC(5∶95 CH3OH/CH2Cl2)提纯获得固体产物(41mg，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(m，1H)，8.07(m，1H)，7.95(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.90(m，1H)，7.62-7.51(m，5H)，5.35(s，2H)，3.78(br s，2H)，3.68(t，2H，J＝8.2Hz)，3.43(br s，2H)，1.59-1.74(m，6H)，1.01(t，2H，J＝8.2Hz)，0.06(s，9H)。HRMS(FAB)：C28H34N3O2F3Si(M+H)+的计算值：530.2451。实测值：530.2440。
步骤4：
步骤3的产物(41mg，0.080mmol)的CH3OH(3.0ml)和6N HCl(3.0ml)溶液回流3小时。冷却到室温后，反应物用CH2Cl2稀释，用1N NaOH冲洗，用K2CO3干燥，过滤，然后在真空下浓缩获得粗产物(25mg，79％)，它通过PTLC(1∶99 CH3OH/CH2Cl2)提纯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14(bs，1H)，8.01(m，2H)，7.85(m，1H)，7.54(m，2H)，7.49(s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.7Hz)，7.22(m，1H)，3.82(m，2H)，3.41(m，2H)，1.76(bs，4H)，1.59(m，2H)。MS(Cl) m/e 400(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法也可制备以下化合物：
2A MS 408(M+H)+
                         实施例3
实施例2产物(20mg，0.050mmol)的THF(1.8ml)溶液中加入LAH(3.0ml，0.08mmol)。反应物在室温下搅拌15小时，然后再加入LAH(6.0mg，0.16mmol)。反应物再搅拌5小时，然后加入1N NaOH。混合物用CH2Cl2萃取，用K2CO3干燥，过滤，然后在真空下浓缩。通过PTLC(5∶95 CH3OH/CH2Cl2)提纯获得标题化合物(10mg，53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-8.17(m，2H)，7.81-7.96(m，2H)，7.51(m，2H)，7.30-7.47(m，3H)，3.54(s，2H)，2.46(bs，4H)，1.63(五重峰，4H，J＝5.2Hz)，1.49(m，2H)。HRMS(FAB)：C22H20N3F3(M+H)+的计算值：386.1844。实测值：386.1836。
                           实施例4
Figure C0081892500342
步骤1：
Figure C0081892500343
制品2(661mg，1.41mmol)、3-甲酰基-苯硼酸(433mg，2.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg，0.147mmol)以及K3PO4(660mg，3.08mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(11ml)中的混合物，通入氮气，置于密闭容器，在95℃加热过夜。将反应混合物冷却，用CH2Cl2(60ml)稀释，过滤。滤液用水(30ml)冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物用快速色谱法(CH2Cl2，然后用1∶99 CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(492mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.09(s，1H)，8.39(s，1H)，8.2-7.9(m，4H)，7.67(m，1H)，7.52(m，3H)，5.33(s，2H)，3.66(m，2H)，0.98(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤2：
将步骤1产物(30mg，0.067mmol)、吡咯烷(15μl，0.18mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.10mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的混合物搅拌过夜。混合物分配在CH2Cl2(35ml)和1N NaOH(10ml)之间。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物通过PTLC(5∶95CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(31mg，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，8.02(m，1H)，7.73(m，1H)，7.67(m，1H)，7.53-7.37(m，5H)，5.31(s，2H)，3.67(s，2H)，3.56(m，2H)，2.54(bm，4H)，1.78(bm，4H)，0.92(m，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤3：
步骤2产物(31mg，0.063mmol)与HCl/CH3OH水溶液按照实施例2步骤4的方法反应获得产物(19ml，81％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.13(s，1H)，8.03(m，1H)，7.92(s，1H)，7.86(m，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.40(m，4H)，3.72(s，2H)，2.60(m，4H)，1.82(m，4H)。MS(Cl)m/e 372(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法制备以下化合物：
4A MS(FAB)m/e 388(M+H)+
4B MS(FAB)m/e 401(M+H)+
用合适的胺，除了还原性氨化作用和(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基基团解离(步骤2和步骤3)的顺序进行颠倒之外，由实施例4步骤1的产物按照实施例4的方法制备下列化合物：
                      实施例5
Figure C0081892500372
步骤1：
Figure C0081892500373
实施例1产物(3.70g，11.1mmol)的冰冷THF(95ml)溶液边搅拌边加入NaH(0.32g，13mmol)。10分钟后加入(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.2ml，12mmol)，反应混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物用Et2O稀释，用H2O和饱和NaCl溶液冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。用快速色谱法(4∶1 己烷/EtOAc)获得产物(4.08g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.86(1H，t，J＝2.0Hz)，8.35(1H，m)，8.33(1H，m)，8.14(1H，m)，8.08(1H，m)，7.72(1H，t，J＝8.0Hz)，7.56(3H，m)，5.38(2H，s)，3.76(2H，t，J＝8.6Hz)，1.08(2H，t，J＝8.6Hz)，0.06(9H，s)。HRMS(FAB)：C22H24N3O3F3Si(M+H)+的计算值：464.1617。实测值：464.1629。
步骤2：
Figure C0081892500381
步骤1产物(3.91g，8.40mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入10％Pd/C(0.4g)，在混合物中通入H2。在H2气囊压力下8小时后，混合物用硅藻土过滤，滤板用EtOH冲洗。滤液和洗液混合后在真空下浓缩获得产物(3.47g，95％)，它无需进一步提纯用于步骤3。通过PTLC(1∶99 CH3OH/CH2Cl2)分离获得分析样品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(1H，s)，8.07(1H，m)，7.53(2H，m)，7.50(1H，s)，7.29(1H，m)，7.18(2H，m)，6.81(1H，m)，5.35(2H，s)，3.63(2H，t，J＝8.2Hz)，0.97(2H，t，J＝8.2Hz)，0.04(9H，s)。MS(Cl)434(M+H)+。
步骤3：
Figure C0081892500382
步骤2产物(123mg，0.29mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液置于N2氛围中，向溶液中加入吡啶(400μl)和正丙基磺酰氯(160μl，1.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后分配在水和CH2Cl2之间。有机层经过干燥(K2CO3)，过滤，然后浓缩。残余物通过PTLC(2∶98CH3OH/CH2Cl2)获得产物(114mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(1H，s)，8.06(1H，m)，7.78(2H，m)，7.48-7.59(3H，m)，7.41(1H，m)，6.79(1H，bs)，5.38(2H，s)，3.69(2H，t，J＝8.2Hz)，3.16(2H，m)，1.92(2H，m)，1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(2H，t，J＝8.2Hz)，0.06(9H，s)。HRMS(FAB)：C25H32N3O3SF3Si(M+H)+的计算值：540.1963。实测值：540.1937。
步骤4：
步骤3产物(114mg，0.21mmol)，5N HCl(5ml)以及CH3OH(5ml)的混合物回流3小时。将反应混合物冷却，小心的加入饱和NaHCO3溶液，反应混合物用CH2Cl2萃取，有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物通过PTLC获得产物(84mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.96(1H，d，J＝7.3Hz)，7.80(1H，d，J＝7.7Hz)，7.76(1H，m)，7.65-7.46(3H，m)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.28(1H，m)，3.15(2H，m)，1.89(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)。HRMS(FAB)：C19H18N3O2SF3(M+H)+的计算值：410.1150。实测值：410.1160。
使用合适的原料以及基本相同的方法制备以下化合物：
Figure C0081892500402
                     实施例6
Figure C0081892500403
步骤1：
实施例5步骤2的产物(581mg，1.34mmol)和二异丙胺(0.30ml，1.7mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液在0℃时加入氯甲酸苯甲酯(0.22ml，1.5mmol)。混合物温热至室温，搅拌60小时。溶液用CH2Cl2(75ml)稀释，用1N HCl(25ml)和1N NaOH(25ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物通过柱色谱法(CH2Cl2，然后梯度增加浓度至6∶1000 CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(732mg，96％)。MSES)m/e 568(M+H)+。
步骤2：
