DE2720085A1 - Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate - Google Patents

Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate

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DE2720085A1 DE19772720085 DE2720085A DE2720085A1 DE 2720085 A1 DE2720085 A1 DE 2720085A1 DE 19772720085 DE19772720085 DE 19772720085 DE 2720085 A DE2720085 A DE 2720085A DE 2720085 A1 DE2720085 A1 DE 2720085A1
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Description

no ν: 77/
272008ε
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Pyrimido (6 ,1-a) iso·- chinolin-2-on-derivaten, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und Verfahren der Zwischenprodukte und der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-onderivate der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, zum Beispiel blutdrucksenkende Eigenschaften, nachweisbar an Katzen und Hunden, bronchodilatorische Eigenschaften, die sich im Antagonismus der histamininduzierten Bronchienverengung bei Meerschweinchen zeigen und antiallergische Eigenschaften, die in der Unterdrückung der passiven cutanen Anaphylax ie (pcA) bei Ratten zum Ausdruck kommen
Gegenstand der Erfindung sind also Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on-derivate mit einem neuen heterocyclischem Ringsystem der Formel I
in welcher
14 5 R , R und R die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Dialkylphosphinylalkoxy, Acyloxy oder Halogen sein können, wobei zwei benachbarte Gruppen zusammen eine Methylendioxy- oder A'thylendioxygruppe bedeuten können,
2 3
R und R gleiche oder verschiedene Reste bedeuten, die Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Alkyl, durch einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenstoffring, der bis zu 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthält, substituiertes Amino oder Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, Acyl und, gegebenenfalls substituierte, Arylreste sein können, wobei unter Aryl jeweils ein aromatischer Kohlenwasserstoff mit
809846/009B
bis zu 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist, und
2 3
R und R zusann.en mit dom Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Teil eines gegebenenfalls substituierten Stickstoffheterocyclen, der ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann und dessen Sauresalzo bedeuten können.
2 ^
Falls wenigstens einer der beiden Reste R und R" für ein Wasserstoffatom steht, schließt die obige Definition der Pyrimido (6,1-a)isochinolin-2-on-derivate natürlich auch die der folgenden Formel entsprechenden, entweder durch vollständige Isomerisierung der Verbindungen der Formel Iaerhaltenen oder mit den Verbindungen der Formel Ta im Gleichgewicht stehenden Isomeren I b ein.
Geeignete niedere Alkoxygruppen für R , R , R , R oder R sind z.B. solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
Falls R , R oder R für einen Acyloxyrest stehen, seien als geeignete Reste solche genannt, in denen die Acylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, z.B. die Acetylgruppe, oder eine Aroylgruppe, insbesondere die Benzoylgruppe mit gegebenenfalls ein- oder bis zu dreifach durch Halogen, Nitro, Hydroxy-, Alkoxy- und Alkylgruppen substituiertem Phenylkern, wobei die beiden letzteren Gruppen höchstens 3 Kohlenstoffatome besitzen.
Falls R , R oder R ein Halogenatom bedeuten, sei als geeigneter Rest z.B. Chlor erwähnt.
809846/0D98
14 5
Falls R , R oder R für einen Dialkylphosphinylalkoxyrest stehen, sind geeignete Reste solche, in denen die Alkyl- und Alkoxygruppen höchstens je 3 Kohlenstoffatome besitzen, z.B. der Dimethylphosphinylmethoxyrest.
2 3
Als Alkylamino- oder Dialkylaminoreste für R oder R eignen sich besonders solche mit Alkylgruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylarnino- oder Dimethylaminogruppen.
2 3
Als Arylamino reste für R oder R eignen sich Phenylaminoreste mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogene, z.B. Chlor, Alkylgruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder die Nitrogruppe substituiertem Phenylrest. Ein geeigneter stick-
2 3
stoffenthaltender heterocyclischer Rest für R oder R ist
beispielsweise der N-Morpholinaminorest.
2 3
Als Alkylreste für R oder R eignen sich solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec.-butyl oder Tert.-butyl.
2 3
Als geeignete Cycloalkylreste für R oder R seien solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen erwähnt, wie z.B. Cyclohexyl.
2 3
Als ein substituierter Alkylrest für R oder R kann ein Rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden, der mit einer oder zwei Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Alkoxygruppen höchstens je 3 Kohlenstoffatome besitzen, weiterhin Halogen, z.B. Chlor, Amino oder Dialkylamino, wobei die Alkylgruppen höchstens 4 Kohlenstoffatome besitzen.
2 3 Beispiele für Aralkylreste für R oder R sind solche mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, in welchen der Arylrest ein- oder mehrfach, insbesondere ein, zwei- oder dreifach, mit den oben für R angegebenen Substituenten substituiert sein kann.
809846/0098
Geeignete heterocyclische Alkylreste für R" oder R sind z.B. Furfuryl- oder Tetrahydrofurfurylgruppen.
2 3
Geeignete Arylrer.te für R oder R sind beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, durch Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- und Bromatoine, Alkyl- und Alkoxycjruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z.U. Methyl, Äthyl, Methoxy und Äthoxygruppen, Haloalkylgruppen, z.B. Trifluoror.iethylgruppen, Amino oder Hydroxygruppen substituierte Phenylreste, wobei die Wasserstoffatome in den Hydroxygruppen durch ein Alkali, z.B. Natrium, ersetzt sein können.
Geeignete Reste von stickstoffhaltiger. Heterocyclen sind beispielsweise der Pyrrolidino-, Piperiuino-, i'orpholino- oder Piperazino-Rest, die durch Alkyl, Alkoxycarbonyl, Aryl oder einen Stickstoffheterocyclus substituierte sein können wobei Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Stickstoffheterocyclus die obige Bedeutung haben.
2 3
Beispiele von geeigneten Acylresten für R und R sind geradkettige oder verzweigte Alkanoylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, oder Aroyl, wie Benzoyl, wobei der Phenyl-
2 3 rest ein- oder mehrfach mit den oben für R und R , falls diese einen Arylrest bedeuten aufgeführten Substituenten substituiert sein kann.
Als Salze der Pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-on-derivate gemäß vorliegender Erfindung seien beispielsweise solche von anorganischen oder organischen Säuren erwähnt, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Citrate, Maleate oder Fumarate.
Als bevorzugte Substituenten gelten folgende: R1, R4 ist Alkoxy,
R ist Wasserstoff,
2
R ist C, ,-Alkyl oder gegebenenfalls mit Substituenten der oben angegebenen Art ein- bis dreifach substituiertes Phenyl und R ist Wasserstoff. ...
809846/0098
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung
sind:
9 , 1 O-Dimethoxy-4-tert. -butylamino-6 , 7-dihydro-2H-pyrirnido- (6,1-a) -
isochinolin-2-on-hydrochlorid,
9 , 1 0-Dimethoxy-4-sec-butylamino-6 , 7-dihydro-2H~pyrimido- (6,1 -a) -
isochinolin^-on-hydrochlorid,
9,1O-Dimethoxy-4-(2,6-dimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido-
(6,1-a)-isochinolin-2-on,
9,1O-Dimethoxy-(2,4-dimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido-
(6,1-a)-isochinolin-2-on,
9,1O-Dimethoxy-4- (2-chloroanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido-(6, 1 -a)
-isochinolin-2-on-hydrochloridmonohydrat
9,1O-Dimethoxy-4-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido-
(6,1-a)isochinolin-2-on-hydrochloriddihydrat.
Aus Tabelle I sind einige neue Pyrimido-(6,1-a)-isochinlin-2-onderivate, sowie die Schmelzpunkt der freien Basen und ihrer sauren Salze ersichtlich.
809846/0098
/κ\
R5 R1 +R4 2 R2 R3 Schmelzpunkt der 239-241 - 173-175 CH3 - Salz 1 Schmelzpunkt des
%XJ
O		 freien Base - CH3 184-190 Salzes
CD
CO
*--		 H 9,10(OCH3) H H — HCl 300
H 9,10(OCH3) H OH - HCl 254-266
O H 9,10(OCH.) 2 H NH - HCl 2HCLH2O 236-238
σ HCl
«ο
ο»		 H 9,10(OCH3) 2 H N 0 — - 251
r~\ HCl
11-OCH3 9,10(OCH3) 2 H N 0 -
H 9,10(OCH3) 2 H CH3 HCl 179-181 (Ze
H 9,10(OCH3) H CH2CH2CH3 204-207
H 9,10(OCH3) 2 H CH2CH2CH3
H 2 H H CH2CH2CH2 235-237
H 9,10(OCH3) H CH2CH2CH2 -
H 9,10(OCH3) CH3 CH3 180-181
CD CD OO
R5 -OCH3 2 R1 + R4 2 R2 R3 Schmelzpunkt der
freien Base
H 9,10 (OCH3) 2 CH2C] j I ηττ f TJ 219-220
H 9,10 (OCH3) CH2Cl -I2CH3^ CH2CH2CH3 67-69
H -OCH3 9,10 (OH)2 2 QI9CH 2CH3fCH2CH2CH3 293-295
H 9,10 (OCH3) 2 H CH (CH3) 2 -
H 2 9,10 (OCH3) 2 H CH2CH(CH3J2 157-160
809846/00 sas 9,10
H
9,10 		(OCH3)
(OH)2 		>2 SSS CH
CHCH2CH3
CH3
CHCH2CH3
CH3
CHCH2CH3 		-
co
co 		11 9,10 (OCH3 H CHCH2CH3
H 9,10 (OH)2 2 H CH2QI (CH3) 2 305-315 (dec.)
H 2 9,10 (OCH3) 2 H C(CH3)3 -
11 9,10 (OCH3) H C(CH3J3 -
H H 2 H C(CH3J3 -
H 9,10 (OCH3) 2 H CH2CH2N(C2H5J2 -
H 9,10 (OCH3) 2 H CH2CH2Cl -
H 9,10 (OCH3) H CH2CH2OH 203-204
H H H CH2CH OH -
Salz Schmelzpunkt des Salzes
HCl 230-233
HCLH2O 218-225
HCl 133-135
HCl 290-300
HCl 193-195
HCl 265-270 K)
HCl 222-224 K)
HCl 205-206 O
2HCLH2O 147-150 O
CO
HCl 246-248 (Zers.)
- -
KCl 230-231
R1 ♦ R4 Schmelzpunkt der Salz freien Base
Schmelzpunkt des Salzes
ο ο co
H H H H
H H
H H
H H H H H
2 H
9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3J2
9,10(OCH3)
9,10
9,10(OCH3)
9,10(OCH3J2
9,10(OCH3J2
9,10(OCH3)
9,10(OCH3)2
CH2CH2CH(OMe)
9,10(OCH3J2 CH3
H H
H H H
CH
CH2J^3
CH2CH2
154-155 166-167 237-239
217-218 179-180 178-180
183-184
HCl
HCl
HCl
HCl 2HCl
KCl
199-201
233-236 233-237
260-263 215-218
153-155
R1 + R4
Schmelzpunkt der freien Base
Salz Schmelzpunkt des Salzes
9,10(OCH3)2 9, 10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCH3J2 9,10(OCH3)2
2H
9,10(OCH3)
9,10(OCII3)2 H
303-305 301-302 268-269 303-305 294-295 297-299 272-274 285-287 278-279
O O OO
222-2 25
R1 «■ R4
Schmelzpunkt der freien Base
Salz Schmelzpunkt des Salzes
9,10(OCH3)
9,1
^>cl
H 9,10(OCH3)2 H
CD
α
co
OO 		H 9,10(OCH7)- H
σ>
ο H 9,1Ο-Ο(CH2)20 H
ο
CO
H 9,1Ο-Ο(CH2)20 CH2CH2.
H 9,10(OCH3)2 H
H 9.10(OCH-)- H
H 9,10(OPr)2 CH2CH
H 9,10(OCH2O) CH2CH
H 9,10(OCOCH-,)- CH2CH
EtO
Et
Et
,0H
Cl Cl
CH„OUCH3 CH2CH2CH3
274-276
250-251 235-238 184-186
73- 75 228-230 101-103
HCl
185-187
HCLH2O 18 2-186 ro
ro
0
2HCl 19-9-203 00
cn
— mm
R5 R1 + R4
Schmelzpunkt der
freien Base
Salz Schmelzpunkt der Salze
H 9,10(OCH3)
H 9,10(OH)
CO H
*- H
O H
9,10(OCH3)
9,10(OCH3J2
9,10(OCH3J2
H 9,10(OCH3)
228-230
HCl 293-295
HCl 203-206 (dec.)
HCLH2O 238-241
HCLH2O 295-297
IEl. 2H2O 167-169
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Zwischenprodukte und ihre Salze, die für die Herstellung von Pyrimido-(6,1-a)-isochinoiir.-2-on-derivaten gemäß vorliegender Erfindung geeignet sind. Die neuen Zv/ischenprodukte entsprechen den allgemeinen Formeln III und IV:
III
IV
in welchen
14 5
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und Y Halogen, z.B. Chlor, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, wobei Alkoxy und Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit
14 5 Ausnahme der Verbindung der Formel III, worin R , R und R Wasserstoff bedeuten und X Sauerstoff ist (L. Capuano und K. Mueller, Chem. Ber. 108, 1541 (1975).
Die neuen Zwischenprodukte der Formeln IIIund IV sowie die Schmelzpunkte der Verbindungen sind in nachfolgender Tabelle II aufgeführt:
Tabelle II
/19
809846/009 8
R1 + R"3 3> 2 R5 X
2H 3> 2 H O
2H 3> 2 H S
2H 3> 2 H -
9,10(CCH 2 2 H O
9,10(CCH 3> H S
9,10(CCK 3> 2 H -
9,10(CCH 2 H —
9, 10(CCH H -
9,10(,CH) H O
9,10(CCK 11-OCH3 O
9,10(CCH 11-OCH3 -
H, 10-Cl H O
H, 10-Cl H -
Y Schmelzpunkt 0C
2600C
Cl 179-180°
- 323-325°
- 236-237°
SCH3 203-205°
Cl 235-236°
OBu 158-159°
- >260°
- 215-218°
Cl 176-175°
7250°
Cl ?250°
Gegenstand der Erfindung ist weitherin ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III mit X ist gleich Sauerstoff oder Schwefel, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V
14 5
in welcher R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R -C-R , in welcher
* η Υ
X=O oder S, Rv = R„ = NH9, Cl oder Alkoxy oder χ y δ
R = Alkoxy und R = Cl oder R und R zusammen ein Schwefelx y χ y
atom bedeuten können, nach bekannten Methoden umgesetzt wird (Shaw.& Wooley, J. Biol. Chem. 181, 89 (1949), A.Dornow & D.Wille, Chem. Ber., 98 1505 (1965)). Als Alkylhaloformat eignet sich beispielsweise Äthylchlorformat und als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat. Als Base kann ein Alkalialkoxid, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, ein
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Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, oder eine organische Base, z.B. ein Alkylamin, wie z.B. Triäthylamin verwendet werden. Die Reaktion kann in einem unpolaren oder polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol, einem Äther,z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden. Durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, kann man die Reaktion beschleunigen oder vervollständigen.
Die für obiges Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V werden nach bekannten Verfahren hergestellt (CA. 64, 66 (1966), Hoffmann La Roche % Co.AG, Niederländ. Patentanmeldung 6 401 827, 27. Aug. 1965).
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V können ferner nach folgendem Verfahren hergestellt werden, das ebenfalls Gegen stand vorliegender Erfindung ist und dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel VI
VI
14 5 in welcher R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer geeigneten Säure, z.B. Ameisensäure, Trifluoroessigsäure oder Polyphosphorsäure, behandelt wird. Durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen auf 80 - 1500C, kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (CA., 6±, 6627 (1969), Hoffmann La Roche & Co. AG, Niederländ. Patentanmeldung 6 401 827, 27. Aug.
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1965, K. Harsanyi, K. Takaes, E. Bendeh & A. Neszmelyi, Liebigs Ann. Chem., 1606 (1973)) .
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III mit X=S, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III mit X=O mit einem anorganischen Sulfid nach bekannten Methoden behandelt wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, in welcher Y ein Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III mit X=O mit einem anorganischen Halogenid nach bekannten Methoden behandelt wird.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, in welcher Y eine Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV, in welcher Y ein Halogen und insbesondere Cl bedeutet, mit einem Alkalialkoholat nach bekannten Methoden behandelt wird.
Die Zwischenprodukte der Formel IV, in welcher Y eine Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können gegebenenfalls nach einem anderen Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel III, in welcher X=O ist, mit einem Trialkyloxoniumfluorborat, z.B. Triäthyloxoniumfluorborat, reagieren läßt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, durchgeführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel IV, in welcher Y einen Alkylthiorest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel III, in welcher X=S ist, nach bekannten Methoden mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid,
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behandelt wird.
Gegenstand der Erfindung ist vor allem ein Verfahren zur Herstellung der Pyrinido (6 ,1 -a) isochinolin-2-on-derivate der Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin-
14 5 dung dar Formel IV, worin R , R und R die in Anspruch T gegebene Bedeutung haben und Y Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, iriv.
p2 2 3 einer Verbindung der Formel HN^ _, worin R und R die oben ange-
^x R
gebener. Bedeutungen haben, wobei sie jedoch nicht für Acyl stehen, in Gegenwart einer Base umsetzt, wonach man das Produkt in Form der freien Base r.it einer Säure zürn Salz umsetzt. Bei der Base
.p^
kann es sich um die Verbindung der Formel HN" -, selbst handeln, die ir. Überschuß über die für die Reaktion henotigte Menge zugesetzt -.'."erden kann, oder um ein Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, oder eir. tertiäres Amin, z.B. Triäthylamin, oder ein Säurefänger, z.B. Diazabicyclononen. Die Reaktion kann in Gegenwart polarer Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, oder Alkenole, z.B. Butanol, oder in Gegenwart aprotischer Lösungsmittel, z.B. hochsiedender Äther, wie Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, beschleunigt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on-derivate der Formel I und ihrer Salze, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Forr.el V mit einem Isocyaniddichlorid der Formel VII umgesetzt wird,
X\ 2
C= NR VII
2
in welcher R Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, heterocyclisches Alkyl oder Aryl und X ein Halogenatom z.B. Chlor, bedeutet. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Benzol oder Toluol
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durchgeführt werden. Durch Abkühlung auf niedrige Temperaturen, z.B. auf 0 - 1O°C, kann die Reaktion gemäßigt werden.
2 3
Vci'windungen der Formel I, in welcher R oder R einen Acyl rest bedeuten, können aus Verbindungen der Formel I, in welcher wenig-
2 3
stens einer der Reste R oder R Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung mit einem Acylhalogenid oder Acylanhydrid hergestellt werden, wobei die Acylgruppe eine Alkanoylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Acetylgruppe, oder eine Aroylgruppe, z.B. die Benzoylgruppe, in welcher der Phenylkern wie oben beschrieben substituiert sein kann und wobei das Halogenid z.B. das Chlorid sein kann. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalicarbonat, z.B. Kaliumcarbonat, oder einem tertiären Amin z.B. Triäthylamin, durchgeführt werden. Durch Erhitzen zum Siedepunkt des Acylierungsmittels kann die Reaktion beschleunigt werden.
Die Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on-derivate gemäß der Erfindung besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, z.B. blutdrucksenkende, bronchodilatierende und antiallergische Wirksamkeit.
Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung sind die neuen Wirkstoffe für die Behandlung und Prophylaxe von Herz-Kreislaufkrankheiten wie z.B. essentielle und maligne Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris und Störungen des peripheren Kreislaufs geeignet. Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden z.B. mit Diuretika, Antiarrhythmika, ß-Blockern, Beruhigungsmitteln, herzgefäßerweiternden Mitteln, Hypolipidemika usw.
Aufgrund der bronchodilatierenden und antiallergischen Wirkung sind die neuen Wirkstoffe für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Atemwege wie z.B. Bronchialasthma, chronische Bronchitis und Emphysem und Allergien wie z.B. allergisches Astma, Heufieber, allergische Rhinitis, Konjunktivitis Urticaria usw.
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geeignet. Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharr.akologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, wie z.B. Corticosteroiden, Sympathomimetika, Xanthinderivaten, Antihistaminikü, Beruhigungsmitteln, Herzmittel usw.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können peroral, parenteral (intramuskulär, intravenös, subkutan), rektal, als Aerosol verabreicht oder topisch angewandt werden.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakolcgisch verträglichen Trägern vermischt angewandt werden. Für eine crale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel komr.en besonders pflanzliche und tierische öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Eine z.B. für die Notfalltherapie wichtige Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit besitzen, mit den dafür üblichen Hilfsstoffen, die z.B. lösungsvermittelnde oder puffernde Eigenschaften haben können, in Lösung gebracht.
Physiologisch verträgliche Salze werden z.B. mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphtalin-1,5-disulfonsäure. Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure,
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BAD ORIGINAL
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.B. solche mit Ionenaustauscherwirkung .
Als Lösungsmittel für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder verdünnte Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen,oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
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Beispiel 1:
6, 7-Dimethoxy-1 _-ca^bcimoyJ-JTiethy\!r ül" 11 -j. JLijLlJr^313ll3i^JL2ir9chinolin
Polyphosphorsäure (10,0 g) wird auf 1000C erhitzt und 1,0 g 6 , 7-Dimethoxy--1 -cyanmethy.len-1 2,3, 4-tetrahydroisochinolin wird eingerührt. Das Reaktionstjemisch wird eine Stunde lang erhitzt, auf zerkleinertes Eis geschüttet und mit 30 %.iger Natronlauge basisch gestellt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Ausbeute 0,7 g. Schmelzpunkt 156-158°C.
9,10, Dimethoxy-3 ,4,6, 7-tetrahydro-2H-pyrimidc {6 , 1 -a) isochinolin--2,4-dion
Eine Lösung aus 6 , 7-Dimethoxy-1 -carbainoylmethylen-1 , 2 , 3 , 4-tetrahydroisochinolin (5,0 g) und überschüssigem Natriumäthoxid (hergestellt aus 12,ß g Natriummetall und 600 ml Äthanol) in ÄthanolW1errhitzt. Zu dieser Lösung werden 150,0 ml Diäthylcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand angesäuert, wobeieiweiße Fällung entsteht. Ausbeute 4,80 g. Das Produkt kristallisiert aus Dimethylformamid aus. Schmelzpunkt 323-325°C.
Beispiel 3:
9,10-Dimethoxy-4-thio-3,4,6,7-tetrahydro-2ji-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on
Methode (a): Eine Lösung aus 6,7-Dimethoxy-1-carbamoylmethylen-1, 2,3,4-Tetrahydroisochinolin (500 mg), Kohlenstoffdisulfid (5,0 ml) und Pyridin (2,0 ml) wird unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit
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Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird zuerst mit verdünnter Salzsäure dann mit Wasser, gewaschen. Der Chloroforraextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingedampft. Schmelzpunkt 236-237°C.
Methode (b): Eine Mischung aus 9,1O-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H7pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion (10,0 g) und Phosphorpentasulfid (9,0 g) in 200 ml Pyridin wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Pyridin wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird'mit verdünnter Salz_säure behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Methylenchloridextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein weißes Pulver zurückbleibt, das aus einer Chloroform-Äther-Mischung kristallisiert wird. Ausbeute 10,0 g. Schmelzpunkt 236-2370C.
Beispiel 4:
9,1O-Dimethoxy-4-chlor -6,7-dihydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on
Eine Mischung aus 30,0 g 9 ,1 O-Dimethoxy-3, 4,6,7-tetrahydro-2H_- pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion und 300 ml Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden lang im Dampfbad erhitzt, überschüssiges Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in kalte Natronlauge gegossen, wobei ein gelber Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Das erhaltene Produkt wird über eine Säule mit Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Laufmitttel gereinigt. Ausbeute 28,0 g. Schmelzpunkt 235-2360C.
Beispiel 5:
9,1 0-Dimethoxy-4-butoxy-6,7-dihydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on
Eine Mischung aus Natriumhydroxid (1,0 g) und n-Butanol (50,0 ml)
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— Oil —
wird mit 9,1O-Dimethoxy-6,7-dihydro-4-chlor-2H-pyrimido(6,1-a) isochinolin-2-on (1,46 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt.wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobeieweißer Feststoff zurückbleibt. Nach Kristallisation aus einem Chloroform-Äther- Gemisch erhält man 0,7 g der obigen Verbindung. Schmelzpunkt 158 - 1590C.
Beispiel 6:
9,1 0-DLmethoxy-4-äthoxy-6 , 7-dihydro-2If-pyrimido (6,1-a) isochinolin-2-on
Eine Mischung aus 3,0 g 9,1O-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion und 15,0 g Triäthyloxoniumfluorborat in 100 ml Dichloromethan wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man die obige Verbindung in einer Ausbeute von 1,8 g.
Beispiel 7:
9,10-Dimethoxy-4-methylmercapto-6,7-dihydro-2H-pyrimido(6,1-a) isochinolin-2-on-hydrojodid
Eine Suspension aus 10,0 g 9,10-Dimethoxy-4-thio-3, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a) isochinolin-2-on in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 20 ml Methyljodid versetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt, der abfiltriert wird. Er kristallisiert aus einer Chloroform-Methanol-Mischung aus. Ausbeute 10,50 g. Schmelzpunkt 220-2250C (Zers.).
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Beispiel 8:
Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I:
Die Verbindung der Formel III (X = S) oder eine Verbindung der Formel IV (Y = Cl, SCIL, OBu) wird in Gegenwart einer Base oder eines Säurefängers mit einer etwa äquimolaren Menge eines Amins
2 3
der Formel HNR R erhitzt. Als Base verwendet man vorzugsweise das reagierende Amin selbst im Überschuß über die für die Reaktion erforderliche Menge. Die Reaktion kann auch vorzugsweise in Gegenwart eines oben beschriebenen Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann 2-10 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit einem organischen Lösungsmitrel extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und/oder zur gewünschten Verbindungen umkristallisiert, die gegebenenfalls in ihr Salz umgewandelt wird.
Beispiel 9:
9,1O-Dimethoxy-4-tert.-butylamino-6,7-dihydro-^H-pyrimido(6,1-a) isochinolin-2-on-hydrochlorid
Eine Lösung aus 9,1O-Dimethoxy-4-chlor -6,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a)isochinolin-2-on(3,0 g) und tert.-Butylamin (10,0 ml) in Chloroform (75,0 ml) wird 16 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung zu einem weißen Niederschlag verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet in Äthanol gelöstuniurch Behandlung mit Salzsäure in sein Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid wird aus einem A'thanol/A'ther-Gemisch kristallisiert. Ausbeute 3,0 g. Schmelzpunkt 265-2700C.
/30
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Beispiel 10:
9 ,1 O-Dimethoxy-6 , 7-dihydro-4-sec-butylamino-J2H_-pyrimido (6 , 1 -a ) isochinolin-2-on~hydrochlorid
Eine Lösung aus 9 , 1 O-Dimethoxy-6 , 7-dihydro-4-chlor •-_2_H_--pyrimiGO-(6,1-a)-isochinolin-2-on (2,5 g) , see.-Butylamin (10 ml) und
Dimethylforma:r.id (2 ml) wird 5 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Amin werden bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, wobei ein weißer Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Der Niederschlag wird aus einem Methylenchlorid/Äther-Gemisch
kristallisiert. Ausbeute 2,10 g. Die Kristalle werden in
Dichlormethan gelöst und mit einer ätherischen Salzsäurelösung behandelt. Das Hydrochlorid wird aus einer Äthanol/Äther-Mischung kristallisiert. Schmelzpunkt 218-225°C.
Beispiel 11:
9,1O-Dimethoxy-4-(2,6-dimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido (6/1-a)isochinolin-2-on
Eine Lösung aus 9,1O-Dimethoxy-4-chlor -6,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a)isochinolin (2,5 g) und 2,6-Dimethylanilin (5,0 ml) in
Butanol (20,0 ml) wird 10 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei
eine gummiartige Masse verbleibt, die unter Verwendung von
Benzol/Äthylacetat als Laufmittel über Silicagel zum gewünschten Stoff chromatographiert wird. Die Verbindung wird aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute. 2,0 g. Schmelzpunkt 297-299°C.
Beispiel 12:
9,10-Dimethoxy-4-(2,4-dimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a)isochinolin-2-on
Beispiel 11 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 2,4-
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Dimethylanilin statt 2,6-Dimethylanilin. Ausbeute 75 %. Schmelzpunkt 239-2410C.
Eeispiel 13:
9,10-Dirnethoxy-4-(2-chloranilino)-6,7-dihydro-2H-pyriraido (6,1-a)isochinolin-2-on-hydrochlorid-monohydrat
Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch statt 2,6-Dimethylanilin 2-Chloroanilin eingesetzt wird. Das Hydrochlorid wird, wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt. Ausbeute 70 %. Schmelzpunkt 182-186°C.
Beispiel 14;
9,IO-Diir.ethoxy-4- (2, 4 , 6-trimethylanilin) -6 ,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a)isochinolin-2-on-hydrochlorid-dihydrat
Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch statt 2,6-Dimethylanilin 2,4,6-Trimethylanilin eingesetzt wird. Das Hydrochlorid wird, wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt. Ausbeute 70 %. Schmelzpunkt 167-1690C.
Beispiel 15:
9,1O-Dimethoxy-4- (2,4-dichloroanilin)-6,7-dihydro-2H-pyrimido
(6,1-a)isochinolin-2-on
Eine Mischung aus 2,4 g 6,7-Dimethoxy-1-carbamoylmethylen-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2,7 g <*>, <^-Dichlor-2,4-dichlorphenylisocyanat in Benzol wird bei 0 - 100C 6 Std. lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kalter 2 N-Natronlauge behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule mit Silicagel, unter Verwendung von Chloroform als Lauf mittel, gereinigt, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Ausbeute 2,0 g. Schmelzpunkt 274-2760C.
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Claims (8)

14 5
in welcher R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Dialkylphosphinylalkoxy, Acyloxy oder Halogen sein können, wobei zwei benachbarte Gruppen zusammen eine Methylendioxy- oder
Äthylendioxygruppe bedeuten können,
2 3
R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Alkyl, durch einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenstoffring, der bis zu 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthält, substituiertes Amino oder Alkyl, Cycloalkyl,
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ORIGINAL INSPECTED
2 ~ hoe 77/ΐ·Λ oo ι
Hydroxyalkyl, Alkcxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, Acyl und, gegebenenfalls substituiertem, Aryl sein können, wobei unter Aryl jeweils ein aromatischer
Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen zu νότο 3
stehen ist, und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Teil, eines gegebenenfalls substituierten Stickstoffheterocyclen, der ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, bedeuten können, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel IV
14 5
worm R , R und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und Y Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
HN. 3 , worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen
haben, wobei sie jedoch nicht für Acyl stehen, und gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel I, in der R2 oder R3 Acyl bedeutet, acyliert.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel V
\/ Tl
R"
0 /3
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3 ~ hoi; 77/f 091
in welcher R , R und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der Formel VII
C = NR VII
y:
2
in welcher R Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, heterocycleschea A]kyl oder Aryl und X Halogen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel I, in welcher R' Acyl bedeutet, aeyliert.
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HOiC 77/r 09 ι
4. Verbindungen der isomeren Formeln III oder IV
RE
N O
III
IV
14 5
in denen R , R und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und X Sauerstoff oder Schwefel und Y Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeuten, mit Ausnahme der Verbindung
14 5 der Formel III, in der R , R und R Wasserstoff und X Sauerstoff bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel V
14 5
in der R , R und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
χ " Y
R -C-R umsetzt, in der X Sauerstoff oder Schwefel,
und Rx und R Amino, Halogen oder Alkoxy, oder R Alkoxy und
YxY
R Halogen, oder R und R zusammen ein Schwefelatom bedeuten, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel III, in der X Sauerstoff bedeutet, in eine Verbindung der isomeren Formel IV, in der Y Halogen bedeutet, überführt und diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel IV, in der Y
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Alkoxy bedeutet alkoxyliert, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Forrael III, in der X Sauerstoff bedeutet mit einem Trialkyloxoniumfluoiborat zu einer Verbindung der Formel IV, in der Y Alkoxy bedeutet, alkyliert, oder eine Verbindung der Formel III in der X Sauerstoff bedeutet in eine Verbindung der Formel III in der X Schwefel bedeutet, überführt und diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel IV, in der Y Alkylthio bedeutet, alkyliert.
6. Verbindungen der Formel V
in der R , R und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel VI
VI
mit einer Säure behandelt.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/ oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
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6 HOK 77/F 091
9. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
10. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Forrj.pl I bei der Bekämpfung der Hypertonie, von Bronchospasmen und
Allergien.
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DE19772720085 1976-12-10 1977-05-05 Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate Granted DE2720085A1 (de)

Priority Applications (40)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772720085 DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1977-05-05 Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
DE2760278A DE2760278C2 (de) 1977-05-05 1977-05-05
FI773286A FI64370C (fi) 1977-05-05 1977-11-02 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat
AT0784477A AT372383B (de) 1977-05-05 1977-11-03 Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido (6,1-a)isochinolin-4-on-derivaten und ihren salzen
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