FI86634B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-hydroxipyrid-6-ylsubstituerade amidiner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-hydroxipyrid-6-ylsubstituerade amidiner. Download PDF

Info

Publication number
FI86634B
FI86634B FI871126A FI871126A FI86634B FI 86634 B FI86634 B FI 86634B FI 871126 A FI871126 A FI 871126A FI 871126 A FI871126 A FI 871126A FI 86634 B FI86634 B FI 86634B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
mmol
compound
Prior art date
Application number
FI871126A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI871126A0 (fi
FI86634C (fi
FI871126A7 (fi
Inventor
Sprecher Georg Von
Peter Waldmeier
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI871126A0 publication Critical patent/FI871126A0/fi
Publication of FI871126A7 publication Critical patent/FI871126A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86634B publication Critical patent/FI86634B/fi
Publication of FI86634C publication Critical patent/FI86634C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

86634
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-hydroksipyrid-6-yylisubstituoitujen amidiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I
f 5' mukaisten farmakologisesti aktiivisten 2-hydroksipyrid-6-yylisubstituoitujen amidiinien tai niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, missä kaavassa merkitsee vetyä tai C^-C-j-alkyyliä, toinen tähteistä R2 ja R3 merkitsee vetyä tai Cj^-Cy-alkyyliä ja toinen merkitsee C^-Cy-alkyyliä tai fenyyli-C1-C7-alkyyliä ja R4 merkitsee vetyä, C^-Cy-al-kyyliä tai fenyyli-C^-C-y-alkyyliä. Fenyyli-C^-C-y-alkyyli on esim. fenyyli-C1-C4-alkyyli, etenkin bentsyyli tai 2-fenyyli-etyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat olla dynaamisessa tasapainossa vastaavien tautomeeristen muotojen kanssa. Kaavan I mukaiset 2-okso-dihydro-pyridiinit voivat esiintyä, esim. silloin kun R4 merkitsee vetyä tai kun R3 ja R4 merkitsevät kumpikin vetyä, kaavan . . · i il ?' y** ,/ν'^Λ, <u) 86634 2 tai vast.
S\ n I II f1 ik/V’ (Ib) mukaisina 2-hydroksi-pyridiineinä. Samoin kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla silloin, kun R3 merkitsee vetyä, tasapainossa kaavan /\ i li f1 °/\^/‘ NH (Ie) mukaisten tautomeerien kanssa.
Edellä ja seuraavassa tarkoitetaan käsitteellä kaavan I mukaiset tautomeerit myös vastaavia kaavojen Ia, Ib sekä Ie mukaisia yhdisteitä.
US-patenteissa 3,073,851 ja 3,182,053 on kuvattu laaja joukko antipatogeenisia formamidiiniyhdisteitä, joiden sisältämä (hetero)syklinen rengassysteemi voi olla mm. pyridiini. Ko. patenteissa ei kuitenkaan kuvata vastaavia 2-hydroksipyrid- 6-yyli- eikä pyridon-6-yyliyhdisteitä. FR-patentissa 1.262.307 kuvataan herbisidisiä formamidiiniyhdisteitä, joissa syklisenä komponenttina on fenyyli tai pyridyyli. Py-ridyylirengas ei kuitenkaan näissä yhdisteissä ole substi-tuoitu. Chemical Abstract 99:122348j esittää oksatsolo-pyri-diinijohdannaisten synteesireitin, jossa käytetään lähtöaineena 5-hydroksipyrid-6-yyliformamidiinia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisina happoadditiosuoloina. Nämä muo- 3 86634 dostetaan esimerkiksi vahvojen epäorgaanisten happojen, kuten mineraalihappojen, esim. rikkihapon, fosforihapon tai halogeenivetyhappojen, vahvojen orgaanisten karboksyylihap-pojen, kuten C1-C4-alkaanikarboksyylihappojen, esim. etikka-hapon, kuten mahdollisesti tyydyttymättömien dikarboksyyli-happojen, esim. oksaali-, maloni-, maleiini- tai fumaariha-pon, tai hydroksikarboksyylihappojen, esim. viinihapon tai sitruunahapon, tai sulfonihappojen, kuten C1-C4-alkaani- tai mahdollisesti substituoidun bentseenihapon, esim. metaani-tai p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Vastaavia happoadditiosuoloja voidaan valmistaa toisen tai molempien emäksisten keskusten kanssa, jolloin esiintyy siten esim. pyridinium- ja/tai etenkin amidiniumsuoloja.
Farmaseuttisesti sopimattomia suoloja voidaan käyttää esimerkiksi vapaiden keksinnön mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseen tai vast, puhdistamiseen.
Edellä ja seuraavassa käytetyillä yleiskäsitteillä on ensisijassa seuraavat merkitykset, mikäli toisin ei ole mainittu .
Cj^-C-j-alkyyli on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyy-li, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli ja edelleen vastaava pentyyli-, heksyyli- tai heptyylitähde. Etusijalla on C^-C^-alkyyli.
Cj-C-y-alkoksi on esim. metoksi, etoksi, propyylioksi, iso-propyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi ja tert-butyyli-oksi. Etusijalla on C1-C4-alkoksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tai vast, niiden vastaavilla tautomeerisilla muodoilla ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloilla on esim. arvokkaita farma- 4 80634 kologisia ominaisuuksia. Siten voitiin selvittää keksinnön mukaiselle yhdisteluokalle uudentyyppinen vaikutusprofiili. Kaavan I mukaiset yhdisteet tai vast, niiden vastaavat tautomeeriset muodot ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat ovat katekoliamiini-O-metyyli-transferaasi-(COMT)-inhibiittoreita. Nämä ominaisuudet voidaan osoittaa kolmella in vivo-testljärjestelmällä, jolloin COMT-esto in vivo osoitetaan tarkkailemalla homovanilliinihapon laskua rotan C^_ striatumissa tai 3-metoksi-tyramiini-akkumu-laation estolla monoaminoksidaasi-eston jälkeen rotan c. striatumissa 0,1 mg/kg:n annoksesta alkaen i.p.-annoksen jälkeen. Edelleen yksittäissolujohdoksen puitteissa nukutetussa rotassa voidaan todeta n. 3 mg/kg:n annoksesta alkaen locuscoeruleus-solujen aktivoitumisen lisääntyminen.
Kokeiden selitykset
Homovanilliinihapon (HVA) määritys rotan C. striatumissa
Aivojuoviot preparoidaan rotanaivoista ja ne varastoidaan analysointia varten pakastettuina -20eC:ssa. Aivojuoviot homogenoidaan 2 ml:aan liikkuvaa faasia, joka tarvitaan seuraa-vana selitettyyn HPLC-erotukseen. Tämä liikkuva faasi sisältää uutetta kohden sisäisenä standardina 1000 ng vanilliini-happoa. Solufragmentit poistetaan linkoamalla. 50 - 200 μΐ supernatanttia injektoidaan BAS-nestekromatografiajärjestel-mään (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA), joka on varustettu C18 pBondapak-faasinvaihtopylväällä (Waters Ass., Milford, USA), TL3-elektrokemiallisella detektoriken-nolla ja LC4-kontrollijärjestelmällä. Detektorikenno sisältää cpw-grafiittitahnaa ja potentiaali säädetään +0,85 W:hen Ag/Ag-Cl-vertailuelektrodin suhteen. Liikkuva faasi, joka sisältää 0,1 moolia/1 sitruunahappoa, 0,075 moolia/1 dinat-riumvetyfosfaattia, 2,5 % tetrahydrofuraania ja 0,05 moolia/1 natriumoktyylisulfaattia, säädetään suolahapolla pH-arvoon 3. Pylvään lämpötila saatetaan 28 - 40°C:seen ja 5 86634 läpivirtaus säädetään 1-1,3 ml/min., jotta saadaan aikaan optimaalinen erotus. Ryhmää kohden käytetään 5 eläintä.
3-metoksi-tyramiini (3-MT)-rikastumisen määritys clorgylii-nlllä suoritetun MAO-eston jälkeen
Rotat, joille oli annettu testiainetta 5 minuuttia ennen kuin niille annettiin 10 mg/kg clorgyliiniä (s.c.) peroraa-lisesti tai vast, intraperitoneaalisesti, tapetaan 30 minuutin kuluttua säteilyttämällä mikroaalloilla (10 kW, 2450 MHz, 1,7 - 1,8 sek., Pueschner Mikrowellen-Energietechnik, Schwanende/Bremen, Saksan Liittotasavalta). Eläinten jäähdyttämisen jälkeen preparoidaan aivojuoviot ja ne homogenisoidaan seoksessa, jossa on 0,1 moolia/1 sitruunahappoa, 0,075 moolia/1 dinatriumvetyfosfaattia, 2,5 % tetrahydrofu-raania ja 0,05 moolia/1 natriumoktyylisulfaattia, ja joka säädetään suolahapolla pH-arvoon 3 ja johon lisätään sisäiseksi standardiksi 1000 ng vanilliinihappoa. Solufragmentit erotetaan linkoamalla. 50 - 200 μΐ supernatanttia ruiskutetaan BAS-nestekromatografiajärjestelmään (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA), joka on varustettu C18 pBondpakfaasinvaihtopylväällä (Waters Ass., Milford, USA) ja 5100A kulometridetektorilla, malli ESA, detektorikennolla, malli 5010 (ESA Inc., Bedford, Mass., USA), detektorin 2 potentiaali: + 0,45 V, detektori 1 katkaistuna. Liikkuva faasi koostuu sitraatti-fosfaatti-puskurista (valmistettu sekoittamalla 0,1 M sitruunahappoa ja 0,1 M dinatriumvetyfosfaattia pH-arvossa 3), johon on lisätty 10 % etanolia ja 1,55 mmoolia/1 natriumoktyylisulfaattia. Pumppausnopeus on 1,3 ml/min.
COMT-inhibition johdosta estetään neuroneissa muodostuneen ja hermoärsytysten seurauksena vapautuneen katekoliamiinin, esim. dopamiinin metabolinen hajaantuminen ja tapahtuu näiden amiinien konsentraation kasvu synaptisessa lohkossa. Siten eliminoidaan pitkälti esimerkiksi depressiivisten il- 6 86634 miöiden ja Parkinsonin taudin syy, esim. dopamiinin puute. Käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä tapahtuu samanaikaisesti COMT-inhibition kanssa neuroneissa metylointiin tarvittavan S-adenosyyli-metioniinin rikastuminen. Yleisen käsityksen mukaisesti S-adenosyyli-metioniini-konsentraation kasvu parantaa oppimiskykyä.
Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä tai vast, niiden vastaavia tautomeerejä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää esim. farmaseuttisina, kuten noo-trooppisina, antidepressiivisinä ja Parkinsonin tautia ehkäisevinä aineina. Edelleen keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineiden, etenkin nootrooppisten, antidepressiivisten ja Parkinsonin tautia ehkäisevien aineiden valmistamiseksi ja terapeuttiseen ja profylaktiseen hoitoon. Tällöin on laskettu mukaan myös vaikuttavien aineiden ammattimainen valmistus.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja niiden suolat, joissa yhdisteissä Rj^ merkitsee vetyä tai C-L-C-j-alkyyliä, toinen tähteistä R2 ja R3 merkitsee vetyä tai C^-C^-alkyyliä ja toinen merkitsee C^-Cy-alkyyliä tai fenyyli-C1-C7-alkyyliä ja R4 merkitsee vetyä tai C^-Cy-alkyyliä.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja niiden suolat, joissa yhdisteissä Rx merkitsee vetyä tai C-L-C-j-alkyyliä, toinen tähteistä R2 ja R3 merkitsee vetyä tai C^-C-j-alkyyliä ja toinen C^-C.7-alkyyliä tai fenyyli-C^-C-j-alkyyliä ja R4 merkitsee vetyä.
Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja niiden suolat, joissa yhdisteissä R^ merkitsee vetyä tai C1-C4-alkyyliä, kuten metyyliä, R2 ja R3 merkitsevät toisaalta toisistaan riippumatta Cj^C^-alkyyliä, kuten propyyliä tai toisaalta R2 merkit- 7 86634 see C1-C4-alkyyliä, kuten metyyliä ja R3 merkitsee fenyyli-Cj-C^-alkyyliä, kuten 2-fenyylietyyliä ja R4 merkitsee C1-C4-alkyyliä.
Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja niiden suolat, joissa yhdisteissä ja R4 merkitsevät vetyä ja R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta C1-C4-alkyyliä, kuten propyyliä.
Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja niiden suolat, joissa yhdisteissä R1 merkitsee vetyä, R4 merkitsee C1-C4-alkyyliä, kuten metyyliä ja R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta C1-C4-alkyyliä, kuten propyyliä.
Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja niiden suolat, joissa yhdisteissä Rj^ on metyyli, R4 merkitsee vetyä ja R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta C1-C4-alkyyliä, kuten propyyliä.
Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea esimerkeissä mainitut uudet yhdisteet ja menetelmät niiden valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja niiden suolojen valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla ja on tunnettu esim. siitä, että a) kaavan iia /\ } '-NH-Xi (Iia) ^ i mukainen yhdiste tai sen tautomeeri saatetaan reagoimaan 86 634 kaavan Hb ^r2
Xo - N (Hb)
"'«S
mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin toinen tähteistä ja x2 merkitsee kaavan -CO-Rj mukaista ryhmää ja toinen on vety, tai sen tautomeerin, suolan ja/tai asetaalin kanssa, tai
b) kaavan III
'\ \ <s'Y (nj) mukaisessa yhdisteessä tai sen tautomeerissa ja/tai suolassa, jossa X3 merkitsee C^-Cy-alkoksia, muunnetaan X3 ryh- /r2 /R2 mäksi -N saattamalla reagoimaan kaavan H-N (He) \ \ R3 R3 mukaisen amiinin kanssa, tai
c) kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R4 merkitsee vetyä, kaavan IV
/ν'Ή, (iv) mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa, missä kaavassa X4 merkitsee C^-C^-alkoksia, X4 muutetaan asidolyysillä hydrok-siksi, tai 9 86634 d) kaavan Va /\ °Ύ" mukainen yhdiste tai sen tautomeeri tai suola saatetaan reagoimaan kaavan XRz X7 - N (Vb) R3 mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai suolan kanssa, jolloin joko X6 merkitsee ryhmää -N=CR1-NH-X5 ja X7 merkitsee vetyä tai Xg merkitsee ryhmää -NH2 ja X7 merkitsee ryhmää -CR1=N-X5 ja X5 merkitsee syanoa, ja haluttaessa muunnetaan kulloinkin menetelmän mukaisesti tai jollakin muulla tavalla saatava kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi, ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava kaavan I mukainen vapaa yhdiste tai sen tautomeeri suolaksi tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava suola kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Edellä ja seuraavassa muunnelmissa esitetyt reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisella tavalla sopivien liuottimien tai laimentimien tai näiden seosten läsnäollessa tai ilman niitä, jolloin työskennellään tarvittaessa jäähdyttäen, huoneenlämpötilassa tai lämmittäen, esim. n. -80eC:n - reaktioväliaineen kiehumislämpöti-lan välisessä lämpötilassa, etenkin n. -10 - n. +100°C:ssa ja tarvittaessa suljetussa astiassa, paineessa, inertin kaasun atmosfäärissä ja/tai vedettömissä olosuhteissa.
10 80634
Edellä ja seuraavassa esitetyt kaavojen Ha ja lib, lii, iv sekä Va ja Vb mukaiset lähtöaineet, jotka on kehitetty kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja suolojen valmistamiseksi, ovat osittain tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. edellä esitettyjen menetelmämuunnelmien mukaisesti.
Kaavojen Ha, Hb, III, IV, Va ja Vb mukaisten lähtöaineiden suolat ovat ensisijassa vastaavia happoadditiosuoloja, koska näissä lähtöyhdisteissä on vähintään yksi emäksinen keskus.
Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi vahvat epäorgaaniset hapot, kuten mineraalihapot, esim. rikkihappo, fosforihappo tai halogeenivetyhapot, vahvat orgaaniset kar-boksyylihapot, kuten C1-C4-alkaanikarboksyylihapot, esim. jääetikka, kuten mahdollisesti tyydyttymättömät dikarboksyy-lihapot, esim. oksaali-, maloni-, maleiini- tai fumaarihap-po, tai hydroksikarboksyylihapot, esim. viinihappo tai sitruunahappo, tai sulfonihapot, kuten Cj-C^-aikaani- tai mahdollisesti substituoitu bentseenisulfonihappo, esim. metaani- tai p-tolueenisulfonihappo.
Kaavojen Ha, III ja Va mukaiset 2-okso-dihydro-pyridiinit voivat esiintyä esim. samoin vastaavien tautomeeristen 2-hydroksipyridiinien muodossa.
Kaavan Ha ja Hb mukaisten yhdisteiden asetaalit, joissa toinen tähteistä X-^ ja X2 merkitsee kaavan -CO-R^ mukaista ryhmää ja toinen merkitsee vetyä, ovat sellaisia yhdisteitä, joissa karbonyylifunktio on asetalisoitu tai vast, ketali-soitu yksi- tai kaksiarvoisella alifaattisella alkoholilla, kuten C^-Cy-alkanolilla tai C2-C5-alkaanidiolilla.
li 8 6 6 5 4
Muunnelma a):
Kaavojen Ha ja Hb mukaisten yhdisteiden reaktio, joissa toinen tähteistä ja X2 merkitsee kaavan -CO-ϊ^ mukaista ryhmää ja toinen vetyä, suoritetaan etenkin kondensaatioai-neen, kuten dehydratointiaineen tai epäorgaanisen hapon an-hydridin läsnäollessa.
Dehydratointiaineina voidaan käyttää etenkin karbodi-imide-jä, esim. N,N'-di-C^-C^-alkyyli- tai N,N'-di-Cg-Cy-sykloal-kyyli-karbodi-imidiä, kuten N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidiä, edullisesti lisäämällä N-hydroksisukkinimidiä, tai mahdollisesti, esim. halogeenilla, C^-C-y-alkyylillä tai C^-C7-alkoksilla substituoitua N-hydroksi-bentsotriatsolia tai N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboksamidia, edelleen sopivia karbonyyliyhdisteitä, esim. N,N-karbonyylidi-imidatso-lia, sopivia 1,2-oksatsoliumyhdisteitä, esim. 2-etyyli-5-fe-nyyli-1,2-oksatsolium-3'-sulfonaattia tai 2-tert-butyyli-5-metyyli-isoksatsolium-perkloraattia, sopivia asyyliaminoyh-disteitä, esim. 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokino-liiniä, tai sopivia fosforyylisyaaniamideja tai vast, -atsideja, esim. dietyylifosforyylisyaaniamidia tai difenyy-lifosforyyliatsidia, edelleen trifenyylifosfiinidisulfidia tai l-C1-C4-alkyyli-2-halogeno-pyridinium-halogenideja, esim. l-metyyli-2-kloori-pyridinium-jodidia.
Esimerkkeinä epäorgaanisten happojen anhydrideistä mainittakoon fosforipentoksidi, fosforioksihalogenidit, kuten fosfo-rioksikloridi, fosgeeni tai tionyylikloridi.
Mieluummin käytetään sellaisia kaavojen Ha ja Hb mukaisia yhdisteitä, joissa toinen tähteistä X^ ja X2 merkitsee ase-talisoidussa tai vast, ketalisoidussa muodossa esiintyvää kaavan -CO-R-j^ mukaista ryhmää ja toinen merkitsee vetyä.
Kaavojen Ha ja Hb mukaiset lähtöaineet ovat osaksi tunnettuja ja ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, i2 86634 esimerkiksi asyloimalla kaavojen •/V Ji.
Λ ?-NH2 (Ilia) vast. H-N^ (Ile) 0/ · Rj
Km mukaiset amiinit.
Muunnelma b)
Kaavan III X3 on esim. C^-C-y-alkoksi, etenkin C1-C4-alkoksi, kuten metoksi tai etoksi.
Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X3 merkitsee C^-C-y-alkoksia, saatetaan reagoimaan kaavan H-N
^R3 (Ile) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa.
Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet, joissa X3 merkitsee C^-C-j-alkoksia, voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan lila mukainen yhdiste käsitellään halogenointirea-genssilla, kuten fosgeenilla (X3 = halogeeni) ja vastaavat saatavat kaavan III mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan esim. halutun alkoholin tai vast, merkaptaanin kanssa.
Muunnelma c);
Kulloinkin kyseessä olevan C^-C^-suojaryhmän lohkaisu tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi asidolyysil-lä.
Siten esim. tert-butyylitähteet lohkaistaan asidolyysillä, esim. käsittelemällä vahvalla hapolla, kuten suolahapolla, bromivetyhappo/jääetikalla, fluorihapolla tai trifluorietik-kahapolla.
13 86634 ·
Kaavan IV mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkiksi saattamalla kaavan • · x/v!h,h* (lva) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat reagoimaan kaavan /2 R^-CO-N (IVb) mukaisen yhdisteen tai sen asetaalin tai
Nr3 vast, ketaalin kanssa, jolloin työskennellään menetelmämuun nelman a) mukaisesti.