将步骤1产物(732mg，1.29mmol)和60％ NaH的矿物油(94mg，2.4mmol)在无水DMF(6ml)中的混合物搅拌1小时。加入CH3I(0.15ml，2.4mmol)，持续搅拌过夜。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用水冲洗(2×40ml)。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物通过柱色谱法(己烷，然后梯度增加浓度至1∶5 EtOAc/己烷)提纯获得产物(723mg，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，8.00(m，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8Hz)，7.27-7.50(m，10H)，5.23(s，2H)，5.16(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8Hz)，3.36(s，3H)，0.92(t，2H，J＝8Hz)，-0.02(s，9H)。
步骤3：
步骤2产物(732mg，1.25mmol)和10％Pd/C(112mg)在200标准强度EtOH(25ml)中的混合物在H2(1atm)氛围下搅拌24小时。将混合物过滤，滤液蒸发至干。残余物通过柱色谱法(己烷，然后梯度增加浓度至1∶9 EtOAc/己烷)提纯获得产物(434mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，8.01(m，1H)，7.47(m，3H)，7.27(m，1H)，7.04(m，2H)，6.67(m，1H)，5.31(s，2H)，3.85(b，1H)，3.56(t，2H，J＝8Hz)，2.87(s，3H)，0.91(t，2H，J＝8Hz)，-0.02(s，9H)。
步骤4：
Figure C0081892500421
步骤3产物(49mg，0.11mmol)、CH3CH2SO2Cl(78mg，0.61mmol)和吡啶(0.24ml，3.0mmol)的无水CH2Cl2(6ml)溶液搅拌7天。混合物用CH2Cl2(45ml)稀释，用1N NaOH(15ml)、水(20ml)以及饱和NH4Cl(20ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物通过PTLC(1∶99 CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(51mg，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，8.02(m，1H)，7.88(s，1H)，7.80(m，1H)，7.50(m，5H)，5.32(s，2H)，3.66(t，2H，J＝8Hz)，3.41(s，3H)，3.09(q，2H，J＝7.4Hz)，1.39(t，3H，J＝7.4Hz)，0.97(t，2H，J＝8Hz)，-0.01(s，9H)。
步骤5：
步骤4产物(51mg，0.095mmol)溶于CH3OH(7ml)和5N HCl(5ml)中，溶液加热到90℃持续4小时。混合物冷却后分配在CH2Cl2(50ml)和NH4OH(20ml)水溶液之间。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物通过PTLC(1∶66 CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(38mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.91(m，2H)，7.72(m，1H)，7.32-7.47(m，5H)，3.33(s，3H)，3.05(q，2H，J＝7.4Hz)，1.35(t，3H，J＝7.4Hz)。MS(ES) m/e 410(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法，制备以下化合物：
                          实施例7
Figure C0081892500433
步骤1：
NH4Cl(1.35g，25.2mmol)的无水甲苯(15ml)悬浮液在0℃时加入2.0M三甲基铝的甲苯(12.6ml，25.2mmol)溶液。当物料添加完毕，反应混合物温热至室温并搅拌3小时。此试剂CH3Al(Cl)NH2在步骤2中直接使用。
步骤2：
步骤1产物(22.6ml，20.6mmol)和5-溴吡啶-3-腈(1.915g，10.46mmol)的混合物置于密封管中加热到95℃过夜。将反应混合物冷却，然后倒入硅胶(40g)的CHCl3(100ml)浆中。搅拌1小时，将硅胶滤除。用CH3OH(200ml)冲洗滤饼。蒸发滤液获得产物(2.65g，65％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.00(d，1H，J＝2.4Hz)，8.91(d，1H，J＝2Hz)，8.45(t，1H，J＝2.4Hz)。MS(Cl)m/e 200(M+H)+。
步骤3：
步骤2产物(1.303g，6.6mmol)、制品1(1.199g，4.51mmol)和Na2CO3(1.15g，10.9mmol)在丙酮(20ml)和DMF(20ml)中的混合物回流5小时。在真空下除去溶剂，残余物分配在水(50ml)和CH2Cl2(100ml)之间。有机层用水(50ml)冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发至干。粗产物通过柱色谱法(从0.5∶99.5 CH3OH/CH2Cl2梯度增加至1.5∶98.5 CH3OH/CH2Cl2)提纯获得淡黄色固体(0.705g，42％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.10(d，1H，J＝1.6Hz)，8.66(d，1H，J＝2Hz)，8.57(t，1H，J＝2Hz)，8.14(s，1H)，8.06(d，1H，J＝6.8Hz)，7.75(s，1H)，7.57(m，2H)。MS(Cl) m/e 368(M+H)+。
步骤4：
按照实施例5步骤1的方法，步骤3产物(311mg，0.845mmol)与NaH(60％分散液，43mg，1.1mmol)以及(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.21ml，1.07mmol)反应获得产物(292mg，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.05(d，1H，J＝2Hz)，8.74(d，1H，J＝2Hz)，8.42(t，1H，J＝2Hz)，8.08(s，1H)，8.01(m，1H)，7.51(m，3H)，5.31(s，2H)，3.68(t，2H，J＝8Hz)，0.99(t，2H，J＝8Hz)，0.02(s，9H)。
步骤5：
Figure C0081892500452
步骤4产物(114mg，0.229mmol)、二苯甲酮亚胺(52mg，0.29mmol)、叔丁醇钠(35mg，0.36mmol)、(R)-(+)-2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘基(13mg，0.02mmol)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8mg，0.009mmol)在无水甲苯(3ml)中的混合物通入N2气5分钟。混合物在密封管加热到80℃持续18小时。将混合物冷却，用Et2O(20ml)和CH2Cl2(20ml)稀释，然后过滤。将滤液蒸发后，粗产物通过PTLC(1.5∶98.5CH3OH/CH2Cl2)提纯获得一种油(127mg，93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.67(s，1H)，8.13(d，1H，J＝1.6Hz)，8.06(s，1H)，7.97(m，1H)，7.77(m，2H)，7.5-7.2(m，10H)，7.15(m，2H)，5.06(s，2H)，3.52(t，2H，J＝8Hz)，0.90(t，2H，J＝8Hz)，0.03(s，9H)。
步骤6：
步骤5产物(127.4mg，0.213mmol)、醋酸钠(43mg，0.52mmol)和H2NOH·HCl(29mg，0.42mmol)的CH3OH(3ml)溶液搅拌40分钟。将溶液分配在0.1M NaOH(30ml)和CH2Cl2(50ml)之间。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发至干。通过PTLC(2∶98 CH3OH/CH2Cl2)获得固体产物(82mg，89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.43(d，1H，J＝2Hz)，8.16(d，1H，J＝2.8Hz)，8.09(s，1H)，8.00(m，1H)，7.49(m，4H)，5.32(s，2H)，3.87(bs，2H)，3.62(t，2H，J＝8Hz)，0.95(t，2H，J＝8Hz)，0.00(s，9H)。
步骤7：
Figure C0081892500462
步骤6产物(37mg，0.085mmol)、乙磺酰氯(13mg，0.10mmol)和吡啶(0.1ml，1.2mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，用水(20ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，然后蒸发至干。通过PTLC(5∶95 CH3OH/CH2Cl2)获得一种油(28mg，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.89(bs，1H)，8.53(bs，1H)，8.14(s，1H)，8.05(s，1H)，7.99(m，2H)，7.48(m，3H)，5.30(s，2H)，3.64(t，2H，J＝8.4Hz)，3.20(q，2H，J＝7.2Hz)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)，0.97(t，2H，J＝8.4Hz)，0.02(s，9H)。
步骤8：
步骤7产物(28mg，0.053mmol)与5N HCl水溶液按照实施例5步骤4的方法反应获得产物(10.5mg，49％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.70(bs，1H)，8.43(bs，1H)，8.00(t，1H，J＝2Hz)，7.94(s，1H)，7.86(m，1H)，7.45(m，2H)，7.40(s，1H)，3.10(q，2H，J＝7.2Hz)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(Cl) m/e 397(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法，制备以下化合物：
Figure C0081892500471
7A
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.90(bs，1H)，8.45(bs，1H)，8.29(s，1H)，8.15(s，1H)，8.07(d，1H，J＝7.6Hz)，(bs，1H，7.6(m，2H)，3.13(s，3H)。MS(ES) m/e 383.1(M+H)+。
7B
1H MR(CD3OD，400MHz)：δ8.84(bs，1H)，8.42(bs，1H)，8.26(m，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，1H，J＝6.4Hz)，7.75(bs，1H)，7.59(m，2H)，3.23(m，2H)，1.86(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES) m/e 411.1(M+H)+。
Figure C0081892500473
7C
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.83(bs，1H)，8.45(bs，1H)，8.28(m，1H)，8.14(s，1H)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.75(bs，1H)，7.59(m，2H)，3.43(sept，1H，J＝6.8Hz)，1.40(d，6H，J＝6.8Hz)。MS(ES)m/e 411.1(M+H)+。
                          实施例8
Figure C0081892500481
步骤1：
Figure C0081892500482
实施例7步骤4产物(146mg，0.29mmol)、醋酸钯(16mg，0.07mmol)、(S)-(-)-2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘基(67mg，0.11mmol)以及Cs2CO3(320mg，0.98mmol)在甲苯(3ml)中混合物，通入N2气10分钟。再加入CH3NH2(2M)的THF(4ml)溶液，反应混合物在密封管里于80℃加热16小时。将反应混合物冷却，用CH2Cl2(60ml)稀释，然后过滤。滤液用水(20ml)冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，再浓缩。残余物通过PTLC(5∶95 CH3OH/CH2Cl2)获得产物(47mg，36％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.33(1H，s)，8.10(2H，m)，8.00(1H，m)，7.48(3H，m)，7.36(1H，s)，5.31(2H，s)，4.11(1H，bs)，3.59(2H，t，J＝8Hz)，2.91(3H，s)，0.93(2H，t，J＝8Hz)，-0.02(9H，s)。
步骤2：
步骤1产物(16mg，0.04mmol)、CH3SO2Cl(24mg，0.21mmol)以及吡啶(0.07ml，0.9mmol)在CH2Cl2(2.5ml)中的混合物搅拌4天。反应混合物用CH2Cl2(30ml)稀释，用1N NaOH(10ml)和水(20ml)冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物通过PTLC(5∶95CH3OH/CH2Cl2)获得产物(16mg，75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.04(1H，s)，8.72(1H，s)，8.27(1H，m)，8.08(1H，s)，8.02(1H，m)，7.52(3H，m)，5.32(2H，s)，3.68(2H，t，J＝8Hz)，3.42(3H，s)，2.93(3H，s)，0.98(2H，t，J＝8Hz)，0.00(9H，s)。
步骤3：
步骤2产物(16mg，0.03mmol)与5N HCl按照实施例5步骤4的方法反应获得产物(11mg，93％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.02(1H，s)，8.65(1H，m)，8.45(1H，m)，8.15(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，s)，7.57(2H，m)，3.43(3H，s)，3.02(3H，s)。MS(ES)m/e 397(M+H)+。
                           实施例9
Figure C0081892500492
在N2氛围下，在0℃将THF(1.8ml)加入LAH(2.5mg，0.066mmol)中。实施例1B产物(20mg，0.058mmol)溶解于THF(1.4ml)，然后在5分钟内滴加到LAH/THF浆中。半小时以后再加入LAH(3.8mg，0.10mmol)，反应混合物在0℃搅拌1.25小时。反应物中再加入10％NaOH(0.1ml)和EtOAc(2.0ml)，然后加入MgSO4。搅拌混合物，过滤，然后在真空下浓缩获得白色固体产物(16mg，88％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.15(bs，1H)，8.05(m，1H)，7.96(s，1H)，7.86(m，1H)，7.72-7.39(m，5H)，4.70(s，2H)。HRMS(FAB)：C17H13N2OF3(M+H)+的计算值：319.1058。实测值：319.1059。
                          实施例10
步骤1：
实施例5步骤2产物(68mg，0.16mmol)、醋酸酐(26μl，0.28mmol)和吡啶(0.13ml，1.55mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液搅拌3天。反应混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，用NH4Cl(2×20ml)水溶液冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物通过PTLC(3∶97CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(62mg，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，8.00(m，2H)，7.85(s，1H)，7.77(m，1H)，7.49(m，3H)，7.40(m，1H)，5.33(s，2H)，3.61(t，2H，J＝8Hz)，2.65(bs，1H)，2.11(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8Hz)，0.01(s，9H)。
步骤2：
步骤1产物(62mg，0.13mmol)和1.0M TBAF的THF(3.0ml，3.0mmol)溶液在室温下搅拌直至没有原料为止。反应混合物用CH2Cl2稀释，用水冲洗几次，干燥(K2CO3)，过滤，然后蒸发。通过PTLC(2∶98CH3OH/CH2Cl2)获得产物(37mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.2Hz)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(t，1H，J＝7.6Hz)，2.10(s，3H)。MS(FAB)m/e 364(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法制备以下化合物：
10A
Figure C0081892500512
10B
      MS(Cl)m/e 408(M+H)+.                      MS(Cl)m/e 409(M+H)+.
                      实施例11
Figure C0081892500513
步骤1：
实施例4步骤1产物(759mg，1.70mmol)、羧酸叔丁基1-哌嗪(356mg，1.91mmol)和三乙酸基硼氢化钠(565mg，2.67mmol)在二氯乙烷(9ml)中的混合物，在室温下搅拌过夜。混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，用1N NaOH水溶液(20ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物通过快速色谱法(梯度；CH2Cl2至1.5∶98.5CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(902mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(1H，s)，8.00(1H，m)，7.76(1H，bs)，7.69(1H，m)，7.23-7.48(5H，m)，5.29(2H，s)，3.58(4H，m)，3.42(4H，bm)，2.40(4H，bm)，1.43(9H，s)，0.92(2H，t，J＝8Hz)，-0.02(9H，s)。MS m/e 617(M+H)+。
步骤2：
Figure C0081892500521
步骤1产物(701mg，1.14mmol)溶于甲醇(5ml)和5N HCl(10ml)水溶液中，将溶液回流8小时。将反应混合物冷却，然后分配在CH2Cl2(60ml)和NH4OH(20ml)水溶液之间。水层用CH2Cl2(40ml)萃取，然后混合所得有机层用MgSO4干燥，再过滤，蒸发。残余物通过快速色谱法(梯度；5∶95至8∶92含2.0M NH3的CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(451mg，100％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.14(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.94(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.66(1H，s)，7.57(2H，m)，7.44(2H，m)，3.61(2H，s)，2.87(4H，t，J＝5Hz)，2.51(4H，bm)。MS m/e 387(M+H)+。
步骤3：
将步骤2产物(12mg，0.031mmol)、1.0M乙醛的二氯乙烷(33μl，0.033mmol)溶液和三乙酸基硼氢化钠(15mg，0.071mmol)的二氯乙烷(2ml)溶液混合后搅拌过夜。将混合物蒸发至干，残余物通过PTLC(5∶95含2.0M NH3的CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(8.4mg，65％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.14(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(1H，bs)，7.56(2H，m)，7.44(2H，m)，3.62(2H，s)，2.57(8H，bm)，2.46(2H，q，J＝7.6Hz)，1.09(3H，t，J＝7.6Hz)。MS m/e 415(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法，制备以下化合物：
Figure C0081892500531
其中R12定义见下表：
Figure C0081892500532
                          实施例12
Figure C0081892500533
实施例11步骤2产物(15mg，0.039mmol)、CH3SO2Cl(5mg，0.04mmol)和吡啶(6mg，0.08mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(30ml)稀释，用1N NaOH(10ml)水溶液冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物通过TLC(5∶95含2MNH3的CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(14mg，79％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.14(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.2Hz)，7.96(1H，s)，7.85(1H，d，J＝7.2Hz)，7.66(1H，s)，7.56(2H，m)，7.43(2H，m)，3.66(2H，s)，3.25(4H，m)，2.83(3H，s)，2.61(4H，m)。MS m/e 465(M+H)+。
用合适的磺酰氯以及与实施例12基本相同的方法制备以下化合物：
Figure C0081892500541
其中R7定义见下表：
Figure C0081892500542
                       实施例13
Figure C0081892500551
步骤1：
Figure C0081892500552
3-溴代苯甲腈(6.0g，33mmol)的THF(20ml)冰冷溶液边搅拌边加入双三甲基甲硅烷基酰胺锂的THF(1.0M；34.5ml，34.5mmol)溶液。反应混合物恢复到室温，搅拌16小时，然后蒸发至干。残余物分配在9∶1 CHCl3/CH3OH(50ml)和10％NaOH(50ml)之间。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，再浓缩获得产物(7.2g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92(1H，t，J＝2Hz)，7.72(2H，m)，7.40(1H，t，J＝8Hz)。
步骤2：
Figure C0081892500553
制品1(3.8g，14mmol)、步骤1产物(7.2g)和Na2CO3(2.96g，27.9mmol)在DMF(60ml)中的混合物搅拌16小时。浓缩反应混合物，残余物溶于CH2Cl2(150ml)中，用水(3×100ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物用快速色谱法(3∶2 EtOAc/己烷)获得固体产物(4.74g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.75(1H，bs)，8.00(1H，s)，7.93(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，7.43(4H，m)，7.19(1H，t，J＝8Hz)。
步骤3：
Figure C0081892500561
