DK160492B

DK160492B - Pyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse derivater

Info

Publication number: DK160492B
Application number: DK166884A
Authority: DK
Inventors: Takao Takaya; Masayoshi Murata; Kiyotaka Ito
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1983-03-25
Filing date: 1984-03-23
Publication date: 1991-03-18
Also published as: ES538190A0; DK166884A; NO841168L; SU1436872A3; US4824851A; ES530916A0; EP0123402B1; EP0123402A2; EP0123402A3; DE3473875D1; DK160492C; PH22022A; US4612376A; ES8505972A1; GR81758B; KR840008333A; SU1349698A3; DK166884D0; CA1256107A; FI841128A0

Description

DK 160492 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyrimidinderivater og tautomere former og farmaceutisk acceptable salte deraf, som har farmakologisk virkning, fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne.

5 Et præparat ifølge opfindelsen er et cardiotonisk, antihypertensivt middel, en cerebrovasculær vasodilator og et anti-blodplademiddel, som kan anvendes til terapeutisk behandling af hjertesygdomme, hypertension, cerebrovasculære sygdomme og trombose hos mennesker og dyr.

Visse pyrimidino-(6,l-a)-isoquinolinderivater med antihypertensiv og 10 vasodilativ virkning er kendt og er fx beskrevet i europæisk patentpublikation nr. 0010759.

Pyrimidinderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse er hidtil ukendte og har den almene formel I

'

< I

R3^^y^N_R6

II

15 hvor Z er en gruppe valgt blandt O O-R5 0-R5

2 1 1 2 R -N N-r\ N Vr1 og R-N N

fill il hvor kA og hver betegner hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, og R-’ betegner lavere alkyl, 20 betegner hydrogen eller aryl, der er substitueret med lavere alkoxy, og R^ betegner lavere alkyl; cyclo-lavere alkyl; ar-lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med lavere alkoxy; pyridyl eller 1,3,4-thiadiazolyl, der eventuelt er substitueret med

DK 160492B

2 lavere alkyl; eller aryl, der eventuelt er substitueret med hydroxy, lavere alkyl, halogen og/eller lavere alkoxy, i hvilken den lavere alkoxysubstituent kan være substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, 5 eller er tautomere former deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Med hensyn til forbindelsen med den almene formel I skal følgende bemærkes. Når Z betegner en gruppe med den almene formel

O

2 A !

R -N N-R

I I

hvor R^ og/eller betegner hydrogen, kan pyrimidindelen i forbin- 10 delsen med den almene formel I alternativt være vist ved sine tauto- 1 o

mere former. Når både R1 og R betegner hydrogen, kan forbindelsen med den almene formel I fx være vist med en af de følgende strukturformler A-E

0 0 OH

H-N N-H -ί- Ά W i -»- H-N N

N-R6 r3^Y^NH-r6 N-R6

HE H

A B C

il

OH OH

Λ ^

N N -i- N ^ N-H

jA^Ah-R6 ' Mh«

H R H

E D

hvor R^ og R^ hver er som ovenfor defineret.

15

DK 160492 B

3

Forbindelsen med den almene formel I kan have en hvilken som helst af disse tautomere former og kan sameksistere i en ligevægtsblanding.

Alle disse tautomere former er således omfattet af den foreliggende opfindelses rammer.

5 Af bekvemmelighedshensyn er forbindelsen med den almene formel I i nærværende beskrivelse imidlertid vist med den med ovennævnte formel A anførte formel.

Forbindelsen med den almene formel I og salte deraf ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved følgende fremgangsmåder.

10 Fremgangsmådevariant a

O O

AR7-X IV 2 1

„ 1 RT-N N-RT

' N-R eller dets salt ® i i 33 .*Vv, - „»VS,-,.

H H

Ib Ic 15 eller dets salt eller dets salt

Fremgangsmådevariant b 0 -Z, π ' K2-N N-R1 alkylering j | \Λa -* /VS-.«

R3 “-r6 R

H H

Ib Id 20 eller dets salt eller dets salt 4

DK 160492B

Fremgangsmådevariant c s Z'' s Z n / \ s / \ . · r6-nh2 v JL I eller dets salt JL i.

.»Vs __> ,rr*«6

Η H

5 Ih li eller dets reaktive derivat eller dets salt ved thioxogruppen eller et salt deraf

Fremgangsmådevariant d 1 j Z ^ 10 JL Jl /=\ r8-x vi * '« J N*"^ // eller dets salt __ H L -> /rMf) H I8

Ij Ik eller dets salt eller dets salt 15 Fremgangsmådevariant e ✓ Z -s - Z „ ' . . ' \ i ammering . i *3y*~9 —* Vv

o E8 H

II Im eller dets salt eller dets salt 20 hvor rA, R2, , R® og Z hver er som ovenfor defineret, en af R^ og r| betegner hydrogen, og den anden betegner

DK 160492 B

5 hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, en af R·^ og R§ betegner alkenyl, ar-lavere alkyl eller 5 lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, og den anden betegner hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, 10 betegner alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, R^ betegner lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, 15 R| betegner lavere alkyl, der er substitueret med epoxy, R^ betegner lavere alkyl, der er substitueret med hydroxy og amino eller lavere alkylamino, X betegner en fraspaltelig enhed,

Za betegner en gruppe med den almene formel 5 5 0-R° o-ir 20 1 elle* 2 W N-R1 R-ir

Il II

hvor r1, R^ og R^ hver er som ovenfor defineret.

6

DK 160492 B

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser er således ejendommelig ved, at a) en forbindelse med den almene formel Ib , A , R -N N-R·1- 5 1. a Ib R n-R6

H

eller dens salt omsættes med en forbindelse med den almene formel IV

R7-X IV

eller dens salt til dannelse af en forbindelse med den almene formel 10 Ic s Ic

ΈΓ I N-R5 H

eller dens farmaceutisk acceptable salt, idet 15 den ene af R^- ^2 a a betegner hydrogen, og den anden betegner hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino,

A

den ene af R q ^2 k ^ betegner alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/el-20 ler lavere alkylamino, og den anden betegner hydrogen, alkenyl, arlavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino,

DK 160492B

7 r7 betegner alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkyla-mino, og og er som ovenfor defineret; eller 5 b) en forbindelse med den almene formel Ib R^H^D-R1 :v-a6 R3 T B-R6

H

eller dens salt alkyleres til dannelse af en forbindelse med den 10 almene formel Id ( ' r Id R I N-R6

H

eller dens farmaceutisk acceptable salt, idet 15 Za er en gruppe med den almene formel <?-R5 O-R5 '-r1 elleI R2-f^ hvor R·*-, R^, R^, R^ og R^ hver er som ovenfor defineret, og Ra og R§ hver er som ovenfor defineret; eller

DK 160492 B

8 c) en forbindelse med den almene formel Ih

/ N

3 AA

RJ S

H

5 eller dens reaktive derivat ved thioxogruppen eller et salt deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel V

R6 - NH2 V

eller dens salt til dannelse af en forbindelse med den almene formel li 10 /Z'| r3^^J^n“r6 11

H

eller dens farmaceutisk acceptable salt, idet R8, R8 og Z hver er som ovenfor defineret; eller 15 d) en forbindelse med den almene formel Ij / ' .sAjA-Q u

II OH

eller dens salt omsættes med en forbindelse med den almene formel VI 20 R8 - X VI

DK 160492 B

9 eller dens salt til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ik / Z'.

•'V'O

H S« 5 eller dens farmaceutisk acceptable salt, idet R® betegner lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, X betegner en fraspaltelig gruppe, og 10 og Z hver er som ovenfor defineret; eller

e) en forbindelse med den almene formel II

f '

r3-^Y^N-Q

H Ir8 a 15 eller dens salt amineres til dannelse af en forbindelse med den almene formel Im .Z.

f » -ζΛ im H 0^

DK 160492 B

10 .

eller dens farmaceutisk acceptable salt, idet g8 a betegner lavere alkyl, der er substitueret med epoxy, g8 I, betegner lavere alkyl, der er substitueret med hydroxy og amino eller lavere alkylamino, og 5 og Z hver er som ovenfor defineret.

Ovenfor og i det følgende er hensigtsmæssige eksempler og illustrationer af de forskellige definitioner, som er omfattet af opfindelsens rammer, forklaret i detaljer som følger.

Det skal imidlertid bemærkes, at definitionerne for Ra og r| er om-10 fattet af definitionen af R1, og at definitionerne for R2 og r£ er omfattet af definitionen af R2, og at definitionerne af r| og R$ også er omfattet af definitionen af R8. Med hensyn til hensigtsmæssige eksempler og illustrationer for Ra og R^, samt for R2 R^ og R| og R{* henvises der følgeligt til eksempler og illustrationer for henholds-15 vis R1, R2 og R8.

Udtrykket "lavere" betyder 1-6 carbonatomer, med mindre andet er angivet.

Egnede eksempler på lavere alkyl for R·*-, R2, R-*, R^, R^ og R8 kan være ligekædede eller forgrenede såsom methyl, ethyl, propyl, isopro-20 pyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, hexyl eller lignende.

Den lavere alkylgruppe for R-'-, R2, R^ og R8 kan være substitueret med ' epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino (fx methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, tert.butylamino, pentylamino, hexylamino, etc.). .

25 Egnede eksempler på den lavere alkylgruppe med en sådan/sådanne substituenter kan være epoxy-substitueret lavere alkyl (fx 2,3-epo-xypropyl, 3,4-epoxybutyl, 4,5-epoxypentyl, 4,6-epoxyhexyl, etc.), hydroxy-substitueret lavere alkyl (fx hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 6-hydroxyhexyl, etc.), amino-30 substitueret lavere alkyl (fx aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoet-hyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, etc.), lavere alkylamino-substitueret lavere alkyl (fx.

DK 160492 B

11 methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-(methylamino)ethyl, 2-(di-ethylamino)ethyl, 2-(methylamino)propyl, 3-(ethylamino)propyl, 3-(isopropylamino)propyl, 3-(tert.butylamino)propyl, 6-(hexylamino)-hexyl, etc.), hydroxy- og lavere alkylamino-substitueret lavere alkyl 5 (fx 2-hydroxy-3-methylaminopropyl, 3-hydroxy-2-methylaminopropyl, 2 -hydroxy- 3 - isopropylaminopropyl, 3 -butylami.no - 2 -hydroxypropyl, 2-tert.butylamino-3-hydroxypropyl, 3 -tert.butylamino-2-hydroxypropyl, etc.), eller lignende.

Egnede eksempler på alkenyl for βΑ, R^, og R^ kan være vinyl, allyl, 10 propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl eller lignende.

Egnede eksempler på ar-lavere alkyl for R^·, R^ og R^ kan være benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, benzhydryl, trityl eller lignende.

Egnede eksempler på aryl for og R^ kan omfatte phenyl, naphthyl og lignende.

15 R^ er en arylgruppe, som er substitueret med lavere alkoxy (fx met-hoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert.butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.).

Egnede eksempler på arylgruppen R^ med en sådan/sådanne substituenter kan være lavere alkoxy-substitueret phenyl (fx 4-methoxyphenyl, 3,4-20 dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl, etc.).

Egnede eksempler på cyclo-lavere alkyl for R^ kan være cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller lignende.

Arylgruppen for R^ kan eventuelt være substitueret med hydroxy, 25 lavere alkyl, halogen og/eller lavere alkoxy, i hvilken den lavere alkoxysubstituent kan være substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino.

Egnede eksempler på arylgruppen for R^ med en sådan/sådanne substituenter kan være henholdsvis lavere alkyl-substitueret phenyl, haloge-30 neret phenyl, lavere alkyl- og halogen-substitueret phenyl, lavere 12

DK 160492B

alkoxy-substitueret phenyl som nævnt ovenfor for , eller hydroxy-substitueret phenyl (fx 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxy-phenyl, etc.)· Den lavere alkoxy-del af nævnte lavere alkoxy-substituerede phenyl kan være yderligere substitueret med epoxy, hy-5 droxy, amino og/eller lavere alkylamino. Egnede eksempler på den lavere alkoxy-substituerede phenyl med denne/disse yderligere sub-stituenter kan være 4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl, 2-(hydroxymethoxy)-phenyl, 4-(2-aminoethoxy)phenyl, 4-(3-methylaminopropoxy)phenyl, 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenyl, 4-(3-tert.butylamino-2-10 hydroxypropoxy)phenyl eller lignende.

Egnede eksempler på ar-lavere alkyl for kan være benzyl, phen-ethyl, 3-phenylpropyl, benzhydryl, trityl eller lignende. Nævnte arlavere alkylgrupper kan eventuelt være substitueret med ovennævnte lavere alkoxy, og egnede eksempler på ar-lavere alkylgruppen med en 15 sådan/sådanne substituenter kan være lavere alkoxy-substitueret benzyl (fx 4-methoxybenzyl, 2-ethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, etc.), lavere alkoxy-substitueret benzhydryl (fx 4-methoxybenzhydryl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl, etc.) eller lignende.

Egnede eksempler på betydningen af er pyridyl og 1,3,4-thiadiazo-20 lyl. Disse N-holdige umættede heterocycliske grupper kan være substitueret med lavere alkyl som nævnt ovenfor. Egnede eksempler på en N-holdig umættet heterocyclisk gruppe med en sådan/sådanne substituenter kan være 4-methylpyridyl, 2,4,6-trimethylpyridyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl eller lignende.

25 Egnede eksempler på den fraspaltelige enhed X kan være halogenid (fx chlorid, bromid, iodid, etc.), sulfonat (fx methansulfonat, benzen-sulfonat, toluensulfonat, etc.) eller lignende.

Egnede farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med den almene formel I er konventionelle ikke-toxiske salte og omfatter metalsalte 30 såsom alkalimetalsalte (fx natriumsalt, kaliumsalt, etc.) og jordalkali- metalsalte (fx calciumsalt, magnesiumsalt, etc.), ammoniumsalte, salte af en organisk base (fx trimethylaminsalt, triethylamin-salt, pyridinsalt, picolinsalt, dicyclohexylaminsalt, N,N'-diben-zylethylendiaminsalt, etc.), salte af en organisk syre (fx formiat,

DK 160492B

13 acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, methansulfonat, benzensulfo-nat, toluensulfonat, etc.), salte af en uorganisk syre (fx hydrochloric!, hydrobromid, sulfat, phosphat, etc.), salte med en aminosyre (fx argininsalt, ornithinsalt, etc.), og lignende.

5 I denne forbindelse skal det bemærkes, at forbindelserne med de almene formler Ib-Id og Ih-Im er omfattet af forbindelsen med den almene formel I, og for de egnede salte af disse forbindelser med de almene formler Ib-Id og Ih-Im henvises der til de salte, som er beskrevet for forbindelsen med den almene formel I ovenfor.

10 I det følgende beskrives fremgangsmåderne til fremstilling af forbindelser med den almene formel I og salte deraf.

Fremgangsmådevariant a

Forbindelsen ifølge opfindelsen med den almene formel Ic og dens salt kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel Ib eller 15 dens salt omsættes med en forbindelse med den almene formel IV eller dens salt.

Egnede salte af forbindelsen med den almene formel IV kan være de samme salte som nævnt for forbindelsen med den almene formel I.

Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en base såsom et 20 alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid, kaliumhydrid, etc.), et jordal-kalimetalhydrid (fx calciumhydrid, magnesiumhydrid, etc.) et alkali-metalhydroxid (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc.), et alkali-metalcarbonat (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.), et alkali-metalhydrogencarbonat (fx natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogen-25 carbonat, etc.), et alkalimetalalkoxid (fx natriummethoxid, natri-umethoxid, kalium-tert.butoxid, etc.), eller lignende.

Reaktionen udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsningsmiddel såsom vand, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, methylenchlorid, chloroform, benzen, dimethylformamid, 30 dimethylsulfoxid eller et hvilket som helst andet organisk opløs-

DK 160492 B

14 ningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen uhensigtsmæssigt. Disse opløsningsmidler kan frit vælges i overensstemmelse med typen af udgangsforbindelse med den almene formel Ib, basen og forbindelsen med den almene formel IV, især i overensstemmelse med den type base, der 5 skal anvendes.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis ved omgivelsestemperatur eller under opvarmning.

Fremgangsmådevariant b

Forbindelsen ifølge opfindelsen med den almene formel Id og dens salt 10 kan fremstilles ved at alkylere en forbindelse med den almene formel Ib eller dens salt.

Reaktionen udføres sædvanligvis på i det væsentlige samme måde som fremgangsmådevariant a, og med hensyn til reaktionsmåde og reaktions-betingelser (fx base, opløsningsmiddel, reaktionstemperatur, etc.) 15 for denne fremgangsmådevariant henvises der til de samme som forklaret under fremgangsmådevariant a.

Fremgangsmådevariant c

Forbindelsen ifølge opfindelsen med den almene formel li og dens salt kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel Ih eller 20 dens reaktive derivat ved thioxogruppen eller et salt deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel V eller dens salt.

Egnede salte af forbindelsen med den almene formel V kan være de samme som de salte, der er nævnt for forbindelsen med den almene formel I.

25 Reaktionen udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, dioxan, methy-lenchlorid, dimethylformamid eller et hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen lihensigtsmæssigt.

DK 160492 B

15

Hvis forbindelsen med den almene formel V er flydende, kan den også anvendes som opløsningsmiddel.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur eller under opvarmning.

5 Hvis gruppen -0-R-* er indbefattet i gruppen Z i udgangsforbindelsen med den almene formel Ih, fjernes den lavere alkyldel i R-* undertiden i denne fremgangsmåde til dannelse af en ketonforbindelse.

Egnede reaktive derivater ved thioxogruppen i forbindelsen med den almene formel Ih kan være S-alkylderivater (fx S-methylderivater, S-10 ethylderivater, S-octylderivater, etc.), S-ar-lavere alkylderivater (fx S-benzylderivater, etc.) eller lignende. Disse reaktive derivater kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel Ih eller dens salt med et alkyleringsmiddel såsom et alkylhalogenid (fx methyliodid, ethyliodid, octylbromid, etc.), et ar-lavere alkyl-15 halogenid (fx benzylchlorid, benzylbromid, etc.) eller lignende.

Denne reaktion udføres på i det væsentlige samme måde som fremgangsmådevariant a, og med hensyn til reaktionsmåde og -betingelser (fx opløsningsmiddel, reaktionstemperatur, etc.) for denne reaktion henvises der til de samme som forklaret under fremgangsmådevariant a.

20 Fremgangsmådevariant d

Forbindelsen ifølge opfindelsen med den almene formel Ik og dens salt kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel Ij eller dens salt omsættes med en forbindelse med den almene formel VI og dens salt.

25 Egnede salte af forbindelsen med den almene formel VI kan være syreadditionssalte som nævnt for forbindelsen med den almene formel I.

Reaktionen udføres på i det væsentlige samme måde som fremgangsmåde-variant a, og med hensyn til reaktionsmåde og -betingelser (fx base, opløsningsmiddel, reaktionstemperatur, etc.) for denne fremgangs-30 mådevariant henvises der til de samme som forklaret under fremgangsmådevariant a.

16

Fremgangsmådevariant e

Forbindelsen ifølge opfindelsen med den almene formel Im og dens salt kan fremstilles ved at aminere en forbindelse med den almene formel Il eller dens salt.

5 Egnede salte af lavere alkylamin kan være syreadditionssalte som nævnt for forbindelsen med den almene formel I.

Egnede eksempler på den lavere alkylamin, som skal anvendes ved denne reaktion, kan omfatte primære og sekundære aminer såsom methylamin, ethylamin, propylamin, butylamin, tert.butylamin, pentylamin, hexyla-10 min, dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, diisopropylamin, dibu-tylamin, dihexylamin og lignende.

Reaktionen udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsningsmiddel såsom vand, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, methylen-v,v chlorid, chloroform, benzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller 15 et hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen uhensigtsmæssigt.

Det skal bemærkes, at hver af forbindelserne ifølge opfindelsen med 20 den almene formel I og udgangsforbindelserne med de almene formler IV, V og VI omfatter én eller flere stereoisomerer på grund af asymmetriske carbonatomer i molekylet, og alle sådanne isomerer af forbindelserne med de almene formler I, IV, V og VI er omfattet inden for opfindelsens rammer.

25 De hidtil ukendte pyrimidinderivater med den almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf har cardiotonisk virkning, anti-blodpladevirkning, cerebrovasculær vasodilativ virkning og antihy-pertensiv virkning og er nyttige til terapeutisk behandling af hjertesygdomme (fx hjerteinsufficiens, etc.), trombose, cerebrovasculære 30 lidelser og hypertension.

*

DK 160492 B

17 Ét aspekt af opfindelsen angår et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder et pyrimidinderivat ifølge opfindelsen i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel, i det væsentlige ikke-toxisk bærer eller excipiens.

5 Med henblik på at vise den farmaceutiske virkning af pyrimidinde- rivaterne med den almene formel I er cardiotoniske testdata, testdata for inhibitorisk virkning mod blodpladeaggregation, cerebrovasculære vasodilative testdata og antihypertensive testdata illustreret i det følgende.

10 Testmetode A (cardiotonisk virkning)

Bastardhunde af begge køn blev bedøvet intraperitonealt med 35 mg/kg natriumpentobarbital. Dyrene fik lov til at ånde spontant. Den venstre carotidarterie blev isoleret, og et kateter (USCI, nr. 8F), som var fyldt med hepariniseret saltopløsning, blev indført og ført ind 15 til venstre ventrikel. Kateteret blev forbundet med en tryktransducer (Nihonkohden, MPU-0,5A) for at måle det venstre ventrikulære tryk, ud fra hvilket dp/dt max-værdien blev fundet ved analog udregning. For at måle det systemiske blodtryk blev der indført en kanyle i den venstre femoralarterie. Blodtrykspulsen blev anvendt til at udløse 20 en hjertepulsmåler. Et andet kateter blev anbragt i vena cava gennem den højre femoralvene til injektion af medikamenter. Det systemiske blodtryk, det venstre ventrikulære tryk, dp/dt max-værdien og hjerteslaget blev registreret samtidig på et polygram (Nihonkohden, RJG-4008).

25 Testforbindelsen blev opløst i destilleret vand (0,2 ml/kg) eller dimethylsulfoxid (0,04 ml/kg) og indsprøjtet i femoralvenen. Parametrene efter dosering blev sammenlignet med parametrene før dosering.

Testresultaterne blev udtrykt ved hjælp af den procentvise ændring i 30 dp/dt max-værdien (dp/dt M.C), som blev beregnet ved hjælp af følgende ligning og er vist i tabel 1.

DK 160492B

18 dp/dt max-værdi efter dosering dp/dt M.C (%) - <--„ x 100 dp/dt max-værdi før dosering

Testresultater A

5 TABEL 1

Testforbindelse Dosis dp/dt M. C.

(Eksempel nr.) (mg/kg) (%)

Eksempel 6 0,01 43,0 10 Eksempel 7 0,1 68,0

Eksempel 8 1,0 98,0

Eksempel 13 0,1 44,0 1,0 88,0

Eksempel 14 0,1 60,0 15 1,0 126,0

Eksempel 15 0,1 84,0 1.0 145,0

Eksempel 16 0,1 57,0 1.0 158,0 20 Eksempel 19 1,0 102,0

Eksempel 20 0,1 98,0 1.0 93,0

Eksempel 21 0,1 50,0 1.0 206,0 25 Eksempel 25 0,01 45,0 0,1 42,0

Eksempel 27 0,01 12,0 0,1 95,0

Eksempel 37 0,1 27 30 1,0 105

Amrinon1 0,1 9,0 1,0 80,0 3-Amino-5-(4-pyridyl)-2(lH)pyridinon; kendt forbindelse, der for 35 tiden anvendes som cardiotonisk medicin.

DK 160492 B

19

Testmetode B (antiblodpladevirkning)

Plasma med et højt indhold af blodplader (PRP), som indeholdt 6,5-7,5 x 10^ blodplader/ml, blev fremstillet af kaninblod. Til 200 μΐ PRP blev der successivt sat 5 μΐ calciumchlorid (1 millimol) og 50 5 μΐ Tris-acetat-opløsning (5 millimol) med en pH-værdi på 7,4 og indeholdende 120 millimol NaCl og testforbindelse, og derefter blev der omrørt i 2 minutter ved 37°C. Til opløsningen blev der sat 5 μΐ adenosindiphosphat (ADP) (2,5 μΜ) eller collagen (2,5 /ig/ml) som aggregationsinducer. Aggregationen blev målt ved hjælp af aggregome-10 ter (NKK HEMA TRACER 1). ID50 er vist i tabel 2.

Testresultater B

TABEL 2

Testforbindelse IDcri / -i \ 50 (mol) (Eksempel nr.) ADP Collagen 15 _

Eksempel 6 2,4 x 10"7 1,5 x 10'7

Eksempel 14 3,0 x 10"7 4,2 x 10"7

Eksempel 15 3,4 x 10'7 1,9 x 10"7

Eksempel 16 3,6 x 10'6 2,3 x 10"7 20 Eksempel 27 7,9 x 10"7 1,7 x 10“7

Testmetode C (cerebrovascular vasodilativ virkning)

Bastardhunde af begge køn blev bedøvet intraperitonealt med natri-umpentobarbital (35 mg/kg). Efter at den eksterne carotidarterie var 25 blevet underbundet, blev der anbragt en strømningsmålersonde på den fælles carotidarterie. Der blev indført polyethylenkanyler i femo-ralarterien til måling af blodtrykket og i saphenavenen til indsprøjtning af medikament. Blodtrykket blev målt med en tryktransducer, og arteriepulsen blev også anvendt til at udløse en hjerte-30 slagsmåler.

DK 160492 B

20

Blodtrykket, hjerteslaget og den cerebrale blodstrøm (CBF) blev registreret på en polygraf.

Testforbindelsen blev opløst i en ækvimolær opløsning af saltsyre og fortyndet med vand (0,2 ml/kg), hvorefter den blev indsprøjtet intra-5 venøst. Parametrene efter dosering blev sammenlignet med parametrene før dosering.

Testresultater C

Gennemsnitstallene for CBF er vist i tabel 3 TABEL 3

10 Testforbindelse Dosis CBF

(Eksempel nr.) (mg/kg) stigning (%)

Eksempel 6 0,01 40,0 0,1 57,0 15 Eksempel 12 0,1 38,0 1.0 77,0

Eksempel 13 0,1 50,0 1.0 52,0

Eksempel 14 0,01 59,0 20 0,1 57,0

Eksempel 27 0,1 35,0 1.0 59,0

Testmetode D (antihypertensiv virkning) 25 Fem uger gamle Wistar-hanrotter blev uninephrektomiseret under anæstesi. Der blev subcutant og to gange om ugen indsprøjtet deoxycorti-costeronacetat (DOCA) (30 mg/kg), som var suspenderet i jordnøddeo-lie, og drikkevandet blev erstattet med 1%'s saltvandsopløsning. Til eksperimentet blev der anvendt dyr med et gennemsnitligt blodtryk på 30 150-200 mm Hg mellem 5 og 7 uger efter indgrebet.

DK 160492 B

21

Testforbindelserne blev administreret oralt. Blodtrykket blev målt ved femoralarterien ved hjælp af en tryktransducer og registreret som elektrisk integrerede værdier af det gennemsnitlige arterietryk.

Testresultater D

5 Gennemsnitstallene for den maksimale sænkning af blodtrykket (mm Hg) er vist i tabel 4.

TABEL 4

Testforbindelse Dosis Virkning (Eksempel nr.) (mg/kg) maksimum, % 10 _

Eksempel 14 1,0 44,0

Eksempel 27 1,0 38,0

Som det fremgår af ovenstående testresultater, er forbindelserne 15 ifølge opfindelsen med den almene formel I nyttige som cardiotoniske midler, antihypertensive midler, cerebrovasculære vasodilatorer og antiblodplademidler.

Til terapeutisk administration anvendes forbindelsen ifølge opfindelsen med den almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf i 20 form af et konventionelt farmaceutisk præparat i blanding med en konventionel farmaceutisk acceptabel bærer såsom en organisk eller uorganisk fast eller flydende excipiens, som er egnet til oral, parenteral eller ekstern administration. Det farmaceutiske præparat kan sammensættes i fast form såsom en kapsel, tablet, dragée eller suppo-25 sitorium eller i flydende form såsom en opløsning, suspension eller emulsion. Hvis det behøves, kan det ovennævnte præparat omfatte et hjælpestof, et stabiliseringsmiddel, et befugtnings- eller emulgeringsmiddel, en puffer eller et hvilket som helst andet sædvanligt anvendt additiv.

DK 160492 B

22

Den aktive bestanddel kan sædvanligvis administreres med en enheds-dosis på 0,01 mg/kg til 500 mg/kg 1-4 gange daglig. Imidlertid kan ovennævnte dosering forøges eller formindskes i overensstemmelse med patientens alder, vægt eller lidelse eller administreringsmetoden.

5 Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

EKSEMPEL 1

Til en suspension af 0,63 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon i 15 ml N,N-dimethylformamid blev sat 0,16 g kaliumhydroxid og 0,66 ml ethylio-10 did, og blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer.

Blandingen blev hældt ud i 100 ml vand og blev ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev chromatograferet på silicagel under eluering med chloroform, hvilket gav 0,39 g 3,4-15 dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-ethyl-3-methyl-4-(2,4,6-trimet- hylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon, smeltepunkt 112-114eC.

IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1685, 1660 og 1600 cm"^·.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 6,6-6,9 (5H, m), 5,07 (IH, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (2H, q, J=7Hz), 3,57 (3H, s), 2,20 (3H, 20 s), 2,02 (6H, s), 1,12 (3H, t, J=7Hz).

Den ovenfor vundne forbindelse blev omkrystalliseret af en blanding af ethanol og vand (3:1), hvilket gav den ønskede forbindelse i form af krystaller, smeltepunkt 116-118°C.

EKSEMPEL 2 25 Til en blanding af 2,73 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon og 1,0 g kalium-tert.butoxid i 27 ml dimethylformamid blev sat 1,2 ml ethyl-iodid, og blandingen blev omrørt i 3 timer. Derefter blev yderligere

DK 160492 B

23 1,1 g kaliiim-tert.butoxid og 0,57 ml ethyliodid tilsat. Blandingen blev omrørt i yderligere 2 timer og hældt ud i vand. Bundfaldet blev opsamlet ved filtrering og sat til 15 ml IN saltsyre. Blandingen blev tilbagesvalet i 5 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen 5 justeret til pH-værdi 8,5 med vandigt natriumhydroxid. Bundfaldet blev opsamlet ved filtrering og sat til 50 ml diisopropylether. Den resulterende blanding blev filtreret, og filtratet blev inddampet under vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret af en blanding af ethanol og vand (3:1), hvilket gav 1,6 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimet-10 hoxypheny1)-1-e thyl-3 -me thyl-4-(2,4,6-trimethylpheny1imino)-2(IH)py-rimidinon, smeltepunkt 116-118eC.

IR-Spektrum (Nujol): vmax = 1685, 1660 og 1600 cm'^.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 6,6-6,9 (5H, m), 5,07 (IH, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (2H, q, J=7Hz), 3,57 (3H, s), 2,20 (3H, 15 s), 2,02 (6H, s), 1,12 (3H, t, J=7Hz).

EKSEMPEL 3

Til en suspension af 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon i 10 ml N,N-dimethylformamid blev sat 0,38 g kalium-tert.butoxid og 0,33 ml 20 methyliodid, og blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Til reaktionsblandingen blev sat yderligere 0,38 g kalium-tert.butoxid og 0,17 ml methyliodid, og blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i yderligere 2 timer. Blandingen blev hældt ud i 100 ml vand, og det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtre-25 ring. Bundfaldet blev omkrystalliseret af en blanding af methanol og vand (5:1), hvilket gav 0,83 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylpheny1imino)-2(lH)pyrimidinon, smeltepunkt 96-98°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1685, 1640 og 1590 cm"·*·.

DK 160492B

24 NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) = 6,8 (4H, s), 6,7 (IH, s), 5,13 (IH, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,00 (6H, s).

EKSEMPEL 4 5 Til en blanding af 300 mg 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon og 0,12 g kalium-tert.butoxid i 10 ml N,N-dimethylformamid blev sat 0,1 ml methyliodid.

Blandingen blev omrørt ved omgivelses temperatur i 2 timer, og deref-10 ter blev reaktionsblandingen hældt ud i 150 ml vand. Bundfaldet blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret af en blanding af methanol og vand (5:1), hvilket gav 90 mg 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphe-nyl)-1,3-dimethyl-4-(2, 4,6-trimethylphenylimino) -2(lH)pyrimidinon, smeltepunkt 96-98°C.

15 IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1685, 1640 og 1590 cm"^·.

NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) =6,8 (4H, s), 6,7 (IH, s), 5,13 (IH, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,00 (6H, s).

EKSEMPEL 5 20 Til en suspension af 14,2 g 3,4-dihydroτ6-(3,4-dimethoxyphenyl) - 3 -methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidon i 142 ml N,N-dimethylformamid blev sat 5,5 g kaliumhydroxid og 6,0 ml ethyliodid, og blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Til reaktionsblandingen blev endvidere sat 5,0 g kalium-tert.butoxid og 25 3,0 ml ethyliodid, og blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i yderligere 2 timer. Blandingen blev hældt ud i 1500 ml isvand. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering, lufttørret og underkastet søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol som eluent, hvilket gav 0,135 g

DK 160492 B

25 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-ethoxy-3-methyl-4-(2,4,6-tri-methylphenylimino)pyrimidin, smeltepunkt 116-119°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/maY = 1640, 1650 og 1590 cm"^·.

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 7,15-7,55 (2H, m), 6,7-7,0 (3H, m), 5 5,83 (IH, s), 4,56 (2H, q, J=7Hz), 3,85 (6H, s), 3,56 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,13 (3H, t, J=7Hz).

De andre fraktioner blev forenet og inddampet under vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret af en blanding af ethanol og vand (4:1), hvilket gav 8,9 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-ethyl-3-me-10 thyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon, smeltepunkt 116-118eC.

IR-Spektrum (Nujol): vmax = 1685, 1660 og 1600 cm'^-.

NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) - 6,6-6,9 (5H, m), 5,07 (IH, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (2H, q, J=7Hz), 3,57 (3H, s), 2,20 (3H, 15 s), 2,02 (6H, s), 1,12 (3H, t, J=7Hz).

EKSEMPEL 6

Til en opløsning af 1,51 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon i 150 ml tetrahydrofuran blev sat 30 ml methyliodid, og blandingen blev tilbagesvalet i 90 minutter.

20 Bundfaldet blev sat til 6 g 2,4,6-trimethylanilin, og blandingen blev opvarmet i 3 timer ved 110-120°C. Reaktionsblandingen blev vasket med en blanding af hexan og diisopropylether for at fjerne overskydende 2,4,6-trimethylanilin. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering og derefter opløst i chloroform. Opløsningen blev vasket 25 med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav et råprodukt, der blev renset ved søjlechromatografi på silicagel, hvilket gav 1,44 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon, smeltepunkt 68-70°C.

30 Den således vundne forbindelse blev omkrystalliseret af en blanding

DK 160492B

26 af methanol og vand (5:1), hvilket gav den ønskede forbindelse i form af krystaller, smeltepunkt 96-98°C.

IR-Spektrum (Nujol): t/mav = 1685, 1640 og 1590 cm"^.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) =6,8 (4H, s), 6,7 (IH, s), 5,13 (IH, 5 s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,14 (3H, sj, 2,20 (3H, s), 2,00 (6H, s).

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Til en blanding af 10 g ethylveratroylacetat og 3,84 g N,N'-dimethyl-urea blev sat 1 dråbe koncentreret saltsyre og 1 ml ethanol. Blandin-10 gen blev opvarmet i 3,5 timer ved 120°C under reduceret tryk. Til remanensen blev sat yderligere 2 dråber koncentreret saltsyre, og blandingen blev opvarmet igen i 4 timer ved 120°C under reduceret tryk. Til reaktionsblandingen blev sat vand, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over magnesium-15 sulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev tritureret med en blanding af isopropylether og ethylacetat, hvilket gav 7,60 g 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion, smeltepunkt 118-120"C.

IR-Spektrum (Nujol): j/max = 1700 og 1660 crn”^·.

20 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) =7,24 (IH, s), 7,20 (2H, s), 5,72 (IH, s), 3,90 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,20 (3H, s).

En blanding af 1,57 g 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,3-dimethyl-2,4-(lH,3H)pyrimidindion og 3,3 g phosphorpentasulfid i 33 ml pyridin 25 blev tilbagesvalet i 15 timer under omrøring. Reaktionsblandingen blev inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev vasket med IN saltsyre og ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev tritureret med diisopropylether, hvilket gav 1,58 g 30 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyri-midinon, smeltepunkt 146-148°C.

DK 160492 27 IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1685 og 1615 crn'^-.

NMR-Spektrum (CDC13): 5 (ppm) =6,95 (2H, s), 6,86 (IH, s), 6,60 (IH, s), 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,30 (3H, s).

EKSEMPEL 7 (Fremstilling af udgangsmateriale) 5 0,17 g 4-(4-chlor-2-methylphenylimino)-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetho- xyphenyl)-1,3-dimethyl-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 0,2 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 4 ml methy-liodid og 0,4 g 4-chlor-2-methylanilin, smeltepunkt 61-66°C.

10 IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1685, 1640 og 1590 cnT^.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 7,3-6,6 (6H, m), 5,13 (IH, s), 3,75 (6H, s), 3,22 (3H, s), 3,09 (3H, s), 2,05 (3H, s).

EKSEMPEL 8 1,1 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-(3-pyridyl-15 imino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 20 ml methyliodid og 4,0 g 3-aminopyridin.

Den vundne forbindelse blev opløst i ethylacetat. Til opløsningen 20 blev sat en blanding af saltsyre og ethylacetat. Bundfaldet blev opsamlet ved filtrering, vasket med diisopropylether og tørret under vakuum, hvilket gav 1,30 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-(3-pyridylimino)-2(lH)pyrimidinon-dihydrochlorid, smeltepunkt 145-148°C.

25 IR-Spektrum (Nujol): ^max “ 1710, 1610 og 1580 cm"·*·.

DK 160492 B

28 NMR-Spektrum (D20): δ (ppm) = 9,2-8,6 (3H, m), 8,30 (IH, dd, CM5.5, 8Hz), 7,15 (3H, s), 6,23 (IH, s), 3,93 (3H, s), 3,90 (6H, s), 3,53 (3H, s).

EKSEMPEL 9 „ i 5 0,57 g 4-(tert.butylimino)-3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,3- dimethyl-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)- j 1.3- dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 20 ml methyliodid og 10 ml tert.butylamin, smeltepunkt 153-155°C.

10 IR-Spektrum (Nujol): i>max = 1680, 1650, 1605 og 1595 cm'^.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) =7,04 (3H, s), 5,66 (IH, s), 3,85 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,04 (3H, s), 1,25 (9H, s).

EKSEMPEL 10 0,98 g 4-cyc1ohexy1imino-3,4-dihydro-1,3-dimethyl-6-(3,4-dime thoxy-15 phenyl)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1.3- dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 20 ml methyliodid og 4,0 g cyclohexylamin, smeltepunkt 116-118°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max =* 1680, 1650 og 1600 cm'^·.

20 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) =7,02 (3H, s), 5,83 (IH, s), 3,80 (6H, s), 3,2 (3H, s), 3,1-3,2 (IH, bred), 3,03 (3H, s), 1,0-2,0 (10H, m).

’ DK 160492 B

EKSEMPEL 11 29 1,08 g 3,4-dihydro-4-(3,4-dimethoxybenzylimino)-6-(3,4-dimethoxy-phenyl)-1,3-dimethyl-2(IH)-pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-5 dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)-pyrimidinon, 20 ml methyliodid og 3,0 g 3,4-dimethoxybenzylamin, smeltepunkt 141-144°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max - 1660, 1640 og 1590 cm-^-.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 6,7-7,1 (6H, m), 5,7 (IH, s), 4,25 (2H, s), 3,9 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,47 10 (3H, s), 3,15 (3H, s).

EKSEMPEL 12 0,64 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxypheny1)-1,3-dimethyl-4-phenylimi-no-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-15 dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 20 ml methyliodid og 3,0 g anilin, smeltepunkt 60-64°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1670, 1655 og 1590 cm"^.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 6,6-7,5 (8H, m), 5,50 (IH, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,16 (3H, s).

20 EKSEMPEL 13 0,63 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethy1-4-(3,4,5-trimethoxyphenylimino)-2(IH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-2(IH)pyrimidinon, 20 ml methyliodid og 25 3,0 g 3,4,5-trimethoxyanilin, smeltepunkt 185-188°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1680, 1675 og 1650 cm"-*-.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 6,7-6,95 (3H, m), 6,10 (2H,’S.), 5,60 (IH, s), 3,90 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,80 (9H, s), 3,52 (3H, s), 3,18 (3H, s).

30 βΚ?60492Β EKSEMPEL 14 5 1,19 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-(2,4,6- trimethoxyphenylimino)-2(lH)pyrimidinOn blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 20 ml methy-liodid og 3,20 g 2,4,6-trimethoxyanilin, smeltepunkt 173-177°C.

10 IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1680, 1640 og 1590 cm-^.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 6,6-7,0 (3H, m), 6,18 (2H, s), 5,26 (IH, s), 3,89 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,77 (9H, s), 3,62 (3H, s), 3,15 (3H, s).

EKSEMPEL 15 15 0,75 g 3,4-dthydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,3-dimethyl-4-(2,6-dime- thylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimet-hoxyphenyl)-l,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 20 ml methyliodid og 2,0 g 2,6-dimethylanilin, smeltepunkt 100-104°C.

20 IR-Spektrum (Nujol): i/TOY = 1690, 1675 og 1640 cm"·*·.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 6,6-7,2 (6H, m), 5,15 (IH, s), 3,91 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,20 (3H, s), 2,10 (6H, s).

EKSEMPEL 16

DK 160492 B

31 3,05 g 3,4-dihydro~6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-(4-hydr-oxyphenylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 3,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dime-5 thoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 60 ml methyl-iodid og 4,5 g 4-hydroxyanilin, smeltepunkt 104-108°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max - 1660 og 1640 crn"^·.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =6,82 (3H, s), 6,70 (4H, s), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,16 (3H, s).

10 EKSEMPEL 17 0,06 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 20 ml 15 methyliodid og 3,0 g 2-amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazol, smeltepunkt 206-209°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/maX = 1680 og 1620 cm"·*·.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid-dg): S (ppm) = 7,05 (3H, bred s), 6,50 (IH, s), 3,80 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,25 (3H, s), 2,50 20 (3H, s).

EKSEMPEL 18 0,75 g 3,4-dihydro-l,3-dimethyl-6-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-l,3-dimet-25 hyl-4-thioxo-6-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-2(lH)pyrimidinon, 35 ml methyliodid og 2,5 g 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt 48-53DC.

DK 160492B

32 IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1690, 1640 og 1600 cm"^.

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 6,81 (2H, s), 6,73 (IH, d, J=9Hz), 6,60 (IH, d, J=9Hz), 5,12 (IH, s), 3,85 (6H, s), 3,80 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,08 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,04 (6H, s).

5 EKSEMPEL 19 2,6 g 3,4-dihydro-l,3-dimethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-(2,4,6-trimeth-ylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 2,1 g 3,4-dihydro-l,3-dimethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 40 ml methyliodid og 9 ml 10 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt 50-54QC.

IR-Spektrum (Nujol): t/mav = 1690, 1650, 1610 og 1590 cm-^-.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) =2,00 (6H, s), 2,16 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,88 (IH, s), 6,84 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 7,27 (2H, d, J=9Hz).

15 EKSEMPEL 20 1,71 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-(2,4,6-tri-methylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,80 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl) -3 -me thyl -4- thioxo -2 (lH)pyrimidinon, 36 ml methyliodid og 20 5,0 g 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): ymaY = 1685, 1645 og 1600 cnT^.

NMR-Spektrum (CDCI3 + CD3OD): δ (ppm) = 6,7-7,2 (5H, m), 5,36 (IH, s), 3,86 (6H, s), 3,50 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,03 (6H, s).

EKSEMPEL 21

DK 160492B

33 0,5 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxypheny1)-3-methyl-1-n-propy1-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-5 (3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-1-n-propyl-4-thioxo-2(IH)pyrimidinon, 20 ml methyliodid og 3,0 g 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt 44-48°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1685, 1640 og 1590 cm-*-.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) *= 6,65-6,9 (5H, m), 5,07 (IH, s), 3,67 10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,57 <2H, t, J-8Hz), 2,20 (3H, s), 2,01 (6H, s), 1,3-1,9 (2H, m), 0,71 (3H, t, J-8Hz).

EKSEMPEL 22 1,48 g 1-allyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxypheny1)-3-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsent-15 lige samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,8 g l-allyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 30,6 ml methyliodid og 6,4 ml 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt 63-67°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1685, 1640 og 1590 cm'^-.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid-dg): δ (ppm) - 2,01 (6H, s), 2,19 (3H, 20 s), 3,53 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,23 (2H, m), 4,81-5,02 (2H, m), 4,91 (IH, s), 5,60-6,08 (IH, m), 6,75-7,04 (5H, m).

EKSEMPEL 23 0,9 g l-benzyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det 25 væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 2,8 g l-benzyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4- thioxo-2(IH)pyrimidinon,

34 DK 160492 B

41,2 ml methyliodid og 8,5 ml 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt 144-146°C..

IR-Spektrum (Nujol): ^max = 1695, 1640, 1600 og 1590 cm'^-.

NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid-dg): S (ppm) = 2,02 (6H, s), 2,16 (3H, 5 s), 3,44 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,85 (2H, s), 4,95 (IH, s), 6,61-7,40 (10H, m).

EKSEMPEL 24 0,74 g 3,4-dihydro-l,3-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(IH)-pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 10 6 ud fra 0,74 g 3,4-dihydro-l,3-dimethyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 18 ml methyliodid og 3,9 g 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt 91-93°C.

IR-Spektrum (Nujol): = 1680 og 1655 cm-*, NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid-dg) : S (ppm) = 1,92 (6H, s), 2,20 (3H, 15 s), 3,23 (3H, s), 3,40 (3H, s), 5,00 (IH, d, J=8Hz), 6,82 (2H, s), 7,10 (IH, d, J=8Hz).

EKSEMPEL 25 0,82 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino) -2(IH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige 20 samme måde som i eksempel 6 ud fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimet- hoxyphenyl)-l-methyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon, 3,5 ml methyliodid og 1,51 ml 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt 233-236eC.

IR-Spektrum (Nujol): i/maY = 1635 cm' NMR-Spektrum (CDCI3 + CD3OD): δ (ppm) = 6,55-6,9 (5H, m), 5,08 (IH, 25 s), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,23 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,17 (6H, s).

EKSEMPEL 26

DK 160492 B

35 0,54 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-(2,4,6-tri-methylphenylimi.no)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 0,8 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimet-5 hoxyphenyl)-2-isopropoxy-3-methyl-4-thioxopyrimidin, 10 ml methylio-did og 2,0 g 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt >300°C.

IR-Spektrum (Nujol): i'max = 1685, 1645 og 1600 cm"l.

EKSEMPEL 27

Til en opløsning af 0,59 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-Ι-ΙΟ ethyl-3-methyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon i 50 ml tetrahydrofuran blev sat 10 ml methyliodid, og blandingen blev tilbagesvalet i 90 minutter. Bundfaldet blev sat til 2 g 2,4,6-trimethylanilin, og blandingen blev opvarmet i 3 timer ved 110-120°C. Reaktionsblandingen blev vasket med en blanding af hexan og diisopropylether for at fjerne 15 overskydende 2,4,6-trimethylanilin. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering og derefter opløst i chloroform. Opløsningen blev vasket med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav et råprodukt, der blev renset ved søjlechromatografi på 20 silicagel, hvilket gav 0,29 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-3-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon, smeltepunkt 57-61°C. Den således vundne forbindelse blev omkrystalliseret af en blanding af ethanol og vand (3:1), hvilket gav den ønskede forbindelse i form af krystaller. Smeltepunkt 116-118°C.

25 IR-Spektrum (Nujol): ^max = 1685, 1660 og 1600 cm"^·.

DK 160492 B

36 NMR-Spektrum (CDC13: δ (ppm) = 6,6^679 (5H, m), 5,07 (IH, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (2H, q, J=7Hz), 3,57 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,02 (6H, s), 1,12 (3H, t, J=7Hz).

Udgangsmaterialet blev fremstillet på følgende måde: 5 Til en opløsning af 1,0 g 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-2,4(lH,-3H)pyrimidindion i 10 ml N,N-dime thylf ormamid blev sat 0,17 g natri-umhydrid (60% i olie). Blandingen blev opvarmet ved 60°C under omrøring i 20 minutter og afkølet til omgivelsestemperatur. Til blandingen blev sat 5 ml ethyliodid under omrøring, og omrøringen blev 10 fortsat ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. Til reaktionsblandingen blev sat vand, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev tritureret med en blanding af ethylacetat og diisopropylether, og det resulterende 15 bundfald blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav 0,18 g 6-(3,4-di-methoxyphenyl)-2-ethoxy-3-methyl-4(3H)pyrimidinon som biprodukt, smeltepunkt 137-139eC.

IR-Spektrum (Nujol): i/My = 1675 og 1600 cm-*·.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 7,65 (IH, d, J=8Hz), 7,58 (IH, s), 20 7,03 (IH, d, J=8Hz), 6,62 (IH, s), 4,55 (2H, q , J=7Hz), 3,82 (6H, s), 3,27 (3H, s), 1,41 (3H, t, J=7Hz).

Filtratet blev inddampet til tørhed, og remanensen blev afkølet til-10°C og tritureret med en blanding af ethylacetat og diisopropylether, hvilket gav 0,8 g 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-ethyl-3-methyl-25 2,4(lH,3H)pyrimidindion, smeltepunkt 110-120°C. Den således opnåede forbindelse blev omkrystalliseret af en blanding af ethylacetat og diisopropylether, hvilket gav den ønskede forbindelse i form af krystaller, smeltepunkt 111r114°C.

En blanding af 0,80 g 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-ethyl-3-methyl-2,4-30 (lH,3H)pyrimidindion og 1,8 g phosphorpentasulfid i 18 ml pyridin blev tilbagesvalet i 15 timer under omrøring. Reaktionsblandingen blev inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev vasket med IN

DK 160492 B

37 saltsyre og ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev tritureret med diisopropylether, hvilket gav 0,60 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-3-methyl-4-thioxo-2(IH)-5 pyrimidinon, smeltepunkt 147-150°C.

IR-Spektrum (Nujol): ^max — 1685 og 1615 cm"^·.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 6,8-7,0 (3H, m), 6,57 (IH, s), 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,85 (2H, q, J-7Hz), 1,18 (3H, t, J=7Hz).

10 EKSEMPEL 28 0,69 g 1,3-diethyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(2,4,6-tri-methylphenylimino)-2(IH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 27 ud fra 1,0 g 1,3-diethyl-3,4-dihydro- 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-thioxo-2(IH)pyrimidinon, 40 ml methyliodid og 15 3,0 g 2,4,6-trimethylanilin med undtagelse af, at der blev anvendt toluen som opløsningsmiddel i stedet for tetrahydrofuran, smeltepunkt 122-124eC.

IR-Spektrum (Nujol): i/max - 1680, 1650 og 1605 cm*^·.

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 6,85-6,9 (5H, m), 5,06 (IH, s), 4,32 20 (2H, q, J-7Hz), 3,87 (6H, s), 3,68 (2H, q, J=7Hz), 2,21 (3H, s), 2,03 (6H, s), 1,38 (3H, t, J-7Hz), 1,12 (3H, t, J=7Hz).

EKSEMPEL 29 0,39 g 3,4-dihydro-1,3-dimethyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsent-25 lige samme måde som i eksempel 27 ud fra 0,59 g 3,4-dihydro-l,3- dimethyl-4-thioxo-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2(lH)pyrimidinon, 2,2 ml methyliodid og 2,1 g 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt 128-131°C.

DK 160492 B

38 IR-Spektrum (Nujol): vmax - 1675 og 1640 cnT^-.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 1,97 (6H, s), 2,16 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,73 (6H, s), 4,88 (IH, s), 6,67 (2H, s), 6,80 (2H, s).

5 EKSEMPEL 30

Til en blanding af 2,7 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-me-thyl-4-thioxo-2(lH)pyrimidinon i 24 ml tetrahydrofuran blev sat 12 ml methyliodid, og blandingen blev tilbagesvalet i 3 timer. Bundfaldet blev opsamlet ved filtrering og sat til 4,1 ml 2,4,6-trimethylanilin.

10 Blandingen blev omrørt ved 90°C i 5 timer, og der blev tilsat 10 ml hexan. Bundfaldet blev opsamlet ved filtrering og vasket successivt med hexan, vandigt natriumhydroxid, ethanol og diisopropylether, hvilket gav 2,75 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon.

15 IR-Spektrum (Nujol): = 1685, 1645 og 1600 cm-·*-.

EKSEMPEL 31 0,62 g 3,4-dihydro-6- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-(2,4,6-trimethylphenyl-imino)-2(lH)pyrimidinon blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 6 ud fra 0,6 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-20 thioxo-2(lH)pyrimidinon, 3 ml methyliodid og 3 ml 2,4,6-trimethylanilin, smeltepunkt 258-261°C.

IR-Spektrum (Nujol): t/may = 1640 cm" NMR-Spektrum (CDC13): 8 (ppm) = 6,5-7,4 (5H, m), 5,32 (IH, s), 3,83 (3H, s), 3,77 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,14 (6H, s).

EKSEMPEL 32 39

Til en opløsning af 1,5 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-(4-hydroxyphenylimino)-2(lH)pyrimidinon i 30 ml acetone blev sat 0,56 g kaliumcarbonat og 0,32 ml epichlorhydrin. Efter 5 tilbagesvaling af blandingen i 7 timer blev yderligere 1,6 ml epichlorhydrin tilsat, og blandingen blev tilbagesvalet i yderligere 38 timer. Den resulterende blanding blev inddampet og chromatograferet på silicagel under eluering med chloroform, hvilket gav råt 3,4-dihy-dro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-[4-(2,3-epoxypropoxy)-10 phenylimino]-2(lH)pyrimidinon, som blev omkrystalliseret af diethyl-ether, smeltepunkt 155-157°C.

IR-Spektrum (Nujol): i^max = 1680, 1640 og 1590 cm'l.

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 6,6-7,0 (7H, m), 5,51 (IH, s), 3,9-4,3 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,2-3,4 (IH, 15 s), 3,16 (3H, s), 2,6-3,0 (2H, m).

EKSEMPEL 33

Til en opløsning af 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,3-dimethyl-4-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenylimino]-2(lH)pyrimidinon i 30 ml ethanol blev sat 2,0 ml isopropylamin. Blandingen blev tilbagesvalet 20 i 2 timer. Efter afkøling blev den resulterende blanding inddampet og tritureret med diisopropylether, hvilket gav 1,13 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)phenylimino]-2(lH)pyrimidinon, smeltepunkt 129-132°C.

IR-Spektrum (Nujol): vmax = 1685, 1645 og 1605 cm"·1-.

25 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 6,6-7,1 (7H, m), 5,53 (IH, s), 3,9-4,1 (3H, m), 3,90 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,6-3,0 (3H, m), 2,4 (2H, bred s), 1,08 (6H, d, J=6Hz).

EKSEMPEL 34

DK 160492B

40

Til en suspension af 11,3 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-ethyl-3-methyl-4-(2,4,6 -tr imethylphenylimino) - 2 (IH)pyrimidinon i 20 ml vand blev sat 3,1 ml koncentreret saltsyre, og blandingen blev 5 inddampet tinder reduceret tryk. Til remanensen blev sat 20 ml ethanol, og blandingen blev igen inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev krystalliseret af en blanding af diisopropylether og methanol (1:1), hvilket gav 9,9 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-ethyl-3-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(IH)pyrimidinonhydro-10 chlorid, smeltepunkt 132-134°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1720, 1700 og 1620 cm-^.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 6,6-7,3 (5H, m), 5,13 (IH, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,60 (2H, q, J=7Hz), 2,24 (9H, s), 1,20 (3H, t, J=7Hz).

15 EKSEMPEL 35 3,4-Dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenylimino)-2(lH)pyrimidinorihydrochlorid blev vundet på i det væsentlige samme måde som i eksempel 34.. Smeltepunkt 100-110°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1710 og 1630 cm"^-.

20 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 6,8-7,3 (5H, m), 5,15 (IH, s), 3,84 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,31 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,20 (6H, s).

EKSEMPEL 36

DK 160492 B

41 Følgende forbindelse blev fremstillet på lignende måde som eksempel 6.

3.4- Dihydro-l,3-dimethyl-6-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-4-(2,4,6-5 trimethylphenylimino)-2(IH)-pyrimidinon.

Smeltepunkt 65-75°C.

IR-Spektrum (Nujol): i/max = 1695 og 1650 cm'·*·.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 5 (ppm) = 7,1-6,7 (5H, m), 4,84 (IH, s), 4,02 (2H, q, J-7Hz), 3,73 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,14 (3H, 10 s), 1,92 (6H, s), 1,30 (3H, t, J=7Hz).

EKSEMPEL 37 Følgende forbindelse blev fremstillet på lignende måde som eksempel 5.

3.4- Dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methoxy-3-methyl-4-(2,4,6- 15 trimethylpheny1imino)pyrimidin.

Smeltepunkt 139-140°C.

IR-Spektrum (Nujol): = 1640 cm"·*-.

NMR-Spektrum (CDC13): 8 (PPm) = 7>42 (1H· d> J=2Hz), 7,27 (IH, dd, J=*2Hz, J=9Hz), 6,84 (2H, s), 6,79 (IH, d, J=9Hz), 5,84 (IH, s), 4,10 20 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,56 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,03 (6H, s).

Claims

1. Pyrimidinderivater med den almene formel I . Z, / K-r6 1 H 5 hvor Z betegner en gruppe valgt blandt 0 0-R5 0—R5 R2-^^^p-R1, f-R1 R2-ip^^r hvor R^- og hver betegner hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er sub-10 stitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, og R^ betegner lavere alkyl, O R betegner hydrogen eller aryl, der er substitueret med lavere alkoxy, og

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z betegner en gruppe med den almene formel O 2 1 r-ijj Jji-R hvor rA og R^ hver er som defineret i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at rA og rA hver betegner hydrogen eller lavere alkyl, rA betegner aryl, der er substitueret med lavere alkoxy, og betegner pyridyl eller aryl, der eventuelt er substitueret med 10 hydroxy, lavere alkyl, halogen eller lavere alkoxy.

4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R^ betegner phenyl, der er substitueret med lavere alkoxy.

5. Forbindelse ifølge krav 4, 15 kendetegnet ved, at R^ betegner phenyl, der er substitueret med lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy.

6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R^ betegner 3,4-dimethoxyphenyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6, 20 kendetegnet ved, at R® betegner 2,4,6-trimethoxyphenyl.

8. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R® betegner 2,4,6-trimethylphenyl.

9. Forbindelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den er 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxy-25 phenyl)-1,3-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(lH)pyrimidinon. DK 160492B

10. Forbindelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den er 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxy-phenyl)-1-ethyl-3-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenylimino)-2(IH)pyrimi-dinon.

11. Forbindelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den er 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxy-phenyl) -3-methyl-4- (2,4,6-trime thylphenylimino) -2 (lH)pyrimidinon.

12. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den er 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxy-10 phenyl )-1,3- dimethyl - 4-(2,4,6- trime thoxyphenyl imino ) - 2 (IH) pyr imid-inon.

13. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, Z er en gruppe med den almene formel O-R5 - x Y Y - Rx hvor bA og hver er som defineret i krav 1.

14. Forbindelse ifølge krav 13, kendetegnet ved, at r! betegner hydrogen eller lavere alkyl, og R^ betegner aryl, der er substitueret med lavere alkoxy.

15. Forbindelse ifølge krav 14, 20 kendetegnet ved, at den er 3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl) - 2 - ethoxy- 3 -methyl - 4- (2,4,6-trimethylphenylimino)pyrimidin.

15 R^ betegner lavere alkyl; cyclo-lavere alkyl; ar-lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med lavere alkoxy; pyridyl eller 1,3,4-thiadiazolyl, der eventuelt er substitueret med lavere alkyl; eller aryl, der eventuelt er substitueret med hydroxy, lavere alkyl, 20 halogen eller lavere alkoxy, i hvilken den lavere alkoxysubstituent kan være substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, og tautomere former og farmaceutisk acceptable salte deraf. DK 160492 B

16. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z er en gruppe med den almene formel O-R5 R~lf^\ II

0 S hvor R^ og RJ hver er som defineret i krav 1. DK 160492 B

17. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyrimidinderivat ifølge krav 1, eller tautomere former eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel Ib 5 , A , R -N N-RX a i 7 a Ib Rr I N-R6 H eller dens salt omsættes med en forbindelse med den almene formel IV R7-X IV 10 eller dens salt til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ic 2-fVi . Mi H 15 eller dens farmaceutisk acceptable salt, idet den ene af R^ og R^ betegner hydrogen, og den anden betegner hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, den ene af R^ og R^ betegner alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere 20 alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino, og den anden betegner hydrogen, alkenyl, arlavere alkyl eller lavere alkyl, der eventuelt er substitueret med epoxy, hydroxy, amino og/eller lavere alkylamino,