Muunnelma d):
Kaavan Vb mukainen lähtöaine, jossa x7 merkitsee ryhmää -CR1=N-X5 ja X5 merkitsee syanoa, voidaan valmistaa esim.
siten, että kaavan
Ro / 2 HN (He) mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan rea- goimaan kaavan NC-N=C-Z2 (Vc) R1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z2 merkitsee poistettavaa ryhmää, esim. C1-C4-alkoksia.
Kaavan Va mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X6 on -NisCR^-NH-X^ ja X5 merkitsee syanoa, lähdetään esim. kaavan lila mukaisesta yhdisteestä ja saatetaan tämä reagoimaan kaavan X5-N=CR1-NH2 (Vd) mukaisen yhdisteen kanssa mahdollisesti lämmittäen.
Keksinnön mukaisesti tai jollakin muulla tavalla saatava kaavan I mukainen yhdiste, sen tautomeeri tai sen suola voi- 14 86634 daan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriseksi muodoksi.
Jos toinen tähteistä R2 tai R3 merkitsee vetyä, voidaan vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit tai suolat N-alkyloida sinänsä tunnetulla tavalla. (Fenyyli)(^-C7-alkylointi tapahtuu esim. (fenyyliJC^-Cy-alkyylihaloge-nidin, esim. -bromidin tai -jodidin reaktiivisella esterillä, (fenyylijC-^-Cy-alkyylisulfonaatilla, esim. -metaanisul-fonaatilla tai -p-tolueenisulfonaatilla tai di-C^-Cy-alkyy-lisulfaatilla, esim. dimetyylisulfaatilla mieluummin emäksisissä olosuhteissa, kuten natriumhydroksidin tai kalium-hydroksidin läsnäollessa ja edullisesti faasinsiirtokataly-saattorin, kuten tetrabutyyliammoniumbromidin tai bentsyy-litrimetyyliammoniumkloridin läsnäollessa, jolloin voidaan tarvita kuitenkin vahvempia emäksisiä kondensaatioaineita, kuten alkalimetalliamideja, -hydridejä tai -alkoholaatteja, esim. natriumamidia, natriumhydridiä tai natriummetanolaat-tia.
Samoin kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit tai suolat, joissa ainakin toinen tähteistä R2 tai R3 on muu kuin vety, voidaan uudelleenamidinoida käsittelemällä vastaavalla amiinilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa R4 merkitsee vetyä, voidaan alkyloida sopivalla alky-lointiaineella kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R4 merkitsee (fenyyli) -C^-C-j-alkyyliä.
Edelleen mahdollisesti esiintyvät hydroksiryhmät voidaan esteröidä esim. saattamalla reagoimaan C^-C-j-alkanolin reak-tiokykyisen esterin, etenkin bromi- tai kloorivetyhappoeste-rin kanssa vastaavaksi eetteröidyksi hydroksiksi. Päinvastoin voidaan esteröidyissä tai eetteröidyissä hydroksiryh- is 80634 missä, kuten C-^-Cy-alkoksissa vapauttaa solvolyyttisesti hydroksiryhmä(t), mieluummin happamissa olosuhteissa. Vastaavalla tavalla voidaan myös hydrolysoida asyloitu hydroksi hydroksiksi.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomeerien suolat voidaan muodostaa sinänsä tunnetulla tavalla. Siten esimerkiksi kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomeerien happoadditiosuolat saadaan käsittelemällä sopivalla ioninvaihdinreagenssilla. Suolat voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vapaiksi yhdisteiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella.
Riippuen menetelmätavasta tai vast, reaktio-olosuhteista voidaan keksinnön mukaiset, suolanmuodostavia, etenkin emäksisiä ominaisuuksia omaavat yhdisteet saada vapaassa muodossa tai etenkin suolojen muodossa.
Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolan muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä ja niiden suoloilla tarkoituksen- ja merkityksenmukaisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.
Uudet yhdisteet mukaanlukien suolanmuodostavien yhdisteiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.
Uudet yhdisteet voidaan saada myös lähtöaineiden valinnasta ja työskentelytavoista riippuen jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seosten muodossa, esim. asymmetristen hiiliatomien määrästä riippuen puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipodeina, tai isomeeriseoksina, kuten rasemaatteina, dia-stereomeeriseoksina tai rasemaattiseoksina.
Saadut rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaa-lis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puh- 16 86634 taiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, esimerkiksi jakoki-teytyksen avulla.
Saadut rasemaatit voidaan hajottaa edelleen tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, kromatografoimalla kiraalisissa adsorbenteissa, sopivien mikro-organismien avulla, lohkaisemalla spesifisillä, immo-bilisoiduilla entsyymeillä, muodostamalla sulkeumayhdistei-tä, esim. käyttämällä kiraalisia kruunueettereitä, jolloin ainoastaan yksi enantiomeeri kompleksoidaan, tai muuntamalla diastereomeerisiksi suoloiksi, esim. saattamalla emäksinen lopputuoterasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, kuten karboksyylihapon, esim. viini- tai omenahapon, tai sulfonihapon, esim. kamferisulfonihapon kanssa ja erottomal-la tällä tavalla saatu diastereomeeriseos, esim. niiden erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereomeereiksi, joista haluttu enantiomeeri voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksessa. Edullisesti eristetään tehokkaampi enantiomeeri.
Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmän sovellutusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään johdannaisen tai vast, suolan ja/tai rasemaatin tai vast, antipodin muodossa tai etenkin muodostetaan reaktio-olosuhteissa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin. Uudet lähtöaineet, jotka on kehitetty erityisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, niiden käyttö ja menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat samoin erään keksinnön kohteen, jolloin substituenteilla R1# R2, R3 ja R4 on kulloinkin etusijalla oleville kaavan I mukaisille yhdisteryhmille tai vast, tautomeereille esitetyt merkitykset.
i7 86634
Keksinnön mukaisia, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai vast, niiden tautomeereja tai suolanmuodostavia ominaisuuksia omaavien yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää farmakologisesti, etenkin nootrooppises-ti, antidepressiivisesti ja antiparkinsonistisesti vaikuttavina aineina. Tällöin niitä voidaan käyttää etenkin farmaseuttisesti vaikuttavien valmisteiden muodossa eläinten tai ihmisten terapeuttiseen ja/tai profylaktiseen hoitoon etenkin nootrooppisina, antidepressiivisinä aineina tai Parkinsonin tautia ehkäisevinä aineina.
Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivia suoloja, on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen, edelleen rektaaliseen ja parenteraaliseen käyttöön lämminverisille, jolloin valmisteet sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa. Vaikuttavan aineen päivittäinen annostus riippuu iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta.
Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n. 10 % -n. 80 %, etenkin n. 20 % - n. 60% vaikuttavaa ainetta. Farmaseuttiset valmisteet, jotka on tarkoitettu enteraaliseen tai vast, parenteraaliseen käyttöön, ovat esim. sellaisia, jotka ovat annosyksikkömuodoissa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina, edelleen ampulleina.
Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien mukaisesti. Näin voidaan valmistaa esim. oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita siten, että vaikuttava aine yhdistetään kantoaineen kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granulaatti haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen puristetaan tableteiksi tai rae-ytimiksi.
ιβ 86634
Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sor-biitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, jolloin käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni, haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyylitärkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten nat-riumalginaatti, apuaineita ovat ensisijassa juoksevuus-, juoksevuussäätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kal-siumstearaatti ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, po-lyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, lakkaliuoksia, jotka ovat sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosaval-misteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raeytimiin voi olla lisätty väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annoksen identifioimiseksi tai tunnistamiseksi.
Muita oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, tai pehmeät suljetut kapselit, jotka koostuvat gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää aktiivisen aineen granulaatin muodossa, esimerkiksi sekoitettuna täyteaineisiin, kuten laktoosiin, sideaineisiin, kuten tärkkelyksiin ja/tai voiteluaineisiin, kuten talkkiin tai magnesiumstearaattiin ja mahdollisesti stabilisaattoreihin. Pehmeissä kapseleissa ak- 19 86634 tiivinen aine on mieluummin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin on mahdollista lisätä myös stabilointiaineita.
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esimerkiksi suppositoriot, jotka koostuvat aktiivisen aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Sopivia suppositorion perusmassoja ovat esimerkiksi luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. On myös mahdollista käyttää gelatiinista valmistettuja kapseleita, jotka sisältävät aktiivisen aineen ja perusmassan yhdistelmän. Perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraaliseen käyttöön sopivat etenkin vesiliukoisessa, esimerkiksi vesiliukoisen suolan muodossa olevan aktiivisen aineen liuokset tai aktiivisen aineen suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esimerkiksi seesamiöljyä tai synteettisiä rasvahap-poestereitä, esimerkiksi etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esimerkiksi natriumkarboksime-tyyliselluloosaa, sorbitolia ja/tai dekstraania ja valinnaisesti myös stabilointiaineita.
Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta. Normaalitapauksessa annetaan n. 75 kg painavalle lämminveriselle oraalisessa käytössä n. 150 mg:n - 1500 mg:n päivittäisannos, joka on mieluummin jaettu useiksi yhtä suuriksi osa-annoksiksi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä esitettyä keksintöä, mutta niiden tarkoituksena ei ole rajoittaa millään ta- 2o 86634 voin keksinnön piiriä. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1; 8,3 g (76 mmoolia) 6-amino-2-hydroksipyridiiniä ja 20 g (114 mmoolia) Ν,Ν-di-n-propyyliformamidi-dimetyyli-asetaalia laitetaan 70 ml:aan ksyleeniä argonatmosfäärissä. Sekoittaen kuumennetaan 1/2 tunnin ajan 100eC:seen. Sitten annetaan jäähtyä, haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja jäännös suodatetaan Florisilin kymmenkertaisen määrän läpi metylee-nikloridin avulla. Tuotteen sisältävät fraktiot haihdutetaan ja kiteytetään sitten n-heksaanista. Saadaan N-(2-hydroksi- 6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini tai vast.
N-(2-pyridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini, sp. 102 - 104°.
Metaanisulfonaatiksi tapahtuvaa muuntoa varten vapaa emäs liuotetaan metyleenikloridiin ja sitten lisätään metaanisul-fonihappoa, kunnes pH on arvossa 3. Sitten lisätään sekoittaen eetteriä, jolloin tuote kiteytyy spontaanisti. Kiteet imusuodatetaan, pestään hyvin eetterillä ja kuivataan suur-tyhjössä. Näin saadaan N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini-metaanisulfonaatti /\ I II ·
Hi/ ^ . CH3SO3H
\ /\
• I
tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyli-formami- 21 86634 diini-metaanisulfonaatti /\ i II ·
(/ ] · CH3SO3H
11 \ /\ « « sp. 160 - 162 °C.
Esimerkki 2: Esimerkin 1 mukaisesti voidaan valmistaa N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-dimetyyli-formamidiini tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-N',Ν'-dimetyyli-formamidiini, sp. 159 -161°, jolloin käytetään 3,3 g (30 mmoolia) 6-amino-2-hydrok-sipyridiiniä ja 5,4 g (45 mmoolia) N,N-dimetyyli-formamidi-diraetyyliasetaalia 30 ml:ssa ksyleeniä.
Esimerkki 3: Esimerkin 1 mukaisesti voidaan valmistaa N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N'-metyyli-N'-butyyli-formamidiini tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-N'-metyyli-N'-butyyli-formamidiini, sp. 85 - 86° käyttämällä 3 g (27 mmoolia) 6-amino-2-hyd-roksipyridiiniä ja 6,6 g (41 mmoolia) N-metyyli-N-butyyli-formamidi-dimetyyliasetaalia 30 ml:ssa tolueenia.
Esimerkki 4: Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan N-(2-hyd-roksi-6-pyridyyli)-N'-metyyli-N'-(2-fenyylietyyli)-asetami-diini-dihydrokloridi tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-N'-metyyli-N' - (2-fenyylietyyli)-asetamidiini-dihydrokloridi, sp. 177 - 179°, käyttämällä 4 g (24 mmoolia) N-(2-hydroksi-6-pyri-dyyli)-asetimidihappometyyliesteriä ja 4,9 g (36 mmoolia) metyylifenyylietyyliamiinia 20 mlrssa ksyleeniä.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 4,4 g (40 mmooli) 6-amino-2-hydroksipyridiiniä kuumennetan 30 ml:ssa ortoetikkahappotrimetyyliesteriä 12 tunnin ajan 22 86634 palautusjäähdyttäen. Sitten reaktioseos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään eetteriä sekoittaen, jolloin tuote kiteytyy spontaanisti. Se imusuodatetaan ja kuivataan suurtyhjössä. Näin saadaan N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-asetimidihappometyy-liesteriä, sp. 128 - 129°.
Esimerkki 5: Esimerkin 4 mukaisesti voidaan saada N-(2-hyd-roksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-asetamidiini tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-Ν',N'-di-n-propyyli-asetamidiini, sp. 140 - 141°, käyttämällä 2 g (12 mmoolia) N-(2-hydroksi- 6-pyridyyli)-asetimidihappometyyliesteriä ja 1,8 g (18 mmoolia) di-n-propyyliamiini 20 ml:ssa ksyleeniä.
Esimerkki 6: Suspensioon, jossa on 1,1 g (22,4 mmoolia)
NaH:ta (50 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) 30 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä ja sekoittaen liuos, jossa on 4,5 g (20,3 mmoolia) N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-Ν',N'-di-n-propyyliform-amidiinia 15 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania. Sekoitetaan edelleen 15 min. tässä lämpötilassa ja sitten lisätään liuos, jossa on 1,4 ml (22,4 mmoolia) metyylijodidia 5 ml:ssa tetrahydrof uraania. Tätä reaktioseosta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten se laimennetaan etikkahap-poetyyliesterillä ja sitten se pestään kerran vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Näin saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogee-lillä. Puhdistettuun tuotteeseen lisätään puoli ekvivalenttia eetterissä olevaa fumaarihappoa ja kiteytetään tämän jälkeen lisäämällä petrolieetteriä. Näin saadaan N-(l-metyyli-2-py-ridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyliformamidiini-hemihydraat-tia, sp. 92 - 94°.