按照制备2步骤2的方法，步骤2产物(4.74g，12.9mmol)与(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.7ml，15mmol)反应获得产物(5.31g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(1H，s)，8.02(2H，m)，7.79(1H，d，J＝7.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(3H，m)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，5.29(2H，s)，3.63(2H，t，J＝8.3Hz)，0.96(2H，t，J＝8.3Hz)，-0.01(9H，s)。
MS m/e 499(M+H)+。
步骤4：
Figure C0081892500562
步骤3产物(1.275g，2.56mmol)、醋酸钯(63mg，0.28mmol)、(S)-(-)-2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘基(328mg，0.52mmol)、(N-叔-丁氧基羰基)哌嗪(1.025g，5.503mmol)和Cs2CO3(2.53g，7.75mmol)在甲苯(35ml)中的混合物通入N2气10分钟，然后在80℃加热16小时。冷却反应混合物，过滤除去固体，浓缩滤液。将残余物分配在水(50ml)和CH2Cl2(100ml)之间，有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物用快速色谱法(1∶9 EtOAc/己烷)获得产物(1.07g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(1H，s)，8.02(1H，bs)，7.47(3H，m)，7.35(2H，m)，7.26(1H，m)，7.00(1H，m)，5.30(2H，s)，3.57(6H，m)，3.20(4H，m)，1.46(9H，s)，0.92(2H，m)，-0.03(9H，s)。MS m/e 603(M+H)+。
步骤5：
步骤4产物(1.07g，1.78mmol)与5N HCl按照实施例11步骤2的方法反应获得产物(584mg，88％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.12(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，s)，7.56(3H，m)，7.40(1H，m)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.01(1H，m)，3.23(4H，m)，3.00(4H，m)。MSm/e 373(M+H)+。
步骤6：
步骤5产物(10mg，0.027mmol)与乙醛按照实施例11步骤3的方法反应获得产物(6.6mg，61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.13(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(4H，m)，7.40(1H，m)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.03(1H，m)，3.33(4H，m)，2.70(4H，m)，2.53(2H，q，J＝7.2Hz)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)。MS m/e 401(M+H)+。
用类似的方法制得下面的化合物：
其中R12的定义见下表：
Figure C0081892500582
Figure C0081892500591
                     实施例14
Figure C0081892500592
实施例13步骤5的产物(15mg，0.040mmol)与CH3SO2Cl(7.2mg，0.063mmol)按照实施例12的方法反应获得产物(15.4mg，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(1H，s)，7.95(1H，m)，7.57(1H，s)，7.48(2H，m)，7.41(1H，s)，734(1H，m)，7.27(1H，m)，6.87(1H，m)，3.27(8H，m)，2.77(3H，s)。MS m/e 451(M+H)+。
用合适的磺酰氯以及基本相同的方法制备以下化合物：
Figure C0081892500593
其中R7定义见下表：
Figure C0081892500594
                     实施例15
Figure C0081892500602
实施例13步骤5的产物(12mg，0.032mmol)、醋酸酐(3.6mg，0.035mmol)和三乙胺(3.4mg，0.034mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液搅拌过夜。通过TLC(1∶20 CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(13.4mg，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(1H，s)，7.97(1H，m)，7.60(1H，s)，7.47(3H，m)，7.43(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8Hz)，6.89(1H，m)，3.73(2H，t，J＝5.2Hz)，3.57(2H，t，J＝5Hz)，3.19(2H，t，J＝5.2Hz)，3.11(2H，t，J＝5Hz)，2.08(3H，s)。MS m/e 415(M+H)+。
用合适的酰基氯以及基本相同的方法制备以下化合物：
其中R12a定义见下表：
                     实施例16
实施例13步骤5产物(12mg，0.032mmol)、1.0M二甲基甲氨酰氯的二氯乙烷(0.04ml，0.04mmol)溶液和三乙胺(5mg，0.05mmol)加入CH2Cl2(1.5ml)，溶液搅拌过夜。通过TLC(1∶20 CH2OH/CH2Cl2)提纯获得产物(10.6mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(1H，s)，7.93(1H，m)，7.52(1H，s)，7.44(2H，m)，7.41(1H，s)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，t，J＝7.2Hz)，6.83(1H，m)，3.28(4H，m)，3.06(4H，m)，2.80(6H，s)。MS m/e 444(M+H)+。
用适当的甲氨酰氯按照实施例16所述的基本相同的方法制备以下化合物：
其中R12a定义见下表：
                     实施例17
Figure C0081892500622
步骤1：
Figure C0081892500623
制备2步骤2产物(0.18g，0.51mmol)的THF(5ml)溶液在N2氛围中冷却至-78℃，滴加n-BuLi(0.48ml，0.77mmol)。反应物搅拌10分钟，然后滴加N-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(0.11g，0.56mmol)的THF(2ml)溶液。搅拌2.5小时后，反应物用水骤冷。用EtOAc萃取，用K2CO3干燥，过滤，然后在真空下浓缩获得残余物(0.28g，100％)，它可以在下一步反应中直接使用而无需提纯。
残余物(0.28g，0.51mmol)的CH2Cl2(7ml)溶液置于N2氛围中，加入TFA(0.6ml)。在室温下搅拌40分钟，反应物依次用水冲洗，用1N NaOH处理，用CH2Cl2萃取，用K2CO3干燥，过滤，然后在真空下浓缩获得残余物(0.19g，80％)，它可以在下一步反应中直接使用而无需提纯。
在N2氛围中，残余物(0.13g，0.29mmol)溶解于CH2Cl2(3ml)，加入Et3N(80μl，0.58mmol)，接着滴加1-萘磺酰氯(0.079g，0.34mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液。室温下搅拌18小时后，反应物用1N NaOH处理，用CH2Cl2萃取，用K2CO3干燥，过滤，然后在真空下浓缩。通过PTLC(40∶60 EtOAc/己烷)提纯获得产物(0.15g，84％)。MS(Cl)m/e 632(M+H)+。
步骤2：
步骤1产物(0.15g，0.24mmol)的CH3OH(4.5ml)溶液置于N2氛围中，加入HCl(6N的CH3OH溶液，4ml)。反应物在密封管中加热到80℃。搅拌15分钟后，反应物用1N NaOH处理，用CH2Cl2萃取，用K2CO3干燥，过滤，然后在真空下浓缩获得游离咪唑(0.092g，77％)，它可以在下一步反应中直接使用而无需提纯。
咪唑(0.092g，0.18mmol)加入AcOH(3ml)和Ac2O(90μl，0.90mmol)中，加热到140℃。2.25小时后，蒸发除去AcOH，加入水，然后滴几滴EtOAc。混合物搅拌几分钟，然后依次用K2CO3碱化，用EtOAc萃取，用K2CO3干燥，然后在真空下浓缩。残余物通过PTLC(4∶96含2M NH3的CH3OH/CH2Cl2)获得产物(0.059g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.76(d，1H，J＝8.8Hz)，8.30(dd，1H，J＝1.2，7.4Hz)，8.14(d，1H，J＝8.2Hz)，8.03-7.91(m，3H)，7.73-7.58(m，3H)，7.54-7.46(m，2H)，7.35(s，1H)，6.41(bs，1H)，4.00(m，2H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，2.79(m，2H)。HRMS：C25H20N3O2SF3(M+H)+的计算值：484.1307。实测值：484.1317。
用合适的原料以及基本相同的方法制备以下的化合物：
17A
HRMS：C22H20N3O2SF3(M+H)+的计算值：448.1307。实测值：448.1308。
                         实施例18
Figure C0081892500642
实施例17产物(0.037g，0.077mmol)的EtOH(2.5ml)溶液中加入10％ Pd/C。混合物在H2气囊中搅拌16小时，混合物用硅藻土过滤，过滤板用EtOH冲洗。滤液和洗液混合后在真空下浓缩。残余物通过PTLC(4∶96含2M NH3的CH3OH/CH2Cl2)获得产物(0.019g，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.77(d，1H，J＝8.8Hz)，8.27(dd，1H，J＝1.2，7.4Hz)，8.14(d，1H，J＝8.2Hz)，8.03-7.92(m，2H)，7.86(bd，1H，J＝7.0Hz)，7.74-7.58(m，3H)，7.51-7.42(m，2H)，7.30(s，1H)，4.01(m，2H)，2.90(m，2H)，2.78(m，2H)，2.20-2.08(m，2H)，2.01-1.86(m，2H)。HRMS：C25H22N3O2SF3(M+H)+的计算值：486.1463。实测值：486.1466。
用合适的原料以及基本相同的方法制备以下的化合物：
Figure C0081892500643
18A
HRMS：C22H22N3O2SF3(M+H)+的计算值：450.1463。实测值：450.1457。
                           实施例19
步骤1：
1-Boc-4-哌啶酮(2.629g，13.19mmol)的THF(7.5ml)溶液滴加到新制备的置于干冰-丙酮浴中的LDA(9.3ml 1.6M丁基锂的己烷溶液和1.54g二异丙基胺)的THF(15ml)溶液。1小时后，加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(4.851g，13.58mmol)的THF(10ml)溶液，将溶液温热到0℃，并在冰-水浴中搅拌4小时。蒸发掉挥发物，残余物用快速柱层析(中性氧化铝，己烷，然后梯度增加EtOAc浓度至4∶96 EtOAc/己烷)获得产物(1.440g，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.74(1H，b)，4.02(2H，m)，3.61(2H，m)，2.42(2H，m)，1.45(9H，s)。
步骤2：
Figure C0081892500653
制备2步骤2产物(359mg，1.05mmol)的THF(5ml)溶液置于干冰-丙酮浴中，加入1.6M丁基锂的己烷溶液(0.80ml，1.3mmol)。溶液搅拌15分钟，然后加入氯化锌(442mg，3.25mmol)的THF(3ml)溶液。将混合物在-78℃搅拌10分钟，然后在30分钟内温热至室温。加入二氯化1，1’-二(二苯膦基)二茂铁-钯(68mg，0.083mmol)和步骤1产物(480mg，1.45mmol)。混合物中通入氮气5分钟，然后在90℃加热16小时。将反应混合物冷却，倒入10％NH4OH(50ml)水溶液中。整个混合物用CH2Cl2(2×50ml)萃取，干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(1∶4 EtOAc/己烷)提纯获得产物(114mg，21％)。MS(ES)m/e524(M+H)+。
