DK148825B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmakologisk virksomme n-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmakologisk virksomme n-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamider Download PDFInfo
- Publication number
- DK148825B DK148825B DK056277AA DK56277A DK148825B DK 148825 B DK148825 B DK 148825B DK 056277A A DK056277A A DK 056277AA DK 56277 A DK56277 A DK 56277A DK 148825 B DK148825 B DK 148825B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- morpholinoethyl
- compounds
- formula
- thiobenzamides
- analogue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
148825
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte,farmakologisk virksomme N-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamider med formlen
c-NH —ch2-ch2- (3 I
s i hvilken X betyder brom, fluor, iod, trifluormethyl eller 2 148825 C3~C4-alkyl/ eller syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser har vist sig at have monoaminooxydase (MAO)-hæmmende egenskaber.
Forbindelserne med formlen I danner med organiske eller uorganiske syrer additionssalte ved nitrogenatomet i mor-pholinogruppen. Eksempler på sådanne salte er hydrohalogenider, f.eks. hydrochlorider, phosphater, alkyl- og monoarylsulfo-nater, f.eks. ethansulfonater og toluensulfonater, acetater, citrater og benzoater.
Foretrukne forbindelser med formlen I er p-brom-—N-(2—morpholinoethyl)—thiobenzamid og p-tert.buty1-N-(2-mor-pholinoethyl)-thiobenzamid.
Forbindelserne med formlen I eller deres syreadditionssalte fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at N- (2-aminoethyl) -morpholin omsættes med en forbindelse med den almene formel >-Or s i hvilken X har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder methoxy eller ethoxy, hvorpå en fremkommen forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.
Omsætningen af N-(2-aminoethyl)-morpholin med en forbindelse med den ovenfor viste formel II gennemføres hensigtsmæssigt uden opløsningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og ca. 140°C, fortrinsvis ved ca. 90°C.
Forbindelserne med formlen II er kendte eller analoge med kendte forbindelser og kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan man f.eks. omsætte et benzonitril med formlen -O 111 i hvilken X har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af hydro-genchloridgas med methanol eller ethanol til dannelse af hydrochlori-det af det tilsvarende benzimidat med formlen 3 148825
Y
X—C=NH IV
i hvilken X og Υ har den ovenfor angivne betydning. Dette hydro-chlorid kan derefter i nærværelse af pyridin omdannes til den ønskede forbindelse med formlen II ved hjælp af hydrogensulfid.
Forbindelserne med formlen I og deres syreadditionssalte besidder som allerede ovenfor omtalt en monoaminooxydase (MAO)-hæmmende virkning. På grund af denne aktivitet kan forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte anvendes til behandling af depressive tilstande.
Fra litteraturen kendes der yderst nært beslægtede N-(2-morpholinoethyl)-benzamider, f.eks. fra USA-patentskrifterne nr. 3.502.652 og nr. 3.787.419, det tyske fremlæggelsesskrift nr. 1.139.842 samt fra Chemical Abstracts, 51 (1957), 1187, og 79 (1973), 105217 K. Disse kendte benzamider udviser ingen eller i det højeste en yderst ringe monoaminooxydase-hæmmende aktivitet, hvilket er overraskende i betragtning af det overordentligt nære strukturelle slægtskab med de her omhandlede forbindelser.
Den MAO-hæmmende aktivitet kan bestemmes ved standardmetoder, idet de præparater, der skal afprøves, indgives peroralt til rotter. En time senere dræbes dyrene, og maQ--hæmmende aktivitet i leverhomogenater måles efter den i Biochem. Pharmacol., 12, 1439-1441 (1963) beskrevne metode.
Til bestemmelse af testforbindelsernes toksicitet indgives forbindelserne oralt til mus i stigende doser. LD^Q-værdien bestemmes ved den af Miller og .Tainter i Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 57, 261 (1944) beskrevne metode. Den således målte aktivitet af en række af de her omhandlede forbindelser og af kendte forbindelser samt deres toksicitet fremgår af de følgende ED5Q--værdier (jumol/kg p.o. til rotter) og LD^-værdier (mg/kg p.o. til mus): 4 148825
Tabel
ED50 LD5Q
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen_ p-t-Buty1-N-(2-morpholinoethyl)- thiobenzamid 10 >5000 p-Brom-N-(2-morpholinoethyl)- thiobenzamid 2 1250-2500
Kendte forbindelser.
3,4-Dichlor-N- (2-morpholinoethyl )'-benz- amid (US-PS 3,502.652) 30 1250-2500 4-Nitro-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid (C.A., 1187, 1957) >300 1000-2000 α,α,α-Trifluor-N-(2-morpholinoethyl)-m- toluamid (US-PS 3.787.419) 300 1000-2000 N-(2-Morpholinoethyl)-benzamid (C.A., 79, 105217K, 1973) 16 600-1200 N-(2-Morpholinoethyl)-nicotinamid (C.A., 79, 105217K, 1973) >300 1250-2500 N-(2-Morpholinoethyl)-isonicotinamid (C.A., 79, 105217K, 1973) >300 1250-2500 (p-Chlorphenoxy)-N-(2-morpholinoethyl)- acetamid (C.A., 79, 105217K, 1973) >100 600-1200 4-Amino-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid (C.A., 1187, 1957) >300 >5000 4-Chlor-N-(2-morpholinoethyl)- 3-nitrobenzamid (US-PS 3.502.652) >300 1250-2500 3,4,5-Trimethoxy-N-(2-morpholinoethyl) -benzamid (DE.PS 1.139.842) >-100 1250-2500
Forbindelserne med formlen I skal anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne eller deres syreadditionssalte i blanding med et til den enterale, f.eks. orale, eller parenterale indgivelse egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk, indifferent bærestof, f.eks. vand, gelatine, gummi arabicum, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilsk olie eller polyalkylenglycoler. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragées, suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger.
148825 5 suspensioner eller emulsioner. Præparaterne er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fugte- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstoffer. Præparaterne kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde forbindelser.
Hensigtsmæssige farmaceutiske doseringsformer indeholder ca. 1 til ca. 100 mg af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf. Hensigtsmæssige orale doseringsområder ligger ved ca. 0,1 mg/kg pr. dag og op til ca. 5 mg/kg pr. dag. Hensigtsmæssige parenterale doseringsområder ligger fra ca.
0,01 mg/kg pr. dag og op til ca. 0,5 mg/kg pr. dag. De nævnte områder kan dog udvides såvel opefter som nedefter, alt efter det inviduelle behov og fagmandens forskrifter. Den orale indgivelse foretrækkes.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende udførelseseksempler.
Eksempel_l 10,6 g O-ethyl-p-tert.butyl-thiobenzoat og 6,2 g N-(aminoethyl)--morpholin opvarmes i 2 timer ved 90°C. Reaktionsblandingen afkøles derpå til stuetemperatur, der tilsættes 50 ml isvand, og der syrnes med 3 N saltsyre under køling med isvand og omrøring. Derefter ekstrahe-res opløsningen med 2 x 100 ml diethylether, og den vandige fase gøres basisk med ammoniak under køling med isvand og omrøring. Det krystallinske produkt skilles fra ved filtrering og vaskes med koldt vand og diethylether. Efter omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og hexan fås der 6,7 g p-tert.butyl-N-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamid med smp. 129°C.
Det ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 0-ethyl--p-tert.butyl-thiobenzoat kan fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 41,2 g p-tert.butyl-benzonitril i 450 ml absolut ethanol mættes under køling med isvand med hydrogenchloridgas og henstilles natten over ved 4°C. Derpå inddampes reaktionsblandingen til tørhed, og remanensen inddampes igen med 3 x 300 ml ethanol. Den faste remanens udrives med 500 ml diethylether, og der skilles fra ved filtrering. Efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og diethylether fås der 56,1 g ethyl-p-tert.butyl-benzimidat-hydrochlorid med smp. 116°C.
6 1Λ8825 25 g Ethyl-p-tert.butyl-benzimidat-hydrochlorid opløses i 65 ml pyridin, der er mættet med carbondisulfid. Dernæst tilledes der -carbondisulfid i 6 timer under afkøling med isvand. Herefter henstilles reaktionsblandingen natten over ved 4°C. Til reaktionsblandingen sættes der dernæst under afkøling med isvand og omrøring i rækkefølge 50 ml isvand, 90 ml koncentreret saltsyre og 90 g is, hvorefter der ekstraheres 3 gange med 200 ml diethylether pr. gang. Etheropløsningen vaskes med saltsyre, tørres over kaliumcarbonat, inddampes og destilleres (100°C, 0,04 mm Hg). Der fås 21 g 0-ethyl-p-tert.butyl-thio-benzoat.
Eksemgel_2 6,1 g 0-ethyl-p-brom-thiobenzoat og 3,25 g N-(2-aminoethyl)--morpholin opvarmes i 2 timer til 90°C. Reaktionsblandingen afkøles derpå til stuetemperatur, der tilsættes 25 ml isvand, og der gøres surt med 3 N saltsyre under afkøling med isvand og omrøring. Derefter skilles det udfældede produkt fra ved filtrering og vaskes med vand og med diethylether. Efter omkrystallisation fra methanol fås der 3,7 g p-brom-N-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamid-hydrochlorid med smp. 231°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT167476 | 1976-03-08 | ||
| AT167476A AT344713B (de) | 1976-03-08 | 1976-03-08 | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK56277A DK56277A (da) | 1977-09-09 |
| DK148825B true DK148825B (da) | 1985-10-14 |
| DK148825C DK148825C (da) | 1986-05-05 |
Family
ID=3518532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK56277A DK148825C (da) | 1976-03-08 | 1977-02-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmakologisk virksomme n-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamider |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4226865A (da) |
| JP (2) | JPS52108982A (da) |
| AT (1) | AT344713B (da) |
| AU (1) | AU509507B2 (da) |
| BE (1) | BE852144A (da) |
| CA (1) | CA1081227A (da) |
| CH (1) | CH624399A5 (da) |
| DE (1) | DE2710063A1 (da) |
| DK (1) | DK148825C (da) |
| FR (1) | FR2362137A1 (da) |
| GB (1) | GB1572745A (da) |
| NL (1) | NL188217B (da) |
| SE (1) | SE426823B (da) |
| ZA (1) | ZA771212B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1112073A4 (en) * | 1998-08-12 | 2002-10-25 | Smithkline Beecham Corp | CALCILYTIC COMPOUNDS |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH451142A (de) * | 1965-01-19 | 1968-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Benzoesäureamide |
| FR1501846A (fr) * | 1966-09-26 | 1967-11-18 | Bellon Labor Sa Roger | Procédé amélioré pour la préparation des thioamides |
| US3787419A (en) * | 1971-07-01 | 1974-01-22 | American Home Prod | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides |
-
1976
- 1976-03-08 AT AT167476A patent/AT344713B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-01-14 CH CH46077A patent/CH624399A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-10 DK DK56277A patent/DK148825C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-15 NL NLAANVRAGE7701576,A patent/NL188217B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 ZA ZA00771212A patent/ZA771212B/xx unknown
- 1977-03-02 AU AU22853/77A patent/AU509507B2/en not_active Ceased
- 1977-03-04 CA CA273,220A patent/CA1081227A/en not_active Expired
- 1977-03-04 FR FR7706406A patent/FR2362137A1/fr active Granted
- 1977-03-07 JP JP2400177A patent/JPS52108982A/ja active Granted
- 1977-03-07 SE SE7702554A patent/SE426823B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 BE BE175516A patent/BE852144A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 GB GB9479/77A patent/GB1572745A/en not_active Expired
- 1977-03-08 DE DE19772710063 patent/DE2710063A1/de active Granted
-
1978
- 1978-05-19 US US05/907,366 patent/US4226865A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-22 JP JP61249776A patent/JPS6289672A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2362137B1 (da) | 1983-07-22 |
| DE2710063C2 (da) | 1989-01-19 |
| AU2285377A (en) | 1978-09-07 |
| SE426823B (sv) | 1983-02-14 |
| DK56277A (da) | 1977-09-09 |
| GB1572745A (en) | 1980-08-06 |
| ZA771212B (en) | 1978-05-30 |
| AT344713B (de) | 1978-08-10 |
| ATA167476A (de) | 1977-12-15 |
| NL188217B (nl) | 1991-12-02 |
| DK148825C (da) | 1986-05-05 |
| CA1081227A (en) | 1980-07-08 |
| CH624399A5 (da) | 1981-07-31 |
| JPS6289672A (ja) | 1987-04-24 |
| FR2362137A1 (fr) | 1978-03-17 |
| AU509507B2 (en) | 1980-05-15 |
| JPS6218555B2 (da) | 1987-04-23 |
| BE852144A (fr) | 1977-09-07 |
| SE7702554L (sv) | 1977-09-09 |
| JPS52108982A (en) | 1977-09-12 |
| US4226865A (en) | 1980-10-07 |
| NL7701576A (nl) | 1977-09-12 |
| JPH0244813B2 (da) | 1990-10-05 |
| DE2710063A1 (de) | 1977-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ward Jr | The chlorinated ethylamines—a new type of vesicant | |
| BG61260B1 (en) | Orthosubstituted biphenyl amidine and biphenyl guanidinederivatives and antidiabetic or hypoglycamic agents containingthem | |
| US4123530A (en) | N-cyclohexyl-piperazino acetamides and propionamides | |
| US4216231A (en) | 9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracene N-oxide derivatives | |
| US4210754A (en) | Morpholino containing benzamides | |
| US4242348A (en) | Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkyl-carboxylic-acid esters | |
| Tilley et al. | The Synthesis of 3, 5‐Diamino‐1, 2, 4‐oxadiazoles. 1st Communication | |
| DK148825B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmakologisk virksomme n-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamider | |
| US3787419A (en) | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides | |
| PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
| US3041331A (en) | N-alkanoylbenzenesulfonyl | |
| US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
| US3894034A (en) | A process for producing azasulfonium salts | |
| US3574739A (en) | Alkoxybenzenesulfonamides | |
| US2671105A (en) | Sulfonic ester analogues of nitrogen mustards | |
| US4162257A (en) | N,N-dimethyl-5-phenyl-2-furamides | |
| DK146851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer | |
| FI65426C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkande n-(2-morfolinoetyl)bensamider | |
| US4102890A (en) | 2-Amino oxazolines and process for making the same | |
| HU181580B (en) | Process for preparing 1-benzoxepin-5/2h/-one derivatives | |
| CA1087180A (en) | Guanidine derivatives | |
| US4035375A (en) | N-Substituted amino pyridines and derivatives thereof | |
| CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| IE45730B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine derivatives | |
| US3701786A (en) | Dibenzofuranyl-aminoalcohols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |