FI65778C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(6,1-a)isokinolin-2-amino-4-onderivat - Google Patents

Description

65778

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimido/6,1-a/-isokinoliini-2-amino-4-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta nro 773286 (patentti 64370)

Keksintö koskee menetelmää uusien pyrimido/6,1-a/-isokinoliini-2-amino-4-onijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvok-10 kaita farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi verenpainetta alentavia ominaisuuksia, mikä voidaan todeta kissoilla ja koirilla, bronkodilatoorinen vaikutus, jolloin yhdisteet vastustavat histamiinin avulla aikaansaatua keuhkoputkien ahtautumista marsuilla, ja allergian vastaisia ominaisuuk-15 siä, jotka ilmenevät passiivisen ihoanafylaksian (pcA) ehkäisemisenä rotilla.

Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimido/6,1-a/isokinolii-ni-2-amino-4-onijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava 20 on: Φςν y 1 . 4 jossa R ]a R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C-, -C .-alkoksia, hydroksia, asetoksia tai molemmat yhdessä -* 4 5 metyleenidioksia tai etyleenidioksia, R on vety tai alkok- 3 si, R on vety, C^-C4-alkyyli, hydroksi, amino, C^-C4~ 2 65778 hydroksialkyyli, di(C^-C^-alkyyli)amino-C^-C^-alkyyli, C-^-C^-halogeenialkyyli, di (C^-C^-alkoksi)-C^-C^-alkyyli, sykloheksyyli, C^-C^-alkoksi-C^-C^-alkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeenilla, trifluorimetyyli- 5 radikaalilla, C^-C^-alkyyliradikaalilla tai C^-C^-alkoksi- radikaalilla, furfuryylimetyyli tai tetrahydrofurfuryyli-2 metyyli, R on vety, C,-C4-alkyyli, C^-C^-hydroksialkyyli, C^-C4-alkanoyyli tai R ja R3 muodostavat yhdessä sen N-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidino- tai 10 morfolinoryhmän tai piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa N-atomissa C^-C4-alkyylillä, C^-C4-alkoksi-karbonyylillä, C^-C4-alkoksifenyylillä, trifluorimetyyli-fenyylillä tai piperidinolla, ja niiden happoadditiosuolo-jen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi.

15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on: ” “AdCl· 7*^ Of ,ivi

2s I

Y

2 3 65778 R ei kuitenkaan ole alkanoyyli, ja että saatu kaavan (I) o mukainen yhdiste, jossa R on vety, haluttaessa asyloidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on c^-C^-alka-noyyli, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan vas-5 taavaksi happoadditio- tai kvaternääriseksi ammoniumsuo-läksi.

Seuraavassa taulukossa I on esitetty keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä sulamispisteet vapaille emäksille ja suoloille.

65778 % k

W M

II

W „ ><D ή ro ro n n h -h if vx> oo i—i r~ U vo ro co — o

CM CN Ή · CN

»h II I -i—i I

S· o o* vo i—( os nj "3* 0* o so ro in r^xlo W W ro r\j <N cm I ,h γί

O

CM

X

O

esi esi

«1 \ X

<Ö >—I

_ 1-1 · Ή

O „ O Ή ιΗ I—I ,H CJ rH

w . "« « 3 sss y < s g /-sx \/

2 \>— Z H

/ \=y e§u ^ \ / | wo_ i

H —K ^ e S* i i i i S I I

o V" ^ •Ji “· ' 3 X ui r-| Oi 3 Λ ro f0 S3· g H X Hn

X

CJ

cm ro esi

CO X X XX

Di X O S CJ O

0 Λ

Di X X X XX

(N (N (N esi esi esi esi ro ro ro ro ro ro ro

XXX X X XX

M· uuu cj o uu

K O O O O O ° O

+ O O O o O o o

H H H rH rH rH iH

H S ^ s ^ ^ s ^ X ctsosos as σ\ σχσχ ro

X

u o

CC^ rH

X xxx x m xx 5 65778 ί|

W

ΐ^α) Ή Η 00 <Ν 0S ΓΟΓΟ (Μ 00 rH CS <—I ΓΟ ΓΟ

^ r^rH ΓΟ in LO UO S' ΙΟ Ο 00 ί—I

U ro οο ro (Ν .—. ro m n o m ro

SO OM rH CN (N · Ι-H H (N (N H N · IN

J3 w I I I I -ro I I I I I I -ro I

o. lt» o o oo m ro o n m h w Λ o g n. ro oo ro rijj oo m n o » ro

ui W I (N | i—I I | (N | OM'-'.H H (M tM rl Nw I N

O

O CN

rs K

K

flj · iH

rH »H rH iH rH «H rH iH rH O rH rH

Q UU U OOUUUKU u

ft I W I W I I W I K K K K W rs W I W

in o o o s< ^ f? r~ m rs m vo o C qjo H rH rs io H es 15 ,¾ ro s* σ\ r- ro 1¾¾ · oo i—i io m o

> S M H 1 H I ^ I Ή I I I I I I I CN I

<N

ro ro „ in

W S J0 rs K

U U Π —. rs

ro rs rs og ro U

S X a ro rs K ro ro ro ^ Ή X X

υυυ a: js ^ u w aa sx ro oo z υ o o rs rs rs f, ffi ro ^ U O u — — rs rs rs rs

W W aX os ·= X X rs rs tsrorotCXXX

υ υ u fc υ υ w aa w w w υ υ υ υ rs rs rs ro ^ rs ro U ro υ roUUU rs rs rs rs oo ax a w w ^ j*i xxxxxbxx-^xx xx « υ υ u u g uu υ-υ υ-υ υ-υ υ υ υ υ Ου ?Γ Zr4 ^o Hs J^ w w w υ G S w w w w w w w w w w w rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs ro rooooo ro roro oo roro rororo w xxx ax x x ax wax www -s· υ υυυ υ υυ υ υυ υυυ « £ o o o o o o o o o o o o + o ooo o oo o oo ooo

f—I W Ή iH rH i—I iHiH rH i—I r—I S rH rH r—I K

f—| * V ^ H ·* «I ·» jjj *. k. K ·. V

ρζ σ\ 04 σ\ σι tr» on <Τ\ σ\ σ> og on on cm σ'* on σ> cn cn cn w w υ υ o o “os wwwww w ww w w hIhkwwww 6 65778

H

^ m ί> ÖJ Ή Η Η Η Η Π Π γΗΉ U ιΗ 1£> Γ" C 0 ο η η ίο (N <Ν <Ν

Η I II

Q · σι n ro 3 α Os m ro (Λ δ) II -Η I I I (N (Ν 3 8 Ö Ö Ö

Will X 1 I I S X

o οο

_ CU in f'· σι oo o H

C S 0 m vo ro Η oo i

Qtfl'-'rHrHo) (N H 00 s M I I I I I r-%

QiiB · 'sr vo r% i" σι -n ΛΓ e Λ m vo m »H r* > ® M r-l ι-l (N I (N rH l| n n pc <n (»§ m i n i §js vj g Πο FV ? ? Θ ^ ^ ' R ί* δ" ros T. ίΓ 00 f tf* f .f n s S a s a a a

(M (N (N (N (N (N (N (N

g0 g° ^0

+ OOOOOOOO

a Ή H H iH H i-H i—I rH

r-4 ^ *. v v ^ * * ·» K (N θ'» 0% O 0\ 0\ G\ a a a a a a a aa 65778 7 il tn τ| li rHrHrHrHiHromn ro m ro oo tn _,Ρ VO rH m

SO, CM CM .-H

r-H III

B. o m ro (i vd rH m

M tn I CN CN rH | | | | I I

(0 H

Tl -HUH

S u te u 6 i te cn te i i i i i i tt m cm σ> in m r; fj 00 ΟΟΙΟΟΟΊ S QO H ro ro fM ro cm Φ ro o ro rH oo ro rr

ö<:g · 00 CMOOIO O CT

> S tn Ή | I I cm ro ro <n ro cm ro ro tC <n 33 U tC Ή

U ro ro O U ro U

O &h &h \ | CC I

co I U O I ö /v ·> il 9 ® esi ®$ Ψ ^

J 23 Z Z I

^ * *

CN CM CM CM CM (N CM CM CM

<*“*>« /> *"*"N ^ ^ Λ rg ro ro ro ro ro ro en ro ro _ km hm hm «τ’ hm hm hm hm hm "—h hM HM HM HM HM MH HM hm hm

SrooOUUUUU U U

O O O O O O O O O

—'OOOOOOO o o

+ ΟγΗγΗιΗγΗγΗιΗγΗ pH rH

rH « \ s «> k ·> k '“j^ ^ cr» cr» cr» σ> οή ct» g* g» os m

05 ffiffiffiffiffiECffiffi ffi tC

65778 8 k 2 I Ή li 73 (Λ > $ m ro m ro ^ co oo 8 ά

M n I I I I I I I

<0

H

<t> ^ r» σ> H m

r< rj CTi I 00 Γ" M· CM

c So CM CM CM CM CM CM

JS r- cm in oo σ\ cm o &*9 ~ <ti r·* oo r-~ co cm o

> S ÖJ ^ CM CM CM CM CM CO

co co (0

.μ ® ffi Z

Λ w u u o ^ Ss^P ^ (§) h® (o) έ' tf QJ © fr δ ^

CM

«®tcrctc33®tc

CM CM CM CM CM CM

CO CO CO CO CO CO

33 κ a a a a

rr u U U U U O

« O O O O O O

+ o o o o o o

Ή rH »H ® I—I I—t pH

pH * ^ ^ ^ 0icT\crto\cNO>cr\O'i co a u 0

m rH

«aaaaa-na 9 65778 Η m Tj > $ co co co m n cm co rt t" vo co

oo oo o >H

SQL Ή H (N M-

* I II CM

S. LH (N (Tl 00

Du oo oo σν oo

W M I Ή I i—( Ι-H | CM

O O

CM CM

X x · rH ·

Tl Ή rH o H

S cj U SS u CO I X I X CM I S3 VO iH o CU f"' VCO ro

C ajo CM CM CM

JS 5¾ O 00

«"§ Q. ^ «Λ CM

> ffl CO CM | CM I I CM I

00 CO

X X

CJ U CO

ΰ j o x β) ψ* ©, ©, ®? ®°

-I I I -P | +j I rl Y 'h h I H

ui w ' w 1 u I υ υ ' u |

CM

« XXXXU3K33

CM CM CM CM CM CM CM

CO CO CO CO CO CO CO

XX X X X X X

m* υ υ υ u u u cj

Oi O O O O O O O

*W ^ ^ W1 W

+ o o o o o o o

H rH rH rH rH rH rH

rH ^ ^ ^ ^ k *

Ph <τ\ σ> σ\ ctn <j\ σ\ <j\ in

« XXXX35XX

10 05778

II

|J

>8 ro vo f' r-- i" o

rH

fr ^ H

ÖV σι vo σ> ~ 7 H -h · i—i II l-ri O · uo I σι cö se* a s .

0 °cn

CN DG

a (n <0 · * n τ' ή l -n i l MUU u to s ® a i ro oo m oo f" vo Ή i-H i—i Λ lii

CU M r~ -<r I

C ©O 00 r-H

# g'' rH H VO

> 5 84 l I ro co S a m ro u u a ? g" fok s *71 =r foi ro) V <"l *° I " ° jY^ /^λ JP § JP foi ° U (o) «° W° U Uro Β°° * I IS-u u au U y /n/ \ m ro 'ro 1 co

ro Ov I O ro I ro —» a a ro M

P5 a' a ro U U ~ U ro [Oi υ ö a n» 1 a u a cn u 1 — ro u a o ™ 1 a a — u u °* a a y u 1 1 1

CN CN CN CM fN CN

cn ro ro co ro co ro a a a a a a * «« y y u u u u

KnOOOOOO

+ — 000000

Q 1 I rH rH i—I 1—I 1—I

r—4 »H V »k » ·* * * * σι cn σι σ> σι σι m « waaaaaa 11 65778 U o o m CO o r" σι

nj m cn (N

i—I I I I I I I I I

O · i o i m n 3 Oj σι ίο σι

to 10 CN <N (N

<0 O I U I U I lillu c κ κ k co — •m

<tJ

Ä ^ o m m m oo to in ro o CU σι T- m oo i"· cn »- C Φ0 cn m (N i— lii (0 tn —· i lii i iioo»- <0 m m m m cn o di :rö · σι o m oo i— cn »- H E Di N ro (N »- > a; tn m m ro

cn KKK

— U U U

ro ro cm <N (N

K ro K KKK ^ U KU «n I O I u u

(N U ^ ^ l J. (N CM cn O

K CN K cn 7 ώ KKK

U K U K ω U U U r \

CN mj N u Ia I ‘ JJ

k k k k ~ Ly·. w en u U-U U U en m ro

K J m K K K K

1 ω O U U U

m CN CN CN CN

®hh m hr4 M

MM HM MM M-· u u u u u

CN CN CN CN CN

CN K K K K K

05 UKKKKUUUUK

CN K

u

I I

O O CN

CN (N

cn . — ro

CN CN CN O K

CN CN CN Γ0 K K-' CN U CN

^ ^ — K U O M K O — n- Kwwu — o< u u ® PC O O O O O <0 0 0 0 o + oooo O oooo o

oi o> o< OI OI OI OI OI OI OI

in

PC KKKKKKKKKK

12 65778

Kaavan I mukaisten pyrimido/6, 1-a/isokinoliini- 4-onijohdannaisten valmistukseen soveltuvaa lähtöainetta: 10 i

Y

jossa R^, R4 ja R^, R^ merkitsevät samaa kuin edellä, Y on halogeeni, esimerkiksi kloori, C^-C^-alkoksi tai C^-C^-al-15 kyylitio voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa L. Capuano ja K.Mueller, Chem.Ber. 108, 1541 (1975).

Kaavan IV mukaiset lähtöaineet ja niiden sulamispisteet on esitetty seuraavassa taulukossa II: 20

Taulukko II

R1 + R4 R5 R6 Y Sulamis- _piste, (°C) 2H H - Cl 179-180 25 9,10(OCH3)2 H - SCH3 203-205 9,10(OCH3)2 H - Cl 235-236 9,10(OCH3)2 H - OBu 158-159 9,10(OCH3)2 11-0CH3 - Cl 176-178 H, 10-C1 H - Cl >250 30

Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio amiinin kanssa suoritetaan siten, että liuoksessa on mukana emästä, minkä jälkeen annetaan tuotteen vapaan emäksen muodossa reagoida hapon kanssa, jolloin saadaan suolaa. Emäksenä 35 voidaan käyttää itse yhdistettä, jonka kaava on: ^R2 HN ,

^ R

U 65778 jota lisätään ylimäärin eli enemmän kuin reaktioon tarvittava määrä, tai alkalihydridiä, esimerkiksi natrium-hydridiä, tai tertiääristä amiinia, esimerkiksi trietyyli-amiinia, tai happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi diatsa-5 bisyklononeja. Reaktio voi tapahtua jossakin polaarisessa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa, alifaattisessa halogenoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi kloroformissa, tai alkanolissa, esimerkiksi butanolissa, tai aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi 10 korkealla kiehuvassa eetterissä, kuten dietyleeniglykoli-dimetyylieetterissä. Reaktiota voidaan jouduttaa käyttämällä kuumennusta, esimerkiksi kuumentamalla liuottimen kiehumapisteeseen.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

15 Esimerkki 1 9.10- dimetoksi-2-tert.-butyyliamino-6,7-dlhvdro-4H- pyrimido/6, l-a/isokinolln-4-oni-hvdrokloridi,

Liuosta, jossa oli 9,10-dimetoksi-2-kloori-6,7-di- hydro-4H-pyrimido/6,l-a/isokinolin-4-onia (3,0 g) ja tert.-20 butyyliamiinia (10,0 ml) kloroformissa (75,0 ml), kuumennettiin 16 tuntia pystyjäähdyttäjän kanssa. Liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa ja jäännös hierrettiin laimennetun natriumhydroksidiliuoksen kanssa valkeaksi sakaksi. Sakka suodatettiin, kuivattiin, liuotettiin eta-25 noliin ja käsiteltiin suolahapolla, jolloin se muuttui hyd-rokloridikseen. Hydrokloridi kiteytettiin etanoli-eetteri-seoksesta. Saanto 3,0 g. Sp. 265-270°C.

Esimerkki 2 9.10- dimetoksl-2-sek.-butyyliamino-6,7-dihvdro-4H- 30 pyrimido/6,l-a/isokinolin-4-onl-hydroklorldi

Liuosta, jossa oli 9,10-dimetoksi-6,7-dihydro-2-kloo-ri-4H-pyrimido/6,l-a/isokinolin-2-onia (2,5 g), sek.-butyyliamiinia (10 ml) ja dimetyyliformamidia (2 ml), kuumennettiin viisi tuntia pystyjäähdyttäjän kanssa. Liuotin ja yli-35 määräinen amiini tislattiin pois alennetussa paineessa.

Jäännöstä käsiteltiin veden kanssa, jolloin saostui valkeaa 14 65778 sakkaa, joka suodatettiin erilleen. Jäännös kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/eetteri-seoksesta. Saanto 2,10 g. Kiteet liuotettiin dikloorimetaaniin ja niitä käsiteltiin suolahapon eetteriliuoksella. Hydroklorodi kiteytyi etanoli/" 5 eetteri-seoksesta. Sp. 218-225°C.

Esimerkki 3 9.10- dimetoksi-2-(2,6-dlmetyyliänilino)-6,7-dihvdro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isoklnolin-4-oni

Liuosta, jossa oli 9,10-dimetoksi-2-kloori-6,7-di-10 hydro-4H-pyrimido/6,l-a/isokinolin-4-onia (2,5 g) ja 2,6-dimetyylianiliinia (5,0 ml) butanolissa (20,0 ml), kuumennettiin 10 tuntia pystyjäähdyttäjän kanssa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa pois, jolloin jäljelle jäi kumimaista massaa, joka käyttäen bentseeni/etyyliasetaattia 15 eluointiaineena puhdistettiin kromatografisesti halutuksi aineeksi piidioksidigeeliä käyttäen. Yhdiste kiteytettiin metanolista. Saanto: 2,0 g, sp. 297-299°C.

Esimerkki 4 9.10- dimetoksl-2-(2,4-dlmetyylianilino)-6,7-dihvdro- 20 4H-pvrimido/6,l-a/isokinolin-4-oni

Toistettiin esimerkki 3, mutta käyttäen 2,4-dimetyyli-aniliinia 2,6-dimetyylianiliinin asemesta. Saanto 75 %. Sp. 239-241°C.

Esimerkki 5 25 9,10-dimetoksl-2-(2-kloorianilino)-6,7-dihvdro-4H-r pyrimido/6,l-a/lsokinolin-4-oni-hydrokloridi-mono-hvdraattj

Toistettiin esimerkki 3, mutta käytettiin 2,6-dimetyylianiliinin asemesta 2-kloorianiliinia. Hydrokloridi 30 valmistettiin, kuten esimerkissä 1 on selostettu. Saanto 70 %. Sp. 182-186°C.

Esimerkki 6 9.10- dlmetoksi-2-(2,4,6-trimetvvlianililnl)-6.7-di-hydro-4H-pyrlmido/6,l-a/isokinolin-4-oni-hvdroklo- 35 rldi-dihvdraatti

Toistettiin esimerkki 3, mutta käytettiin 2,6-di- 15 65778 metyylianiliinin asemesta 2,4,6-trimetyylianiliinia. Hydro-kloridi valmistettiin/ kuten esimerkissä 1 on selostettu. Saanto 70 %, sp. 167-169°C.

Esimerkki 7 5 9/10-dimetoksi-2-(N-metyyli-2,4,6-trimetyylianilino)- 6,7-dihydro-4H-pyrimido/6/l-a/isoklnolin-4-oni ja sen hydrokloridi

Suspensiota, jossa oli 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-tri-metyylianilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido/6,1-a/isokinolin-10 4-onia (3,0 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (15,0 g) ja metyylijodidia (45,0 ml) , kuumennettiin 15 tuntia pysty-jäähdyttäjän alla. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa kuiviin, jolloin jäljelle jäi jäännös. Emäkset 0,15 g, sp. 175-176°C saatiin 15 kromatohrafoimalla jäännös piidioksidigeelillä käyttäen bentseeni/kloroformia (1:1) eluointiaineena.

Hydrokloridi valmistettiin emäksestä esimerkin 2 menetelmän mukaan. Kiteyttäminen tapahtuu dikloorimetaa-ni/petrolieetteristä (kiehumapiste 60-80°C) tai dikloori-20 metaani/etyyliasetaatista tai etanoli/dietyylleetteristä. Hydrokloridin sp. 189-191°c.

Esimerkki 8 9,10-dimetoksl-2-(N-lsopropyyli-2,4,6-trimetyylianilino) -6,7-dihydro-4H-pyrimido/6,l-a/lsokinolin-4-oni 25 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetyylianilino)-6,7-di- hydro-4H-pyrimido/6,l-a/isokinolin-4-onia (5,85 g) ja di-metyyliformamidia (30 ml) lisättiin öljyttömän natrium-hydridin (1,5 g) joukkoon. Seosta kuumennettiin viiden minuutin ajan 110°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytettiin huoneen 30 lämpötilaan. Lisättiin isopropyylijodidia (2,55 g) ja koko seosta kuumennettiin 40 tuntia 110°C:ssa seoksen jäähdyttyä lisättiin reaktioseokseen metanolia ja liuotin haihdutettiin vakuumissa pois. Jäännös uutettiin kloroformilla, kloroformiuute pestiin vedellä, kuivattiin Na2SO^:lla ja 35 haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin haluttu sp. 182-183°C.

16 65778

Esimerkki 9 9.10- dimetoksi-2-(N-etyyll-2,4,6-trimetyyllanilino)- 6,7-dihydro-4H-pyrimido/6,l-a/isoklnolin-4-oni Menetelmä 1 5 Toistettiin menetelmä 6, mutta käytettiin kuitenkin metyylijodidin asemesta etyylijodidia.

Menetelmä 2 9.10- dimetoksi-2-(2,4,6-trimetyylianilino)-6,7-di-hydro-4H-pyrimido/6,l-a/isokinolin-4-onia (0/5 g) ja kalium- 10 fluoridia (0,5 g) kaadettiin dimetyyliformamidin (10 ml) joukkoon. Seosta kuumennettiin yksi tunti 100°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytettiin. Tämän jälkeen lisättiin etyylijodidia (0,2 g) ja koko seoksen annettiin kiehua 40 tuntia 100°C: ssa. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin 15 kromatografoimalla silikageelikolonnissa ja käyttämällä elu-ointiaineena kloroformia.

Menetelmät 1 ja 2 antavat molempia isomeerejä eri määräsuhteissa. Vapaan emäksen sp. 164-165°C.

Esimerkki 10 20 9,10-dimetoksi-3-asetyyli-2-mesityyli-imino-2,3,6,7- tetrahydro-4H-pyrimido/6,l-a/isoklnolin-4-oni ja 9.10- dimetoksi-2-(N-asetyyli-2,4,6-trimetyylianlli-no)-6,7-dihydro-4H-pyrlmido/6,l-a/isokinolln-4-oni Jääkylmään liuokseen, jossa oli 9,10-dimetoksi-2- 25 (2,4,6-trimetyylianilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido/6,1-a/iso- kinolin-4-onia (1,6 g) kloroformissa (40,0 ml), lisättiin ensin trietyyliamiinia (1,2 ml) ja sitten pisaroittain liuos, jossa oli asetyylikloridia (0,64 ml) kloroformissa (10,0 ml). Seosta sekoitettiin kahden tunnin ajan. Kloroformiliuos pes- 30 tiin ensin vedellä, sitten natriumkarbonaattiliuoksella ja vielä kerran vedellä ja kuivattiin sitten vedettömän nat-riumsulfaatin avulla. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Jäännös hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin haluttu yhdiste kiinteässä muodossa.

35 Saanto 1,6 g, sp. 210-212°C (dikloorlmetaani/petrolieetteri, kp. 60-80°C).

17 65778

Kaavan IV mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavasti: 9.10- dimetoksi-2-kloori-6,7-dihydro-4H-pyrimidp-/6,l-a/isokinolln-4-oni valmistettiin seuraavasti: 5 Seosta, jossa on 30,0 g 9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tet- rahydro-4H-pyrimido/6,l-a/isokinoliini-2,4-dionia ja 300 ml fosforioksikloridia, kuumennetaan neljän tunnin ajan vesi-hauteessa. Ylimääräinen fosforioksikloridi tislataan alennetussa paineessa. Jäännös kaadetaan kylmän natronlipeän 10 päälle, jolloin saostuu keltaista kiinteää ainetta, joka suodatetaan erilleen. Saatu tuote puhdistetaan pylväässä, jossa on piidioksidigeeliä ja käyttäen kloroformia eluoin-tiaineena. Saanto 28,0 g, sp. 235-236°C.

9.10- dimetoksi-2-butoksi-6,7-dihydro-4H-pyrimido- 15 /6,l-a/isokinolln-4-oni

Seokseen, jossa on natriumhydroksidia (1,0 g) ja n-butanolia (50,0 ml), lisätään 9,10-dimetoksi-6,7-dihydro- 2-kloori-4H-pyrimido/6,l-a/isokinolin-4-onia (1,46 g). Reak-tioseosta kuumennetaan kuuden tunnin ajan pystyjäähdyttäjän 20 kanssa ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännöstä käsitellään vedellä ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan pois, jolloin jäljelle jää valkeaa kiinteää ainetta. Kiteytetään kloroformi-eetteri-seoksesta ja saadaan 25 0,7 g yllä olevaa yhdistettä. Sp. 158-159°C.

9.10- dimetoksi-2-etoksi-6,7-dihydro-4H-pyrimido- /6,l-a/isokinolin-4-oni

Seosta, jossa on 3,0 g 9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetra-hydro-2H-pyrimido/6,l-a/isokinolin-2,4-dionia ja 15,0 g 30 trietyylioksoniumfluoroboraattia 100 ml:ssa dikloorimetaa-nia, sekoitetaan yli yön. Reaktioseos pestään natriumkarbo-naattiliuoksella, orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan pois ja saadaan yllä olevaa yhdistettä saannon ollessa 1,8 g. 35 9,10-dimetoksi-2-metvvlimerkapto-6.7-dlhydro-4H-py- rimido/6,l-a/isoklnolin-4-oni-hvdroiodidi 18 65778

Suspensioon, jossa on 10,0 g 9,10-dimetoksi-2-tio- 3,4,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido/6,l-a/isokinolin-4-onia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 20 ml metyylijodi-dia ja reaktioseosta kuumennetaan neljän tunnin ajan pys-5 tyjäähdyttäjän kanssa, jolloin saostuu valkea sakka, joka suodatetaan erilleen. Se kiteytyy kloroformi-metanoli-seok-sesta. Saanto 10,50 g, sp. 220-225°C (hajoaa).

Claims (4)

19 Patenttivaatimus 6 5 7 7 8 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten pyrimido/6,1-a/isokinoliini-2-amino-4-onijohdannais-5 ten ja niiden happoadditiosuolojen sekä kvaternääristen am-moniumsuolojen valmistamiseksi, R1x

4 N io R i- ! | XA -N 0 R5 / 1 I (I)

15 R^n\r3 1 4 jossa R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C^-C^-alkoksia, hydroksia, asetoksia tai molemmat yhdessä me-tyleenidioksidia tai etyleenidioksidia, R^ on vety tai alkok- 3 20 si, R on vety, C^-C^-alkyyli, hydroksi, amino, C.j-C4-hydrok-sialkyyli, di (C.j-C^-alkyyli)-amino-C1~C4-alkyyli, C^-C^-halogeenialkyyli, di (C^-C4~alkoksi)-C^-C4-alkyyli, syklohek-syyli, C^-C4-alkoksi-C^-C4-alkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeenilla, trifluorimetyyliradikaalilla,

25 C,j-C4-alkyyliradikaalilla tai C^-C4-alkoksiradikaalilla, fur-furyylimetyyli tai tetrahydrofurfuryylimetyyli R^ on vety, 2 C1~C4-alkyyli, C^-C^-hydroksialkyyli, C1-C4~alkanoyyli tai R ja R3 muodostavat yhdessä sen N-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidino- tai morfolinoryhmän tai piperatsino- 30 ryhmän, joka on substituoitu toisessa N-atomissa C^-C4~alkyy-lillä, C1-C4-alkoksikarbonyylillä, C^-C^-alkoksifenyylillä, trifluorimetyylifenyylillä tai piperidinolla, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on: 6 5 7 7 8 20 R (IV) y 10 14 5 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, C^-C^-alkoksi tai ^-C^-alkyylitio, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: 15 HN ^ R 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin R2 ei kuitenkaan ole alkanoyyli, ja että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, haluttaessa asyloidaan 20 .2 kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on C^-C^-alka- noyyli, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi happoadditio- tai kvaternääriseksi ammoniumsuo-laksi. 65778 21 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara pyrimido/6,l-a/isokinolin-2-amino-4-onderivat med 5 formeln I och syraadditionssalter samt kvaternära ammonium-salter därav, · . λ 1 4 där R och R betecknar oberoende av varandra väte, Ct-C,- 14 20 alkoxi, hydroxi, acetoxi eller bäda tlllsammans metylen- 5 3 dioxi eller etylendioxi, R är väte eller alkoxi, R är väte, C^-C4-alkyl, hydroxi, amino, C^-C4*-hydroxialkyl, di(C^-C4-alkyl)-amino-C^-C4-alkyl, C^-C4“halogenalkyl, di(C^-C4-alkoxi)-C^-C4-alkyl, cyklohexyl, C^-C4-alkoxi-25 C^-C4-alkyl, fenyl, som kan vara substituerad med 1-3 halo-gener, trifluormetylradikaler, C^-C4-alkylradikaler eller C^-C4~alkoxiradikaler, furfurylmetyl eller tetrahydrofurfu-rylmetyl, R2 är väte, C^-C4~alkyl, C^-C4“hydroxialkyl, C^-C4-alkanoyl eller R2 och R^ bildar tillsammans med den 30 kväveatom, tili vilken de är bundna, en pyrrolidino- eller morfolinogrupp eller en piperazinogrupp, som vid den andra kväveatomen är substituerad med C^-C4-alkyl, C^-C4~alkoxi-karbonyl, C^-C4~alkoxifenyl, trifluormetylfenyl eller pipe-ridino, kännetecknat därav, att en förening med 35 formeln