步骤3：
步骤2产物(114mg，0.218mmol)的10％ TFA/CH2Cl2(5ml)溶液在冰-水浴中搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时。将溶液分配在CH2Cl2(30ml)和1N NaOH(20ml)之间。水层再用CH2Cl2(20ml)萃取，将有机层混合后用MgSO4干燥。粗制的混合物在浓缩后通过PTLC(8∶92 2M NH3-MeOH/CH2Cl2)获得产物(67mg，73％)。MS(ES)m/e 424(M+H)+。
步骤4：
在密封容器中，步骤3产物(67mg，0.16mmol)、2-溴吡啶(61mg，0.38mmol)、叔丁醇钠(53mg，0.55mmol)、二(二苯膦基)丙烷(16mg，0.039mmol)和醋酸钯(II)(7mg，0.38mmol)在甲苯(4ml)中的混合物在100℃加热16小时。混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，然后过滤。滤液蒸发至干，残余物通过PTLC(3∶97 MeOH/CH2Cl2)获得产物(36mg，45％)。MS(ES)m/e 501(M+H)+。
步骤5：
步骤4产物与HCl/MeOH按照实施例5步骤4的方法反应获得产物(13mg，48％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(1H，m)，7.99(1H，s)，7.90(1H，m)，7.53(1H，m)，7.47(2H，m)，7.34(1H，s)，6.68(1H，m)，6.63(1H，m)，6.51(1H，m)，4.17(2H，m)，3.83(2H，m)，2.79(2H，m)。MS(ES)m/e 371(M+H)+。
                            实施例20
步骤1：
Figure C0081892500672
                 20-1-1
在密封容器中，制品3(0.693g，1.40mmol)、3-氟苯基硼酸(0.410g，2.93mmol)、磷酸钾(0.650g，3.07mmol)和二氯化1，1’-二(二苯膦基)二茂铁-钯(0.064g，0.078mmol)在DME(5ml)中的混合物在80℃加热16小时。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，然后过滤。滤液用水(30ml)冲洗，干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(2.5∶97.5 MeOH/CH2Cl2)提纯获得异构体A(0.214g，30％)和异构体B(0.263g，37％)。MS(ES)m/e 510(M+H)+。
通过上述的基本相同的方法，制品3与合适的硼酸偶合获得：
Figure C0081892500681
20-1-2  MS(ES)m/e 560(M+H)+.
20-1-3  MS(ES)m/e 528(M+H)+.
20-1-4  MS(ES)m/e 560(M+H)+.
步骤2：
20-2-1
20-1-1(0.214g，0.421mmol)和10％ Pd/C(0.023g)在EtOH(8ml)中的混合物在H2(1atm)氛围下搅拌16小时。过滤混合物，将滤液蒸干获得产物(0.158g，100％)。MS(ES)m/e 376(M+H)+。
20-2-2  MS(ES)m/e 426(M+H)+.
20-2-3  MS(ES)m/e 394(M+H)+
其它的哌啶衍生物由20-1-4根据以下方法制备。
Figure C0081892500693
20-2-4
20-1-4(179mg，0.319mmol)、50％ KOH(6ml)水溶液和EtOH(6ml)的混合物在100℃加热3小时。浓缩混合物，残余物分配在CH2Cl2(50ml)和水(20ml)之间。水层用CH2Cl2(20ml)冲洗。混合所得有机层并干燥(Na2SO4)，然后浓缩获得产物(164mg)，它可直接使用而无需提纯。MS(ES)m/e 426(M+H)+。
步骤3：
                   20-3-1
在密闭容器中，20-2-1(81mg，0.21mmol)、2-溴代吡啶(88mg，0.56mmol)、醋酸钯(II)(10mg，0.045mmol)、二(二苯膦基)丙烷(26mg，0.063mmol)和叔丁醇钠(88mg，0.92mmol)在无水甲苯(4ml)中的混合物在110℃加热16小时。混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，过滤。滤液蒸发至干，然后通过PTLC(2∶98 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(58mg，61％)。MS(ES)m/e 453(M+H)+。
步骤4：
20-3-1与HCl/MeOH按照实施例5步骤4方法反应获得产物(43mg，100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(1H，m)，7.45(3H，m)，7.28(1H，m)，7.19(1H，s)，6.88(1H，m)，6.67(1H，m)，6.59(1H，m)，4.35(2H，m)，3.04(1H，m)，2.95(2H，m)，2.11(2H，m)，1.81(2H，m)。MS(ES)m/e 323(M+H)+。
下面的实例是由步骤2的相应产物按照步骤3和步骤4所介绍的基本相同的方法制备：
Figure C0081892500711
                     实施例21
步骤1：
Figure C0081892500713
20-2-1(40mg，0.11mmol)、甲磺酰氯(14mg，0.12mmol)和三乙胺(20mg，0.20mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液在室温下搅拌16小时。混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，用1N NaOH(10ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(2∶98 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(34mg，68％)。MS(ES)m/e 454(M+H)+。
步骤2：
步骤1产物与HCl/MeOH按照实施例5步骤4方法反应获得产物(23mg，96％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H，m)，7.29(1H，m)，7.22(1H，s)，6.90(1H，m)，3.86(2H，m)，2.96(1H，m)，2.82(5H，m)，2.14(2H，m)，1.91(2H，m)。MS(ES)m/e 324(M+H)+。
下面的实例是由实施例20步骤2的相应产物按照步骤1和步骤2所介绍的基本相同的方法制备：
Figure C0081892500721
Figure C0081892500722
                      实施例22
步骤1：
20-2-1(40mg，0.11mmol)、醋酸酐(12mg，0.12mmol)和三乙胺(24mg，0.24mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液在室温下搅拌16小时。混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，用1N NaOH(10ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(2∶98 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(30mg，69％)。MS(ES)m/e 418(M+H)+。
步骤2：
步骤1产物(30mg，0.072mmol)溶解于MeOH(1ml)和5N HCl(3ml)中，溶液回流4小时。将混合物分配在CH2Cl2(30ml)和NH4OH(15ml)水溶液之间。浓缩有机层，残余物与醋酸酐(8mg，0.08mmol)加入CH2Cl2(5ml)中，在室温下反应16小时。混合物用CH2Cl2(30ml)稀释，用1N NaOH(10ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(5∶95 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(14mg，66％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H，m)，7.29(1H，m)，7.23(1H，s)，6.88(1H，m)，4.66(1H，m)，3.91(1H，m)，3.21(1H，m)，3.09(1H，m)，2.73(1H，m)，2.14(1H，m)，2.11(3H，s)，2.01(1H，m)，1.74(2H，m)。MS(ES)m/e288(M+H)+。
下面的实例是由实施例20步骤2的相应产物按照步骤1和步骤2所介绍的基本相同的方法制备：
Figure C0081892500731
Figure C0081892500732
                         实施例23
步骤1：
Figure C0081892500742
制品2(8.734g，18.65mmol)的无水THF(35ml)溶液在-78℃下加入2.5M丁基锂的己烷(9.50ml，23.8mmol)溶液。溶液在-78℃搅拌40分钟，然后用套管添加六氯乙烷(9.69g，40.9mmol)的THF(25ml)溶液。所得溶液温热至室温，搅拌16小时。蒸干溶液，将残余物分配在CH2Cl2(300ml)和水(200ml)之间。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后用柱色谱法(己烷，然后梯度增加EtOAc浓度至4∶96 EtOAc/己烷)提纯获得产物(6.189g，88％)。MS(ES)m/e 377(M+H)+。
步骤2：
在密闭容器中，将步骤1产物(5.142g，13.64mmol)、哌嗪(53.06g，615.9mmol)和硫酸铜(II)(9.05g，56.7mmol)在二甘醇二甲醚(10ml)中的混合物加热到170℃，持续48小时。反应混合物冷却到室温，然后用CH2Cl2(600ml)处理。过滤混合物，滤液用水(2×350ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后用柱色谱法(CH2Cl2，然后梯度增加MeOH浓度至1∶9 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(4.116g，71％)。MS(ES)m/e 427(M+H)+。
步骤3：
Figure C0081892500751
步骤2产物(75mg，0.18mmol)、甲磺酰氯(29mg，0.26mmol)和三乙胺(38mg，0.38mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液在室温下搅拌16小时。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用1N NaOH(20ml)冲洗，再用饱和NH4Cl(20ml)水溶液冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(2∶98 MeOH/CH2Cl2)获得产物(73mg，81％)。MS(ES)m/e505(M+H)+。
步骤4：
步骤3产物(73mg，0.14mmol)溶于MeOH(3ml)和5N HCl(7ml)中，溶液回流4小时。反应混合物分配在CH2Cl2(40ml)和NH4OH(20ml)水溶液之间。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(5∶95MeOH/CH2Cl2)获得产物(52mg，97％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(1H，s)，7.80(1H，m)，7.42(2H，m)，7.04(1H，s)，3.50(4H，t，J＝5Hz)，3.34(4H，t，J＝5Hz)，2.80(3H，s)。MS(ES)m/e 375(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法制备以下化合物：
  实例   R7   (M+H)+
  23A   -CH2CH3   389
  23B   -CH2CH2CH3   403
Figure C0081892500771
                        实施例24
步骤1：
实施例23步骤2产物(602mg，1.41mmol)溶于MeOH(5ml)和5NHCl(9ml)中，溶液回流3小时。反应混合物分配在CH2Cl2(3×60ml)和NH4OH(50ml)水溶液之间。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(16∶84含2M NH3的MeOH/CH2Cl2)获得产物(343mg，82％)。MS(ES)m/e 297(M+H)+。
步骤2：
步骤1产物(31mg，0.11mmol)、乙酰氯(8mg，0.1mmol)和三乙胺(11mg，0.11mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液在室温下搅拌16小时。混合物用CH2Cl2(25ml)稀释，然后用水(20ml)冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(5∶95 MeOH/CH2Cl2)获得产物(17mg，47％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.75(1H，b)，7.85(2H，m)，7.41(2H，m)，7.05(1H，s)，3.73(2H，m)，3.60(2H，m)，3.47(2H，m)，3.29(2H，m)，2.13(3H，s)。MS(ES)m/e 339(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法制备以下化合物：
Figure C0081892500781
Figure C0081892500782
                         实施例25
实施例24步骤1产物(31mg，0.10mmol)和三乙胺(11mg，0.11mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中滴加异氰酸苯酯(13mg，0.11mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液。混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸干溶液。残余物通过PTLC(5∶95 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(23mg，54％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(1H，b)，7.75(1H，b)，7.2-7.4(6H，m)，7.07(1H，m)，6.72(2H，b)，3.53(4H，m)，3.38(4H，m)。MS(ES)m/e 416(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法制备以下化合物：
Figure C0081892500791
Figure C0081892500792
                      实施例26
步骤1：
26-1-1
在密闭容器中，将实施例23步骤2产物(123mg，0.288mmol)、醋酸钯(7mg，0.03mmol)、二(二苯膦基)丙烷(10mg，0.024mmol)、叔丁醇钠(87mg，0.91mmol)和2-溴吡啶(114mg，0.722mmol)在无水甲苯(2.5ml)中的混合物加热至80℃持续16小时。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，然后过滤。滤液蒸发至干，然后通过PTLC(3∶97MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(120mg，83％)。MS(ES)m/e 504(M+H)+。
用合适的芳基或杂芳基卤化物与实施例23步骤2的产物通过基本相同的方法结合获得：
Figure C0081892500811
26-1-2  MS(ES)m/e 504(M+H)+.
26-1-3  MS(ES)m/e 504(M+H)+.
Figure C0081892500813
26-1-4  MS(ES)m/e 572(M+H)+.
26-1-5  MS(ES)m/e 505(M+H)+.
26-1-6  MS(ES)m/e 521(M+H)+.
Figure C0081892500816
26-1-7  MS(ES)m/e 503(M+H)+.
其它的(4’-芳基或4’-杂芳基哌嗪基)咪唑类按照下面的方法制备。
26-1-8
在密闭容器中，将实施例23步骤2产物(132mg，0.309mmol)、2，5-二溴吡啶(151mg，0.637mmol)、二(二亚苄基丙酮)钯(10mg，0.017mmol)、(±)-2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘基(23mg，0.037mmol)和叔丁醇钠(85mg，0.88mmol)在无水甲苯(2.5ml)中的混合物加热至110℃ 16小时。混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，然后过滤。将滤液蒸发至干，然后通过PTLC(1.5∶98.5 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(118mg，65％)。MS(ES)m/e 582(M+H)+。
用合适的芳基或杂芳基卤化物以及基本相同的方法制备以下化合物：
26-1-9  MS(FAB)m/e 518(M+H)+.
26-1-10  MS(ES)m/e 518(M+H)+.
26-1-11  MS(ES)m/e 572(M+H)+.
26-1-12  MS(ES)m/e 505(M+H)+.
26-1-13  MS(ES)m/e 521(M+H)+.
26-1-14  MS(ES)m/e 521(M+H)+.
步骤2：
26-1-1(120mg，0.238mmol)溶于MeOH(3ml)和5N HCl(5ml)中，溶液回流4小时。反应混合物分配在CH2Cl2(50ml)和NH4OH(20ml)水溶液之间。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(5∶95MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(89mg，100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(1H，m)，7.88(1H，s)，7.80(1H，m)，7.49(1H，m)，7.40(2H，m)，7.05(1H，s)，6.66(2H，m)，3.65(4H，m)，3.48(4H，m)。MS(ES)m/e 374(M+H)+。
下面的实例由步骤1的相应产物通过基本相同的方法制备。
Figure C0081892500851
                       实施例27
步骤1：
Figure C0081892500862
实施例23步骤2产物(107mg，0.251mmol)、2-溴代噻唑(93mg，0.57mmol)和无水碳酸钾(98mg，0.71mmol)在无水DMF(2.5ml)中的混合物，在160℃加热16小时。易挥发物在真空下蒸发，残余物分配在CH2Cl2(50ml)和1N NaOH(20ml)之间。有机层经过水(30ml)和盐水(20ml)冲洗，干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(2∶98MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(71mg，55％)。MS(ES)m/e 510(M+H)+。
步骤2：
步骤1产物与HCl/MeOH按照实施例5步骤4的方法反应获得产物(52mg，99％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(1H，s)，7.81(1H，m)，7.42(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，s)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，3.61(4H，m)，3.51(4H，m)。MS(ES)m/e 380(M+H)+。
                        实施例28
步骤1：
Figure C0081892500872
实施例23步骤2产物(129mg，0.303mmol)、2-氯吡啶N-氧化物盐酸盐(77mg，0.46mmol)和三乙胺(282mg，2.78mmol)的EtOH(5ml)溶液回流16小时。蒸发除去易挥发物，残余物分配在CH2Cl2(40ml)和水(20ml)之间。有机层经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(6∶94 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(40mg，25％)。MS(ES)m/e 520(M+H)+。
步骤2：
步骤1产物与HCl/MeOH按照实施例5步骤4的方法反应获得产物(28mg，94％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.22(1H，m)，7.95(1H，s)，7.87(1H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.22(2H，m)，7.13(1H，m)，3.60(4H，m)，3.55(4H，m)。MS(ES)m/e 390(M+H)+。
                          实施例29
步骤1：
搅拌2-氯-5-氨基吡啶(5.56g，43.2mmol)的冰冷EtOH(50ml)溶液，用50％HBF4(16ml，90mmol)水溶液处理。混合物冷却到-5℃，在5分钟内将亚硝酸异戊酯(6.1ml，45mmol)滴加入混合物。混合物在-5℃再搅拌30分钟后过滤。滤饼用无水EtOH和乙醚冲洗获得浅黄色固体(6.77g)。将此固体加入干庚烷(35ml)中温和地回流3小时。冷却到室温后立即将上层倾析，残余物与乙醚(60ml)一起搅拌。将乙醚在10℃减压蒸发，残余物与浓硫酸(1ml)一起搅拌16小时。上层清液倾析移出，然后将下层用戊烷(3×4ml)清洗。加入冰，然后加入5N NaOH(8ml)。混合物用乙醚(50ml，然后2×20ml)萃取，干燥(MgSO4)，然后浓缩获得产物(1.5g)。1H-MR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(1H，d，J＝3.2Hz)，7.40(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝3.6，8.8Hz)。
步骤2：
29-2-1
在密闭容器中，将实施例23步骤2产物(97mg，0.23mmol)、步骤1产物(45mg，0.34mmol)、醋酸钯(II)(6mg，0.03mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯基(7mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(69mg，0.72mmol)在甲苯(2ml)中的混合物加热至100℃3小时。混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，然后过滤。将滤液蒸发至于，然后通过PTLC(2∶98 MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(60mg，50％)。MS(ES)m/e 522(M+H)+。
用2-氯吡啶-5-腈与实施例23步骤2的产物通过基本相同的方法结合制得：
29-2-2
步骤3：
29-2-1(59mg，0.11mmol)溶于MeOH(2ml)和5N HCl(5ml)，溶液回流3小时。反应混合物分配在CH2Cl2(50ml)和NH4OH(25ml)水溶液之间。有机层先经过干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过PTLC(4∶96MeOH/CH2Cl2)提纯获得产物(38mg，89％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(1H，d，J＝3.2Hz)，7.89(1H，m)，7.81(1H，m)，7.41(2H，m)，7.26(1H，m)，7.05(1H，s)，6.66(1H，dd，J＝3.6，9.2Hz)，3.58(4H，m)，3.48(4H，m)。MS(ES)m/e 392(M+H)+。
29-2-2与HCl/MeOH按照实施例5步骤4的方法反应获得以下化合物：
29A  MS(ES)m/e 399(M+H)+.
                          实施例30
步骤1：
冰冷的N-叔丁氧基羰基-4-亚甲基-哌啶( Tetrahedron Letters， 37(1996)，5233)(151mg，0.77mmol)的THF(3ml)溶液中缓慢的加入9-BBN(0.5N的THF溶液；1.5ml，5.7mmol)。5分钟后，移走冷水浴，继续在室温下搅拌3小时获得A溶液。制品2(350mg，0.75mmol)，CsCO3(299mg，0.92mmol)、三苯胂(24mg，0.08mmol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)加入DMF(5ml)和水(0.2ml)中，并通入氮气，用套管加入A溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后倒入冰水，用EtOAc(50ml)萃取。先将水层碱化至pH 10-11，再用EtOAc(50ml)萃取。合并EtOAc层后用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发。残余物通过PTLC(1∶99含2M NH3的CH3OH/CH2Cl2溶液)提纯获得产物(177mg，49％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.03(s，1H)，7.94(d，1H，J＝8Hz)，7.65(s，1H)，7.53(m，2H)，5.35(s，2H)，4.06(m，2H)，3.62(t，2H，J＝8.2Hz)，2.77(m，4H)，2.07(m，1H)，1.67(m，2H)，1.42(s，9H)，1.22(m，2H)，0.93(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.02(s，9H)。
步骤2：
Figure C0081892500911
步骤1产物(558mg，1.18mmol)溶于TFA(1.25ml)和CH2Cl2(10ml)中，溶液在冰浴中搅拌5分钟，然后在室温搅拌45分钟。反应混合物在冰浴中冷却，然后加入1N NaOH(20ml)和CH2Cl2(30ml)。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物通过PTLC(6∶94含2M NH3的CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(215mg，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.93(m，1H)，7.46(m，2H)，7.25(s，1H)，5.22(s，2H)，3.51(t，2H，J＝8.2Hz)，3.09(m，2H)，2.70(m，2H)，2.62(m，2H)，2.04(m，1H)，1.93(bs，1H)，1.75(m，2H)，1.27(m，2H)，0.93(t，2H，J＝8.6Hz)，-0.02(s，9H)。
步骤3：
Figure C0081892500912
步骤2产物(51mg，0.12mmol)与CH3SO2Cl按照实施例5步骤3的方法反应获得产物(55mg，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.91(m，1H)，7.46(m，2H)，7.25(s，1H)，5.23(s，2H)，3.81(m，2H)，3.54(t，2H，J＝8.6Hz)，2.77(s，3H)，2.70(m，4H)，2.15(m，1H)，1.89(m，2H)，1.45(m，2H)，0.92(t，2H，J＝8.6Hz)，-0.02(s，9Hz)。
步骤4：
步骤3产物(55mg，0.12mmol)与HCl/CH3OH按照实施例2步骤4的方法反应获得产物(38mg，100％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(s，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(m，3H)，3.70(m，2H)，2.79(s，3H)，2.71(m，4H)，1.90(m，1H)，1.77(m，2H)，1.37(m，2H)。MS(FAB)m/e 388(M+H)+。
用合适的原料以及基本相同的方法制备以下化合物：
Figure C0081892500921
                          实施例31
Figure C0081892500923
步骤1：
实施例30步骤2产物(177mg，0.40mmol)与5M HCl/CH3OH按照实施例2步骤4的方法反应获得产物(74ml，60％)。MS(Cl)m/e 310(M+H)+。
步骤2：
步骤1产物(33mg，0.11mmol)与丙酮按照实施例4步骤2的类似方法进行还原烷基化反用获得产物(25mg，65％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.99(s，1H)，7.91(d，1H，J＝7.6Hz)，7.51(m，2H)，7.43(s，1H)，2.91(m，2H)，2.69(m，3H)，2.20(m，2H)，1.79(m，1H)，1.70(m，2H)，1.35(m，2H)，1.06(d，6H，J＝6.6Hz)。MS(Cl)m/e 352(M+H)+。
用合适的原料和方法制备以下化合物：
  MS(Cl)m/e 338(M+H)+                   MS(FAB)m/e 324(M+H)+
                        实施例32
实施例31步骤1产物(27mg，0.087mmol)、醋酸酐(15μl，0.16mmol)、Et3N(45μl，0.32mmol)和催化量DMAP溶于CH2Cl2(5ml)，溶液在室温搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(30ml)稀释，用饱和NH4Cl(20ml)溶液冲洗。有机层经过干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物通过PTLC(5∶95 CH3OH/CH2Cl2)提纯获得产物(14mg，46％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(s，1H)，7.93(m，1H)，7.65-7.50(m，3H)，4.51(m，1H)，3.92(m，1H)，3.10(m，1H)，2.74(m，1H)，2.63(m，1H)，2.08(s，3H)，2.04(m，1H)，1.73(m，2H)，1.35-1.10(m，3H)。MS(FAB)m/e 352(M+H)+。

Claims (7)

1.一种具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure C008189250002C1
其中
X为＝CH-；
Y为1-3个独立选自卤素或-CF3的取代基；
R为吡啶-4-基(C1-C6)烷基，
n为0、1、2或3；
R4为氢；
R5为C1-C6烷基、环己基或苯基；
R7为C1-C6烷基、苄基、苯基、被-CH3取代的苯基、或者萘基；
R8为氢、C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C3-C7环烷基)、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-SO2-R7、苯基、-CONR4R5、氟代苯基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、吡啶基、3-溴-吡啶-6-基、3-氟-吡啶-6-基、4-CF3-吡啶-2-基、3-CF3-吡啶-2-基、2-CH3-吡啶-6-基或3-CH3-吡啶-6-基；
R9为1-3个独自选自以下基团的取代基：氢和C1-C6烷基；
R10和R11独立选自氢和C1-C6烷基，或者R10和R11与其连接的碳一起构成C3-C7环。
2.权利要求1的化合物，它选自以下结构式的化合物：
其中Y为1-3个选自卤素或-CF3的取代基，并且其中R为
3.权利要求2的化合物，其中R8为C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C3-C7环烷基)、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-SO2-R7、苯基、-CONR4R5、氟代苯基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、3-溴-吡啶-6-基、3-氟-吡啶-6-基、4-CF3-吡啶-2-基、3-CF3-吡啶-2-基、2-CH3-吡啶-6-基或3-CH3-吡啶-6-基。
4.选自以下的化合物：
Figure C008189250004C1
5.权利要求1的化合物，其选自以下的化合物：
Figure C008189250004C2
6.一种药用组合物，它包含权利要求1定义的化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求1的化合物在生产用于治疗由神经肽Y Y5受体介导的饮食紊乱或糖尿病患者的药物中的应用。
CNB008189250A 1999-12-16 2000-12-14 取代的咪唑神经肽yy5受体拮抗剂 Expired - Fee Related CN1227236C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17122399P 1999-12-16 1999-12-16
US60/171,223 1999-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1434806A CN1434806A (zh) 2003-08-06
CN1227236C true CN1227236C (zh) 2005-11-16

Family

ID=22622991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008189250A Expired - Fee Related CN1227236C (zh) 1999-12-16 2000-12-14 取代的咪唑神经肽yy5受体拮抗剂

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6444687B1 (zh)
EP (1) EP1237875B1 (zh)
JP (2) JP4180276B2 (zh)
KR (1) KR20020062342A (zh)
CN (1) CN1227236C (zh)
AR (1) AR032292A1 (zh)
AT (1) ATE303364T1 (zh)
AU (1) AU2261401A (zh)
BR (1) BR0017025A (zh)
CA (1) CA2393821C (zh)
CZ (1) CZ20022100A3 (zh)
DE (1) DE60022386T2 (zh)
ES (1) ES2243337T3 (zh)
HK (1) HK1045503A1 (zh)
HU (1) HUP0301218A2 (zh)
IL (1) IL149872A0 (zh)
MX (1) MXPA02006016A (zh)
MY (1) MY138524A (zh)
NO (1) NO20022835L (zh)
NZ (1) NZ519272A (zh)
PL (1) PL356485A1 (zh)
RU (1) RU2002119019A (zh)
SK (1) SK8452002A3 (zh)
TR (1) TR200201568T2 (zh)
WO (1) WO2001044201A1 (zh)
ZA (1) ZA200204350B (zh)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
US6989379B1 (en) 1999-04-22 2006-01-24 H. Lundbick A/S Selective NPY (Y5) antagonists
EP1816127A1 (en) 1999-04-22 2007-08-08 H. Lundbeck A/S Triazine derivatives for use as selective npy (y5) antagonists
US7273880B2 (en) 1999-06-30 2007-09-25 H. Lunbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
EP1194421B1 (en) * 1999-06-30 2005-10-12 H. Lundbeck A/S Selective npy (y5) antagonists
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
US7223791B2 (en) * 2001-06-26 2007-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Function regulator for retinoid relative receptor
WO2003022820A1 (en) * 2001-09-06 2003-03-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company. Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone
CA2403307A1 (en) * 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
CN1628109A (zh) * 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2846655B1 (fr) * 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1594847A2 (en) * 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
MXPA05012679A (es) * 2003-05-27 2006-02-08 Sod Conseils Rech Applic Nuevos derivados de imidazoles, su preparacion y su uso como medicamento.
FR2855520B1 (fr) * 2003-05-27 2007-06-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
CN1902177A (zh) 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
US7858800B2 (en) * 2004-06-30 2010-12-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biaryl derivatives
EP1815206B1 (en) * 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
US7439360B2 (en) * 2004-10-15 2008-10-21 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
ATE427759T1 (de) 2004-11-01 2009-04-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Behandlung von fettsucht und verbundenen erkrankungen
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
AU2006235200A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Regenertech Pty Limited Use of Neuropeptide Y (NPY) and agonists and antagonists thereof for tissue regeneration
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
RU2444516C2 (ru) * 2005-06-29 2012-03-10 Янссен Фармацевтика Нв Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
CA2614116A1 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Novel medicaments
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
EP2330124B1 (en) 2005-08-11 2015-02-25 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
NZ568292A (en) 2005-11-10 2011-08-26 Msd Kk Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives
MX2008012814A (es) * 2006-04-06 2008-10-17 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g heterociclicos.
US8318927B2 (en) 2006-05-23 2012-11-27 High Point Pharmaceuticals, Llc 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament
CN102295606A (zh) 2006-05-29 2011-12-28 高点制药有限责任公司 合成3-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-6-（4-环丙基哌嗪-1-基）-哒嗪的方法及其适用的中间体
PE20080948A1 (es) * 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2683581A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists with tertiary amide, sulfonamide, carbamate and urea end groups
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2687912C (en) * 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2350010B1 (en) 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
WO2010101246A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
PE20120403A1 (es) 2009-05-15 2012-05-03 Novartis Ag Aril-piridinas como inhibidoras de sintasa de aldosterona
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
US20160145242A1 (en) * 2013-07-04 2016-05-26 Nippon Soda Co., Ltd. Phenylimidazole derivative, and therapeutic medicine or preventive medicine for inflammatory disease, etc.
KR20160067841A (ko) * 2013-08-28 2016-06-14 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 헤테로사이클릭 화합물 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
CA2977539A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Medivation Technologies, Inc. Sterol regulatory element-binding proteins (srebps) inhibitors
EP3265088A1 (en) 2015-03-04 2018-01-10 Medivation Technologies LLC Srebp blockers for use in treating liver fibrosis, elevated cholesterol and insulin resistance
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP3573957B1 (en) 2017-01-24 2023-04-26 Rivara, Mirko Compositions and methods for blocking sodium channels
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
TW202227417A (zh) 2020-08-18 2022-07-16 美商默沙東藥廠 雙環庚烷吡咯啶之食慾素受體促效劑

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657441A (en) 1970-07-30 1972-04-18 Merck & Co Inc Method of inhibiting the formation of phenylethanolamine n-methyl transferase with imidazoles
US4642311A (en) 1975-03-03 1987-02-10 Merck & Co., Inc. β-adrenergic blocking imidazolylphenoxy propanolamines
IT1168008B (it) 1981-07-31 1987-05-20 Zambon Spa Imidazol-eteri ed ester, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1206498B (it) 1983-07-18 1989-04-27 Angeli Inst Spa Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
TW270944B (zh) 1993-05-10 1996-02-21 Shikoku Kakoki Co Ltd
WO1995004724A1 (fr) 1993-08-11 1995-02-16 Nippon Soda Co., Ltd. Derive d'imidazole et son procede de production, et substance anti-nuisibles
GB9507291D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2001508767A (ja) * 1996-12-02 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ５―ｈｔ拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体
HUP0003934A3 (en) 1997-07-03 2002-01-28 Pfizer A part of diaryl imidazole derivatives, pharmaceutical composit
FR2772377B1 (fr) * 1997-12-12 2000-01-07 Synthelabo Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique
WO1999048873A1 (en) * 1998-03-25 1999-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: i. acyclic derivatives
EP1816127A1 (en) * 1999-04-22 2007-08-08 H. Lundbeck A/S Triazine derivatives for use as selective npy (y5) antagonists
WO2000066578A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022835D0 (no) 2002-06-14
US6444687B1 (en) 2002-09-03
JP4180276B2 (ja) 2008-11-12
TR200201568T2 (tr) 2002-10-21
ES2243337T3 (es) 2005-12-01
JP2006199710A (ja) 2006-08-03
AR032292A1 (es) 2003-11-05
CZ20022100A3 (cs) 2002-09-11
MY138524A (en) 2009-06-30
NO20022835L (no) 2002-08-16
WO2001044201A1 (en) 2001-06-21
CA2393821C (en) 2009-05-26
EP1237875A1 (en) 2002-09-11
US20030114465A1 (en) 2003-06-19
SK8452002A3 (en) 2002-11-06
HUP0301218A2 (hu) 2003-08-28
BR0017025A (pt) 2003-01-07
CN1434806A (zh) 2003-08-06
CA2393821A1 (en) 2001-06-21
ATE303364T1 (de) 2005-09-15
ZA200204350B (en) 2003-09-01
NZ519272A (en) 2004-02-27
HK1045503A1 (zh) 2002-11-29
KR20020062342A (ko) 2002-07-25
US6632828B2 (en) 2003-10-14
AU2261401A (en) 2001-06-25
DE60022386D1 (de) 2005-10-06
PL356485A1 (en) 2004-06-28
MXPA02006016A (es) 2002-12-05
RU2002119019A (ru) 2004-01-10
IL149872A0 (en) 2002-11-10
DE60022386T2 (de) 2006-06-22
JP2003517479A (ja) 2003-05-27
EP1237875B1 (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1227236C (zh) 取代的咪唑神经肽yy5受体拮抗剂
CN1144791C (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用
CN1231473C (zh) 取代的芳基吡嗪
CN1147476C (zh) 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物
CN1264825C (zh) 用作mGluR2拮抗剂Ⅱ的二氢－苯并[b][1,4]二氮杂䓬－2－酮衍生物
CN1923812A (zh) 新化合物
CN1158258C (zh) 肾上腺素能α1B受体拮抗药
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1103770C (zh) 喹喔啉二酮化合物
CN1046721C (zh) 杂环化合物及其制备方法和用途
CN1897936A (zh) 环状胍、含有这种化合物的组合物及其使用方法
CN1268626C (zh) 用作mGluR2拮抗剂I的二氢－苯并[b][1,4]二氮杂䓬－2－酮衍生物
CN1087936C (zh) 噻二唑和噁二唑衍生物在制备抑制精神疾病药物中的用途
CN1798738A (zh) 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
CN1284771C (zh) TNF－α生成抑制剂
CN1161333C (zh) 作为生长激素释放剂的2-羟基吲哚衍生物
CN1053429A (zh) 吲哚取代五元芳杂环化合物
CN1933838A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的联吡啶酰胺
CN1503793A (zh) N-取代的非芳基-杂环nmda/nr2b拮抗剂
CN1531527A (zh) 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途
CN1807426A (zh) 杂芳基脲神经肽yy5受体拮抗剂
CN1993124A (zh) 取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用
CN1918154A (zh) 多杂环化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的用途
CN1832928A (zh) 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
CN1086818A (zh) 不对称取代的黄嘌呤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee