NO841780L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidon-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidon-derivater

Info

Publication number
NO841780L
NO841780L NO841780A NO841780A NO841780L NO 841780 L NO841780 L NO 841780L NO 841780 A NO841780 A NO 841780A NO 841780 A NO841780 A NO 841780A NO 841780 L NO841780 L NO 841780L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethoxy
pyrimido
isoquinolin
formula
methyl
Prior art date
Application number
NO841780A
Other languages
English (en)
Inventor
Ado Kaiser
Frank Kienzle
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO841780L publication Critical patent/NO841780L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye pyrimidon-derivater som er egnet for anvendelse i farma-søytiske preparater.
De nye pyrimidon-derivater er forbindelser med formelen
hvor n betyr tallet 1 eller 0,
1 2
X, A og A betyr eventuelt mono- eller di-lavere-alkylert metylen,
eller X betyr eventuelt lavere-alkylert nitrogen,
R betyr hydrogen eller lavere-alkyl og Y sammen med Z betyr en gruppe =NR^,
eller R sammen med Z betyr en N-C-binding, og Y betyr en gruppe -N(H)R<5>,
1 2 3
R , R og R betyr hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy,
12 3
eller to nabostilte R , R eller R betyr metylendioksy eller etylendioksy,
R<4>betyr hydrogen eller lavere-alkyl,
R 5 betyr fenyl som eventuelt er substituert med R 6 , R 7ogR<8>,
6 7 8
R , R og R betyr klor, fluor, brom, lavere-alkyl eller
-alkoksy,
i det hvis R er hydrogen og n = 0, er minst én av metylen-1 2
gruppene A og A mono- eller di-lavare-alkylert,
og fysiologisk forlikelige salter derav.
Det her anvendte uttrykk "lavere" betegner lineære eller forgrenete rester med 1-6, fortrinnsvis 1-4, C-atomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl, samt alkoksyrester svarende til disse alkylrester. Av klor, fluor og brom foretrekkes førstnevnte.
De nye pyrimidon-derivater kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan således foreligge som optisk aktive enantiomerer som diastereomerer eller som recemater. Videre kan de nye pyrimidon-derivater, særlig de forbindelser med formel I og salter derav hvor R betyr hydrogen og Y sammen med Z en gruppe =NR<5>, eller hvor R sammen med Z betyr en N-C-binding og Y en gruppe -N(H)R^, foreligge i forskjellige tauto-mere former. Disse enantiomerer, diastereomerer, racemater og tautomerer kan likeledes fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I danner salter med syrer, som likeledes kan fremstilles ifølge oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er salter med fysiologisk forlikelige mineralsyrer såsom saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre; eller med organiske syrer såsom metansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, fenyl-eddiksyre eller salicylsyre.
Blant de nye pyrimidon-derivater foretrekkes de hvor R1
2 3
betyr hydrogen og R og R betyr lavere-alkoksy, særlig metoksy, i para-stilling til de angulære C-atomer i fenylringen; X, A<1>
og A 2betyr eventuelt mono- eller dimetylert metylen, eller X
6 7 8
eventuelt metylert nitrogen; resp. R , R og R betyr klor,
brom, lavare-alkyl eller -alkoksy.
Videre foretrekkes forbindelse med formel I hvor n er 0 eller 1, X er metylen, en av A<1>og A<2>er metylen og den annen er monometylert metylen, særlig slike hvor C-atomet i en mono-metylert metylengruppe A 1 har R-konfigurasjonen resp. C-atomet i en monometylert metylengruppe A 2 har S-konfigurasjonen, og dessuten slike hvor R er hydrogen eller metyl eller R sammen med Z danner en N-C-binding, samt slike hvor R 4 er hydrogen resp.
R^ mesityl eller 2,6-xylyl.