Esimerkki 7: Liuokseen, jossa on 2,7 g (10 mmoolia) N-(2-me-toksi-6-pyridyyli)-Ν',N'-di-n-propyyliformamidiinihydroklo-ridia metyleenikloridissa, lisätään hitaasti sekoittaen -60°:ssa 1,2 g (10 mmoolia) BCl3:a. Sitten sekoitetaan edel- 23 86634 leen 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Annetaan lämmetä tämän jälkeen 0’:seen ja sitten lisätä tunnin kuluttua varovasti 15 ml absoluuttista metanolia. Reaktioseos kaadetaan sitten jääveteen ja tehdään 2 N natriumhydroksidilla alkali-seksi ja uutetaan 2 kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan Na2S04:n päällä, suodatetaan Florisil-kerroksen läpi ja haihdutetaan. Näin saatu raaka-tuote kiteytetään eetteri/petrolieetteristä. Näin saadaan N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyliformamidiini tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-Ν',N'-di-n-propyyliformamidiini, sp. 102 - 104°.
Lähtöaine N-(2-metoksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini-hydrokloridi, sp. 148 - 149°, voidaan valmistaa esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä 1,24 g (10 mmoolia) 2-amino-6-metoksipyridiiniä ja 2,63 g (15 mmoolia) N,N-di-n-propyyli-formamidi-dimetyyliasetaalia 20 ml:ssa ksyleeniä.
Esimerkki 8: Esimerkeissä 1-7 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: N-(l-metyyli-2-pyridon-6-yyli)-N',N1-dipropyyli-asetamidii-ni, N-(l-bentsyyli-2-pyridon-6-yyli)-N',N'-dipropyyli-formami-diini, N-(2-pyridon-6-yyli)-N'-propyyliasetamidiini tai vast. N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N'-propyyli-asetamidiini, N-(2-pyridon-6-yyli)-N'-etyyli-N'-isopropyyli-formamidiini tai vast. N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-Ν'-etyyli-N'-isopropyyli-formamidiini , N-(2-pyridon-6-yyli)-N',N'-dipropyyli-propioniamidiini tai vast. N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-Ν',Ν'-dipropyyli-propioniamidiini, N-(l-propyyli-2-pyridon-6-yyli)-N',N'-dipropyyli-formamidii-ni.
24 !,<>634
Esimerkki 9: Esimerkin 6 mukaisesti voidaan valmistaa N-(l-propyyli-2-pyridon-6-yyli)-N',N*-di-n-propyyli-formamidii-ni, viskoosi öljy, Rf = 0,43 (tolueeni/etanoli/väkevä vesipitoinen NH3 = 90:20:1).
Tällöin käytetään 3 g (14 mmoolia) N-(2-hydroksi-6-pyridyy-li)-N',N'-di-n-propyyliformamidiinia tai vast. N-(2-pyridon- 6-yyli)-N',N'-di-n-propyyliformamidiinia, 710 mg (15 mmoolia) NaH:ta (50-%:nen dispersio mineraaliöljyssä) ja 1,5 ml (15 mmoolia) n-propyylijodidia 30 ml:ssa abs. tetrahydrofu-raania. Erona esimerkkiin 6 seoksen annetaan reagoida 56 tunnin ajan palautusjäähdyttäen.
Esimerkki 10: Esimerkissä 6 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa N-(l-metyyli-2-pyridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyli-asetamidiini. Se saadaan viskoosina öljynä, Rf = 0,28 (mety-leenikloridi/metanoli/väkevä vesipitoinen NH3 = 300:10:1).
Tällöin käytetään 1 g (4,4 mmoolia) N-(2-hydroksi-6-pyridyy-li)-N',N'-di-n-propyyli-asetamidiinia tai vast. N-(2-pyri-don-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyli-asetamidiinia, 230 mg (4,6 mmoolia) NaH:ta (50-%:nen dispersio) ja 290 1 (4,6 mmoolia) metyylijodidia 10 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania.
Esimerkki 11: Esimerkin 6 mukaisesti voidaan valmistaa N-{1-bentsyyli-2-pyridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyliformamidiini viskoosina öljynä, Rf = 0,35 (heksaani/etikkahappoetyylies-teri = 1:4). Tällöin käytetään 3 g (14 mmoolia) N-(2-hydrok-si-6-pyridyyli)-Ν',N'-di-n-propyyliformamidiinia tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiinia, 720 mg (15 mmoolia) NaH:ta (50%:inen dispersio) ja 1,8 ml (15 mmoolia) bentsyylibromidia 30 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania.
Esimerkki 12: Liuokseen, jossa on 9,1 g (58 mmoolia) N,N-di-n-propyyli-propioniamidia 90 ml:ssa abs. kloroformia, li- 25 86634 sätään 0°:ssa sekoittaen tipoittain ja sulkemalla kosteus pois 37 ml 1,9-molaarista fosgeenin tolueenissa olevaa liuosta. Tätä seosta sekoitetaan 5 tunnin ajan 0°:ssa ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan 40 ml:aan abs. kloroformia ja se lisätään tipoittain suspensioon, jossa on 6,4 g (58 mmoolia) 2-amino-6-hydroksipyridiiniä 50 ml:ssa abs. kloroformia. Sitten lisätään vielä 20 ml (145 mmoolia) trietyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen 20 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan sitten dikloorimetaanilla ja pestään 2 kertaa vedellä. Orgaaninen faasi kuivatetaan MgS04:n päällä ja haihdutetaan sitten tyhjössä. Saatava raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä ja tämän jälkeen se kiteytetään eetterin ja petrolieetterin seoksesta. Näin saadaan N-(2-pyridon-6-yy-li)-N',N'-di-n-propyyli-propioniamidiini tai vast. N-(2-hyd-roksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-propioniamidiini, sp. 112 - 113°.
Esimerkki 13: Esimerkin 12 mukaisesti voidaan valmistaa N-(2-pyridon-6-yyli)-N'-etyyli-N'-isopropyyli-asetamidiini tai vast. N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N'-etyyli-N'-isopropyyli-asetamidiini, sp. 110 - 111°, käyttämällä 8,4 g (65 mmoolia) N-etyyli-N-isopropyyli-asetamidia, 40 ml 1,9-molaarista fosgeenin tolueenissa olevaa liuosta, 7,2 g (65 mmoolia) 2-ami-no-6-hydroksipyridiiniä ja 16,5 g (163 mmoolia) trietyyliamiinia.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 8,7 g:aan (100 mmoolia) N-etyyli-N-isopropyyliamiinia lisätään varovasti 50 ml etikkahappoanhydridiä ja seosta lämmitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten se haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös otetaan dikloorimetaaniin, pestään kulloinkin kerran 2 N suolahapolla, 2 N natriumhyd-roksidilla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy tislataan suurtyhjössä. Näin 26 86634 saadaan N-etyyli-N-isopropyyli-asetamidi, sp. 60 - 62°/ 0,08 mmHg.
