CS243486B2

CS243486B2 - Method of new pyrimidine derivatives production

Info

Publication number: CS243486B2
Application number: CS843255A
Authority: CS
Inventors: Ado Kaiser; Frank Kienzle
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-05-05
Filing date: 1984-05-02
Publication date: 1986-06-12
Also published as: IL71711A; EP0124893A2; NO841780L; EP0124893A3; DK198784D0; IL71711A0; DK198784A; FI841619A0; AU2751084A; ES8505369A1; MC1600A1; PH19219A; HUT34025A; FI841619A; CA1237429A; PT78549B; PT78549A; CS325584A2; NZ207981A; US4581172A

Description

Ve významech obecných substituentů se vystytující alkylové skupiny a alkáxyskupiny mají řetězec přímý nebo rozvětvený a obsahuj 1 až 6 atomů uh.íto, výhodné 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady takových skupin lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu a izobutylovou skupinu, jakož i alkoxyskupiny odpovííajjcí tífcto alkylový· zbytkům. Z atomu chloru a fluoru je výhodný atom chloru.

Deriváty pyrleidonu vyráběné ' postupem podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a nohou se tudíž vyskytovat jako opticky aktivní ema^t^jLoeery, jako diastereoenry nebo jako raceaáty. Dále se nohou deriváty pyrl^midonu vyráběné postupem podle vynálezu, zejména ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, v nichž ^R znamená atom vo^díku a Y znamená s^lečta se Z stojnou =Nr\ nebo v nichž ^R s^lečta s^e Z ^znaimnnJÍ vazbu N-C a ^γ znamená stojnu -N(H)R, v^yskytovat v r^ůznýc^h tautomerních formách. Příprava těchto nnantioeerů, diastereomerů, racneátů a tautoeerů rovněž spadá pod rozsah tohoto vynálezu.

Sloučeniny vzorce I tvoří s kyselinami soli, jejichž příprava spadá pod rozsah předloženého vynálezu. Příklady takových solí jsou soli s fyziologicky použitelnými minerálními ' jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bro·ovvVíkovou, kyselinou sírovou, kyselinu fosforečnou; nebo s organickými kyselinami, jako s methan sifonovou kyselinou, octovou kyselinou, propanovou kyselinou, citrónovou kyselinou, jantarovou kyselinou, jablečnou kyselinou, fumarovou kyselinou, fenyloctovou kyselinou nebo salicylovou kyselinou.

Z derivátů pyrimidonu podle vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I,

2 3 v němž ^R' znamená atom ^R2 a ^R3 znamerinjí alko^sku^nu s ¹ až ⁶ atom^y uhltto, znjmtaa

2 eethooςvskuoinu, v p-polozn k angulárníe atomům uhlíku fenyi.nvíVo kruhu; Y, A* a A znamenají ^popřípa^dě ·onone^etoy.víahvu nnbo ^di·et^hyⁱoíanou eettylernovou stopinu; ^po^pfí^pa^{dě - , -}? a ^r8 znamenaí atom chlory aloovou sto^pinu s ¹ a^{ž 6} atomy uhHto noto alto^stoplrnu s 1 až 6 atomy uhlíku.

. Dále jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž n znamená,0 nnbo ' 1, Y znamená ·etlO^tlenvvvu stopinu, je^den zn substituent A* a A² znamená met plenovou stopinu a druhý znamená eonoo·ntцrlvíahvu methylenovou skupinu, zejména takové, ve kterých má atom uihíto monomen^toУ.vvah^é methylenové stopiny A* ⁿ-krvnfgш*ac|_z ^popř^ípa^dě ^tové, ve bnrých má atom uhlíku •ο^ιμΟ^Ι^^^ methylenové skupiny л í>-konfiguraci , a dále aktové, ve kterých R znamená atom vodíku nebo methylovou stopinu nnbo R společně se Z tvoří vazbu N-C, jato! i' ^kové, ve kterých ^R^ znamená atom vodlto, ^opří^^ ^R^ znaeen^á •опК^с^^ stopinu nnbo2,6-χyiyloílí skupinu.

Zvláště výhodě jsou deriváty pyrteidonu obncn^o vzorce X^, v nÉW ^r1 znamená atom vodlto a R² a ^r3 znamenej al^kox^ys^ku^pinu s ¹ a^{ž 6} aUmy Uhlíto^, znjetaa met ho ziqr stopiny v poloze k angulárníe atomům uhlíku fenyiovéOl kruhu, n znamená číslo 0 nebo 1, Y znamená methylenovou stopinu, jn^den an substituent A^ a A² zname^ methylenovou stojnu a druhý znamená monomenth^rlvíahvu methylenovou stopinu, přičemž atom uhLíto monnventhУ.vvané methylenové stopiny A * má --kooh^,iguraci popřípadě atom uhlí ku eonooreethlované methylenové ekuA² má ^S-ronflg1U’ati, ^R znamená vodík nebo metalovou stojnu nebo ^R s^letaě se ^{Z t}voří vazbu №-C, ^R^ znamená atom vojto a ^R$ znamená eenity^vou stopinunebo 2^,6-xy^lylovou stopinu, zejména pak následuje! sloučeniny:

(S)-9,10-dieethlχt-.3,6-^dieentht-2-meaitttieiLno2_lЗ,6,7-tθtthy^dro-4H-oyΊLhL^do[6,1-t] isochl^ nolin-4-on, (S) -6-nthyl-6,7-ditydro-9,10-ditnthlx^y-2-·e8ityt·iho-⁴H-^oyrⁱeido|^[6,1 -a| ⁱ·lchinllⁱn-4-lh^,

^)-6-0^^9, 10-^dieetho^ψt2-menitylieino-3-menthtl·2,3J6,7-tr!trhydro-4H-oy?iei^do[611 —atj i 3ochinolin-4-on, (S)-6-ethyl-6,7-diyydro-SjlO-dinethojQ^-^ó-xylidinoJ-AH-pyrieidofóiJ-a] isochlnolin-4-on, (S) -6-ethyl-9,10-^1^^05^-3-^61^1-2,3,6,7-tetratydroo2-(2, β-φΙΠί^ηο ΜΗ· pyrialdo [б ,1 -a] ixochinolin-4-on,

6^,7зd^i1ddro-9_l10зdi1et¹o]^χd·2-иeeltylaminoη6-le^elh^d-4H-p^pd:’iidη[6^,1 isochlnolín-^onj

9,10-diaethooyd 3^, ^dime tty^^me eityliiino-2,^- ,6,7-tetai1^ddro3^4H-^pdrⁱiido [6,1 -a] JLsoehinol.ln--—on,

10,1¹-di1θt1oo^χd22)1eelty^dl1ino-3-)иeth^1d-2,3,7,8зteta1^^ddrηз^4H _l6^H-p^pdoⁱi^do^[6,¹-a]benzazepin---on, (^-ó^dčU—dlro-í?¹!0d(ⁱ¹шet¹η^χd-²-ffleeⁱt^ddaяino-6-1et}^1d~4H-p^pd⁰^i^do[6,¹-a] ⁱiηh¹Liolⁱiз⁴-ηi, (S)-⁶,7-di1^—dro-⁹,¹O-dime tlo зу-б-тИЬ^-г-^(2, ó-x^id^o- MH-p^íiHo [6 J-aj i soohbioHn-^on, (-)-9,1 O-dime tlojQ^-^^, ó-d^eety^--²,3,⁶,⁷-tetEί1^dddOη2-( ^^πΙΙι^⁾ -^-ρ^ίι!^ ^[б,¹ -a] i.iηc1lioliiз4-on a (R)-9,¹0-dieetho2^χd)-,7з^diee^e^^1d-²-eθeⁱiy^dieiio-²,^3,б,⁷-tetΓÉ^1ddrη-^4H-pзd^oial^dη fcj-a] lioehliolii-4-ηi.

Podle předloženého vynálezu se sloučenin- obecného vzorce I aolou vyrábět tak, že se

a) na sloučeninu obecného vzorce II

(II), v němž

Y* znamená clhior nebo brom, a ztyvaaicí subbiltuentd maj ' shora uvedený význam, působí aminem obecného vzorce

R^{5 -}NH^- v němž к ^RK má shora uvedený výanam,

b) získaná sloučenina obecného vzorce I, v něaž R znamená atoa vodíku, a Y společně se Z zna- meenaí skupinu nebo v něm^{ž R} společ^ se ^Z t.voří vaz^bu tos^-^áík a ^γ znamen^á skupinu -^N(H).R⁵, a ^rK má shora uvedený význam, se popř^ípad^ě necM reagovat s nižěía alky^alogenidem,

c) produkt stupně a) nebo b) se izoluje ve formě volné báze'vzorce I - nebo její fyziologicky použitelné adiční som s kyselinou.

Postup a) se může provádět v oηzpηužtёdlθ, výhodně v aprotickém rozpoautědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například chloroformu, účelně v p1^0^08^1 báze, jako trHnižší)alk—laminu, například to·eeUdгίmi^iž, nebo uh-ičitanu a^aMckého kovu, například Hičianu sodného nebo uiličitanu draselného, při teplotě až do teplot— varu reak&ií směsi pod zpětným chladičem. Přiom se získaj sloučenin— vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, a Y společně ^se Z znemeena! ski^^ln^u =NR' nebo v němž ^R spoletaě se ^Z znamená vazta ^u^k-i^ík 'a ^γ známe243486 ná skupinu -N(H)R*\ a R^ má shora uvedený význam.

Fakultativní stupeň b) postupu podle vynálezu se může provádět v polárním rozpouštědla, jako v ketonu, například v acetonu, nebo v amidu, například v dimethylformamidu, při teplotě až do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, výhodně při asi 100 °C, účelně v přítomnosti báze, jako uhličitanu alkalického kovu nebo bráněného terciárního aminu, jako tri-(nižSí)alkylaminu, například triethylaminu. Přitom se získají sloučeniny vzorce I, v němž R znamená nižší alkylovou skupinu, a Y znamená společně se Z skupinu =NR , a R*> má shora uvedený význam.

Výchozí pyrimidony vzorce II se mohou vyrábět tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III

v němž

1 Д η, X, A, A^c a R až R mají shora uvedené výknamy, působí chloridem nebo bromidem anorganické kyseliny nebo jemu odpovídajícím anorganickým chloridem nebo bromidem.

Tato reakce se může provádět za použlt.í chloridu nebo bromidu anorganické kyseliny, jako oxychlorldu fosforečného, oxybromidu fosforečného nebo SOClg, při teplotě až do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, nebo s anorganickým chloridem nebo bromidem, odpovídajícím chloridu nebo bromidu kyseliny, jako je chlorid fosforečný, při teplotě až do teploty 100 °C.

Deriváty barbiturové vzorce IV aminů obecného v němž

R¹, h², r³, се V

X, n, A^

A² kyseliny obecného vzorce III je možno vyrábět z odpovídajících

(IV) mají shora uvedené významy, přes deriváty močoviny obecného vzorv němž н’> R², R³,

(V) x, n, a'

R² mají shora uvedené významy.

v s natriumisokyanátem, v přítomnosti anorganické kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny, ve vodném prot^ckém rozpouštědle, jako v alkoholu, například v ethanolu. Získaný derivát močoviny vzorce V je možno nechat reagovat s derivátem malonové kyseliny obecného vzorce R*CH(COOR )₂, v němž R* má shora uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například s diethylesterem malonové kyseliny, v alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, například methoxidu sodného nebo ethoxidu sodného.

Účelně se uvádí reakci amin vzorce IV s isokyanátem alkalického kovu, například

Aminy vzorce IV jsou známými sloučeninami nebo se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například způsoben ' pops^ým v J. Med. Chtn. 16, 1973, 480 ntbc v Tetrahedron 31 , 1975» 2 595.

Přiváty p^imidonu podle vynálezu se nohou používat jako léčiva. Uvedené látky poOlačují agregaci krevních destiček a nohou se tudíž pou£í'va't k zabránění trombóz. Kromě toho působí uvedené sloučeniny na oběhový systém, zejména pak jsou ántihypertensivně účinné, a .mohou se tudíž pouuívat k léčení popřípadě k zabránění kardiovaslkiuárních chorob.

Deriváty p;y*imidonu podle vynálezu se nohou pouužvaX jako léčiva^například - ve formě farmaceutických přípravků, které tyto látky nebo jejich sol.! obsáhni ve smmsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosným matteiálen, který je vhodný pro tntorální, perkutáraní nebo parennerální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, mLéčný cular, škrob, hořtčnaté sůl kyseliny stearové, mastek, rostlimié oleje, polyalkylenglykoly nebo vazelína. Fa^m^t^c^t^uické přípravky se mohou vystytovat ve formě tablet, dražé, čípků, kapplí; v polopevné formě, například ve formě mmat!; nebo v kapalné formě, například ve . formě roztoků, suspenzí nebo emulí. Popřípadě se tteeilLzují nebo/a obssOihuí pomocné látky, jako konzervační prostředky, st^bli-zátopy, namáčela nebo enuUgátory, soli k ovlivňování csnolickéhc tlaku nebo pufry. Tyto přípravky nohou obsahovat jeětě také daXSÍ terapeuticky cenné látky.

Výhodná je orální aplikace derivátů pyrimidonu, které se v;yábbj:í postupem podle vynálezu. Pro dospělé pacienty přichází v úvahu denní dávka od 0,1 do 30 m^/kg v případě orální aplikace, zatímco v případě parenterální aplikace činí dernní dávka od 0,01 do lO-mg/kg, a to vždy s ohledem na individuální požadavky pacientů a s přihlédnutím k aplikační formě.

Účinek projevuuleť ae potlačováním agregace krevních destičko byl testován pomocí agrégometru (srcv. Nátuře 194, 1962, 927; 231, 1971, 220). Za základ testu byla vzata maximální rychlost agregace a byly zjišťovány efektivní koncentrace (EC^q) z křivky vyjaděnící závislost účinku na dávce. Lidská plazma bohatá na krevní destičky st získá odstřelováním z žilní krvt ' upravené citrá^ým pufrem. Pokusy st provádějí za p^v^uíL^:Í supsexizf testovaných látek v 0,9% chloridu ^У!).. ΚΛ,18 ml plazmy upravené citrá^ým p^:!4^<^u st přidá W/úl su^tnat ^sto^aných složenin a pc ¹⁰ uinutác^h inkubace při ³⁷ °^C st vyvo^ agregace přidáním 10/ul suspenze fibriluatnéhl kolagenu. Prc sloučenin z některých z dále ' uvedených příkladů byly zjištěny následnici hodnoty EC^q (v^lM):

příklad:

EC_5q;

^50’

0,11

3)

0,6

4a)

0,Ю

5a)

0,12

9,10-dhoe thoxy-ЗLe-dihettylo2·Oo-Lultll^^ino)-2, t ,6,7htetratydřo-4H-pyoimido [6,1 -a] isothinolit-4-ot-htdrocCйoriУ (produkt z příkladu 6a), má hodnotu LD^q na myši 2 500 m^kg p-o·

Dále uvedené příklady rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

A. Výroba výchozí látky:

a) 0,3 mol 3,4ydemethoxt-btta-utdhylfenethytanitu.se rozpustí ve 300 ml ehhtrnolu а к гозь— ^toku se př^ ^0,3 mol 1N roztoto chlorovoukov^é kyseliny ИЧ tóp^ě 50 °C se potom ^po částech přidá celkem 0,31 mol nadrUlmitokytnádu v průběhu 90 minut. Při ochlazení vytarysta» luje derivát močoolny, který o^j^ť^^^^ídá aminu použitému jako výchozí látka, čistá (3,4-dmet.hOtyy-j-meethrlfenethyl)močovina se odeiltrujt a promet se studenou vodou. Teplota tání 179 ^až ' .180 °C.

b) 7,25 g sodíku se rozpustí ve 420 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 0,315 mol die243486 thylesteru malonové tyssliny, dále pak 0,3 aol (3,4«dlimethoxy-p-mettylf methyl) močoviny (rozpuštěné ve 250 al ethanolu). Směs se vař 20 hodin pod zpětiýto chladičem, potom se ochladí a přidá ee k ní 1M roztok chlorovodíkové kresliny· Vyloučená 1-(3,4-dirnethoxy-B-mattylfenethyDbarbiturová tysslina se odfiltruje a promyje se vodným ethanolen. Teplota tání získaného produktu činí 85 až 96 °C.

o) 0»! mol l-Ud-dimethoxy-^-netthlfenethrD-barbiturové kyseliny se rozpustí ve 300 ml oxychloridu fosforečného a tento roztok se vOM 18 hodin pod zpětným chladičea. Roztok se odpidří a zbytek se vyjme směěí ledu, vody a chloroformu a potom se upi^i^^^zí 28% roztokem hydroxidu sodného na pH 9. Oganická fáze se odděěí; tato fáze obsahuje 2-chlor-6,7-dihydro-9,10-ěimtthoxy-7-aethyl-4H-p;yimiěino£б,1-a] isochinolin-4-on.

felá část této organické fáze se odpaří· Ztytek se rozpuutí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se chromatoografujt na silika^ta. Po přetyystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá čistý produkt o teplotě tání 219 až 220 °C·

B. Výroba produktu:

K n·jvSěttí organické fáze, která byla získána ve stupni Ae) se přidá 100 ml t,4,6-triaathyluilinu a reakční směs se vOř 20 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se potom odpeďí a zbytek se rozpuutí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se chromatografuje na Silikagtlt· Čistý 6,7-ěihyěro-9,10-ěimethoзqi-2-meeStylmaino-7-aethyl-4H-pyriaiěo [6,1-a]isoch^oHn^-on se izoluje po přidání chlorovodíkové kyseliny ve formě hydroclhLoridu o teplotě tání 191 až 193 °C. Výtěžek 80 % teorie.

Příklad 2

AnaLogiclým postupem jako se popisuje v příkladu 1 se vyrobí následuje! sloučeniny:

a) za pouští 3,4^1^ thoxy-a-mtt^yltlnattyaадint jako výchozí látky se přes (3,4-dsmethoxy- -ΜΐΙφΙΓοηοϋφΙ) močovinu, teplotá tání 172 °C a přes (3,4-ěimethoχi-α-aethilfenethyl) bar bitcovou tyaslinu o teplotě tání 162 až 164 °C z^í^^{ká 6},7-®Η^γο-9,¹⁰-^ěimt^thox^y-^t-aesiⁱy^mшn^lno-6-methyl-4H-^pyrⁱшi^ěo [б,¹ -a]i soch^oH! -4-on; teplota tání hydrochlordd*. 199 °C;

b) za pouMtí 3,4-ěimethoxy-beta,betadiimethyltlnettyaадilu jako výchozí látky se přes (3,4-ěinethoxy-btta_lbeaa-diimethylfelttlirl)močovinu o teplotě tání 152 °C a přes 3,4-ěimethoэχribeta,beta-ěiaethylfeoettylbarbitшΌvou kyselinu o teplotě tání 172 °C získá б,7-ěihyěro-9,10-ěimethoэqi-2-metitylεmino-7,7-dimettyl44H-pyrlmiěo [6,1 -aj isochilolil-4-on o teplotě tání hydrochloridu 203 až 205 °C.

Příklad 3

18:g 6»7-ěihyěro-9,10-ěimethoэχi2-mlвitylaдоino-7-aethyl-4H-ppiimidě06₎1ja isochinolin-4-onu se vaří v 1,5 litru acetonu v přítomnosti 90 g uhličitnu draselného spolu a 270 al aethyljodiět po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs sfiltiuje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpuutí v chloroformu a chloroformový roztok

2434В6 se chrornatograffuje na sloupci silkkagelu. Získá se 9,4 g čistého 910-diaeeihxy-3,77dimetthtl2dИesliyllmino-2,3_>6_>7-ettrhtydr044HdOtr*imidα 6,1-^a isochlnolind^onu o teplotě tání

156 až 1¹⁵⁷ °C· (Mipoídijcí hydrocMorid této sloučen lny taje při 224 °C (rozklad) íkl a d 4

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:

z č^-diřydro-^j lO-dimethoxy^-aeaitylimino-č-aethyl-^H-oyrlaído 6,1-a iaochinolina) -4-onu jako výchozí látky se ^zísM 9,¹OddiQe^thO]^χrdЗ,⁶-ⁱiIlмtг^ht-2-aeэityliainoo^L23,⁶,7dte^aah^yUaoL4Hd^ot'iíaido [6,1~^aJ tooctonooind^on, tepLota tání hydaochloaiiu ²²⁴ °^C; ^{b) z 6},7-^di^hy^uro-9¹10ddlaethoxy-7,7dd^met^hy^lL2 2mie81t^iamiino~4H-.^oyriai^do ^[6,¹ -a] toocřdnolln-4-onu jako výchozí látky se z^s^ká 9¹0-^^6^0^-2-llLa8ityl^t!alao-^OL3,6,77^detna^htiao^d,7_t7-taitoeth^tl-4Hd^py?laido[6,1-aj ^ísochino⁰ind⁴don^, te^ota tání hydaachloaMu ¹9² · až ¹9⁴ °C.

Analogickým postupem jako se popisuje v příkladech 1 a 3 se vyaobí následnici sloučeniny: .

a) [z 3-(3,⁴dimme0ho>y'fenyl)p}copyleminu jako výchozí látky, ^pře8 ³d(3,4d^íiиe⁰ho^^yrfenyl)a-p pyl] močovou o t^loto tání 1⁶5 a^ž · 1⁶⁶ °C a přes ^p-U^d^aethoxyfeinrl^aopyl] bsaMtiarovou tyseHnu o teplotě tání ¹¹⁹ až ¹²¹ °C se získá 111-11-diaetho-ytd2L|]8t.tytimirlo-dзd]ttto0ld^3^7,8-teaaolyгdг--4H,6H-pyalaldo [6,1-aJ benzazepin-^on, teptoto ^tání tydaocttoaMu ²¹² až ²¹⁴ °^C;

b) z 3,4L·diaeth-xyftnet0ylaninu ·jako · výc-hossí látky, přes 3,4L^iiii^eíh^c^xy^í^ť^r^ei^0y^:^iic^čovi^nu a ^přes ^(3,⁴-^diaet^hcx^tfeneth^tl)-í^L-aeth^ylbaa^bí.tιacovou kyselku o tohoto toní I⁶⁴ až 165 °C se ztofó ^O-diaethhxy-l,Ззdⁱmθth^hl-^L2Ll^a8ity^tiainoo2,Зι^6,7L·teat^htr^dac-⁴H-^otaíni^do(6,1-01. dis-c0ioolío-⁴--o, teplota tání h^rocMoatou ¹⁶⁰ °C^;

c) z 4-m]tho-ytbbta,bett-diaethylftnet0ylιaínu jako výchozí látky, ^přes ⁴daθthoc^χt·bbta,^betaLⁱiaet^0yl:^eene^00yrlacčoviⁿu , o te^oto ^tání U7 °^C a ^přes ⁴daathoxytbbte,^betaLⁱⁱaet^^hУ-^:fene^thyl^bta^bituaovou tyseHnu o teptotě ttoí ¹⁷⁵ °C se z^íská 2-]©^^^y iaino-^LOodo^thh^—,3^ ^te tatlhr^tdao^{d, 7}, 'Z-taiaethrl-^-my iiddi °6,1 *·<] i chino^0í0d⁴--o^, tohoto ^tání tydaocdhoad.du ²1⁶ a^{ž 2}W °C.

so

Příklad 6

Analogie iyO postupem jako je popsán v příkladu V a 3ae vyrobí následující sloučeniny:

a) přes 6,7-^uihy^uro-9,10--^uimethO5^x-7-methyl’L22(o-toluidⁿno)-4H-pyriml^uo [6,1-a*JisochinoOln-4-on se získá _ _>10-ULmetho^y-3_>7·)Uim6tthl-2-(o^)toLyll^ino)-2,3_l6,7-tetaЫ'yUгO)44-pyrlmiUo [6,1-a]18ochinolin-4-on, tepLota tání tydrocih.oriuu ¹92 až ¹93 °C^; ^b) přes · ^7-^^^0-9,¹ ^^6^0^-7-)10^^1-2-( [6 J-aJtaochi- nolin-4-on se získá ⁹,1 ^^oe^ooy-^- ,7-Hoeoh^¹-²,3,^6,7-t e t3re^h—ui*o—(2^, 6-xyl^—íiotao⁾ -4⁴-^pyrio^iuo [б^, 1 -aj i sochioo1ío-⁴-oo, ^tep^Lo^ta t^í hydrochlorUu 2⁴¹ až ²⁴² °Cj .

c) přes ⁶,7-^uih—dro^j^-Hmetho^-²^3₉5-¹ⁱoet^ho)^χ—La¹li1o)-7-oet^hyl-⁴⁴-^p—r°i^uo ^[6,1-a^]

i.aochinooinM-on · se získá ²,3⁶»^7- tet-sh^-dro-^9,1⁰-'^uiat^tho]^χ—>3 /7-^00^1^12-0, S^loethojQ—Teivltaino^⁴⁴^^-rtaiáo [^6,1 -a] ^ochlnolln-4-on, ta^plota ^tání hydrochlori^uu ²²⁶ °C^; ^u) přes ⁶,⁷-^uih—dro-910-dime^i^x^-mete^-2-(33 ^-Ι^οβΙ,Ηο^—allino ' íloohlnolin-4-on so získá

9.10- Иое1Ло5ОГ-3,7^10^^1-2,3,6,7-totrai—dro-2- (3,4,5-triotthoχ-fenylioino) -44-p—rjjrniuo ^J-s^^íooc^ooHo-^oo, taplota ^tání h—teocMLorito ²⁵⁶ až 257 °^C;

o) přes 6^,7)¹ih^y1r--9^,10-¹iotthoэ^χr1²-(^p-flu-ranii1-o)-7ottⁱl^—L--⁴H-^p—rioi¹- [6,1-a] Isoc^nolin-á-on se získá ²,3,⁶,⁷- tt^trÉh^—lr--^9,1⁰-lioetho-ylЗ,⁷-diae^th^hl-^--^)p-fluoгfeo^—lioio-)-⁴⁴-^p—rioWoJóJ-a] . ⁱs-c]^h.nolin-⁴--o^, tepíota ttoí tydrochiorUu ²⁴⁰ °C^; ^f) 6^,7-^ul^iylro-⁹ _>10ldiott^h-x^—-7-oe^tth—L-²-(²,⁴-з^yLUdtao^H-p—rio^ofjS^-a] ^L.l-chlnolⁱo^-4--^ose získá

9,10^ uioetho5qr-3,7-uioe tři—.- 2,3,6,7-tstraiyd1o-2-( 2,⁴-xyl-lloio-) -44-pyrioiuo [6,1 -a] isoíkh.oolⁱn-⁴--o^, teplota ^tá^:í h^y1x·oci^h.Ol*ⁱ.¹u ²³⁰ až ²³¹ °C;

^g) přes ^-odlino-^6, Τ-Μ^ώπ·^9,1⁰-^uiott^h-:ις^--7-oeth^-l-⁴⁴-^p—rioi^u- £б^,1 -a] ⁱs-chlno^-io-⁴-

-on se získá ^9,1°- uioetbojq—^^-joe ^l^-ťen^ioino^O^^-tetahl—^0-^-^101^ Jó, ^aJisochinoHn-4—o^ tapeta taní chXoi^uu ²3² a^{ž 23}3 °^C; ^h) přes ^6,7-1i^i-1r--⁹,¹0-1ⁱoethoз^χ1²-^(p-oetho-^χ-n¹lio-)-⁷-oβthl-⁴⁴-^pyrloido jčj-a] isociinolín-4--n se získá ⁹.10- ^lioe^thi-y-³,77d^lme^lh^hlí2-^(p-motho-^χ—er^o-loioo)-2,^3,6^,7-^tttra^iyUro-⁴⁴-^p—rio^o ^[6,¹ -a] -ls-cⁱio-lin-⁴--n^, taptata taní tydroehlorHu ²¹⁵ °C;

ⁱ) přes 6^,7-Hl^—uro-9,10-1iotti-з^χ—·2-⁽o-f^íu-гanil¹no)7⁷oЛ)et^^—rl-⁴H-p^—r^mi¹- ^[6, b-aj isochiпоИоЧ-и se · získá

9.10- diaethoiqr-^tT-dinettyl-Z-ía-jn.uorfeitylimino)-²,³,6 ^-tetrahydro-^H-pyriniidofóJ-a] isocMnolin-4-on, ttpLota tání hydrochtíioddu ²²⁸ až 230 °C;

j) přes 2-(6-chlor-2-^to^Lu^idino)-6^,7-^dihy^dro-9,1⁰-^diatt^hoxy-7-at^thy^L-4^H-ρyrlπ^ido [6,1-aJiaochinolin-4-on se získá

2-(⁶-c^hlor-2-tolyLiaino )-^9,1 ^^aetho^y^^, 7-^diae^thyl-2 3,6, T-teti^ytoo-W-pjn^ia^o ^[6,1 -aj -iaoc^hinolin-4-on., teplota tání hydrochlLordto 211 až ²¹² °C^; ^k) přes ²-^(2,6-diet^^yLlanilino)-6,7dⁱih^ddro-9¹10d^dieethox^y’-7-att^hyl-4^H-^pyrjлli^do^[6,¹-a]i8Och^lnolin-4-on se získá ²-(², ⁶-^diethylfenylfaino)-9J ^,7«-^dime^eIhrX—²,3,⁶,^teta^^ro^^pyrimi^o ^[6^,1 -a| isochinolln-⁴-on^{, t}ep^Lo^ta rání .tydrochlLor^u ¹⁹⁶ až ¹⁹⁷ °^C; ^L) přes ^6,7-^dihy^dro-²-^(2,6-^diiвo^pro^pylanil·ino⁾-⁹¹10ddi]tethoχy-⁷-at^thyl-^4H-pyгⁱa^ido i8ochlnolin-4-on se získá

2-(2,6-d:LisopropylftrnУ·iaino)-9,10-diatthoJqr-3,7-dimet^hl-.2,3,6,7-tetrahydro-4H-p2y iaido^[6,1-a] ⁱsochlnolin-⁴-on^, tepLota' ttoí hydrochloridu ²³³ °C.

Příklad 7

Analogickým způsobem jako se popisuje v příkladech 1 a 3 se vyrobí následující sloučeniny:

a¹ z a-^h^-S^udimeWoxyfenetbLlml.nu o teptatě ^tání hydrocM-orMu ¹⁵⁰ až ¹⁵² °C, jako výchozí látky, se přes e^hyl-⁶,⁷^!^™-^{9,1 o}-^diiethooy-22miti tylMsl.no-^H-pyriiddo ⁽6,¹ -l]i8oc^tinolin-⁴^^ o ^potě tání ^hydrochlori^du ²¹⁹ °C, získá ⁶-tt^ty^l-^9,10-^dlatt^hOJ^χl²2IBltitylⁱiino-³-Ill^ttty-²,3,^6,7-teⁱahhy^dro-4^H-·^pyrli^ido ^[6 J-ajisocWLпоМп-⁴-^ tepota ^tání tydrochlorHu ²⁰⁷ a^{ž 209} °^C;

b) z 2-aai.no-³-^I^^J4⁴di^m^eU^c^x^yl^e^niLib^u^t^enu jako výchozí látky se přes ^6,7t^dl^diOro-9^,10-^diat^yho:^χll6,⁷·“diii^ttty-²-atsl^ylllaino-⁴H-^pylⁱlli^do[5^,1-lj ^ocMnoHM-on získá ⁹.¹0- ^diii^yhto^χl²2mesi^tlliiino-²,^3,6,7-^tt^yrí^hl^ldro-³,^6,7-^yr^leУ^tly^-4^HHp^plilimi^do ^[6,1-i]¹^í^o^c^í^noHn-⁴^^ tepLota ttoí h^rochloridu ²³⁶ až ²³⁷ °C;

c¹ z ^3,4-^dit^yhox^y-l-ie^yhrlftnt^yh^lllаinu_J tep.ota ^tání tydrochlor^idu ¹⁴⁴ až ¹⁴⁶ °C, jako výchozí látky, se přes ⁹.¹0- ^dittho^χl-6^,7-^dih^ydio-²-mtзi^ly^liшino-6-it^ttyl-4^H-^pyriii^do [^6,1-a] ^ochinolin-^on, tepo- ^у1 ^tání tydrochlLorWu ²⁰⁸ a^{ž 210} zfisto ⁹.¹0- ^ditt^hoxy-³,⁶-^dlie^tttl-²-iiti^yylⁱiino-²,³-⁶,⁷-^ye^yath^ydro-4^H-^pyiiIni^do ^[6^,1 -a] Isochl-nolin-⁴-on, ^plota ^tání tydrocMoridu ¹¹9 a^{ž 121} °^C;

d) z 2,3-diit^yhlx^y-l-ie^yhll-í‘tnt^yhylaminu, jako výchozí látky, se získá

8, 9“^dime^yhox^y-3, ^^m^tyl-^-mesit^liino-² ,3,⁶, ^tetrah^io-^-^rimido [б^{, 1} -a] ^юМпоИп243486

-4-on, teplota tání hydrochloridu ²²⁰ °C;

e) z a -иot]lУ.-3,4,5-trimethoxyfenetlyleminu, jako výchozí látky, se získá

3_>6-dⁱm^t^J^h^l-²-m3Ít^t^^y.^im.nc^o^-> ^ó^-tetratydro-⁹, W, ¹¹з^trimetloχy-4H-^py'ⁱmido [6,1 -a] isochinolíM-on, teploto téní hydrociaoridu ²²¹ °C;

f) za -mettyl-3,4-metlylendiO3qrfenetlyrlmočoviny, jako výchozí látky, se získá ^-dimtthl-Z-mesitylimlnooS, 10-m^tth^l<^nnii^xy-2^,,^,<6,7-^^,^(ttahy^d^i^c^-^4^H-^pyrí^mldo [6,1 -a] isochlooIío-4—on, toptoto toní tydrochlor^u 3°⁰ °C^;

g) z 3-(3,4ddime'thoxyferyltbutylíeinu, jako výchozí látky, přes 3-(3, ^dieetloxy fenylíoSoviH^ tepLota tání hydrochloridu ⁸⁷ až ⁸9 °C . se z^sk^á ¹°,^{11 -d}imethoxyi3,8-ⁱime^ttl^lL-2-met^st^ylaminoo2,³,⁷,8-^tetrl^lidгo4^HH,^HH-p^lniimlⁱo ^[6,1 -a] benzazepin-^-on, tepLo^ta ^tání hydroc Iftoridu ²³⁴ až 235 °^C; ^h) z ^-^^díetboxy-a-eettylfanettylEminu, jato výchozí přes xy-a-methyl^éneth¹! barM-turovou kyselí^ toptota ^tání ¹⁷⁸ až ¹⁷⁹ °^c,[a1p = ⁺ 93^,6° ⁽c = ¹⁹⁶, meetunolL, se získá ¹. (S)-^6,7-ⁱi^l1irl-9^,10-ⁱimet^hlⁱy-²~eθe^st¹18minl-6-lne^etц1-^4H-^p1rieiⁱl ¹ -a] ⁱ^socl^i^]^(^^oLLn-⁴-oo^, tep^a toní tydroehloríu 196 °^0,[*!^ρ· = ⁺ 4^3,3° ⁽c = ^25, ee^thtno¹l^, a

2· (S)-⁹,¹0-^iL.met^ho:^χ1-3,6-ⁱime^th¹l-2-mtsi^t1lemino-2,3,6, ^tetrtíytáro-^-pyrimío ^[6,¹ -a] hochinolin^-on, teplota tání hydrochloridu 196 °C,[a]^p = -13° (c = Ά, voda);,

i) z (R)-^3,4i^dimethox¹-α-metlylfeoetl¹lEшlou^, jato výchozí L^tk¹ přes ¹-((^-3⁴ ^dieetoox^a-eettyltonethyl] barMtiwovou ^301^ toptoto tání ¹⁷⁷ až ^{178 o}0,£«J^p * -92,¹° ⁽c b#, mee-uatoH, se získá

1. ⁽R)-6,⁷i^dl1y^dlo-9,10-dimellO1y-2-mesⁱty^aaminl-6-me^tl1144H-^p1rimi^do[6,1-aJ islchino^lio-4-on, teploto toní tydro(±Llori^du ¹⁹⁶ °C,£a]D -³⁹,6⁰°⁽c = 2%, eθ^ehtaιo^lL, a

2. ⁽R)-9,¹0-ⁱL.metloэ^χr-.3^,6-ⁱiee^ttц1-2-mθt^stylⁱeloo-2,³,⁶,⁷-tota^hУyⁱro-^4H-^p1rimⁱⁱo [⁶,¹ -a] ^l sochioo^lio-⁴-lo^, teptoto toní hydrochloHOu 1 a^{ž 196} °C, L^a]p ^{+ 13}° ⁽c = 2,5%, vo^i^);

j) z 1- (S)-3,⁴ddimet1oxy- -methyl fen ethyl barbiturové kyseliny, jako výchozí látky, se získá

1. ^(S) -ó^-^tydroo⁹,1⁰-ⁱⁱmethllyy6-methy^ly²-(²,6-χyli^dinl)-4^H-^p1rimiⁱl ^[6 J -a] síocMooIío-4-oo, teptoto tání h¹<irlchlorⁱⁱu ¹⁸² a^{ž 183 0}C;[^a]p = + 45^,6° ⁽c « ^0,5 θθ^ι^ο^, a

2. ^(S)-⁹,1⁰-ё11теthooyy^-,6—d—^-3 ,<5,7-totratyďro-²-^, 6-:^yy¹yliπ^oю)^4H-^p1rieiⁱ1 £б^,1 -a] islchinoOin-⁴-ln^, teplota toní tydrocHoríu 1⁶7 až ^{168 0c}»£^a]D ⁺ 30,1° ⁽e = 2% me^thtalo¹)^;

k) z (S)-34a-metlylfenettyleeinu, jako ·výchozí látky, . přes (SJ-J^-dieet1oxy-^beta-me^thy^yfenθth¹l -močoviny teplota ^tání ¹⁸⁶ až ¹⁸⁷ °C,[<*3^p = - ⁴1° ⁽c = 1%, metlaioo), se získá ⁽R)-⁹,¹ ^ieettoxyy³,⁷-iime^th¹¹-2-eet^Siy^yieinoo2,^3,6,⁷-^teta1Уⁱdro-^4H-p¹rimiⁱo^[6^,1-aJ isocM.ooHo-⁴-^ teplota toní tydrochlortou ²¹⁹ až ²²¹ °^C,La^]j = -^18,0° ⁽c = 2%, ee^thtаlo¹);

l) z (R)-3,⁴i^dimethoχ1-betа-meth1^yfenettylLаmiou, jako výchozí látky, přes £(R))-3,4-ddmeth1^χ1-^btta-eet^^h1lftoet¹¹l]-moδovinu, toptoto toní ¹⁸⁷ · až ¹⁸⁸ °^C,^£aJ^{p + 45}° ⁽c ¹Μ wHrn11 nol), se získá (S)-9,10-dimeaethoxy-3,7-dimethyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetr3hydro-4H-pyrinidi [6,1 -ajisichínolin-4-in, htpliha hání hydrochloridu . 220 až 221 ^OC,(.^aJo = + 13° (c = 2%, mettoannl);

m) z (S)-alfaehOhyl3j,4-dlthOloytenehhyliminu, jaki výchozí látky, přes (S)-alfa-thhyl-3,4-dimtthixyfentttylmičivinu, ttplita tání 135 až 137 ⁰C,Qa ]_D = + 11,4° (c = 1%, methanol), se získá

1. (S)-6-eOhil66,7-0htydro-79,liieimethOhi-2-meiitylemnii4HH-phr*imldi[6j1iq] isichinilin- ^te^pli^ta ^tán^í tydrochlirWu ¹⁸⁹ a^{ž 193} °^C»L^a]j = ^{+ 62,5} °C ⁽c = 2% me^elOmoⁱ)^;

2. (S)l6ltt0yl-9,10idimtthlOhl2lmetithliπioll3lmettohll2,3,6,7·^βίΓ0^η-. ^[6, l-aJisocOinilin^iin, te^plita t^án^í hydrochlorldu ¹⁶⁶ a^{ž 170} °ct^ftJ_D = ^{+ 47,40} (c = 2%,

3. (S)-6-tthhll6,7lii0hdгo-⁹-10-dime^0^-2-( 2,e-xylidini^Hipyrimido (6,1 la]islcninlllol -4-in, teplita tání h-drochloridu 171 až 175 °C,[aJj) = + 58,0° (c = 2%, eethεmoi), a

4. (S·)l6letOhl-⁹110-dieetOlχh-³-methhh-l,7,6,⁷-tetra0ydrl-2-(2,6lOhlhlieiol)l4H-pph'imido [6,1-a]-islc0ioiliOl4llO, teplita tání 0^<^J^⁽^^<^c0^<^j?Ííu 148 až 152 °C.

[a]_D ~ + 49,4° (c = 2%, теШит).

Příklad 8

Analigickým pistupem, jaki se popisuje v příkladu 3, se za použití 1-pripyljididu místi me-ehyljididu vyribí 9,10-ileetholOhl-lesttyhiшlno-7-methy0hl-зlopllhl,2,6₎ ⁷-letral hh<^rii4H-p;^irimidi£6,Via] IsicOíoiIíoi^-io. Teplota tání hydrochloridu 152 až 154 °C.

Příklady ilustrující sližení farmaceutických přípravků:

Příklad A

Obvyklým způsiíbem se vyribí tablety následujícíhi sližení:

hydrochlirid derivátu pyrimidinu vzirce I mléčný cukr . kukuřičný škrib polyvilOylPЗh‘^гilidlO rizpustný ve vidě hořečnatá sůl stearivé kyseliny	185,0 mg 15,0 mg 37,5 mg 10,0 mg 2,5 mg
Celkivá hmoinost tablety	250,0 mg

Příklad B

Obvyklým způsibem se připraví želatinivé zasiuvací kapsle násltiujícíhl slibní:

hydrocC0.orid deriváty pyrimidinu

vzirce I	20<0,0 mg
póly/inylpyrrilidin rizpustný ve vidě	2,0 mg
kukuřičný škrib	43,0 mg
mmstek	4,5 mg

hořečnatá sůl stearové kyseliny

0,5 mg

Celková hmotnost kapsle

250,0 mg

Příklad C

Obvyklým způsobem se vyrobí injekční roztok následujícího složení:

hydrochlorid derivátu pyrimidonu vzorce II glycerinformal voda

115,00 mg

2,4 ml

4,0 ml

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1.

Způsob výroby nových derivátů pyrimidonu obecného vzorce I (I), v němž n

X, A¹

A²

Y spolu se znamená číslo 1 nebo 0, znamenají popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 tuovanou methylenovou s.kupinu, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Z znamenají skupinu =NR^_Jnebo atomy uhlíku mono- nebo di-substiR spolu se Z znamenají vazbu dusík-uhlík,

Y znamená skupinu -N(H)r\

12 3

R , R a R znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

12 3 nebo dva sousední substituenty R , R nebo R znamenají methylendioxyskupinu,

A

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená popřípadě substituentem R⁸, R⁷ nebo R⁸ substituovanou fenylovou skupinu,

6 7 8

R , R* a R znamenají chlor, fluor, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž v případě, že R⁴ znamená atom vodíku a n = 0, je alespoň jedna z methylenových skupin A^ a Ar mono- nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se v němž

Y* znamená chlor nebo brom, a zbývající substituenty mají shora uvedený význam, působí aminem obecného vmorce

B⁵ - nh₂ v němž

R má shora uvedený význam,

b) na získanou sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, a Y společně se Z znamenají skupinu =Nr\ nebo v němž R společně se Z znamenají vazbu dusík-uhlík, a Y znamená skupinu -N(H)R^ a R^ má shora uvedený význam, se popřípadě působí alkylhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku, a

c) produkt stupně a) nebo b) se izoluje ve formě volné báze vzorce I nebo její fyziologicky použitelné soli. .
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vhorce II a R^NH₉, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž 15 ^d 1 2 n, R, R až R , Y a Z mají významy uvedené v bodě 1, X, A a A znamenají popřípadě monomethylovanou nebo dimethylovanou methylenovou skupinu, a R^, R? a R® znamenají chlor, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
3· Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vhorce II a R^yNH_9> za vzniku sloučenin obecného vzorce I,

1 2 4 5 1 v němž η*X, A' A , R, R, R, Y a Z mají významy uvedené v bodě 1 nebo 2, R znamená atom

2 3 vodíku a R a R znamenají alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu, v p-poloze к angulárním atomům uhlíku fenylového kruhu.
4. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R^nh_2> za vznikli sloučenin obecného vzorce I, v němž R, až R^, Y a Z mají význam uvedený v bodech 1 až 3, n znamená číslo 0 nebo 1 2

1, X znamená methylenovou skupinu, jeden ze zbytků A a A znamená methylenovou skupinu a druhý znamená monomethylovanou methylenovou skupinu.
5· Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R⁵NH₂, za vzniku sloučenin obecného vzorce I definovaných v bodě 4, v němž atom uhlíku monomethylováné methylenové skupiny má konfiguraci R_r2 popřípadě atom uhlíku monomethylované methylenové skupiny A má konfiguraci S.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R^NH_O, za vzniku sloučenin obecného

12 15 * vzorce I, v němž n, Xj A , A , R až R , Y a Z mají význam definovaný v některém z bodů

1 až 5, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo R společně se Z tvoří vazbu dusík-uhlík.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že ее jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II л R^NH₂, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž η, X, a\ A², R, R¹ až r\ Y a Z mají význam definovaný v některém z bodů 1 až 6, a R* znamená atom vodíku,
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R^NH₀, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž η, X, A , A , R, R až Y a Z mají význam definovaný v některém z bodů 1 až 7 a R^ znamená mesitylovou skupinu nebo 2, 6-xylylovou ákupinu.

' 'Λ
9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 8, vyznačující se tín, že ee jako výchozí látky použijí odpooíddjící složeniny obec^ho vzorce II a za vznito složenin obecného vzorce T, v němž R, Y a Z . mají význam ^de^finovaný v ně^erém z ^bo^{dů 1} až ⁸, ^R' znamená atom vodíta, ^r2 a R^ znamenaí ai^^k^oxysku^pjnu s 1 a^ž 6 atomy uhMku, zejména methorofstopinu, v o-poloze k angž-áraía atomům uhlíku fomylového kruhu, n znamená číslo 0 nebo 1, X zrna1 2 mená methylenovou stopinu, jeden ze symbolů A¹ a,A znamená methylenoíou stopinu a druhý znamená monnumehyluíanuu mot plenovou stopinu, přičemž atom uhlíku monoumsthluíáné methylenov^é stopiny A¹ má konfiguraci R^př^adě atom uhlíto mououee^thyLuían^é methylenové

2 * stopiny A má konfiguraci S, R znamená atom vodíku nebo stopinú,nebo R společně se ^Z tvoří vazbu duusk-uhlík, ^r4 znamen^á atom vo^líku a ^R^ znanen^á m^^ylovou skupinu nebo

2.6- xylylovou skupinu.
10. Způsob podle bodu 1, vyznaačujcí se tím, že se jako výchozí látky pobíjí od^ví- taaící sloráeniny u^bncn^éhu vzorce Ы a za vznito (S)-9,¹0-di^aⁿhloy-3,б-d^d^m^uth^y-²-menStyliminu-2J3^,6,7-nθtmlh^ddro-4H-^oyrími^do|J⁶l^¹-a]i8uc^ljnulin-4-onu, , ^(S)-⁶-ntlyl66,7ddlh^dduo-9,10-dlяetUoxy-2-mnsity^me^inu-4H-^oyrⁱлi^du[6,¹-n ^jsuchlnol^jn-4-unu, (δ)-⁶-β!ν1-9 J Odjíme thux^y-2-men^styliminu-3-aeⁿ^^lyl2,3,⁶,7-nttmlh^ddro-4H-^oyrimi^do|J⁶ ,1-a] isoch^oHnM-onu, ( S) o6onthf.·o6,7odilydro-9,10-dlaethooy-OS (2,6-xylidino)-4H-pjyliaido [6,1 -aj isochinolin-4-onu a (S) -6-nthrl-9,10-dimntlu}gr-O-oj6n^lrl-2,3,6,7-tntr ahydro-²-- 2,6-^^11^1^) o4H-o;f^imldu [δ^{, 1} -a] l^soc^^n<^I^-l^no^⁴-^^nu.
11. Způsob podle bodu 1, vyzneauujcí sn tím, že se jako výchozí látky odpo- ví^aící sluu^uθnin^y obecn^o vnořen ^TT a za vznito ⁶.7- dihydro-S jto-^me tho]Qr-2-me s^ylimino-ó-me thyLo^H-pyr imito^⁶,1 - Л i soc^noHo-⁴-onu,

9^,10odieθtho^uylO ,6·odlmett^hУ.-²o^θяit^lljmino-2^,3,^6,7-tetmlhy^dru-4^H-^oyr^jmi^du^[б,¹os] ⁱ soUHinoHn-4-onu,

10,H odimetll»^χrl²2иesitylimino-3^ome^stll-^2,3,7,8^otetвa^lУ^druo^4H,6H-]py^ri^mi^du [б,¹ ^bsauMpin-4-onu, (S)o6.7-dll^ldr^u-9_>10odimθtloэ^χy·2-mes^stylanⁱnu-б-meth^llo-^4Ho^oyrim^idu[6,¹ -áj ⁱs^uchino^uiⁿ-^4o-onu, (S)o6^,7odil^ldru·o9^,1⁰-^dimstloxylб-oe^sh^llL². ⁽2^,6-^χyl^idjnu)o⁴H-ooli^i^do[^o, 1-a]^Suo^cljnuU'^Lno4o-onu, .

^(S)o9^,10o^dimθt^loxylЗ^,6-^dime^sh^ly-^2,3,6^,7·^o'^ts^trE^llddOu2-(^2,6·oχllllⁱmin^u)-4H-oyri^midu£6^,1-a] isuchinolin-4-onu a (R)-9,10-dimθthouylO ,⁷-^dimeSh^llL22mesitylLлlinou2,³,6,⁷-^tstra^ll^dru-⁴H-p^oyiвi^dd^Uб,^, loroM.·, nolin-4-onu.