Spesielt foretrekkes de nye pyrimidon-derivater hvor R1
2 3
er hydrogen og R og R lavere-alkoksy, særlig metoksy, i para-stilling til de angulære C-atomer i fenylringen, n er 0 eller 1,
1 2
X er metylen, en av A A er metylen og den annen er monometylert metylen, idet C-atomet i en monometylert metylengruppe A^ har R-konfigurasjonen resp. C-atomet i en monometylert metylengruppe A 2 har S-konfigurasjonen, R er hydrogen eller metyl, eller
4 5
R sammen med Z danner en N-C-binding, R er hydrogen og R er mesityl eller 2,6-xylyl, særlig de følgende forbindelser: (S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-4H-pyrimido[6,1- a] isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6,1- a] isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(2,6-xilidino)-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on,
(S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-3-metyl-2,3,6, 7-tetrahydro-2-(2,6-zylylimino)-4H-pyrimido ^6 ,1-a]isokinolin-4-on,
6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [_ 6 ,1 -a]] isokinolin-4-on,
9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a^ isokinolin-4-on,
10,11-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H, 6H-pyrimido [_6 ,1 - a] benzazepin-4on,
(S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [_6 ,1 -a] isokinolin-4-on,
(S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-6-metyl-2-(2,6-xylidino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on,
(S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on, og
(R)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on.
De nye forbindelser kan fremstilles ved at
a) en forbindelse med formelen
hvor Y' er klor eller brom, og de øvrige symboler har den
ovenfor angitte betydning,
omsettes med et amin med formelen R^Nf^, hvor R^ har den ovenfor angitte betydning,
b) en fremstilt forbindelse med formel I, hvor R betyr hydrogen, og Y smamen med Z er en gruppe =NR~<*>, eller hvor R sammen 5 5 med Z danner en N-C-binding og Y er en gruppe -N(H)R , og R har den ovenfor angitte betydning, omsettet eventuelt med et lavere-alkylhalogenid, c) produktet fra trinn a) eller b) isoleres i form av en fri base med formel I eller et fysilogisk forlikelig salt derav.
Fremgangsmåtetrinn a) kan utføres i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et aprotisk oppløsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, hensiktsmessig i nærvær av en base, såsom tri-(lavere-alkyl)-amin, f.eks. trietylamin, eller et alkalimetallkarbonat, f.eks. Na2^- 0^ eller I^CO^, ved en temperatur opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Derved oppnås forbindelser med formel I hvor R betyr hydrogen, og Y smamen med Z betyr en gruppe =NR<5>, eller hvor R sammen med Z betyr en N-C-binding, og Y en gruppe -N(H)R 5 , og R 5 har den ovenfor angitte betydning.
Det eventuelle fremgangsmåtetrinn b) kan utføres i et polart oppløsningsmiddel, såsom et keton, f.eks. aceton, eller et amid, f.eks. dimetylformamid, ved en temperatur opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved ca. 100°C, hensiktsmessig i nærvær av en base, såsom et alkalimetallkarbonat eller et hindret, tertiært amin, såsom et tri-(lavere-alkyl)-amin, f.eks. trietylamin. Derved oppnås forbindelser med formel I hvor R betyr lavere-alkyl, og Y sammen med Z er en gruppe
5 5
= NR , og R har den ovenfor angitte betydning.
Utgangspyrimidonene med formel II kan fremstilles ved at
en forbindelse med formelen
12 14 hvor n, X, A , A og R - R har den ovenfor angitte betydning , omsettes med et uorganisk syreklorid eller -bromid, eller et passende uorganisk klorid eller bromid. Denne omsetning kan foretas med et uorganisk syreklord eller -bromid, såsom POCl^, POBr^ eller S0C12, ved en temperatur opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, eller med et uorganisk klorid eller bromid svarende til syrekloridet eller -bromidet, såsom PC15, ved en temperatur opp til ca. 100°C. Barbitursyre-derivatene med formel III kan fremstilles ved å gå ut fra de tilsvarende aminer med formelen
over urinstoff-derivatene med formelen
12 13
hvor n,X,A,A og R -R har den ovenfor angitte betydning .
Hensiktsmessig omsettes et amin med formel IV med et alkaliiso-cyanat, f.eks. natriumusocyanat, i nærvær av en uorganisk syre såsom saltsyre, i et vandig, protisk oppløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. etanol. Man kan derefter omsette det oppnådde urinstoff-derivat med formel V med et malonsyre-derivat med
4 6 4
formelen R CH(COOR )-, hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R 6er lavere-alkyl, f.eks. med malonsyredietylester, i en alkohol, såsom metanol eller etanol, i nærvær av et alkalimetall-alkoholat, f.eks. natriummetanolat eller -etanolat.
Aminene med formel IV er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. som beskrevet i J-Med. Chem. 16, 1973, 480 eller i Tetrahedron 31, 1975, 2595.
De nye pyrimidon-derivater kan anvendes som legemidler.
De hemmer aggregasjonen av blodplater og kan derfor anvendes til å lindre tromboser. Dessuten er de kretsløp-virksomme, særlig antihypertensivt virksomme, og kan anvendes til behandling resp. forhindring av kardiovaskulære lidelser.
De nye pyrimidon-derivater kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder derivatene eller deres salter i blanding med et for enteral, perkutan eller parenteral anvendelse egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, f.eks. vann, gelatin,
gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteoljer, polyalkylenlgykoler eller vaseliner. De farma-søytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tablet-ter, dragéer, stikkpiller, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for forandring av de osmotiske trykk eller buffere. De kan også inneholde andre
terapeutisk verdifulle stoffer.
Oral administrering av de nye pyrimidon-derivater foretrekkes. For voksne anvendes en oral daglig dose på 0,1 til 30 mg/kg og en parenteral daglig dose på 0,01 til 10 mg/kg, i hvert til-felle under hensyntagen til de individuelle behov hos pasientene og administreringsformen.
Den aggregasjonshemmende virkning ble påvist ved aggrego-meter-metoden (Nature 194, 1962, 927; 231, 1971, 220). Den maksi-male aggregasjonshastighet ble tatt som forsøksparameter, og den effektive konsentrasjon (EC,-q) ble funnet ut fra dose-virknings-kurven. Blodplaterikt plasme fra mennesker ble oppnådd fra citrat-behandlet veneblod ved sentrifugering. Forsøkene ble foretatt med suspensjoner av prøveforbindelsene i 0,9% NaCl.
0,18 ml citratplasma ble tilsatt 10 yl suspensjon av prøvefor-bindelsen og inkubert i 10 min. ved 37°C, hvorpå aggregasjonen ble igangsatt ved tilsetning av 10 yl av en suspensjon av kolla-genfibriller. For hydrokloridene av produktene ifølge noen av de nedenstående eksempler, ble de følgende EC^Q-verdier (i yM) funnet:
9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(o-tolylimino)-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido [6,1-a^ isokinolin-4-on-hydroklorid (produktet fra eksempel 6a)2) har en LD5q på 2500 mg/kg p.o. på mus.
Eksempel 1
A. Fremstilling av utgangsmaterialet
a) 0,3 mol 3,4-dimetoksy-3-metylfenetylamin oppløses i 300 ml etanol og tilsettes 0,3 mol 1N saltsyre. Ved 50°C tilsetter man
derefter porsjonsvis ialt 0,31 mol natriumisocyanat i løpet av 90 min. Ved avkjøling utkrystalliserer urinstoff-derivatet som svarer til utgangsaminet. Rent (3,4-dimetoksy-3-metylfenetyl)-urinstoff frafiltreres og vaskes med kaldt vann. smp. 179-180°C.
b) 7,25 g natrium oppløses i 420 ml etanol. Til denne oppløs- ning settes 0,315 mol malonsyredietylester, fulgt av 0,3 mol (3,4-dimetoksy-B-metylfenetyl)urinstoff (oppløst i 250 ml etanol). Blandingen kokes i 20 timer under tilbakeløpskjøling, avkjøles derefter og tilsettes 500 ml 1N saltsyre. Den utfelte 1 -(3,4-dimetoksy-3-metylfenetyl)barbitursyre frafUtreres og vaskes med vandig etanol..smp. 85-96°C. c) 0,1 mol 1-(3,4-dimetoksy-3-metylfenetyl)barbitursyre opp-løses i 300 ml fosforoksyklorid og kokes i 18 timer under til-bakeløpskj øling . Oppløsningen inndampes, og residuet opptas i en blanding av is, vann og kloroform og innstilles på pH 9 med 28%ig natronlut. Den organiske fase fraskilles; den inneholder 2-klor-6 , 7-dihydro-9 ,1 0-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimidino \_ 6 ,1 - a] - isokinolin-4-on.
En liten porsjon av denne organiske fase inndampes. Residuet oppløses i etylacetat og kromatograferes på silikagel.
Efter omkrystallisering fra etylacetat-heksan får man det rene produkt, smp. 219-220°C.
B. Fremstilling av produktet
Mesteparten av den i trinn A.c) oppnådde organiske fase tilsettes 100 ml 2,4,6-trimetylanilin, og det hele kokes i 20 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningen inndampes derefter, og residuet oppløses i etylacetat og kromatograferes på silikagel. Rent 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-7-metyl-4H-pyrimido [6 ,1 - a~] isokinolin-4-on isoleres som hydrokloridet, smp. 191-193°C, (80% utbytte), efter behandling med saltsyre.
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 ble fremstilt:
a) ved å gå ut fra 3 , 4-dimetoksy-a-metylf enetylamin over (3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl)urinstoff, smp. 172°C,
og (3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl)barbitursyre, smp. 162-164°C,
oppnås
6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [6,1-a]isokinolin-4-on; smp. for hydrokloridet 199°C;
b) ved å gå ut fra 3 , 4-dimetoksy-|3 , 3-dimetylf enetylamin over (3,4-dimetoksy-3,B-dimetylfenetyl)urinstoff, smp. 152°C
og 3,4-dimetoksy-B,(3-dimetylfenetylbarbitursyre, smp. 172°C, oppnås
6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-7,7-dimetyl-4H-pyrimido [6 ,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 203-205°C.
Eksempel 3
18 g 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-7-metyl-4H-pyrimido 1.6,1-a^ isokinolin-4-on kokes i 1,5 1 aceton i nærvær av 90 g kaliumkarbonat med 270 ml metyljodid i 2 timer Under til-bakeløpskjøling. Derefter foretas filtrering, og filtratet inndampes. Residuet oppløses i kloroform og renses kromatografisk på en silikagelkolonne. Man får 9,4 g rent 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2 ,3,6, 7-tetrahydro-4H-pyrimido[_ 6 ,1 -a] - isokinolin-4-on, smp. 156-157°C. Det tilsvarende hydroklorid av dnene forbindelse smelter ved 224°C (dekomp.).
Eksempel 4
Analogt med eksempel 3 ble fremstilt:
a) ved å gå ut fra 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on: 9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 224°C; b) ved å gå ut fra 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7,7-dimetyl-2- mesitylamino-4H-pyrimido [6,1-a] isokinolin-4-on: 9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-3,7,7-trimetyl-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 192-194°C.
Eksempel 5
Analogt med eksemplene 1 og 3 ble fremstilt:
a) ved å gå ut fra 3-(3,4-dimetoksyfenyl)proylamin over [ 3-( 3 , 4-dimetoksyf enyl )propyl] urinstof f , smp. 1 65-1 66°C
og 1 - [3-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl] barbitursyre, smp. 119 — 121°C, oppnås
10,11-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,7,8-tetrahydro-4H,6H-pyrimido [6,1-a] benzazepin-4-on, smp. for hydrokloridet 21 2-214°C;
b) ved å gå ut fra 3,4-dimetoksyfenetylamin over 3,4-dimetoksyfenetylurinstoff
og 1-(3,4-dimetoksyfenetyl)-5-metylbarbitursyre, smp. 164-165°C, oppnås
9,10-dimetoksy-1,3-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido [6 ,1- a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 160°C;
c) ved å gå ut fra 4-metoksy-3,3-dimetylfenetylamin over 4-metoksy-3,3-dimetylfenetylurinstoff, smp. 137°C
og 4-metoksy-3,3-dimetylfenetylbarbitursyre, smp. 175°C, oppnås
2-mesitylimino-10-metoksy-2,3,6,7-tetrahydro-3,7,7-trimetyl-4H-pyrimido [6 ,1 -a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 216-217°C.
Eksempel 6
Analogt med eksemplene 1 og 3 ble fremstilt:
a) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-2-(o-toluidino)-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(o-tolylimino)-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 192-193°C; b) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-2-(2,6-xylidino)-4H-pyrimidojjj, 1 -a] isokinolin-4-on og 2. 9,10 dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-(2,6-xylyl-imino)-4H-pyrimido[6,1-a^isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 241-242°C; c) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(3,5-dimetoksyanilino)-7-metyl-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on og 2. 2,3,6,7-tetrahydro-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(3,5-dimetoksyfenylimino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 226°C; d) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-2-(3,4,5-trimetoksy-anilino)-4H-pyrimido[6,1-a^ isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(3,4,5-trimetoksyfenylimino)-4H-pyrimido [6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 256-257°C; e) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(p-fluoranilino)-7-metyl-4H-pyrimido [6 ,1- a]isokinolin-4-on og 2 . 2,3,6, 7-tetrahydro-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(p-fluor-fenylimino)-4H-pyrimido[6,1-al isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 240°C; f) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-2-(2,4-xylidino)-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,4-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 230-231°C; g) 1. 2-anilino-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimido-[_ 6 ,1 -a] isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-fenylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [_ 6 ,1 -a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 232-233°C; h) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(p-metoksyanilino)-7-metyl-4H-pyrimido[6,1-alisokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(p-metoksyfenylimino)-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 215°C; i) 1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(m-fluoranilino)-7-metyl-4H-pyrimido[6,1-alisokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-(m-fluorfenylimino)-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a}isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 228-230°C; j)1. 2-(6-klor-2-toluidino)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimido[6,1-al isokinolin-4-on og 2. 2-(6-klor-2-tolylimino)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-alisokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 211-212°C; k)1 . 2-(2,6-dietylanilino)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimido [6 ,1-a^isokinolin-4-on og 2. 2-(2,6-dietylfenylimino)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 196-197°C; 1)1 . 6,7-dihydro-2-(2,6-diisopropylanilino)-9,10-dimetoksy-7-metyl-4H-pyrimido jj), 1 - a] i sok i noi in-4-on og 2. 2-(2,6-diisopropylfenylimino)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2 , 3 , 6 , 7-tetrahydro-4H-pyrimido[6 ,1 - a~\ isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 233°C.
Eksempel 7
Analogt med eksemplene 1 og 3 ble følgende forbindelser fremstilt: a) ved å gå ut fra a-etyl-3,4-dimetoksyfenetylamin, smp. for hydrokloridet 150-152°C, 1. 6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-4H-pyrimido [6 ,1 -a[]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 21 9°C, og 2. 6-ety1-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1 - a~] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 207-209°C;
b) ved å gå ut fra 2-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)butan,
1. 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-6,7-dimetyl-2-mesitylamino-4H-pyrimido^6,1-a^ isokinolin-4-on og 2. 9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-3,6,7-trimetyl-4-H-pyrimido[6 ,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 236-237°C; c) ved å gå ut fra 3,4-dietoksy-a'-metylf enetylamin, smp. for hydrokloridet 144-146°C; 1. 9,10-dietoksy-6,7-dihydro-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [_ 6 ,1 - a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 208-21 0°C, og 2. 9,10-dietoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido \_ 6 ,1 - a~\ isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 119-1 21°C, d) ved å gå ut fra 2,3-dimetoksy-a-metylfenetylamin, 8,9-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [_6 ,1 - a~\ isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 220°C; e) ved å gå ut fra a-metyl-3,4,5-trimetoksyfenetylamin 3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-9,10,11-trimetoksy-4H-pyrimido|j>,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 221°C; f) ved å gå ut fra a-metyl-3,4-metylendioksyfenetylurinstoff 3,6-dimetyl-2-mesitylimino-9,10-metylendioksy-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 300°C; g) ved å gå ut fra 3-(3,4-dimetoksyfenyl)butylamin over 3-(3,4-dimetoksyfenyl)urinstoff, smp. for hydrokloridet 87-89°C, 10,11-dimetoksy-3,8-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,7,8-tetrahydro-4H-pyrimido [_ 6 ,1 - a~\ benzazepin-4-on, smp. for hydrokloridet 234-235°C; h) ved å gå ut fra (S)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetylamin over 1 -[(S)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl] barbitursyre, smp. 178-1 79°C,
[a]D+ 93,6° (c = 1%, metanol),
1 . (S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [ 6 ,1 -a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 196°C, [a]D+ 43,3° (c = 2%, metanol), og 2. (S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido\_ 6 ,1- a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 196°C, [pt3D- 13° (c = 2%, vann); i) ved å gå ut fra (R)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetylamin over 1 - [(R)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl]barbitursyre, smp. 1 77-1 78°C, [a] - 92,1° (c = 1%, metanol), 1 . (R)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 196°C, [.°0D - 39,6° (c = 2%, metanol), og 2. (R)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 1 95-1 96°C, [a]D+ 13° (c = 2,5%, vann); j) ved å gå ut fra 1-[(S)-3,4-dimetoksy-a-metylfenetyl] barbitursyre 1 . (S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-6-metyl-2-(2,6-xylidino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 182-183°C; [ot] + 45,6° (c = 0,5, metanol), og 2. (S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6 - xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 167-168°C, [a] + 30,1° (c = 2%, metanol); k) ved å gå ut fra ( S )-3 , 4-dimetoksy-(3-metylf enetylamin over [(S)-3,4-dimetoksy-3-metylfenetyl]urinstoff, smp. 186-187°C, [a]D- 41° (c = 1%, metanol), (R)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 219-221°C, [a]D- 18,0° (c = 2%, metanol); 1) ved å gå ut fra (R)-3,4-dimetoksy-3-metylfenetylamin over [(R)-3 , 4-dimetoksy-B-metylf enetyl] urinstof f , smp. 1 87-1 88°C,
[a]D+ 45° (c = 1%, metanol),
(S)-9,1 0-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimidoj^6 ,1-a] isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 220-221°, [a]D+13° (c = 2%, metanol),
m) ved å gå ut fra (S)-a-etyl-3,4-dimetoksyfenetylamin over (S)-a-etyl-3,4-dimetoksyfenetylurinstoff, smp. 135-137°C,
[a]D+ 11,3° (c = 1%, metanol),
1 . (S )-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-4H-pyrimido[6,1- a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 189-193°C, [a]D+ 62,5° (c = 2%, metanol), 2. (S)-6-ety1-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 166-170°C, [a]D+ 47,4° (c = 2%, metanol), 3. (S)-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(2,6-xylidino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 171-175°C, [a]D+ 58,0° (c = 2%, metanol), og 4. (S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 1 48-1 52°C, [ct]D+ 49,4° (c = 2%, metanol).
Eksempel 8
Analogt med eksempel 3 ble under anvendelse av 1-propyljodid istedenfor metyljodid fremstilt 9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-7-metyl-3-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido [6,1-a]isokinolin-4-on, smp. for hydrokloridet 152-154°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidon-derivater med formelen
hvor n betyr tallet 1 eller o, 1 2 X, A og A betyr metylen som eventuelt er mono- eller di-lavere-alkylert , eller X betyr nitrogen som eventuelt er lavere-alkylert, R betyr hydrogen eller lavere-alkyl, og Y sammen med Z 5 en gruppe =NR , eller R sammen med Z betyr en N-C-binding, og Y en gruppe -N(H)R <5> , 1 2 3 R , R og R betyr hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy , eller to nabostilte R 1, R 2 eller R 3 betyr metylendioksy eller etylendioksy, R <4> betyr hydrogen eller lavere-alkyl, 5 6 7 R betyr etyl som eventuelt er substituert med R , R ogR<8> , 6 7 8 R , R og R er klor, fluor, brom, lavere-alkyl eller -alkoksy, idet hvis R 4 er hydrogen og n=0, er minst e«n av metylgruppene 1 2 A og A mono- eller di-lavere-alkylert, og fysiologisk forlikelige salter derav, karakterisert ved at,a) en forbindelse med formelen
hvor Y <1> er klor eller brom, og de øvrige symboler har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et amin med formelen R 5 , hvor R 5 har den ovenfor angitte betydning, b) en fremstilt forbindelse med formel I hvor R betyr hydrogen, og Y sammen med Z er en gruppe =NR~*, eller hvor R sammen med Z danner en N-C-binding og Y er en gruppe -N(H)R 5 , og R 5 har den ovenfor angitte betydning, omsettes eventuelt med et lavere-alkylhalogenid, c) produktet fra trinn a) eller b) isoleres i form av en fri base med formel I eller et fysiologisk forlikelig salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor X,
1 2 A og A er metylen som eventuelt er mono- eller dimetylert eller X betyr nitrogen som eventuelt er metylert, og R 6 , R <7> og R <g> betyr klor, brom, lavere-alkyl eller -alkoksy.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller forbin-1 2 3 deiser med formel I, hvor R betyr hydrogen, og R og R betyr lavere-alkoksy, særlig metoksy, i para-stilling til de angulære C-atomer i fenylringen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvor n er 0 eller 1, X er metylen, én av 1 2 A og A er metylen og den annen er mono-metylert metylen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor C-atomet i en mono-metylert metylengruppe har R-konfigurasjonen resp. C-atomet i en mono-metylert metylengruppe A 2har S-konfi-gurasj onen.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 5, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser hvor R betyr hydrogen eller metyl, eller R sammen med Z danner en N-C-binding.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 6, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor R <4> betyr hydrogen.
8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 7, karakterisert ved at man fremstiller forbindel-5 ser med formel I hvor R er mesityl eller 2,6-xylyl.
9. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 8, karakterisert ved at man fremstiller forbindel-1 2 3 ser med formel I hvor R betyr hydrogen, og R og R betyr lavere-alkoksy, særlig metoksy, i para-stilling til de angulære C-atomer i fenylringen, n er 0 eller 1, X er metylen, én av A og A 2er metylen og den annen er mono-metylert metylen, idet C-atomet i en mono-metylert metylengruppe A 1 har R-konfigurasjonen resp. C-atomet i en mono-metylert metylengruppe A 2 har S-konfigurasjonen, R betyr hydrogen eller metyl, eller R sammen 4 5 med Z danner en N-C-binding, R er hydrogen, og R er mesityl eller 2,6-xylyl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse valgt fra: (S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, (S)-6-ety1-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-4H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on, (S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-3-mety1-2,3,6,7-tetrahydro-4.H-pyrimido [.6,1 -a] isokinolin-4-on, (S)-6-etyl-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-(2,6-xylidino)-4H-py r imi do \_ 6 ,1 -a] isokinolin-4-on, (S)-6-etyl-9,10-dimetoksy-3-metyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6-xylylimino)-4H-pyrimido[6,1-a] isokinolin-4-on, 6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylimino-6-metyl-4H-pyrimido [6,1- a]isokinolin-4-on, 9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2-mesitylamino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido [6 ,1-a]isokinolin-4-on, 10,11-dimetoksy-2-mesitylimino-3-metyl-2,3,7,8-tetrahydro-4H, 6H-pyrimido [6 ,1 -a] benzazepin-4-on, (S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-2-mesitylamino-6-metyl-4H-pyrimido [6 ,1 -aj isokinolin-4-on, (S)-6,7-dihydro-9,10-dimetoksy-6-metyl-2-(2, 6-xylidino)-4H-pyrimido [6 ,1 - a] isokinolin-4-on, (S)-9,10-dimetoksy-3,6-dimetyl-2,3,6,7-tetrahydro-2-(2,6-xylylimino ) -4H-pyrimido jj5,1 -a] isokinolin-4-on , og (R)-9,10-dimetoksy-3,7-dimetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[6 ,1-a]isokinolin-4-on.
NO841780A 1983-05-05 1984-05-04 Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidon-derivater NO841780L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH244283 1983-05-05
CH139284 1984-03-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841780L true NO841780L (no) 1984-11-06

Family

ID=25687524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841780A NO841780L (no) 1983-05-05 1984-05-04 Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidon-derivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4581172A (no)
EP (1) EP0124893A3 (no)
AU (1) AU2751084A (no)
CA (1) CA1237429A (no)
CS (1) CS243486B2 (no)
DK (1) DK198784A (no)
ES (1) ES8505369A1 (no)
FI (1) FI841619A (no)
HU (1) HUT34025A (no)
IL (1) IL71711A (no)
MC (1) MC1600A1 (no)
NO (1) NO841780L (no)
NZ (1) NZ207981A (no)
PH (1) PH19219A (no)
PT (1) PT78549B (no)
ZW (1) ZW6284A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0134984B1 (en) * 1983-07-16 1988-07-13 Beecham Group Plc Benzazepine and benzoxazepine derivatives
GB9707251D0 (en) * 1997-04-10 1997-05-28 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
NZ514158A (en) * 1999-03-31 2000-03-29 Vernalis Ltd Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
US7169907B2 (en) * 2002-03-01 2007-01-30 Roche Diagnostics Operations, Inc. Derivatives, immunogens, and antibodies for detecting ecstasy-class drugs
US7501512B2 (en) * 2003-07-08 2009-03-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB201502260D0 (en) 2015-02-11 2015-04-01 Verona Pharma Plc Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound
WO2017016960A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of (6s)-6-alkyl-10-alkoxy-9-(substituted alkoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid analogues
GB201613054D0 (en) 2016-07-28 2016-09-14 Verona Pharma Plc New compound and process
CN112368281B (zh) 2018-07-13 2022-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 作为pde3/pde4双重抑制剂的三并环类化合物
AU2021207159A1 (en) * 2020-01-15 2022-08-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal of PDE3/PDE4 dual inhibitor and use thereof
AU2021208129A1 (en) * 2020-01-15 2022-08-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pharmaceutical composition of tricyclic PDE3/PDE4 dual inhibitor compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ185900A (en) * 1976-12-10 1981-04-24 Hoechst Ag Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-ones medicaments intermediate isoquinolines
DE2720085A1 (de) * 1977-05-05 1978-11-16 Hoechst Ag Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
FI64370C (fi) * 1977-05-05 1983-11-10 Hoechst Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
DE3135831A1 (de) * 1981-09-10 1983-04-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NZ207981A (en) 1987-05-29
EP0124893A3 (de) 1987-11-11
ES532172A0 (es) 1985-06-01
FI841619A (fi) 1984-11-06
IL71711A0 (en) 1984-09-30
ES8505369A1 (es) 1985-06-01
HUT34025A (en) 1985-01-28
FI841619A0 (fi) 1984-04-25
IL71711A (en) 1987-08-31
PT78549A (en) 1984-06-01
EP0124893A2 (de) 1984-11-14
AU2751084A (en) 1984-11-08
ZW6284A1 (en) 1985-10-30
DK198784A (da) 1984-11-06
PT78549B (en) 1986-09-15
DK198784D0 (da) 1984-04-17
US4581172A (en) 1986-04-08
CS325584A2 (en) 1985-08-15
PH19219A (en) 1986-02-12
CS243486B2 (en) 1986-06-12
MC1600A1 (fr) 1985-05-09
CA1237429A (en) 1988-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5219859A (en) Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
IE870345L (en) Indolizine derivatives
NZ201294A (en) Imidazoquinoxaline derivatives
US5223503A (en) 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
SU999972A3 (ru) Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
KR100717489B1 (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
NO841780L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyrimidon-derivater
DK165744B (da) Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater
CZ94098A3 (cs) Tertahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US4882329A (en) Alkoxyphenylindolinone derivatives, medicaments containing them and their use
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
US5212186A (en) Cardioactive pyrrolobenzimidazoles
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
NO171908B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
US4258188A (en) 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives
AU597233B2 (en) Bicyclic lactams, processes for their preparation and their use and formulations containing these compounds
US4355031A (en) 2,3-Dihydro-3-[4-(substituted)-1-piperazinyl]-1H-isoindol-1-ones
US3907800A (en) Derivatives of spiro-{8 piperidine-4{40 :6-(3,2-a)-thiazolopyrimidine{9