Esimerkki 14: Sekoitettuun liuokseen, jossa on 8,3 ml (99 mmoolia) n-propyyliamiinia 8 ml:ssa vettä, lisätään huoneenlämpötilassa 20 minuutin kuluessa annoksittain 2,3 g (14 mmoolia) N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N'-syano-formami-diinia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten se uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan MgS04:n päällä ja haihdutetaan. Näin saatu raakatuote kromatografoidaan piihappo-geelillä metyleenikloridilla ja kiteytetään tämän jälkeen eetterin ja n-heksaanin seoksesta. Näin saadaan N-(2-pyri-don-6-yyli)-N'propyyli-formamidiini tai vast. N-(2-hydroksi- 6-pyridyyli)N'-propyyli-formamidiini, sp. 178 - 179°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 11 g (100 mmoolia) 2-amino-6-hydroksipyridiiniä ja 9,8 g (100 mmoolia) etyyli-N-syanoformamidiinia sekoitetaan 100 mlrssa etanolia 12 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktio-seos haihdutetaan sitten tyhjössä ja se puhdistetaan kroma-tografisesti piihappogeelillä. Näin puhdistettu tuote liuotetaan kloroformin ja metanolin seokseen ja kiteytetään lisäämällä eetteriä. Näin saadaan N-(2-hydroksi-6-pyridyy-li)—N'-syano-formamidiini tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-Ν'-syano-formamidiini, sp. 216 - 218°.
Esimerkki 15: Esimerkin 14 mukaisesti voidaan valmistaa N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-Ν',Ν'-di-n-propyyli-formamidiini, sp. 102 - 104°, käyttämällä 13,7 ml (100 mmoolia) di-n-propyyliamiinia ja 2,3 g (14 mmoolia) N-(2-hydroksi-6-py-ridyyli)-N'-syano-formamidiinia 10 mlrssa vettä.
Esimerkki 16: Esimerkin 12 mukaisesti voidaan valmistaa N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini 27 80634 tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-Ν',N'-di-n-propyyli-formami-diini, sp. 102 - 104“, käyttämällä 6,5 g (50 mmoolia) N,N-di-n-propyyliformamidia, 35 ml 1,9-molaarista fosgeenin to-lueenissa olevaa liuosta, 5,5 g (50 mmoolia) 2-amino-6-hyd-roksipyridiiniä ja 12,7 g (125 mmoolia) trietyyliamiinia.
Esimerkki 17: 4,25 g (50 mmoolia) N-syano-asetamidiinia ja 6,9 g (50 mmoolia) Ν,Ν-dipropyyliamiini-hydrokloridia lämmitetään 40 ml:ssa vettä sekoittaen 3 tunnin kuluessa 100°:seen. Jäähdytetty reaktioseos tehdään alkaliseksi 2 N natriumhydroksidilla, minkä jälkeen eroaa öljy. Tämä erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä kerran dikloorime-taanilla. Orgaaniset faasit yhdistetään ja haihdutetaan. Jäännös otetaan dioksaaniin ja lisätään suspensioon, jossa on 4,9 g (44 mmoolia) 2-amino-6-hydroksi-pyridiiniä 20 mlrssa ksyleeniä, ja lämmitetään 12 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan ja puhdistetaan pii-happogeelillä kromatografisesti. Näin puhdistettu tuote kiteytetään kloroformin ja eetterin seoksesta. Näin saadaan N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N’,N*-di-n-propyyli-asetamidiini tai vast. N-(2-pyridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyli-asetamidiini, sp. 140 - 141°.
Esimerkki 18: 3,3 g (20 mmoolia) N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-dimetyyli-formamidiinia tai vast. N-(2-pyridon-6-yy-li)-N',N'-dimetyyli-formamidiinia ja 5,1 g (50 mmoolia) N,N-di-n-propyyliamiinia sekoitetaan 20 ml:ssa ksyleeniä 12 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan ja sitten se suodatetaan Florisilin kymmenkertaisen määrän läpi dikloorimetaanin avulla. Tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Kiteytys dikloorimetaanin ja n-hek-saanin seoksesta tuottaa N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N', N*-di-n-propyyliformamidiinin tai vast. N-(2-pyridon-6-yy-li)-N',N'-di-n-propyyliformamidiinin, sp. 102 - 104°.
Esimerkki 19: 1,8 g (10 mmoolia) N-(2-pyridon-6-yyli)-N'-propyyli-formamidiinia tai vast. N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)- 28 86634 Ν'-propyyli-formamidiinia, 1,9 g (11 mmoolia) propyylijodi-dia ja 1,5 g (11 mmoolia) kaliumkarbonaattia sekoitetaan 30 mlrssa abs. etanolia 80e:ssa 24 tunnin ajan. Sitten reaktio-seos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös otetaan metylee-nikloridiin, pestään vedellä, kuivatetaan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan. Näin saatu raakatuote puhdistetaan kromatogra-fisesti. Kiteytys metyleenikloridin ja eetterin seoksesta tuottaa N-(2-pyridon-6-yyli)-N1,N'-di-n-propyyli-formamidii-nin tai vast. N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyy-li-formamidiinin, sp. 102 - 104°.
Esimerkki 20: Esimerkin 14 mukaisesti voidaan valmistaa N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-formamidiini tai vast. N-(2-pyri-don-6-yyli)-formamidiini käyttämällä 1,8 g (10 mmoolia) N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N'-syano-formamidiinia ja 40 ml ammoniakilla kyllästettyä etanolia 60°:ssa.
Esimerkki 21: Esimerkeissä 1-20 esitetyillä tavoilla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: N-(2-hydroksi-3-metyyli-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini tai vast. N-(3-metyyli-2-pyridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini, N-(5-trifluorimetyyli-2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini tai vast. N-(5-trifluorimetyyli-2-py-ridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini, N-(4-kloori-2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini tai vast. N-(4-kloori-2-pyridon-6-yyli)-N',N'-di-n-propyyli-formamidiini.

Claims (4)

29 86634
1. Menetelmä kaavan I X· Bi JR 2 ! !-»=£-/ (I) </ Y XRi mukaisten farmakologisesti aktiivisten 2-hydroksipyrid-6-yylisubstituoitujen amidiinien tai niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, missä kaavassa merkitsee vetyä tai C^-C-y-alkyyliä, toinen tähteistä R2 ja R3 merkitsee vetyä tai C1-C7-alkyyliä ja toinen merkitsee Cj^-Cy-alkyyliä tai fenyyli-C-j^-Cy-alkyyliä ja R4 merkitsee vetyä, Cj-Cy-al-kyyliä tai fenyyli-Cj^-C-y-alkyyliä, tunnettu siitä, että a) kaavan Ha /\ /γ-ΝΗ~Χι (IIa) mukainen yhdiste tai sen tautomeeri saatetaan reagoimaan kaavan Hb ^R2 X2 - N (Hb) ^R3 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin toinen tähteistä x^^ ja x2 merkitsee kaavan -CO-Rj^ mukaista ryhmää ja toinen on vety/ tai sen tautomeerin, suolan ja/tai asetaalin kanssa, tai 3o 86634 b) kaavan III •f f· / γ- 4*χ' mukaisessa yhdisteessä tai sen tautomeerissa ja/tai suolassa, jossa X3 merkitsee C^-Cy-alkoksia, muunnetaan X3 ryh-Ro / 2 / 2 mäksi -N saattamalla reagoimaan kaavan H-N (Ile) R3 R3 mukaisen amiinin kanssa, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R4 merkitsee vetyä, kaavan IV \ Il Λ' xiV'N=i (IV) mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa, missä kaavassa x4 merkitsee C^-C^-alkoksia, X4 muutetaan asidolyysillä hydrok-siksi, tai d) kaavan Va 1 '* (Va) " ί mukainen yhdiste tai sen tautomeeri tai suola saatetaan reagoimaan kaavan 31 86634 ^ Rz Χ7 - N (Vb) mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai suolan kanssa, jolloin joko Xg merkitsee ryhmää -N=CR1-NH-X5 ja X7 merkitsee vetyä tai Xg merkitsee ryhmää -NH2 ja X7 merkitsee ryhmää -CR1=N-X5 ja X5 merkitsee syanoa, ja haluttaessa muunnetaan kulloinkin menetelmän mukaisesti tai jollakin muulla tavalla saatava kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi, ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava kaavan I mukainen vapaa yhdiste tai sen tautomeeri suolaksi tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava suola kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R^ merkitsee vetyä tai C^-Cy-alkyyliä, toinen tähteistä R2 ja R3 merkitsee vetyä tai C^-C-j-alkyyliä ja toinen merkitsee Cj^-Cy-alkyyliä tai fenyyli-C^-Cy-alkyyliä ja R4 merkitsee vetyä tai C^-Cy-alkyyliä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R^ merkitsee vetyä tai C^-Cy-alkyyliä, toinen tähteistä R2 ja R3 merkitsee vetyä tai C^-Cy-alkyyliä ja toinen C^-C-j-alkyyliä tai fenyy-li-C^-Cy-alkyyliä ja R4 merkitsee vetyä.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-hydroksi-6-pyridyyli)-N',N'-di-(n-propyyli)-formamidiini tai vast. N- 32 8(5634 (2-pyridon-6-yyli)-N',Ν'-di-(n-propyyli)-formamidiini tai niiden suola.
FI871126A 1986-03-17 1987-03-13 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-hydroxipyrid-6-ylsubstituerade amidiner. FI86634C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH108486 1986-03-17
CH108486 1986-03-17
CH226986 1986-06-04
CH226986 1986-06-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI871126A0 FI871126A0 (fi) 1987-03-13
FI871126A7 FI871126A7 (fi) 1987-09-18
FI86634B true FI86634B (fi) 1992-06-15
FI86634C FI86634C (fi) 1992-09-25

Family

ID=25686601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI871126A FI86634C (fi) 1986-03-17 1987-03-13 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-hydroxipyrid-6-ylsubstituerade amidiner.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4863938A (fi)
EP (1) EP0239533B1 (fi)
JP (1) JPH0662566B2 (fi)
KR (1) KR910000658B1 (fi)
AU (1) AU601401B2 (fi)
CA (1) CA1312869C (fi)
DE (1) DE3781705D1 (fi)
DK (1) DK170334B1 (fi)
ES (1) ES2052601T3 (fi)
FI (1) FI86634C (fi)
GR (1) GR3006476T3 (fi)
HU (1) HU201913B (fi)
IE (1) IE59812B1 (fi)
IL (1) IL81903A0 (fi)
NO (1) NO172984C (fi)
NZ (1) NZ219629A (fi)
PH (1) PH25903A (fi)
PT (1) PT84490B (fi)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3073851A (en) * 1957-12-04 1963-01-15 Hoffmann La Roche Formamidines of primary amines
NL253634A (fi) * 1959-07-10
US3182053A (en) * 1961-11-20 1965-05-04 Hoffmann La Roche Pyridine formamidines of primary amines
US3133078A (en) * 1961-11-20 1964-05-12 Hoffmann La Roche Oxazole formamidines of primary amines
US3184482A (en) * 1961-11-20 1965-05-18 Hoffmann La Roche Anthraquinone formamidines of primary amines
GB1256714A (fi) * 1968-06-27 1971-12-15
US4128652A (en) * 1976-04-20 1978-12-05 Pfizer Inc. Triazapentadienes as acaricides
US4186264A (en) * 1976-04-20 1980-01-29 Pfizer Inc. Triazapentadienes as acaricides

Also Published As

Publication number Publication date
FI871126A0 (fi) 1987-03-13
FI86634C (fi) 1992-09-25
FI871126A7 (fi) 1987-09-18
AU601401B2 (en) 1990-09-13
NO172984B (no) 1993-06-28
IE870687L (en) 1987-09-17
PT84490B (pt) 1989-11-10
EP0239533A1 (de) 1987-09-30
JPS62226959A (ja) 1987-10-05
DK133687D0 (da) 1987-03-16
CA1312869C (en) 1993-01-19
PT84490A (en) 1987-04-01
IL81903A0 (en) 1987-10-20
JPH0662566B2 (ja) 1994-08-17
NO871075L (no) 1987-09-18
NO172984C (no) 1993-10-06
US4863938A (en) 1989-09-05
HU201913B (en) 1991-01-28
HUT43823A (en) 1987-12-28
NZ219629A (en) 1990-03-27
NO871075D0 (no) 1987-03-16
PH25903A (en) 1991-12-19
DE3781705D1 (de) 1992-10-22
KR870008850A (ko) 1987-10-21
IE59812B1 (en) 1994-04-06
GR3006476T3 (fi) 1993-06-21
DK170334B1 (da) 1995-08-07
EP0239533B1 (de) 1992-09-16
DK133687A (da) 1987-09-18
ES2052601T3 (es) 1994-07-16
AU7007087A (en) 1987-09-24
KR910000658B1 (ko) 1991-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93832C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
US4438035A (en) Method of preparing benzothiazepine derivatives
FI80019C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider.
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
AU600376B2 (en) N-aminobutyl-n-phenylarylamide derivatives, their preparation and their application in therapy
IL98029A (en) Guanidine analogs process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59118765A (ja) ピペラジン誘導体
US5300646A (en) Heterocyclic amine derivatives, their production and use
FI86545C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.
FI107916B (fi) Menetelmä hydratsonijohdannaisten valmistamiseksi
US5504098A (en) Benzothiazolesulfonamide derivative, method for preparing the same, and use thereof
FI86634B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-hydroxipyrid-6-ylsubstituerade amidiner.
EP0229370B1 (en) Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
PL172056B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL
EP0366006B1 (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
JPS6055503B2 (ja) 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤
US3121074A (en) Nitro substituted jh-l
US3787419A (en) N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides
US3933836A (en) Pyridinylidene guanidines
IL26416A (en) History of 6,5 - Dihydro - Divance - [e, b] - Azpine-6, 11 - 11 - Basic-transformed oxen
IE61880B1 (en) 2-Aminoacetamide pyridinyl derivatives
RU2827339C1 (ru) Способ получения фонтурацетама из фенибута
US2740795A (en) Isoindolineicompounds
FI78465B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande -oxo- -karbamoylpyrrolpropionitriler.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG