HU201913B - Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201913B HU201913B HU871139A HU113987A HU201913B HU 201913 B HU201913 B HU 201913B HU 871139 A HU871139 A HU 871139A HU 113987 A HU113987 A HU 113987A HU 201913 B HU201913 B HU 201913B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- hydrogen
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány az (I) általános képletű piridin-származékok cs ezek tautomer alakjai, valamint mindezek sói előállítási eljárására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
Rí hidrogénatom vagy 1^4 szénatomos alkilcso- 5 port;
R2 és R3 közül az egyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-4 szcnatomos)alkil-csoport vagy naftil-(l-4 szcnatomos)alkil-csoport, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcso- 10 port, fenil-(l—4 szénatomosjalkil-csoportot vagy naftil-(1^4 szénatomosjalkil-csoportot képvisel és
R4 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fcnil-(1^4 szénatomos)alkil-csopor- 15 tót jelent,
Rs hidrogénatom, 1^1 szénatomos alkil-, 1^4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
Az eljárásra jellemző, hogy
a) valamely (Ha) általános képletű vegyületet vagy 20 tautomeijét egy (Ilb) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomcrjével, vagy valamilyen sójával és/vagy acetáljával reagáltatjuk, mimellett az említett (Ila) és (Ilb) általános képletben levő X! és X2 helyettesítők közül az egyik egy -CO-R1 általános képletű csoport, 25 míg a másik hidrogénatomot képvisel, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét és/vagy mindezeknek valamilyen sóját, amelyben X3 jelentése egy reakcióképes észterezett hidroxil- vagy éterezett hidroxil- vagy merkapto-cso- 30 port, egy
Η-Né általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy \r3 35
c) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei, illetőleg mindezek sói előállítására, ahol R4 hidrogénatomot képvisel, egy (IV) általános képletű vegyületből vagy sójából, ahol X4 védett hidroxilcso- 40 portként éterezett hidroxil-csoportot jelent, a hidroxilcsoport védőcsoportját lehasítjuk, vagy
d) valamely (Va) általános képletű vegyületet, vagy tautomerjét, illetve mindezeknek valamilyen sóját egy (Vb) általános képletű vegyülettel vagy tautomerjével, 45 illetve mindezeknek valamilyen sójával reagáltatjuk, mimellett az említett (Va) és (Vb) általános képletben
X6 egy -N=CRi-NH-Xs általános képletű csoport és X7 hidrogénatom, vagy pedig X6 aminocsoport (-Niy és X7 egy -CR^N-Xj általános képletű csoport és a 50 fenti csoportokban X5 ciano-csoportot jelent, és kívánt esetben
- egy (I) általános képletű szabad vegyületet vagy tautomerjét átalakítjuk egy sóvá, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, 55 jelentése hidrogénatom vagy tautomerjét átalakítjuk
- alkilezéssel - olyan (I) általános képletű vegyületté vagy tautomerjévé, amelyben R4 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy fcnil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy 60
- egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 és R3 csoportok egyike hidrogénatomot jelent, vagy tautomerjét, N-alkilezésscl olyan (I) általános képletű vegyületté vagy tautomerjévé alakítjuk át, amelyben a szóban forgó R2, illetve R3 csoport jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét átamidinálunk.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik dinamikus egyensúlyban állhatnak a nekik megfelelő tautomer alakokkal. így például mindazok az (I) általános képletű 2-oxo-dihidro-piridinek, melyekben R, hidrogénatomot képvisel, illetőleg ahol R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, az (la), illetve (Ib) általános képletnek megfelelő 2-hidroxi-piridinek formájában is létezhetnek. Hasonlóképpen, amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben levő R3 szubsztituens hidrogénatom, úgy ezek a vegyületek is egyensúlyban állhatnak az (Ic) általános képletnek megfelelő tautomerjeikkel.
Az „(I) általános képletű vegyületek tautomerjei” kifejezés ennél fogva - mind az eddigiekben, mind a későbbiekben - a megfelelő (la), (Ib), valamint (Ic) általános képletnek megfelelő szerkezetű tautomerekre is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóik, így különösen gyógyszerészeti szempontból alkalmas savaddíciós sóik alakjában is lehetnek. Ezeket például erős szervetlen savakkal, így ásványi savakkal, mint például kénsavval, foszforsavval, hidrogén-halogenidekkel, továbbá erős szerves karbonsavakkal, így 1-4 szénatomos alkánkarbonsavakkal, például ecetsavval, vagy adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, így például oxálsavval, malonsawal, maleinsawal vagy fumársavval, vagy hidroxi-karbonsavakkal, mint például borkősavval vagy citromsavval, még továbbá valamilyen szulfonsavval, így 1-4 szénatomos alkánszulfonsavakkal vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonsavval, mint például metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képezzük.
A megfelelő savaddíciós sókat csak az egyik, vagy mind a két bázikus centrumon kialakíthatjuk és így azok például piridiniumsók és/vagy előnyösen amidiniumsók lehetnek.
A sók körébe azonban a gyógyszerészeti célokra nem alkalmasak is beletartoznak, minthogy ezeket például a találmány szerinti szabad vegyületeknek, illetve ez utóbbiak gyógyszerészetileg alkalmas sóinak izolálására, illetőleg tisztítására lehet alkalmazni.
Az eddigiekben és a későbbiekben említett általános meghatározásoknak elsősorban az alábbiakban felsorolt jelentésük van; kivéve az olyan eseteket, amikor a meghatározás az általánostól kifejezetten eltérő módon van megadva.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, tere-butil-csoport lehet, de a meghatározás még a megfelelő pentil- és hexil-csoportokat is magába foglalja. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő tautomerjeik, valamint mindezek gyógyszerészeti szempontból alkalmas savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. A jelen találmány szerinti vegyületcsalád vonatkozásában egy egészen újszerű hatásprofilt tudtunk kimutatni, nevezetesen a szóban forgó. (I) általános képletű vegyületekről, a nekik megfelelő tautomer alakokról, valamint mindezek gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóiról bebizonyosodott, hogy catecholamin-O-metil-transzferázt gátló
HU 201 913 Β (COMT-gátló) hatással rendelkeznek. Ezen tulajdonság meglétét 0,1 mg/kg vagy ennél magasabb dózis intraperitoneális alkalmazása után in vivő tudtuk kimutatni, melynek során háromféle tesztrendszert alkalmaztunk, mimellett a COMT gátlását in vivő patkányok corpus striatumában levő homovanillinsav szintjének csökkenésével, illetve patkányok corpus striatumában a monoaminooxidáz-bénítók alkalmazása utáni 3-metoxi-triamin-akkumuláció gátlásával tudtuk igazolni. Ezeken túlmenően narkotizált patkányokon végzett „Einzelzellableitung”-teszt során, kb. 3 mg/kg vagy ennél magasabb dózis alkalmazása esetén, a locus coeruleus sejtek „firing”-jének növekedését figyeltük meg.
A kísérletek ismertetése
Homovanillinsav (HVA) meghatározása patkányok corpus striatumában
Patkányok agyából kiprcparáljuk a striatumokat és ezeket -20 ’C-ra történő mélyhűtés közben tároljuk a vizsgálat lefolytatásáig. A striatumokat kettesével 2 ml mobil fázisban homogenizáljuk, ami az alábbiakban leírt nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elválasztáshoz szükséges. Ez a mobil fázis extraktumonként 1000 nanogramm vanillinsavat tartalmaz és ez tölti be a belső standard szerepét. A sejttörmelékeket centrifugálással elválasztjuk, és a felülúszóból 50200 plitert beinjektálunk egy BAS folyadékkromatográfiás rendszerbe (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA), amely még a következő berendezésekkel is fel van szerelve: C18 pBondapak fordított fázisú oszlop (Waters Áss., Milford, USA), TL3 elektrokémiai detektorcella és egy LC4 jelű ellenőrző rendszer. Az említett detektorcella cp„ grafitpasztát tartalmaz és annak potenciálját egy ezüst/ezüst-klorid referenciaelektródához képest + 0,85 V értékre állítjuk be. A mobil fázis 0,1 mól/liter citromsavat, 0,075 mól/liter dinátrium-hidrogén-foszfátot, 2,5% tetrahidrofuránt és 0,05 mól/liter nátrium-oktil-szulfátot tartalmaz és annak pH-ját sósavval 3 értékűre állítjuk be. Az optimális elválasztás érdekében az oszlop hőmérsékletét 2840 ’C között tartjuk, 1-1,3 ml/perc átfolyási sebesség mellett. Csoportonként öt kísérleti állatot alkalmazunk.
A 3-metoxi-tiramin (3-MT) feldúsulásának meghatározása clorgylinnel végzett MAO-gátlás után
A kísérleti állatok patkányok. Ezeknek előbb orálisan agy intraperitoneálisan beadjuk a vizsgálni kívánt vegyületet, majd 5 perc múlva szubkután 10 mg/kg clorgylint adunk be az állatoknak és 30 perccel később az állatokat elpusztítjuk. Az állatok leölését mikrohullámú besugárzással végezzük, ennek energiája: 10 kW (áramteljesítmény), frekvenciája: 2450 MHz (megahertz) és az időtartama: 1,7-1,8 másixiivrc (Pueschner Mikrowellen - Energietechnik, Schw a ne wcde/Bremen, Német Szövetségi Köztársaság). Miuun az állatok kihűltek, kipreparáljuk a striatumokai azokat 2 ml alábbi összetételű elegyben homogenizáljuk: 0,1 mól/liter citromsav, 0,075 mó/liter dniálrium-hidrogén-foszfát, 2,5% tetrahidrofurán és <l.t is inillimól/liter nátrium-oktil-szulfát, sósavval pH=3 értekre beállítva. Az elegy belső standardként még 1000 nanogramm vanillinsavat is tartalmaz. A sejttörmclckckei ccntrifugálással elválasztjuk, és a felülúszóból 50-200 plitert beinjektálunk egy BAS folyadékkromatográfiás rendszerbe (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA), amely még a következő berendezésekkel is fel van szerelve: C18 pBondapak fordított fázisú oszlop (Waters Áss., Milford, USA), egy 5100A CoulometerDetektor (Model ESA), valamint egy dctcktorcella (Model 5010, ESA Inc., Bedford, Mass., USA). A 2. detektor potenciálja: + 0,45 V, míg az 1. detektor ki van kapcsolva. A mobil fázis egy citrát-foszfát-puffer. Ezt úgy készítjük, hogy 0,1 mólos citromsavat és 0,1 mólos dinátrium-hidrogén-foszfátot pH = 3 értéken összekeverünk és ehhez, meg 10% etanolt, valamint 1,55 millimól/liter nátrium-oktil-szulfátot adunk hozzá. Az átszivattyúzás sebessége: 1,3 ml/perc.
A COMT gátlása következtében a neuronokbán képződött és idegizgalom folytán felszabaduló catecholaminok (mint pl. a dopamin) metabolikus lebontása is gátolt lesz, így ezen aminok koncentrációja megnövekszik a szinaptikus részben. Ezáltal például a depressziós jelenségeket és a parkinzonizmust kiváltó okot, mint például a dopamin hiányát, messzemenően meg lehet szüntetni. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása során a neuronokbán végbemenő COMT-gátlással egyidejűleg meg a mctilezéshez szükséges S-adenzoil-metionin feldúsulása is bekövetkezik. Az S-adenozil-metionin koncentrációjának növekedése feltételezhetően fokozza a tanulási képességet - a jelenlegi felfogás szerint.
A fentieknek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket, illetve ezek megfelelő tautomerjeit, továbbá mindezeknek gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóit például gyógyszerek - így nootropikumok, antidepresszívumok, valamint Paikinson-kór ellenes szerek - hatóanyagaként hasznosíthatjuk. A találmány további tárgya ezen találmány szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények, különösen nootropikumok, antidepresszívumok (depresszióellenes szerek) és Parkinson-kór elleni szerek előállításához, valamint ezek terápiás vagy profilaktikus célokra történő felhasználása. A találmány a hatóanyagok ipari mértékben történő előállítását is magába foglalja.
A találmány főleg az olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 közül az egyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy naftil- vagy (1-4 szénatomos)alkilcsoport, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l—4 szénatomos)Lkil-csoportot jelent és Rt hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, míg Rs jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos)alkil-csoport.
A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 közül az egyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(1-4 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot jelent, és R4 és Rj hidrogénatom.
A találmány mindenekelőtt az olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol R! hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, R2
HU 201 913 Β és R, egymástól függetlenül valamilyen 1^4 szenatomos alkilcsoport, így propilcsoport, vagy pedig R2 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, R3 egy fcnil-f 1—4 szénatomos)alkil-csoportot, mint pl. 2-fenil-etil-csoportot képvisel, cs R4 és R5 hidrogénatom.
A találmány kiváltképpen az olyan (I) általános képletű vegyületek cs tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállúására vonatkozik, ahol Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, R2 és R3 egymástól I uggctlcnül valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsopori, így propilcsoport, vagy pedig R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport és R3 egy fenil-(l-4 szcnatomos)alkil-csoportoi. mini pl. 2-fenil-etil-csoportol képvisel, R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport és Rs jelentése hidrogénatom.
A találmány legelsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol Rn R4 cs R5 hidrogénatomot jelent cs R2 és R3 egymástól függetlenül valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így propilcsoport.
A találmány legfőképpen az olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol Rí és R5 hidrogénatom, R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport és R2 és R3 egymástól függetlenül valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így propilcsoportot képvisel.
A találmány egészen különös módon az olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol R! metilcsoport, R4 és R5 hidrogénatom és R2 és R3 egymástól függetlenül valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így propilcsoportot képvisel.
A találmány a fentiek mellett a példákban leírt eljárásokra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket és tautomerjeiket, csakúgy mint ezen vegyületek és tautomerek sóit önmagukban véve ismert módszerekkel állítjuk elő.
A fentiekben leírt és a későbbiekben még részletesebben ismertetésre kerülő eljárásokat önmagukban véve ismert módon valósítjuk meg. Ez például azt jelenti, hogy a reakciókat oldó- vagy hígítószerek távollétében, szokásos módon azonban valamilyen alkalmas oldószer vagy hígítószer, illetőleg ilyenek elegye jelenlétében végezzük és szükség szerint hűtést alkalmazunk, illetve szobahőmérsékleten vagy felemelt . hőmérsékleten dolgozunk. A reakciók hőmérsékleti tartománya kb. -80 ’C-tól a reakcióközeg forráspontjáig terjedhet és kb. -10 ’C-tól kb. +100 ’C-ig terjedő reakció-hőmérséklet előnyös. Szükséges esetben zárt edényben, nyomás alatt, valamilyen inért gázatmoszférában és/vagy vízmentes reakciókörülmények között dolgozunk.
Az előbbiekben már említett és a későbbiekben ismertetésre kerülő (Ila) és (Ilb), (III), (IV), valamint (Va) és (Vb) általános képletű kiindulási vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei és mindezek sói előállítása céljából feljeszthellük ki. A szóban forgó kiindulási vegyületek egy része azonban ismert, illetve azokat önmagukban véve ismert módszerekkel, például a fentiekben leírtakkal analóg módon elő lehet állítani.
A (Ila), (Ilb), (III), (IV), (Va) és (Vb) általános képletű kiindulási anyagok sói elsősorban a nekik megfelelő savaddiciós sók lehetnek, minthogy az említett kiindulási vegyületekben legalább egy bázisos jellegű centrum van.
A sókép/.ésrc alkalmas savak közül példának okáért az erős szervetlen savakat, így az ásványi savakat, mint pl. a kénsavat, a íoszforsavat vagy a hidrogén-halogenideket, továbbá az erős szerves karbonsavakat, így az
1- 4 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsavakat, mint pl. az ecctsavut cs az adott esetben telítetlen dikarbonsavakat, mint pl. az oxálsavat, a malonsavat, a maleinsavat vagy a fumársavat, valamint a hidroxi-karbonsavakat, mint pl. a bórkősavat vagy a citromsavat említjük meg. Sókcpzésre alkalmasak még a szulfonsavak is, így az 1 -4 szénatomos alkánszulfonsavak vagy az adott esetben helyettesített benzolszulfonsavak, mint pl. a metánszulfonsav vagy a p-toluolszulfonsav.
A (Ila), (III) és (Va) általános képletű 2-oxo-dihidropiridin-származékok például a nekik megfelelő tautomer 2-hidroxi-piridinek alakjában is létezhetnek.
A (Ila) és a (Ilb) általános képletű vegyületek acetáljai olyan vegyületek, amelyekben az Xj és X2 helyettesítők közül az egyik egy -CO-fy általános képletű csoportot, míg a másik hidrogénatomot képvisel és a karbonilfunkció valamilyen egyértékű vagy kétértékű alifás alkohollal, így 1-7 szénatomos alkanollal vagy
2- 5 szénatomos alkándiollal acetálozva, illetve ketálozva van.
Az a) eljárás ismertetése
Az olyan (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületeket, melyekben X! és X2 közül az egyik egy -CO-Rj általános képletű csoportot képvisel, míg a másik hidrogénatom, különösen valamilyen kondenzálószer, mint pl. egy dehidratálószer, vagy pedig egy szervetlen sav anhidridje jelenlétében reagáltatjuk egymással.
Dehidratálószerként különösen karbodiimideket, így N,N’-di(l-4 szénatomos)alkil-karbodiimideket vagy NJ4’-di(5-7 szénatomos)ciklöalkil-karbodiimideket, mint pl. Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk, előnyösen N-hidroxi-szukcinimid, vagy adott esetben például halogénatommal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített N-hidroxi-benzo-triazol vagy N-hidroxi-4-norbomén-2,3-dikarboxamid hozzátétel mellett. További alkalmas dehidratálószerck még a megfelelő karbonilvegyületek, mint pl. az Ν,Ν-karbonil-diimidazol, a megfelelő 1,2-oxazólium-vegyületek, mint pl. a2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3’-szulfonát vagy a 2-terc-butil-5-metil-izoxazólium-perklorát, továbbá a megfelelő acil-amino-vegyületek, mint pl. a 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin, még továbbá a foszforil-ciánamidok, illetve foszforil-azidok, mint pl. a dietil-foszforil-ciánamid vagy a difenil-foszforil-azid. Használhatunk még trifenil-foszfin-diszulfidot, vagy 1-(1-4 szénatomos)alkil-2-halogén-piridinium-halogenidekct is, mint pl. 1-metil-2-klór-piridinium-joditot.
A szerves savak anhidridjeire példaképpen a- difoszfor-pentaoxidot, a foszforil-halogenideket (foszforoxihalogenideket), mint pl. a foszfor-triklorid-oxidot, a foszgént vagy a kén-diklorid-oxidot (tionikloridot) nevezzük meg.
Előnyösen olyan (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületeket reagáltatunk egymással, melyekben X3 és X2 közül az egyik egy olyan -CO-Ri általános képletű csoport, amely acetálja vagy ketálja formájában van, míg X! és X2 közül a másik hidrogénatomot képvisel.
HU 201 913 Β
A (Ha) cs a (Ilb) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek és azokat ismert módon elő lehet állítani, például a (Illa), illetve a (IIc) általános képletű aminok N-acilezése útján.
A b) eljárás ismertetése
A (III) általános képletben X3 reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot, vagy éterezett hidroxil- vagy meikaptocsoportot jelenthet. A reakciókcpcscn észterezett hidroxilcsoport különösen egy erős szervetlen sav- 10 val vagy szerves szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport, így például halogénatom, mint pl. klór-, brómvagy jódatom, továbbá valamilyen szulfonil-oxi-csoport, így hidroxi-szulfonil-oxi-csoport, halogcn-szulfonil-oxi-csoport, mint pl. fluor-szulfonil-oxi-csoport, 15 adott esetben halogénatommal helyettesített 1-7 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport, mint pl. metánszulfonil-oxi-csoport vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkánszulfonil-oxi-csoport, mint pl. ciklohexánszulfonil-oxi-csoport, vagy pedig 20 adott esetben pl. 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, mint pl. a p-bróm-fenil-szulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport. Az éterezett hidroxilcsoport például olyan 1-7 szénatomos alkoxicsoportot je- 25 lent, amely adott esetben például fenilcsoporttal helyettesítve lehet; ezekre példaképpen a metoxicsoportot, az etoxicsoportot vagy a bcnzil-oxi-csoportot említjük. Éterezett merkaptocsoportként például az 1-7 szónatomos alkil-tio-csoportok, így a metil-tio-csoport vagy az 30 etil-tio-csoport jön tekintetbe. X3 előnyös jelentése halogénatom, így klóratom, vagy pedig 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi-csoport vagy etoxicsoport.
A megfelelő (III) általános képletű vegyületeket egy (IIc) általános képletű aminnal vagy ennek valamilyen 35 sójával reagáltatjuk.
Azokhoz a (III) általános kcplctű kiindulási vegyietekhez, melyekben X3 egy kilépő csoportot képvisel, például oly módon juthatunk, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet előbb egy halogéncző reagenssel, 40 mint pl. foszgénnel kezelünk (X3 = halogén), majd az így kapott megfelelő (III) általános képletű vegyületet a kívánt alkohollal, illetve merkaptánnal reagáltatjuk.
A c) eljárás ismertetése 45
Védett hidroxilcsoporlként (X4) például egy éterezett hidroxilcsoport jön tekintetbe, ilyenek az adott esetben helyettesített alkoxicsoportok. Az adott esetben helyettesített alkoxiesoportban levő alkilcsoport például valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely 50 adott esetben fenilcsoporttal lehet helyettesítve és ez utóbbi is hordozhat adott esetben valamilyen helyettesítőt. Ezekre példaképpen a terc-butil-csoportot, a benzilcsoportot vagy a 3-bróm-benzil-csoportot említjük.
Az egyes hidroxil-védőcsoportokat önmagukban vé- 55 ve ismert módszerekkel hasítjuk le, így például hidrolízist, acidolízist vagy redukálát végzünk.
Acidolízissel, vagyis például valamilyen erős savval, így sósavval, hidrogén-bromid-jégecet eleggyel, hidrogén-fluoriddal vagy trifluor-ecetsawal végzett kezelés- 60 sel hasítjuk le például a benzilcsoportot, a 3-bróm-benzil-csoportot vagy a terc-butil-csoportot. A benzil-oxi-csoportból a hidroxilcsoportot meg redukcióval is fel lehet szabadítani, ezt például katalitikus hidrógénezéssel végezzük valamilyen hidrogénező katalizátor jelen- 65 létében, vagy pedig cseppfolyós ammóniában fémnátriummal történő kezeléssel szabadítjuk fel a bcnzil-oxi-csoporiból a hklroxilcsoportot.
A (IV) általános képletű vegyületeket például a 11 \ a) általános kcplctű vegyületekből és sóiból kaphatjuk meg oly módon, hogy ezeket egy zR2
Rí-CO-N ff (IVb) általános képletű vegyülettel x Rz vagy acetáljával, illetve ketáljával reagáltatjuk. A reakciót az a) eljárásnál leírtakkal analóg módon végezzük. A d) eljárás ismertetése
X5 kilépő csoportként előnyösen a cianocsoport jön tekintetbe.
Az olyan (Vb) általános képletű kiindulási vegyületeket, melyekben X, egy -CRi=N-Xs általános kcplctű csoportot cs ebticn X5 cianocsoportot jelent, például úgy kaphatjuk meg, ha egy (IIc) általános képletű vegyületet vagy sóját valamilyen NC-N=C-Z2 (Ve) áltaR, lános kcplctű vegyülettel reagáltatjuk, mimellett az utóbbiban egy kilépő csoportot, például 1-4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel.
Az olyan (Va) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X6 egy -N=CR!-NH-X5 általános képletű csoportot és ebben X5 cianocsoportot jelent, például egy (Illa) általános képletű vegyületből indulunk ki és ezt - adott esetben melegítés közben - egy X5-N=CR!-NH2 (Vd) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A találmány az előbbiekben ismertetett eljárások szerint előállítható új vegyületekre is vonatkozik.
A találmány szerinti bármelyik eljárással vagy más úion-módon kapott (I) általános képletű vegyületeket, illetve ezek tautomer alakjait és mindezek sóit önmagukban véve ismert módszerekkel át lehet alakítani másféle (I) általános képletű vegyületté vagy ennek tautomer alakjává.
így amennyiben a megfelelő (I) általános képletű vegyületekben, ezek tautomerjeiben és mindezek sóiban az R2 és at R} helyettesítők közül az egyik hidrogénatom, akkor az ilyen vegyületeket önmagában véve ismert módon N-alkilezni lehet. Az aril-(l-4 szénatomos)alkil-csoportok bevitelét például valamilyen aril-(1-4 szénatomos)alkanol reakcióképes észterével, így valamilyen anl-(l-4 szénatomos)alkil-halogeniddcl, mint pl. -bromiddal vagy -jodiddal, aril-(l—4 szenatomos)alkil-szulfonáttal, mint pl. -metánszulfonáttal vagy -p-toluolszulfonáttal, vagy pedig egy di-(1^4 szénatomos)alkil-szulfáttal, mint pl. dimetil-szulfáttal végezzük. Élőnyösen bázisos reakciókörülmények között, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében dolgozunk, de még előnyösebb, ha valamilyen fázistranszfer-katalizátort, mint pl. tetrabutil-ammónium-bromidot vagy benzil-trimetil-ammónium-kloridot használunk, amihez azonban erősebb bázisos karakterű kondenzálószerek, így alkálifém-amidok, alkálifémhidridek vagy alkálifém-alkoholátok, mint pl. nátrium-amid, nátrium-hidrid vagy nátrium-etanolát alkalmazása válhat szükségessé.
Ugyancsak lehetséges az (I) általános képletű vegyü-5HU 201913 Β leteket, ezek tautomerjeit és mindezek sóit egy megfelelő aminnal végzett reagáltatással átamidinálni.
Az olyan (I) általános képletű vegy ük- ic két és tautomerjeiket, továbbá mindezek sóit, mehektKii K4 hidrogénatomot képvisel, alkalmas alkilczős/erekkel végzett alkilezési művelettel át lehet alakítani R, helyettesítőként fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános kcpletű vegyületek sóit vagy ezek tautomerjeit önmagukban véve ismeri nuHls/.erckkel lehet előállítani. így például az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit vagy ezek tautomerjeit valamilyen savval történő reagáltatással, illetve egy alkalmas ioncserélő-reagenssel végzett kezeléssel kapjuk meg. A sókat a szokásos módszerekkel szabad vegyületekké tudjuk átalakítani, a savaddíciós sókat példának okáért úgy, hogy valamilyen bázisos szerrel végzett kezelésnek vetjük alá.
A találmány szerinti vegyületek közül a sókepzésre alkalmas, különösen bázisos tulajdonságokkal rendelkezőket az eljárástól, illetve a reakciókörülményektől függően szabad formában, vagy előnyösen sók alakjában kaphatjuk meg.
A szabad formában vagy sóik alakjában levő új vegyületek között szoros összefüggés van, emiatt mind az eddigiekben, mind a következőkben a szabad vegyületek alatt értelemszerűen cs célszerűen ezek sóit, illetve a sók alatt a megfelelő szabad vegyületeket is érteni kell.
Az új vegyületeket, a sőképzesre alkalmas vegyületek sóit is ideértve, hidrátjaik formájában is megkaphatjuk, illetve azok a kristályosításuknál alkalmazott oldószert magukba foglalni képesek.
Az új vegyületeket a kiindulási anyagoktól cs a választott munkamódszerektől függően a lehetséges izomerek alakjában, vagy ezek elegye formájában is megkaphatjuk, vagyis pl. az aszimmetrikus szénatomok számától függően tiszta optikai izomerekként, így antipódok alakjában, vagy pedig izomerelegyek, így racemátok, diasztereoizomer-elegyek vagy raccmát-elegyek formájában.
A kapott racemát-elegyeket önmagában véve ismert módon, az összetevők fizikai-kémiai tulajdonságaiban megmutatkozó eltérések alapján tiszta izomerekre vagy racemátokra lehet szétválasztani, például frakcionált kristályosítással.
A kapott racemátok - ugyancsak ismert módon szétbonthatok az egyes optikai antipódjaikra. Ilyen eljárás például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítás, a királis adszorbenseken végzett kromatografálás, de a kívánt cél elérésére alkalmazhatunk megfelelő mikroorganizmusokat, vagy pedig specifikus, immobilizált enzimek segítségével végezzük a hasítást. Képezhetünk továbbá zárványvegyületeket, például királis koronaéterekkcl, amikor is csak az egyik izomerből képződik komplex. Egy még további módszer szerint a racemátokat diasztereomer sókká alakítjuk át, amit bázisos jellegű végtermékekből álló racemát esetén valamilyen optikailag aktív savval, így egy optikailag aktív karbonsavval, mint pl. borkősavval vagy almasavval, illetve egy optikailag aktív szulfonsavval, mint pl. kámforszulfonsavval végzünk, majd az ilyen módon kapott diasztereomer-clcgyet például eltérő oldhatóságuk alapján szétválasztjuk az egyes diasztereomerekre és ezekből a kívánt enantiomereket vala6 milyen erre alkalmas szemel felszabadíthatjuk. Az izomerek közül előnyösen a hatásosabbat izoláljuk.
A találmány az eljárásnak azon megvalósítási formáira is vonatkozik, amikor egy kiindulási anyagot valamilyen származéka, mint pl., sója és/vagy racemátja, illetve antipódja formájában alkalmazzuk, vagy különösen amikor a kiindulási anyagot a reakció körülményei között képezzük.
A jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a leírás elején különösen értékesnek mondott vegyűletekhez vezetnek.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására is vonatkozik, ideértve ezek tautomer alakjait, valamint a sóképzésre alkalmas tulajdonságokkal rendelkező vegyületek és tautomerjeik gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóit, pontosabban ezek alkalmazását főleg farmakológiai hatóanyagként, elsősorban nootrop, antidepresszív és parkinzonizmus elleni hatóanyagként. Ezeket előnyösen gyógyszercszetileg alkalmas készítmények alakjában, állatok és emberek testének megelőző és/vagy gyógyító jellegű kezelési eljárásában használjuk, különösen nootropikumként, depresszióellenes szerként vagy a Parkinson-féle szindróma kezelésére.
A találmány vonatkozik még egyúttal az olyan gyógyszerkészítményekre, melyek hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű vegyületet vagy ilyen vegyületnek valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóját tartalmazzák és kiterjed ezen készítmények előállítási eljárására is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy ilyen vegyületek gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények melegvérűeknél történő alkalmazás esetén enterális, így pl. orális vagy rektális, illetve parenterális készítmények lehetnek, melyek a farmakológiailag hatásos anyagot egymagában, vagy valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a melegvérű életkorától, egyedi állapotától, továbbá az alkalmazási módtól függ.
Az új gyógy szerkészítmények például kb. 10-80%, előnyösen kb. 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket például adagolási egységek, így enterális vagy parenterális beadásra alkalmas adagolási egységek, mint pl. drazsék, kapszulák vagy szuppozitóriumok, továbbá parenteráüsan beadható ampullázott készítmények formájában állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetőleg a granulátumból - kívánt és/vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzátétele után - tablettákat vagy drazsémagokat készítünk.
Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorfélcségek, mint pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint pl. a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a
-611
HU 201913 Β kötőanyagok, mint pl. a keményítőcsirízek, melyeket kukoricakeményítőből, búzakeményítőből, rizskeményítőből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a tragant, a mctilcellulóz és/vagy a poli(vinilpirrolidon). Kívánt esetben használhatunk szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboximetilkeményítő, a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), az agar, az alginsav vagy valamilyen sója, mint pl. a nátrium-alginát. A segédanyagok közül elsősorban a csúsztató, csúszás szabályozó és kenőanyagokat említjük meg, ilyen pl. a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium-sztearát vagy a kalcium-sztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő bevonattal látjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok készítéséhez az erre alkalmas ceHulózszármazékok, így pl. az acetilcellulóz-ftalát vagy hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettákhoz, illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, pl. a különböző hatóanyagtartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.
További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így pl. glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, ami pl. valamilyen töltőanyaggal, így laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítőfélescgckkel és/vagy csúsztatószcrckkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket.
Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigl iccridck, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok cs magasabb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinba foglalt végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliccridck, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe.
Parenteralis alkalmazásra elsősorban a vízoldható formában, mint például vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldata alkalmas. Alkalmasak még a hatóanyagból készített szuszpenziók, így a megfelelő és injekciós úton beadható olajos szuszpenziók is, melyek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, mint pl. zsírjellegű olajokat, példának okáért szezámolajat vagy szintetikusan előállított zsírsav-észtereket, mint pl. etil-oleátot vagy triglicerideket használunk. További parenterális gyógyszerkészítmények az injekciós úton beadható vizes szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, mint pl. nátrium-karboximctil-cellulózt, szorbitot és/vagy dexlránt, valamint adott esetben még valamilyen stabilizátort is tartalmaznak.
A hatóanyag adagja a kezelni kívánt melegvérű fajtájától, annak életkorától és egyéni állapotától, valamint a gyógyszer alkalmazásának módjától függ. Normális esetben egy kb. 75 kg testsúlyú melegvérűnek orálisan mintegy 150-1500 mg napi dózist adhatunk be, előnyösen több részadagban, melyek egymással egyenlők.
Az alábbiakban következő példák részletesebben bemutatják az eddigiekben ismertetett találmányt, anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmét csupán ezek határoznák meg, vagyis a példák semmiképpen sem korlátozó jellegűek. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokokban kifejezve adjuk meg.
1. példa
Argonatmoszféra alatt 70 ml xilolban 8,3 g (76 mmól) 6-amino-2-hidroxi-piridint és 20 g (114 mmól) N,N-di(n-propil)-formamid-dimetil-acetált keverünk, miközben a reakcióelegyet fél órán át 100 ‘C-ra melegítjük. Ezután az elegyet hagyjuk kihűlni, majd vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-dikloriddal tízszeres mennyiségű „Florisil”-on keresztül szűrjük. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és ezt követően az anyagot n-hexánból kristályosítjuk. Ilyen módon N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’ N’ -di(n-propil)-formamidint kapunk, melynek olvadáspontja: 102-104 ’C.
Metánszulfonáttá történő átalakítás céljából a szabad bázist metilén-dikloridban oldjuk és az oldathoz metánszulfonsavat adunk, amíg a pH=3 értéket eléljük. Ezután keverés közben étert adunk hozzá, amikor is a termék spontán kikristályosodik. A kristályokat leszivatjuk, éterrel alapos utánmosást végzünk, majd a kristályos anyagot igen nagy vákuumban szárítjuk. Ilyen módon N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’ ,N’-di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot (Γ képlet), illetve N-(2-piridon-6-il)-N’N’-di(n-propil)-fonnamidin-metánszulfonátot (I” képlet) kapunk, melynek olvadáspontja: 160162 ’C.
2. példa ml xilolban levő 3,3 g (30 mmól) 6-amino-2-hidroxi-piridinből cs 5,4 g (45 mmól) Ν,Ν-dimetil-formamid-dimctil-acctálból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-dimetil-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’J4’-dimetil-formamidint (olvadáspont: 159-161 ’C) állíthatunk elő.
3. példa ml toluolban levő 3 g (27 mmól) 6-amino-2-hidroxi-piridinből és 6,6 g (41 mmól) N-metil-N-butil-formamid-dimetil-acetálból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk. így termékül N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-metil-N’-butil-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’-metil-N’-butil-formamidiht (olvadáspontja: 85-86 ’C) kapunk.
-713
HU 201 913 Β
4. példa ml xilolban levő 4 g (24 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-acctimidsav-mctil-észterből 4,9 g (36 mmól) mciil-fcnetil-aminból indulunk ki c>; az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk , í i g\ termékül N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-mctil-N U leml-ctil)- acetamidin-dihidrokloridot, illetőleg N-(2-piridon-6-il)-N’-mctil-N’-(2-fenÍl-etil)-acetaniidin-dihidrokloridot (olvadáspont: 177-179 ’C) kapunk.
Akiindulási anyagot az alábbiak szerint lehet előállítani:
4,4 g (40 mmól) 6-amino-2-hidroxi-piridint 30 ml ortoecetsav-trímetil-észlerben 12 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz keverés közben étert adunk, aminek hatására a termék spontán kikristályosodik. A kristályokat leszivatjuk, majd igen nagy vákuumban szárítjuk. így megkapjuk a kívánt N-(2-hidroxi-6-piridil)-acetimidsav-metilcsztcrt, melynek olvadáspontja: 128-129 ’C.
5. példa
A 4. példában leírtakkal analóg módon kaphatjuk meg az N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidint, illetve az N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidint (olvadáspontja: 140-141 ’C), ha 20 ml xilolban levő 2 g (12 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)acetimidsav-metil-észterből és 1,8 g (18 mmól) di(n-propil)-aminból indulunk ki.
6. példa ml abszolút tetrahidrofuránban felszuszpcndálunk 1,1 g (22,4 millimól) nátrium-hidridet (NaH, 50%os ásványolajos diszperzió), majd a szuszpenzióhoz argonatmoszféra alatt és szobahőmérsékleten történő keverés-közben hozzácscpcgtctjük 4,5 g (20,3 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-dÍ(n-propil)-formaidin 15 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldalát. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1,4 ml (22,4 mmól) metil-jodidot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet még 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és egyszer vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. A tisztított termékhez fél ekvivalens fumársavat adunk éterben oldva, majd petrolétert adunk hozzá, amikor is az N-(l-melil-2-piridon-6-il)-N’,N’-dÍ(n-propil)-formamÍdin-hemifumarát kristályosán kiválik. A fenti só olvadáspontja: 92-94 ’C.
7. példa
2,7 g (10 mmól) N-(2-mctoxi-6-piridl) N’,N’-di(n-propil)-fonnamidin-hidroklorid metilcn-dikloridos oldatához -60 °C-on végzett keverés közben 1,2 g (10 mmól) bór-trikloridot (BC13) adagolunk, a műveletet lassan végezzük. Ezt követően az elegyet még 30 percig tovább keverjük az említeti hőmérsékleten, majd hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni. További egy óra eltelte után az elegyhez óvatosan 15 ml abszolút metanolt adunk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és két ízben metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd „Flori8 sil”-rclcgen átszűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket cicr-petroléter elegyből kristályosítjuk. Termékül \ 12-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formaniidini. illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n- propil) lormainidint kapunk, melynek olvadáspontja: 102-104 ’C.
A kiindulási anyagként használt N-(2-metoxi-6-piridiI)-N’,N’-di(n -propil) -formám i d i n -h i drokloridot melynek olvadáspontja: 148-149 ’C - az 1. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani. Ennek során 20 ml xilolban levő 1,24 g (10 mmól) 2-amino-6-metoxi-piridinből és 2,63 g (15 mmól) N,N-di(n-propil)-formamid-dimetil-acetálból indulunk ki.
8. példa
Az 1-7. példák bármelyikében leírtakkal analóg módon lehet előállítani az alábbi vegyűleteket:
N-( 1 -mctil-2-piridon-6-il)-N’ ,N’-dipropil-acetamidin, N-( 1 -bcnzil-2-piridon-6-il)-N’ ,N’ -dipropil-formamidin,
N-(2-piridon-6-il)-N’-propil-acetamidin, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-propil-acetamidin, N-(2-piridon-6-il)-N’-etil-N’-izopropil-formamidin, illetve
N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-etil-N’-izorpropil-formamidin,
N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-dipropil-propionamidin, illetve
N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’ ,Ν’-dipropil-propionamidin,
N-(l-propil-2-piridon-6-il)-N’,N’-dipropil-formamidin.
9. példa
A 6. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az N-(l-propil-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, ami egy viszkózus olaj.
Rf - 0,43 (foluol-etanol-tömény vizes amóniaoldat, 90 : 20 : 1 arányú rendszer).
Ennek során 3 g (14 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propilVormamidinből, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidinből, 710 mg (15 mmól) nátrium-hidridből (NaH, 50%-os diszperzió ásványolajban), valamint 1,5 ml (15 mmól) n-propil-jodidból indulunk ki. A műveleteket összesen 30 ml abszolút tetrahidrofuránban folytatjuk le. Eltérés a 6. példától, hogy a reakcióelegyet 56 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
10. példa
A 6. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani az N-(l-metil-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)acetamidint, ami egy viszkózus olaj.
Rf = 0,28 (metilén-diklorid-metanol-tömcny vizes ammóniaoldat, 300:10 : 1 arányú rendszer).
Ennek során 1 g (4,4 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidinből, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-acetaniidinből, 230 mg (4,6 mmól) nátrium-hidridből (NaH, 50%-os diszperzió), valamint 290 pl (4,6 mmól) metil-jodidból indulunk ki és a műveleteket összesen 10 ml abszolút tetrahidrofuránban folytatjuk le.
11. példa
Ugyancsak a 6. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani az N-(l-benzil-2-piridon-6-il)-N’,N’-815
HU 201 913 Β
-di(n-propil)-formamidint, tr. ivet viszkózus olaj formájában kapunk meg.
Rf = 0,35 (hcxún-etil-acetát, 1 :4 arányú elegy).
Ennek során 3 g (14 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-foimamidinből, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidinből, 720 mg (15 mmól) nátrium-hidridből (NaH, 50%-os diszperzió) és 1,8 ml (15 mmól) benzil-bromidból indulunk ki és a műveleteket összesen 30 ml abszolút tetrahidrofuránban folytatjuk le.
12. példa
9,1 g (58 mmól) N,N-di(n-propil)-propionamid 90 ml abszolút kloroformmal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten végzett keverés és nedvesség kizárása közben hozzácsepegtetünk 37 ml 1,9 mólos toluolos foszgénoldatot. Az így kapott reakcióelegyet még 5 órán át 0 ’C-on tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ml abszolút kloroformba felvesszük, és ezt cseppenként hozzáadjuk 6,4 g (58 mmól) 2-amino-6-hidroxi-piridinnek 50 ml abszolút kloroformmal készült szuszpenziójához. Ezt követően a reakcióelegyhez még 20 ml (145 mmól) trietil-amint adunk és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal hígítjuk és két ízben vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és ezt követően vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, majd éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-propionamidint, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-propionamidint (olvadáspont: 112-113 ’C) kapunk.
13. példa
A 12. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő az N-(2-piridon-6-il)-N’-etil-N’-izopropil-acetamidint, illetve az N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-etil-N’-izopropil-acetamidint (olvadáspont: 110-111 ’C). Ennek során 8,4 g (65 mmól) N-etil-N-izopropil-acetamidból, 40 ml 1,9 mólos toluolos foszgcnoldatból, 7,2 g (65 mmól) 2-amino-6-hidroxi-piridinből, valamint
16,5 g (163 mmól) trietil-aminból indulunk ki.
A szükséges kiindulási anyagot a következő módszerrel lehet előállítani:
8,7 g (100 mmól) N-ctil-N-i/opropiI-amintóvatosan összekeverünk 50 ml ccctsavanludriddcl, majd az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd ezt egy-egy alkalommal 2 n sósavval, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradt olajos anyagot igen nagy vákuumban desztilláljuk. Ilyen módon N-etil-N-izopripil-acetamidot kapunk, melynek forráspontja 60-62 ’C/0,08 mmHg.
14. példa
8,3 ml (99 mmól) n-propil-amint keverés közben 8 ml vízben oldunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten végzett keverés közben, 20 perc leforgása alatt, részletekben 2,3 g (14 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-ciano-formamidint adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet még 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd három ízben kloroformmal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen, metilén-dikloriddal eluálva kromatografáljuk, majd éter-n-hexán elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon N-(2-piridon-6-il)-N’-propil-formamidint, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-propil-formamidint (olvadáspont: 178-179 ’C) kapunk.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint lehet előállítani:
g (100 mmól) 2-amino-6-hidroxi-piridint és 9,8 g (100 mmól) etil-N-ciano-formamidint 100 ml etanolban 12 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és az anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az ilyen módon tisztított terméket kloroform-metanol elegyben oldjuk, majd étert adunk hozzá és így kristályosodásra késztetjük. így N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-ciano-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’-ciano-formamidint (olvadáspont: 216-218 ’C) kapunk.
15. példa k 14. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő az N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve az N-(2-piridon-6-il)-N’ J4’-di(n-propil)-formamidint (olvadáspont: 102-104 ’C). Ennek során 13,7 ml (100 mmól) di(n-propil)-aminból és 2,3 g (14 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-ciano-formamidinből indulunk ki és a reakcióközeg 10 ml víz.
16. példa
Az N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-for· mamidint, illetve az N-(2-piridőn-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint (olvadáspont: 102-104 ’C) a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon is megkaphatjuk, ha kiindulási anyagként 6,5 g (50 mmól) N,N-di(n-propil)-formamidot, 35 ml 1,9 mólos toluolos foszgénoldatot, 5,5 g (50 mmól) 2-amino-6-hidroxi-piridint, valamint 12,7 g (125 mmól) trietil-amint használunk.
17. példa
4,25 g (50 mmól) N-ciano-acetamidint és 6,9 g (50 mmól) N,N-di(n-propil)-amin-hidrokloridot 40 ml vízben végzett keverés közben 3 óra hosszat 100 ’C-ra melegítünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ennek következtében egy olajos anyag válik ki, ezt elválasztjuk és a vizes fázist egy ízben diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dioxánba felvesszük és azt 4,9 g (44 mmól) 2-amino-6-hidroxi-piridin 20 ml xilollal készült szuszpenziójához adjuk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ezután az elegyet bepároljuk és az anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az ilyen módon tisztított terméket kloroform-éter elegyből kristályosítjuk és így N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidint (olvadáspont: 140-141 ’C) kapunk.
18. példa
3,3 g (20 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-dimetil-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-dimetil-formamidint és 5,1 g (50 mmól) N,N-di(n-propil)9
-917
HU 201 913 Β amint 20 ml xilolban 12 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bcpároljuk, majd az anyagot diklór-metán segítségével tízszeres mennyiségű „Florisil”-en keresztül s/űrjük. A termeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és Ivpároljuk. Az anyagnak diklór-metán és n-hexán elegyből végzett kristályosításával N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint (olvadáspont: 102-104 ’C) kapunk.
19. példa
1,8 g (10 mmól) N-(2-piridon-6-il)-N’-propil-formamidint, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-propil-formamidint, 1,9 g (11 mmól) propil-jodidot és 1,5 g (11 mmól) kálium-karbonátot 30 ml abszolút etanolban 80 ’C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverünk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-dikloridba felvesszük, vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket kromatografálással tisztítjuk. Az anyagot végül meülén-diklorid-éter elegyből kristályosítjuk és így N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint (olvadáspont: 102-104 ’C) kapunk.
20. példa
Az N-(2-hidroxi-6-piridil)-formamidint, illetve N(2-piridon-6-il)-formamidint a 14. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani, melynek során 1,8 g (10 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-ciano-formamidinből, valamint 40 ml ammóniával telített etanolból indulunk ki és a reakciót 60 ’C-on végezzük.
-u»
21. példa
Az 1-20. példák bármelyikében leírtakkal analóg módon még az alábbi vegyületeket lehet előállítani: N-(2-hidroxi-3-metil-6-piridil)-N’J4’-di(n-propil)-formamidin, illetve
N-(3-metil-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin,
N-(5-trifluor-metil-2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil-formamidin, illetve
N-(5-tirfluor-metil-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin,
N-(4-klór-2-hidroxi-6-piridil)-N’ ,N’ -di(n-propil)-formamidin, illetve
N-(4-klór-2-piridon-6-il)-N’,N’-dÍ(n-propil)-formamidin.
22. példa
Tablettánként 50 mg hatóanyagot, mint például N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot tartalmazó tablettázott gyógyszerkészítményt az alábbi előírás szerint lehet előállítani:
összetétel (10 000 tablettához)
Hatóanyag 500,0 g
Laktóz 500,0 g
Burgonyakeményítő 352,0 g
Zselatin 8,0 g
Talkum 60,0 g
Magnézium-sztearát 10,0 g
S zilícium-dioxid (nagy diszperzitású) 20,0 g
Etanol q.s
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakcmcnyítővel. Ezt a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő fennmaradt részét, a talkumot, a magnézium-sztearútot, valamint a nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és a keverékből egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat sajtolunk. A tablettákat kisebb adagok beadásának megkönnyítése céljából kívánt esetben rovátkákkal is elláthatjuk.
23. példa
Egyenként 100-100 mg hatóanyagot, mint például N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’ N’ -di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’J4’-di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot tartalmazó, lakkal bevont tablettákat az alábbiakban leírtak szerint lehet készíteni:
Összetétel (1000 tablettához)
Hatóanyag 100,00 g
Laktóz 100,00 g
Kukoricakeményítő 70,00 g
Talkum 8,50 g
Kalcium-sztearát 1,50 g
Hidroxi-propil-metilcellulóz 2,36 g
Sellak 0,64 g
Víz q.s.
Metilén-diklorid q.s.
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 40 g kukoricakeményítő, majd ezt a keveréket 15 g kukoricakeményítőből meleg vízzel készített csirizzel átnedvesítjük és ezt követően granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, hozzáadjuk a megmaradt kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalcium-sztearátot és ezeket a granulátummal jól összekeverjük. Ezután a keverékből egyenként 280 mg súlyú tablettákat préselünk, majd a tablettákat a metilén-dikloridban oldott hidroxi-propil-metilcellulózzal és scllakkal történő kezelés útján lakkbevonattal látjuk el. A lakkal bevont tabletták végső súlya (tablettánként): 283 mg.
24. példa
A 22. és 23. példákban leírtakkal analóg módon olyan tablettákat, illetve lakkal bevont tablettákat készítünk, melyek hatóanyagként a találmány szerinti bármelyik más vegyületek így például az 1-21. példákban ismertetett vegyületek közül bármelyiket tartalmaznak.
25. példa
A 14. példában leírtakkal analóg módon 6,84 g (40 mmól) 2-naftil-etil-aminból cs 3,24 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-il)-N’-ciano-formamidinből 30 ml 60%-os vizes dioxánban az N-(2-piridon-6-il)-N’-(2-naftil-etil)-formamidint állítjuk elő. O.p. 192-193 ’C.
26. példa
A 18. példában leírtakkal analóg módon 3,3 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-il)-N,N’-dimetil-formamidinből és 7,9 g (40 mmól) dibcnzil-aminból kiindulva
-1019
HU 201 913 Β az N-(2-píridon-6-il)-N,N’-dibenziI-formamidint állítjuk elő. O.p. 174-175 ’C.
A példák szerinti előállítási eljárásokban kb. 3090%-os kitermelések érhetők el, ezek az értékek azonban optimalizálással növelhetők.
27. példa
A 4. példához hasonlóan 3,6 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-iI)-acetimidsav-tio-metil-észtert és 4 g (40 mmól) di(n-propil)-amint 20 ml toluolban 1 órán át kevertetünk. így N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n- propil-acetamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’J9’- di(n-propil)-acetamidint kapunk; o.p.: 140-141 ’C.
Akiindulási anyagot a következők szerint állíthatjuk elő.
3,04 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-il)-acetamid és 4,85 g (12 mmól) Lawesson-reagens - 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid - keverékét 50 ml toluolban 3 óra alatt vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk. Az így tisztított anyagot 50 ml száraz tetrahidrofuránban felvesszük és 6,3 ml (100 mmól) metil-jodiddal 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, Sárga viszkózus olaj alakjában N-(2-piridon-6-il)-acetimidsav-tio-metil-észtert kapunk.
28. példa
A 4. példához hasonlóan 3,4 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-il)-acetimidsav-kloridot és 5 g (50 mmól) di(n-propil)-amint 20 ml xilolban kevertetünk. így N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidint kapunk: o.p.: 140-141 ’C.
Akiindulási anyagot a következők szerint állíthatjuk elő.
5,33 g (35 mmól) N-2-piridon-6-il)-acetamid és 22 ml 1,9 mólos toluolos foszgén-oldatot 50 ml absz. kloroformban felveszünk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és meg 3 órán át nagyvákuumban hagyjuk állni, így viszkózus, a nedvességre érzékeny olaj alakjában N-(2-piridon-6-il)-acetimidsav-kloridot kapunk.
29. példa
3,1 g (10 mmól) N-(2-bcnziloxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint és 500 mg 5%-os palládium/szenet 50 ml tetrahidrofuránban kcvertelcs közben szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogén-nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kevés éterben oldjuk és n-hexán szakaszos hozzáadás a mellett kristályosítjuk. így N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)- N’jN’-di(n-propil)-formamidint kapunk, o.p.: 102104 ’C.
A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő, 2 g (10 mmól) 2-amino-6-bcnziloxi-6-piridinből és 2,6 g (15 mmól) NN-<Ji(n-propil)-fonnamid-dimetil-acelálból kiindulva, 20 ml xilolban.
30. példa
Az 1. példához hasonlóan 2,48 g (20mM) 4-metil-6-amino-piridonból és 5,26 g (30mM) Ν,Ν-dipropil-formamid-dimctil-acetálból kiindulva - 30 ml toluolban 94-96 ’C o.p-u N-(2-hidroxi-4-metil-2-piridil)-N’,N’-dipropil-formamidint, illetve N-(4-metil-2-piridon-6-il)-N’,N’-dipropil-formamidint kapunk.
31. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 4,23 g (29,2 mM) 4-klór-6-amino-piridonból és 7,68 g (43,8 mM) dipropil-formamid-dimetil-acetálból kiindulva 50 ml toluolban - N-(2-hidroxM-klór-6-piridon)- N’N’-dipropil-formamidint, illetve N-(4-klór-2-piridon-6-il)-N’/M’-dipropii-formamidint - o.p. 117— 118 ’C-kapunk.
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
5,7 g (39,7 mM) 4-klór-2,6-diamino-piridint 50 ml 36%-os sósavval reagáltatunk, 18 órán át visszafolyató hűtő alatt való forralás mellett. Ezután a reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük, és 50%-os nátrium-hidroxiddal való titrálással a pH-t 7-re állítjuk be. A terméket szűrjük és kevés jéghideg vízzel mossuk. Egyszeri, metanol/éter elegyből végzett kristályosítással 4-klór-6-amino-2-piridont kapunk; o.p. 209-2 ’C (bomlik).
32. példa
Az 1. példáhan leírtakhoz hasonlóan 3 g (21,4 mM) 4-metoxi-6-amino-2-piridonból és 7,5 g (42,8 mM) N,N-dipropil-formamidin-dimetil-acetálból kiindulva 40 ml toluolban - N-(2-hidroxi-4-metoxi-6-piridil)-Ν’,Ν’-dipropil-fonnamidint kapunk; o.p. 113-114 ’C.
A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő.
3,5 g (25 mM) 2,6-diamino-4-metoxi-piridint és 35 ml 36%-os sósavat 2 órán át visszafolyató hűtő alatt való forralás közben reagáltatunk. A reakcióelegyet ezután 0 ’C-ra hűtjük és 50%-os nátrium-hidroxiddal való titrálással a pH-t 7-re állítjuk be. Az így kicsapódó terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. így 4-mctoxi-6-amino-2-piridont kapunk; o.p. 173-178 ’C (bomlik).
Claims (18)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, valamint mindezek sói előállítására - ebben a képletben
R, hidrogénatom vagy 1^4 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 közül az egyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot vagy naftil-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot képvisel és
R4 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(1^4 szénatomos)alkil-csoportot jelent és
Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom -, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (Ila) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét egy (11b). általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomerjével, vagy valamilyen sójával és/vagy
-1121
HU 201 913 Β acetáljával reagáltatjuk, mimellett az említett (Ila) és (Ilb) általános képletben levő Xt és X2 helyettesítők közül az egyik egy -CO-Ri általános képletű csoportot, míg a másik hidrogénatomot képvisel, vag\
b) valamely (III) általános képletű veg> uleiet vagy tautomerjét és/vagy mindezeknek valamilyen sóját, amelyben X3 jelentése egy reakcióképes észlerezett hidroxil- vagy éterezett hidroxil- vagy merkapto-csoport, egy
R.
H-N általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek taulomcrjci, illetőleg mindezek sói előállítására, ahol R4 hidrogénatomot képvisel, egy (IV) általános képletű vegyületből vagy sójából, ahol X4 védett hidroxilcsoportként éterczett hidroxilcsoportot jelent, a hidroxilcsoport védőcsoportját lehasítjuk, vagy
d) valamely (Va) általános képletű vegyületet, vagy tautomerjét, illetve mindezeknek valamilyen sóját egy (Vb) általános képletű vegyülettel vagy tautomerjével, illetve mindezeknek valamilyen sójával reagáltatjuk, mimellett az említett (Va) és (Vb) általános képletben Xe egy -N^CRí-NH-Xí általános képletű csoport és X7 hidrogénatom, vagy pedig X6 aminocsoport (-NHj) és X7 egy -CR,=N-X5 általános képletű csoport és a fenti csoportokban X5 ciano-csoportot jelent, és kívánt esetben
- egy (I) általános képletű szabad vegyületet vagy tautomerjét átalakítjuk egy sóvá, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy tautomerjét átalakítjuk - alkilezéssel - olyan (I) általános képletű vegyületté vagy tautomerjévé, amelyben R4 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 és R3 csoportok egyike hidrogénatomot jelent, vagy tautomerjét, N-alkilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté vagy tautomerjévé alakítjuk át, amelyben a szóban forgó R2, illetve R3 csoport jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-( 1-4 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét átamidináljuk. (Elsőbbsége: 1987.03.16.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, valamint mindezek sói előállítására - ebben a képletben
Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2és R3 közül az egyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(1^4 szénatomos)alkil-csoportot vagy naftil-(l^l szénatomos)alkil-csoportot képvisel és
R4 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg
R5 hidrogénatom vagy 1^4 szénatomos alkil-csoport-, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (Ha) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét egy (Ilb) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomerjével, vagy valamilyen sójával és/vagy acetáljával reagáltatjuk, mimellett az említett (Ila) és (Ilb) általános képletben levő X3 és X2 helyettesítők közül az egyik egy -CO-Ri általános képletű csoportot, míg a másik hidrogénatomot képvisel, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét és/vagy mindezeknek valamilyen sóját, amelyben X3 jelentése reakcióképes észterezett hidroxil- vagy éterezett hidroxil-, illetve merkapto-csoport, egy
H-Ní általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy ' R3
c) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei, illetőleg mindezek sói előállítására, ahol R4 hidrogénatomot képvisel, egy (IV) általános képletű vegyületből vagy sójából, ahol X4 védett hidroxilcsoportként éterezett hidroxilcsoportot jelent, a hidroxilcsoport védőcsoportját lehasítjuk, vagy
d) valamely (Va) általános képletű vegyületet, vagy tautomerjét, illetve mindezeknek valamilyen sóját egy (Vb) általános képletű vegyülettel vagy tautomerjével, illetve mindezeknek valamilyen sójával reagáltatjuk, mimellett az említett (Va) és (Vb) általános képletben X6 aminocsoport (-NHj) és X7 egy -CR^N-Xs általános képletű csoport és ez utóbbiban X5 ciano-csoportot jelent, és kívánt esetben
- egy (I) általános képletű szabad vegyületet vagy tautomerjét átalakítjuk egy sóvá, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy tautomerjét átalakítjuk - alkilezéssel - olyan (I) általános képletű vegyületté vagy tautomerjévé, amelyben R4 jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 és R3 csoportok egyike hidrogénatomot jelent, vagy tautomerjét, N-alkilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté vagy tautomerjévé alakítjuk át, amelyben a szóban forgó R2, illetve R3 csoport jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-( 1^4 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét átamidináljuk. (Elsőbbsége: 1986.06.04.)
3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, valamint mindezek sói előállítására, ahol Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 közül az egyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l^t szénatomos)alkilvagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot jelent,
R4 hidrogénatomok és
Rs hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (Ila) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét egy (Ilb) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomerjével, vagy valamilyen sójával és/vagy acetáljával reagáltatjuk, mimellett az említett (Ila) és (Ilb) általános képletben levő X, és X2 helyettesítők
-1223
HU 201 913 Β közül az egyik egy -CO-Rj általános képletű csoportot, míg a másik hidrogénatomot képvisel, vagy
b) valamely (III) általános kcpletű vegyületet vagy taulomerjct és/vagy mindezeknek valamilyen sóját, amelyben X3 jelentése egy rcakctókcpcs észterezett hidroxil- vagy éterezett hidroxil-, illetve merkaptocsoport, egy /Rr
H-N , általános képletű aminnal reagaliatiuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei, illetőleg mindezek sói előállítására, ahol R4 hidrogénatomot képvisel, egy (IV) általános képletű vegyületből vagy sójából, ahol X4 védett hidroxilcsoportként éterezett hidroxil-csoportot jelent, a hidroxilcsoport védőcsoportját lehasítjuk, vagy
d) valamely (Va) általános képletű vegyületet, vagy tautomerjét, illetve mindezeknek valamilyen sóját egy (Vb) általános képletű vegyülettcl vagy tautomerjével, illetve mindezeknek valamilyen sójával reagáltatjuk, mimellett az említett (Va) és (Vb) általános képletben X6 aminocsoport (-NHJ és X7 egy -CRi=N-X5 általános kcpletű csoport és ebben X5 ciano-csoportot jelent, és kívánt esetben
- egy (I) általános képletű szabad vegyületet vagy tautomerjét átalakítjuk egy sóvá, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 ésR3 közül az egyik jelentése hidrogénatom, vagy egy tautomerjét, N-alkilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté, illetve ennek tautomerjévé alakítjuk át, amelyben a szóban forgó R2, illetve R3 csoport jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy naftil-( 1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy
- egy (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét átamidináljuk. (Elsőbbsége: 1986.03.17.)
4. Az 1„ 2. vagy 3. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben X! hidrogénatomot jelent, és X2 jelentése egy -CO-Ri képletű, adott esetben acetállá,‘illetve ketállá átalakított csoport. (Elsőbbsége: 1986.03.17.)
5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános kcpletű vcgyületből indulunk ki, amelyben X3 jelentése halogcnatom, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-tio-csoport. (Elsőbbésge: 1986.03.17.)
6. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyülctből indulunk ki, amelyben X4 jelentése alkoxi-csoport és a hidroxil-védőcsoport lehasítását acidolízissel, pl. BCl3-dal hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1986. 03. 17.)
7. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben X4 jelentése benziloxi-csoport és a hasítást hidrogenolízissel vagy nátriummal, folyékony ammóniában végezzük. (Elsőbbsége: 1986.03.17.)
8. A 2. vagy 3. igénypont szerinu d) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Va) és (Vb) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben X6 jelentése amino-csoport, és X7 jelentése -CR,=N X5 általános képletű csoport, ahol X5 jelentése cianocsoport. (Elsőbbsége: 1986.03.17.)
9. A 2. és a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, valamim mindezek sói előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-esoport, R2 cs R3 közül az egyik hidrogénatom, 16 s/enatomos alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(l—4 szénatomos)alkil- vagy naftil <I 4 szénatomos)alkil-csoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szenatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelő vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.06.04.)
10. A 2. és a 4—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, tautomerjcik cs mindezek sói előállítására, amelyekben Rj jelentése metilcsoport, R4 hidrogénatom, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, mint propilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986. 06. 04.)
10. A 3-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános kcpletű vegyületek és tautomeijeik, valamint mindezek sói előállítására, ahol Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 egyike hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fcnil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, míg a másik 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport és R4 és R5 hidrogénatom, azzá/ jellemezve, hogy a jelent igénypont meghatározásainak megfelelő vcgyület(ek)-ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.03.17.)
11. Az 1. és a 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, valamint mindezek sói előállítására, ahol R2 és R3 közül az egyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, és a másik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy naftil(l-4 szénatomos)alkil-csoport, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelő vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.03.16.)
12. A 3-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomeijeik, valamint mindezek sói előállítására, ahol R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, mint metilcsoportot jelent, R2 és R3 egyrészt egymástól függetlenül valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így propilcsoport, vagy másrészt R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, mint metilcsoport és R3 jelentése fenil-(l-4 szénatomos)alkil-, mint 2-fenil-etil-csoport és R4 és R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelő vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986. 03. 17.)
13. A 2. és a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, valamint mindezek sói előállítására, ahol R[ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, R2 és R3 egyrészt egymástól függetlenül valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, mintpropilcsoportotképvisel vagy másrészt R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, mint metilcsoport és R3 jelentése fenil(1-4 szénatomos)alkil-, mint 2-fenil-etil-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, mint metilcsoport, és R3 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelő vegyület(ck)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.06.04.)
14. A 3-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
-1325
HU 201913 Β olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomcrjcik, valamint mindezek sói előállítására, ahol R] és R4 hidrogénatom és R2 és R3 egymástól függetlenül valamilyen 14 szénatomos alkilcsoportot, mint propilcsoporlot képv iscl, cs R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelő vcgyülct(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986. 03. 17.)
15. A 2. és a 4-8. igénypontok bárincl· ike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és mindezek sói előállítására, amely ékben Rj jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 14 s/enaiomos alkil-, mint metilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, mint propilcsoport és Rs jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.06. 04.)
16. és 22-26. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, tautomerjét vagy ezek
-1427
HU 201 913 Β sóját egymagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerckkcl és más segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású, de nem szinergetikus gyógyszer-hatóanyagokkal kombinálva is- 5 mert módon tablettákká, kapszulázott készítményekké vagy egyéb ismert gyógyszerkészítmény-alakban készítjük ki. (Elsőbbsége: 1986.06.04.)
31. Eljárás nootrop, antidepresszív, valamint Parkinson-kór ellenes hatású gyógyszerkészítmények elő- 10 állítására, azzal jellemezve, hogy a 3-8., 10., 12., 14.,
17. Az 1. és a 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)formamidin vagy ezek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.03.16.)
18. A 3-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin vagy ezek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986. 03. 17.)
19. Az 1. és a 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidin, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidin vagy ezek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.03.16.)
20. A 3-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidin, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidin vagy ezek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)bŐl indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986. 03. 17.)
21. Az 1. és a 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-dimetil-formamidin, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-dimetil-formamidin, vagy N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-metil-N’-butil- formamidin, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’-metil-N’- butil-formamidin, vagy N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’- meül-N’-(2-fenil-etil)-acetamidin, illetve N-(2-piridon6-il)-N’-metil-N’-(2-fenil-etil)-acetamidin vagy ezek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyülct(ck)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.03.16.)
22. A 2. és a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-( 1 -metil-2-piridon-6-il)-N’ JQ’-di(n-propil)-formamidin, vagy ennek egy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986. 06.04.)
23. A 2. és a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(l-mctiI-2-piridon-6-il)-N’,N’-dipropil-acetamidin vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.06.04.)
24. A 2. és a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-( 1 -bcnzil-2-piridon-6-il)-N’ -dipropil-formamidin vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ck)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.06.04.)
25. A 2. és a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(2-piridon-6-il)-N’-propil-acetamidin, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-propil-acetamidin, vagy N-(2-piridon-6-il)-N’-etil-N’ -izopropil-formamidin, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-etil-N’-izopropil-formamidin, vagy N-(l-propil-2-piridon-6-il)-N’,N’-dipropil-formamidin vagy ezek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyületek(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986. 06.04.)
26. A 2. és a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-dipropil-propionamidin, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-dipropil-propionamidin, vagy ezek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.06.04.)
27. Az 1. és a 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(2-piridon-6-il)-N’-etil-N’-izopropil-acetamidin, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-etil-N’-izopropil-acetamidin vagy ezek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.03.16.)
28. Az 1. és a 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(2-piridon-6-il)-N’-propil-formamidin, vagy N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-propil-formamidin vagy ezek valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körnek megfelelően helyettesített vegyület(ek)ből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.03.16.)
29. Eljárás nootrop, antidepressziv, valamint Parkinson-kór ellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1„ 4-7., 11., 17., 19., 21., 27. és 28. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy sóját egymagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkcl és más segédanyagokkal, továbbá adott esetben más hasonló, de nem szinergetikus hatású gyógyszer-hatóanyagokkal kombinálva ismert módon tablettákká, kapszulázott készítményekké, pirulákká, szuppozitóriumokká, injekciós oldatokká vagy egyéb ismert gyógyszerkészítmény-alakban készítjük ki. (Elsőbbsége: 1987.03.16.)
30. Eljárás nootrop, antidepressziv, valamint Parkinson-kór ellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., 4-8., 9., 13., 15.,
18. és 20. igénypontok bármelyike szerint kapott vegyületet egymagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal, továbbá adott esetben hasonló hatású, de másféle gyógyszer-hatóanyagokkal kombinálva tablettákká, kapszulázott készítményekké, pirulákká, szuppo/itóriumokká, injekciós oldatokká vagy egyéb ismén gyógyszcrkészíuncny-alakban készítjük ki. (Elsőbbsége: 1986.03. 17.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH108486 | 1986-03-17 | ||
| CH226986 | 1986-06-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43823A HUT43823A (en) | 1987-12-28 |
| HU201913B true HU201913B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=25686601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871139A HU201913B (en) | 1986-03-17 | 1987-03-16 | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4863938A (hu) |
| EP (1) | EP0239533B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0662566B2 (hu) |
| KR (1) | KR910000658B1 (hu) |
| AU (1) | AU601401B2 (hu) |
| CA (1) | CA1312869C (hu) |
| DE (1) | DE3781705D1 (hu) |
| DK (1) | DK170334B1 (hu) |
| ES (1) | ES2052601T3 (hu) |
| FI (1) | FI86634C (hu) |
| GR (1) | GR3006476T3 (hu) |
| HU (1) | HU201913B (hu) |
| IE (1) | IE59812B1 (hu) |
| IL (1) | IL81903A0 (hu) |
| NO (1) | NO172984C (hu) |
| NZ (1) | NZ219629A (hu) |
| PH (1) | PH25903A (hu) |
| PT (1) | PT84490B (hu) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3073851A (en) * | 1957-12-04 | 1963-01-15 | Hoffmann La Roche | Formamidines of primary amines |
| NL253634A (hu) * | 1959-07-10 | |||
| US3184482A (en) * | 1961-11-20 | 1965-05-18 | Hoffmann La Roche | Anthraquinone formamidines of primary amines |
| US3182053A (en) * | 1961-11-20 | 1965-05-04 | Hoffmann La Roche | Pyridine formamidines of primary amines |
| US3133078A (en) * | 1961-11-20 | 1964-05-12 | Hoffmann La Roche | Oxazole formamidines of primary amines |
| GB1256714A (hu) * | 1968-06-27 | 1971-12-15 | ||
| US4186264A (en) * | 1976-04-20 | 1980-01-29 | Pfizer Inc. | Triazapentadienes as acaricides |
| US4128652A (en) * | 1976-04-20 | 1978-12-05 | Pfizer Inc. | Triazapentadienes as acaricides |
-
1987
- 1987-03-11 ES ES87810136T patent/ES2052601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-11 DE DE8787810136T patent/DE3781705D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-11 EP EP87810136A patent/EP0239533B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-13 FI FI871126A patent/FI86634C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 CA CA000531950A patent/CA1312869C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-16 NZ NZ219629A patent/NZ219629A/xx unknown
- 1987-03-16 HU HU871139A patent/HU201913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 NO NO871075A patent/NO172984C/no unknown
- 1987-03-16 DK DK133687A patent/DK170334B1/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-16 IE IE68787A patent/IE59812B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 IL IL81903A patent/IL81903A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 PT PT84490A patent/PT84490B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 KR KR1019870002341A patent/KR910000658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-17 JP JP62060234A patent/JPH0662566B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-17 AU AU70070/87A patent/AU601401B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-02-17 PH PH36520A patent/PH25903A/en unknown
- 1988-10-31 US US07/266,311 patent/US4863938A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-09 GR GR920402188T patent/GR3006476T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK133687A (da) | 1987-09-18 |
| KR870008850A (ko) | 1987-10-21 |
| ES2052601T3 (es) | 1994-07-16 |
| JPS62226959A (ja) | 1987-10-05 |
| JPH0662566B2 (ja) | 1994-08-17 |
| FI871126A0 (fi) | 1987-03-13 |
| EP0239533A1 (de) | 1987-09-30 |
| EP0239533B1 (de) | 1992-09-16 |
| DK170334B1 (da) | 1995-08-07 |
| US4863938A (en) | 1989-09-05 |
| DK133687D0 (da) | 1987-03-16 |
| HUT43823A (en) | 1987-12-28 |
| NO172984B (no) | 1993-06-28 |
| NO871075L (no) | 1987-09-18 |
| PT84490B (pt) | 1989-11-10 |
| AU7007087A (en) | 1987-09-24 |
| DE3781705D1 (de) | 1992-10-22 |
| NO871075D0 (no) | 1987-03-16 |
| FI86634C (fi) | 1992-09-25 |
| PT84490A (en) | 1987-04-01 |
| IE59812B1 (en) | 1994-04-06 |
| PH25903A (en) | 1991-12-19 |
| IE870687L (en) | 1987-09-17 |
| IL81903A0 (en) | 1987-10-20 |
| FI871126A (fi) | 1987-09-18 |
| NO172984C (no) | 1993-10-06 |
| FI86634B (fi) | 1992-06-15 |
| AU601401B2 (en) | 1990-09-13 |
| KR910000658B1 (ko) | 1991-01-31 |
| CA1312869C (en) | 1993-01-19 |
| NZ219629A (en) | 1990-03-27 |
| GR3006476T3 (hu) | 1993-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5917042A (en) | Process for the preparation of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine | |
| AU603012B2 (en) | N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin 1- desoxymannojirimycin, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| AU698133B2 (en) | Heterobicyclic derivatives and use thereof as PDE IV and TNF inhibitors | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| CZ300127B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru | |
| PL175788B1 (pl) | Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| DK160492B (da) | Pyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse derivater | |
| JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
| CZ292503B6 (cs) | Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| HU191220B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them | |
| AU649906B2 (en) | Imidazole derivatives having anti-HIV activity | |
| HUT63831A (en) | Process for producing heterocyclic hydroxylamines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US20080096929A1 (en) | Novel Use | |
| NZ280829A (en) | 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-one derivatives, preparation and medicaments | |
| CA2033363A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| HU207061B (en) | Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA2140006A1 (en) | Thiazoline derivatives | |
| CS198297B2 (en) | Method of producing derivatives of urea | |
| US3634508A (en) | Phenylacetylguanidines | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| HU202508B (en) | Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| JPH07188197A (ja) | オキサゾール誘導体 | |
| HU201913B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |