JPH05503293A

JPH05503293A - インダノピロリジンカルバメート

Info

Publication number: JPH05503293A
Application number: JP3511778A
Authority: JP
Inventors: チェン，ユーピン・エル
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1990-07-12
Filing date: 1991-06-25
Publication date: 1993-06-03
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: DK0538314T3; GR3024483T3; PT98268B; PT98268A; IE912423A1; DE69126612T2; EP0538314B1; FI930092A; FI930092A0; JPH0720933B2; FI104716B; FI20000051A; WO1992000961A1; CA2086433C; EP0538314A1; ES2103816T3; DE69126612D1; ATE154598T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】インダノピロリシン力ルバメート発明の背景本発明はイノダノービロリジンカル・・メートに関する。本発明の化合物は脳アセチルコリンエステラーゼを阻害し、アルツハイマー症の治療に有用である。さらに詳しくは、該化合物の中間体は鎮痛薬として有用である。

米国及び他の多くの先進国では平均寿命が延び、アルツハイマー症の発生率が驚くほど上昇した。アルツハイマー症の治療に用いられると考えられる化合物の中には、フィゾスチグミン及びその誘導体かある。そのような化合物の製造及び使用については、Ｍ　ブルファニー（Ｂｒｕｆａｎｉ）等のＥｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、１５７．１１５−１２０　（１９８６）；Ｑ、−５，−ｙ−−（Ｙｕ）及びＡ、ブＯ−／シイ−（Ｂｒ。

５ｓｉ）のヘテロサイクリン類、２７．７４５−７５０　（１９８８）；ヨーロッパ特許出願公開第０１５４８６４号、ヨーロッパ特許出願公開第０２５３３７２号１Ｋ　Ｒ４デービス及びＲ，Ｃ，モース（Ｍｏｈｓ）のＡＩｌ、　Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１３９．１４２１−１／１２４　（１９８２）：Ｊ、Ｒ，アタック等のＴｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　２４９．１９４ −２０２　（１９８９）、Ｒ，Ｇ、ロングネツカー（Ｌｏｎｇｎｅｃｋｅｒ）の５ｐｅｃｔｒ＋ｍ：　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１９８８年４月、ｐ、１−３９ないし１−４５；及びナショナル・テクニカル・イノフオメーンフン・サーヒス発行の１９８８年３月４日付は米国特許出願筒１６６．８２４号か参考になる。

発明のｗ１要本発明は式Ｉ（ＣＩ　Ｃａ）シクロアルキル（Ｃ，−ｃ、ンアルキル、（ＣＩ　ＣＲ）アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、置換フェニル（ｃｌ−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ，−Ｃ６）アルキル（ヘテロアリール基はピリジル、チェニル又はフラニルから選ばれる）であり、Ｒ３及びＲ４は個々に水素、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ，−ＣＭ）アルコキシ、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、アＥへアルキルアミノ又はジアルキルアミノ（アルキルアミノ及びジアルキルアミノのアルキル基は個々に（Ｃ，−Ｃ，）アルキルである）であり、Ｒ５，Ｒ６及びＲａはそれぞれ個々に水素、（Ｃ，−Ｃ＋＋）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１ −３個のフルオロで置換された（ＣＩ−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノ又はＣ０ＯＲ”　（Ｒ１２ＬｉＣ＋　Ｃｎフルキルであル）テあ’）；Ｒ’はＯＨ，ＳＨ，Ｏ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルＯＣＳＮＲ”Ｒ”　（Ｒ”及びＲ”は個々ニ水素、ＣＩ−ＣＩ□７／ｌ／キル、（Ｃ！　Ｃ７）シクｏフル牛ル（ＣＩ−Ｃｓ）７／Ｌ／キル、（ｃｌ−Ｃ１２）アルケニル、７　エニ／Ｌ／、置換フェニル、フェニル（Ｃ．−Ｃ，）アルキル、置換フェニル（Ｃ．−Ｃ，）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ＣＩ　Ｃａ）アルキル（該ヘテロアリールはピリジル、チェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ペンゾチアヅリルから選ばれる）であるが、あるいはＲ”及びＲ１″はこれらが結合している窒素と共に１〜ピロリジニル、１− ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ビベラノニルを形成する）であり、Ｒｓは水素、（ｃｌ−ＣＡ）アルキル、（ｃｌ−Ｃｓ）アルコキシ、ヒドロキシであり，Ｒ１０及びＲ”は個々に水素、（ｃ，−Ｃｓ）アルキル、フェニル、ベンジルである］の化合物及びこれらの薬学的に許容される酸付加塩に関する。

断りがなければ、ここで用いるアルキルという語は、直鎖、分岐及び環状基並びに直鎖、分岐及び環状部分の組み合わせを有するアルキル基を含み．アルケニルという語は、直鎖、分岐及び環状構造又はこれらの組み合わせを有する基を含み．モしてハロゲノという語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

本発明はまた、式【の化合物を含むアルツノ１イマー症の治療用薬剤組成物及び式Ｉの化合物をアルツハイマー症の治療に用いることに関する。本発明はまた、式ｆの化合物の中間体に関する。

好ましい化合物は、Ｒ１か水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、ベンジルであり，Ｒ７かＯＣＯＮＲ１３Ｒ”又はＯＣＳＮＲ”Ｒ”　（Ｒ１３及びＲ１″ は個々にＨ、（Ｃｔ　Ｃ，２）アルキル、ベンジル、フェニルであるか、又は基 −ＮＲ”Ｒ”が全体として１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４〜モルホリニル、１−ビペラシニルである）であり、そしてＲ９カシチル又は水素である、これらの化合物である。

奸ましい化合物は、Ｒ’かメチル、Ｒ’かメチル、そしてＲ７かＯＣＯＮＲ”Ｒ ’″（Ｒ１３及びＲ１″はそれぞれ個々にＨ又はＣ．−Ｃ，アルキルである）である、これらの化合物である。

また好ましい化合物は、Ｒ１かエチル、Ｒ９がメチル、そしてＲ７がＯＣＯＮＲ ”Ｒｏ４（Ｒ”及びＲ”はそれぞれ個々にＨ又はＣ１　Ｃ７アルキルである）でありである、これらの化合物である。

好ましい化合物は、Ｒｏかベンジル、Ｒ９がメチル、モしてＲ７が上ｉこの通りである、これらの化合物である。

本発明の特に好ましい化合物は下記のものである（＋／−）　−１．　２．　３．　３ａ．　８．　８ａ−へキサヒトロー１−エチル−３ａーメチルーインデノ　［２．１−ｂｌ　ビロール−５〜オール、ヘブチル力ルハメーチルーインデノ　［２．１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ヘプチルカルバメートエステル。

（＋）　−１．　２．　３．　３ａ．　８．　８ａ−ヘキサヒトロー１−エチル −３ａ−メチル−インデノ　［２．１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ｎ−へブチルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１．　２．　３．　３ａ．　８．　８ａ−へキサヒドロ−１−エチル−３ａ−メチル−インデノ　［２．１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ヘプチルカルバメートエステル：（−）　−１．　２．　３．　３ａ．　８、８ａ−へキサヒドロ−１−エチル− ３ａ−メチル−インデノ［２．１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ｎ−へキシルカルバメートエステル１（十ン−１．　２．　３．　３ａ．　８．　８ａ−ヘキサヒトｏ−１−ｘチル− ３ａ−メチル−インデノ　「２。１−ｂ１ビロール−５−オール、ｎ−へキシルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１．　２．　３．　３ａ．　８．　８ａ−ヘキサヒト０−１−エチル−３８−メチル−インデノ　［２．１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ｎ− ブチルカルバメートエステル。

（十／−）　−１．　２．　３．　３ａ．　８．　８ａ−ヘキサヒドロ−１−エチル−３ａ−メチル−インデノ［２．１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ｎ−プロピルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１．　２．　３．　３ａ．　８．　８ａ−ヘキサヒドロ−１−エチル−３８−メチル−インデノ　［２．　１−ｂｌ　ビロール−５−オール、メチルカルバメートエステル。

ｔ＋／　−）　−１．　２．　３．　３ａ．　８．　８ａ−へキサヒトｏ−１− エチル−３ａーメチルーインデノ［２．１−ｂｌ　ビロール−５−オール、フェニルカルバメートエステル：（＋／ーンー１．　２．　３．　３ａ．　８．　８ａ−ヘキサヒトｏ−１−ｘチル−３８−メチル−インデノ　１２．１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ベンンルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒドロ−１−エチル−３ａ−メチル−インデノ［２，１−ｂコピロール−５−オール、　（Ｓ）−メチルペンシルカルバメートエステル。

（＋／−）−１゜２．３．３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ−ジメチル −インデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ｎ−へブチルカルバメートエステルトンレート塩：（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒドロ−１，３ａ−ジメチル−インデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ｎ−へキシルカルバメートエステル。

（＋／　−）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒドロ−１−ｎ−プロピル −３ａ−ツメチル−インデノ　［２，１−ｂコピロール−５−オール、ｎ−ヘプチルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−ベンノル− ３８−ジメチル−インデノ１２．１〜ｂＪ　ビロール−５−オール、メチルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−ヘンシル− ３ａ−メチル−インデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ｎ−へブチルカルバメートエステル：（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−プロピル− インデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ｎ−へブチルカルバメートエステル。

Ｃ＋／−）　−１，ｉ、：、ｉ、ｄａ、８．　８ａ−へキサヒトロー１−プロピルーインデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ｎ−へキシルカルバメートエステル１（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒトロー１−メチル−インデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ヘプチルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒドロ−１−メチルーイノデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ヘキシルカルバメートエステル：（＋／　−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−二チルーインデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ヘプチルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−エチル−インデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、プロピルカルバメートエステル：（＋／−）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒドロ−１−ｎ−プロピル−３ａ−メチル−インデノ［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ｎ−へキシルカルバメートエステル：（−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−プロピル−３ａ −メチル−インデノ［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ｎ−へブチルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒトロー１−エチルーインデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５＝オール、ブチルカルバメートエステル。

（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−エチル−インデノ［２，１−ｂ］コピロール５−オール、ヘキシルカルバメートエステル。

本発明の好ましい組成物は、前記の好ましい化合物を含有する。より好ましい本発明の組成物は、前記のより好ましい化合物及び特定の好ましい化合物を含有する。

本発明はまた、式。

［Ｒ’は水素、（ＣＩ−Ｃｇ）７／Ｌ４ル、（Ｃｊ　Ｃ８）　ツク０フルキ）Ｌｉ　（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，）アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ。

−Ｃ→）アルキル、置換フェニル（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル、　又はヘテロアリール（Ｃ、−Ｃ６）アルキル（ヘテロアリール基はピリジル、チェニル及びフラニルから選ばれる）であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ個々に水素、（Ｃ，−Ｃｓ）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ、−Ｃ，）アルキル、ハロケン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード〕、ニトロ、アミ八アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１− ３個のフルオロで置換された（ＣＩ　Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ファン又はＣ０ＯＲ”　（Ｒ’ＪｉＣ＋　Ｃ１゜ア）’ｖキシルある）　であ’）’、Ｒ７はＯ（ＣＩ　Ｃｓ）フルキル、Ｓ　（Ｃ，−Ｃ４）フル牛／ＬＴ’あり、Ｒ”及びＲ１１は個々ニ水素、（ｃｌ−Ｃ６）アルキル、フェニル、ペンシルであり、但し、Ｒ３、Ｒ″、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ”及びＲｌ　ｌか水素であるとき、Ｒ１及びＲ９は共にメチルではなく、Ｒ７はｏｃＨｌではないコの化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩を提供するものである。

本発明はまた、式％式％）アルキル、（Ｃ，−Ｃ，ｌ）アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ。

−〇、）アルキル、置換フェニル（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、　又はヘテロアリール（Ｃ，−Ｃ６）アルキル（ヘテロアリール基はピリジル、チェニル及びフラニルから選ばれる）であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ個々に水素、（Ｃ，−Ｃ，″）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、ハロケン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオロで置換された（Ｃ，−Ｃ，）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノ又はＣ０ＯＲ”　（Ｒ′２はＣＩ　ＣＩ２アルキルである）であり、Ｒ”及びＲ”は個々に水素、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、フェニル、ヘンシルであり、ＹはＯ又はＳである］の化合物及び薬学的に許容されるその酸付加塩を提供するものである。

本発明はまた、Ｙが容易に加水分解できる基である薬剤組成物を提供するものである。容易に加水分解できる基の例は、例えばＹか生体内で加水分解できるプロトラッグの形のもの、すなわちＯ−アセテート、０ＣＯＲ’、０ＣＨＲ’０ＣＯＲ１ＯＣＯＯＲ及び０ＣＨ２０ＣＯＯＲ（Ｒ及びＲ１は前記の通すテあル）テある。

反応工程Ｉ反応工程■　（続き）方法Ｂ反応工程■ 還元及びＮ−アルキル化方法Ａ ×夏Ｖ反応工程■（続き）星引抜±二二已ユ仇 ×シー、　Ｘ１ｌｌ−ａ、ρ３．Ｒ４は水素反応工程■ Ｘ及びＹはそれぞれ個々に０又はＳ反応工程■ ＸＩ［Ｉ　Ｘ１ｌｌ−Ｑ１ｌｌ−８ＸＩＩ［−Ａ　＋　ＸＩ［Ｉ−Ｂ反応工程■・ａ〕　第１工程において、式Ｈの化合物を反応に不活性な溶媒（ＴＨＦ）中で有機金属（すなわち、臭化メチルマグネシウム）と反応させ、次いで適当な酸（ＨＣｌ）で急冷して、化合物■を得る。

ｂ）　次に、式■の化合物を適当なケテン、すなわちジクロロ−ケテンで［２＋２コ環付加を行って、式■の化合物を得る。

ｃ）　ＩＶをＺｎで還元して化合物Ｖ−ａを得る。Ｖ−ａの陰イオンをハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物ｖ−ｂを得る。化合物ｖ−ｂは又、Ｖ−ａをアルデヒドＲ２２ＣＨＯ（Ｒ２２ＣＨ２はＲ”である）でアルドール縮合を行い、次いで脱離及び還元（Ｐ　ｔ　Ｏｆ又はＰｄ／Ｃの存在下、１−５気圧、プロトン性又は非プロトン性溶媒、例えばエタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等中での水素添加）を行うことによっても製造することができる。

ｄ）　Ｖｌをベックマン転位して式■−ａを得る。

方法Ｂａ）　式Ｘは、化合物■から出発して、オキシムを形成し［非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル、ＴＨＦ中、気体ＨＣＩの存在下での亜硝酸ＣＣ＋　Ｃｇ）アルキル］、次いで気体ＨＣＩの存在下、水素添加する［Ｐｄ／Ｃの存在下、１ −６気圧、酸、好ましくは酢酸／気体ＨＣＩ中又はアルコール（例えばエタノール）中〕ことによって製造することができる。

ｂ）　Ｒ’及びＲ４が共に水素であるとき、式■は、式Ｘを水素添加する（酢酸中のＰｄ／Ｃ，３−６気圧、５０−１００℃、好ましくは３気圧、７０℃にて）ことによって得られる。

ｃ）　Ｒ’＝Ｈ及びＲ’＝ＯＨがであるとき、式■は、式Ｘの還元（例えば、アルコール中の硼水素化ナトリウム又はエーテルもしくはＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム）又は水素添加（１−４気圧、室温のエタノール又は酢酸中のＰｄ／Ｃ）によって製造することができる。さらに、ヒドロキシをハロゲン化アルキルでアルキル化すると、式■のＲ４が（Ｃ＋−ＣＪアルコキシとなる。

ｄ）　Ｒ’＝Ｈ及びＲ’＝ハロゲン（ＣＩ、Ｂｒ又はＩ）であるとき、式■は、Ｈ，ハウスの近代合成反応ｆｌｏｄｅｒｏ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）　、第２版、１９７２、ｐ、４５２−４５９に記載の方法によって式■（Ｒｓ＝Ｈ及びＲ４−ＯＨである）から製造することができ：Ｒ″＝Ｆであるとき、化合物■は、三弗化ジアルキルアミノ硫黄を用いて式■（Ｒ’＝ＯＨ）から、あるいは■（Ｒ’＝ＯＭｓ、ＯＴｓ又はハロゲン）を弗化テトラブチルアンモニウムと非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等）中で反応させることによって得ることができる。

ｅ）　Ｒｓ＝Ｈ及びＲ４＝アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであるとき、式■は、式Ｘをアミン、アルキルアミン又はジアルキルアミンと硼水素化ナトリウム又はシアン硼水素化ナトリウムの存在下、アルコール、ＴＨＦ、水又は酢酸中、２０−１００℃で反応させることによって製造することができる。

落座工ぢＪ方法人ａ）　化合物℃は、還元（２０−１００℃、好ましくは５０−７０℃のＴＨＦ又はエーテル中の水素化リチウムアルミニウム、又は２０−１００℃、好ましくは５０−７０℃のボラン−テトラヒドロフラン複合体）することによって、化合物 ■から製造することができる。

ｂ）　化合物店は、アシル化剤（例えば、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、２０−１００℃のテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中の無水酢酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル）でアシル化し、次に２０−１００°Ｃ１好ましくは７０°Ｃの不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ又はエーテル中で水素化チリウムアルミニウム又はボラン−硫化メチル複合体を用いて還元することによって、式℃から製造することかできる。化合物Ｘ１ｌ（Ｒ’−Ｍｅ）はまた、３７％ホルムアルデヒドの存在下、アルコール、好ましくはエタノール又はメタノール中で水素添加する（１−５気圧、２０℃ のアルコール中のＰｄ／Ｃ）ことによっても製造することができる。

Ｃ）　別の方法では、式店の化合物は、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドのような塩基の存在下で■をアルキル化し、次に前記と同様な方法で還元することによって製造することができる。

ｄ）　ＸｒＶは、ＸＶを一７８℃ないし５０℃、好ましくは一２０℃ないし２０ ℃のＴＨＦ又はエーテルのような不活性溶媒中、グリニヤール試薬と反応させ、次に硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤で還元することによって製造することができる。

方法Ｂａ）　■−ａ　（Ｒ”−Ｈ）　は、　丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２４、４７４４、１９８３に記載の手順によって水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることによって、■から直接製造することができる。

ｂ）　Ｘｍ−ａ　（Ｒ”＝アルキル、フェニル又はベンジル）は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、２３．３３９５．１９８２に記載の方法によって、式■ から出発してオキシムスルホネートのベックマン転移を行い、次にグリニヤール試薬を付加することによって製造することができる。

ｃ）ＸＶ−ａ（Ｒ’は水素以外の基である）は、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、４７．３８７６．１９８２　；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｏ、４４．５２０９．１９８８に記載の方法と同様な方法によって、■及びＮ−アルキル、Ｎ−ベンジル又はＮ−フェニルヒドロキシアミンから、ニトロン転位を行うことによって製造することができる。

ｄ）　式ＸＩＶ−ａは、反応工程■のＸＩ−ＸＩの変換について記載したのと同様な方法で式ＸＩＩＩ−ａから製造することができる。

反応工程■ ａ）　式ｘｖｒは、式ＸＩＶを４８％ＨＢｒで（２０℃ないし還流温度、好ましくは還流温度にて）、あるいは塩化メチレン又はクロロホルムのような非プロトン性溶媒中、−７８℃ないし５０℃、好ましくは一４０℃ないし２０℃にて、三臭化硼素、三塩化アルミニウム又はヨウ化トリメチルシリルのようなルイス酸で加水分解することによって得ることができる。

ｂ）　化合物１　（Ｒ１’−Ｈンは、式ＸＶＴの化合物をＲ”Ｎ−Ｃ＝Ｏ又はＲ ”Ｎ＝Ｃ−５と、触媒量の塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム又はナトリウムアルコキシドの存在下、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエンのような非プロトン性溶媒中、０−５０℃、好ましくは２０℃で反応させることによって製造することができる。

Ｃ）　式Ｉの化合物はまた、ＸＶＩを１，１′−カルボニルジイミダゾール又は１．１′　−チオカルボニルジイミダゾール及びＲＩ　３　Ｒ１４Ｎ　）（で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、 −４０’Ｃないし１００℃、好ましくは２０°Ｃないし７０℃で処理することによって製造することかできる。別の方法では、化合物■は、ＸＶＴをＲ”Ｒ１４ＮＸＣｌで、炭酸カリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、２０’Ｃないし還流温度で処理することによって製造することができる。

物Ｉのようなどのようなアミン段階でも、マンデル酸、酒石酸、シーｐ−トルオイル−酒石酸のようなキラル酸を用いて行うことができる。

ｂ）　分割はまた、Ｘ■をキラルアルキルイソシアネートと反応させてジアステレオマーを形成し、次いでジアステレオマーを再結晶又はクロマトグラフィーのいづれかによって分離し、その後加水分解して各光学的対掌体を得ることによっても行うことができる。光学分割はまた、Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｔ　２９．２２６８．１９８５　；　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｎ、＾ｃｔａ、６９．２８３、及び１４８６．１９８６に記載の方法と同様な方法によって行うことかできる。

素、（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキル、フェニル、置換フェニル、フルオロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１−３個の弗素原子で置換された（Ｃ，−Ｃ，）アルキル又はシアノ基である、式■の化合物の合成に関するものである。

ｂ）　Ｒ’、Ｒ６及びＲ８がＣ０ＯＲ”である本発明の化合物は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８がＣＮであるこれらの化合物から当業界で公知の方法を用いて得ることができる。

ｃ）　Ｒ’、Ｒ６及びＲ６かハロゲン（Ｃ１又はＢｒ）又はニトロである本発明の化合物は、最終化合物（Ｒ５、Ｒ６及びＲ８が水素である）をＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミド又はテトラフルオロ硼酸ニトロニウムでハロゲン化することによって得ることができる。

式Ｉの化合物は、薬学的に許容される酸で酸付加塩を形成することかできる。

酸付加塩は、式Ｉの適当な化合物の塩基形を、１当量以上の、好ましくは１当量の適当な酸と、有機溶媒、例えばジエチルエーテル、エタノール／ジエチルエーテル混合物、エタノール、メタノール又はｌ−プロパツール中で反応させることによって製造することかできる。これらの塩の形成に適した酸には、一般的な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又は燐酸、有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、乳酸、アスパラギン酸、ｌ）−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ノーｐ−トルオイル−（Ｄ）又は（Ｌ）ｆｉ石酸、マノデル酸、フマル酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸又は酒石酸又はｐＨを５．５以下に調整したこれらの水溶液、及び体液にほんの少し溶解し、そして徐放８性をそれらの各塩に付与する酸、例えばパモエＩｌ！！　（ｐａ＋＊ｏｉｃ　ａｃｉｄ）またはタンニン酸又はカルボキシメチルセルロースか含まれる。好ましい塩は塩酸塩、メンレート塩、酒石酸塩又はシーｐ−）ルオイルーＬ−酒石敢塩である。

式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩はアルツハイマー症のようなコリン作用性８！能の減少に伴う様々ｆｉ記憶機能障害の治療に有用である。さらに、これらの化合物は、神経筋伝達、興奮組！！！（神経、平滑筋及び横紋筋）の興奮の増強、並びに神経及び神経筋シナプスが損傷した場合におけるこれらの伝達の修復を導くものである。本発明の化合物は一般に、タクリノ及びフィヅチグミンのような公知の化合物よりも心性か低くかつ治療範囲か広く、治療に好ましい化合物である。

アルツハイマー症の治療において、本発明の化合物の投与量は、投与形態及び選択した特定の化合物によって変わる。さらに、個々の患者並びに年齢、体重及び治療中の患者の状態並びに症状の特徴及び程度によって変わる。しかしながら、一般に、約１−約３００ωｇ／日の範囲の投与量を、１０で又は分けて投与する。

好ましい投与量は、１日当たり１回で又は分けて、約１−約３００ｍｇである。

一般に、治療は、最適投与量よりかなり少ない投与量の化合物で開始する。その後、この状況下で最適な効果が得られるまで、投与量を少量づづ増加する。

本発明の化合物は単独で又は藁理学的に許容される担体と組み合わせて用いる。

その割合は化合物の溶解性及び化学的性質、選択した投与ルート及び実施基準によって決まる。例えば、これらはカプセル、錠剤、懸濁液又は溶液の形で経口投与されるか、又は非経口的に注射される。カプセル及び錠剤は好ましい投与方法である。非経口投与の場合、これらは、溶液を等優性にするのに十分な塩水又はグルコースのような他の溶質を含有する滅菌溶液の形で用いることができる。

カプセル及び錠剤組成物は、カプセル及び錠剤の製造に適した１種以上の薬理学的賦形剤と混合した形で、活性成分を含有しうる。適した薬理学的賦形剤は、例えばデンプン、乳糖及び特殊なりレーである。錠剤は被覆しても、あるいは胃腸管での分解及び吸収を遅らせて、長時間、作用か維持するように公知の方法で被覆してもよい。

式■の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した１種以上の薬学的賦形剤と混合した形で、活性成分を含有する。適した賦形剤は、例えばメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビヤゴム、レシチン等である。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤を含有していてもよい。

非水性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツツ油に、あるいは鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁することによって配合することができ、懸濁液は蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有していてもよい。これらの組成物はまた、甘味剤、香味剤及び抗酸化剤を含有していてもよい。

以下の実施例で本発明の化合物の製造及び性質について説明する。融点は全て未補正である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル上で行った。

５−メトキシ−３ａ−メチル−テトラヒドロ−１−インデノ　［２，１−ｂ　ピロ乾燥ＴＨＦ　（テトラヒドロフラン）に６−メドキシー１−インデンを含む溶液を、０℃の乾燥ＴＨＦに臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｎ、２０吐　６Ｑ　ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴加した。添加完了後、混合物を室温（〜２０℃ ）で０゜５時間撹拌し、水性ＨＣＩで急冷してｐＨ１にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、融点４６−４７℃の白色結晶を６．８６ｇ得た；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　６　２．３５　（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、６．２５（ｍ、ＬＨ）、６．７５（ｄｄ。

ＬＨ）、６．９　（ｄ、ＬＨ）、７．３５　（ｄ、ＬＨ）、ｐｐｍ；′３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ＞）　Ｊ　１３．０１３７，０．５５．６．１０４．８．１１０．３．１２３．９．１３０．２．１３６．５．１３９．８．１４７．６．１５８．９５ｐｐｍ。

無水エーテルに、１−メチル−６−メドキシー１−インデン（２，６３２ｇ。

１６、　４５ｍｍｏｌ）及び活性亜鉛（１，１９ｇ、　１８．　２３＋ｏａｏｌ）を含む撹拌混合物に、エーテルにＣｌ５ＣＣＯＣＩ　（１，０ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）及びＰＯＣＩｓ（１゜６＋ａｌ、１７！１１１０１）を含む溶液を加えた。混合物を２時間還流し、そして室温で一晩撹拌した。次の脱ハロゲン化工程に直接用いることができる褐色の油が得られた。この物質０．５ｇをシリカゲルカラム精製によって精製して、融点６５−６７℃の白色結晶を得た；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　Ｊ　１．８　（ｓ、３Ｈ）、３、　０−３．　３　（ｍ、２Ｈ）　、３．　８　（ｓ、３Ｈ）　、３．９６　（ｄｄ、ＬＨ）、６．８４　（ｍ、２Ｈ）　、７．１　（ｍ、ＬＨ）　ｐｐｍ、　分析　（ＣＩ３Ｈ１２０２メタノールに製造ＩＢの生成物の粗製物質を含む溶液を、８ｇの亜鉛及び６゜４ｇのＮＨ４ＣＩで処理し、４５−５０℃に一晩加熱した。混合物を珪藻土（セライト、商ｔＭ）に通して濾通し、ｉ＊ａを濃縮して白色固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーに通して精製して融点７１−７２℃の白色結晶２．４２３ｇを得た；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　６　１．２３　（ｓ、３Ｈ）、２．９５− ３．　３５（ｍ、４Ｈ）、３．　５５−３．　６５（ｍ、ＬＨ）、３．　８（ｓ、３Ｈ）、６．７−６．８　（ｍ、２Ｈ）、７．０５　（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ； ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　６　２４．５．３２，５．４４，１．５５．５．６１．ｏ、６８．７．１０８．９．１１３．７．１２５．６．１３４．２．１４９．５．１６０　ｐｐｍ；分析　（Ｃ＋ｓＨ＋４０ｚ）　Ｃ，ＨＮＯメタノールに製造ＩＣの生成物（２，０８４ｇ、１０．３ｍｍ○Ｉ）を含む溶液を、ＮＨ２ＯＨ，ＨＣｌ及び酢酸ナトリウムで処理し、室温で一晩撹拌した。シリカゲルカラムに通して精製して、融点１１６−１１７℃の白色結晶として表題化合物１．５８１ｇを得た；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　６　Ｌ　５５　（ｓ、３Ｈ）、２．　９−３．　３　（ｍ、４Ｈ）　、３．　４−３．　６　（ｍ、ＬＨ）　、３．　７８　（ｓ。

３Ｈ）、６．６５−６．８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、ＬＨ）、８．３（ｂｒｓ、ＬＨ）　ｐｐｍ：　′３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δ　２４．３．３５．１．４４．７．４８，０．５４．１．５５．５．１ｏ８５．１１３．５．１２５．７．１８４．６．１５０．０．１５９．５．１６０．２、　ｐｐｍ＋分析（ｃ１３ＨＩＳＮＯ２）Ｃ，ＨＮｏＣＨ２ＣＩ２に製造ＩＤの表題化合物（４３４ｇ）を含む溶液を０℃のＮａＨ（８８ａ＋ｇ）で処理した。　５分後、混合物を塩化トシル（４１９ｍｇ）で処理し、ｏ′ｃで８時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を２Ｎ−ＮａＯＨで急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し、濃縮乾燥した。残留物をエーテル中で粉砕して、２６０ＩＩ１ｇの白色固体を得た；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　Ｊ　１．　３８　（３，３Ｈ）　、　２．　５８　（ＡＢＱ、　２Ｈ）　、　２．　７８　（ｄ、　ＬＨン　、　３．　１６　（ｄｄ、　ＬＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｄ、ＬＨ）、６．５１（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）　、６．　６９　（ｓ、ＬＨ）　、６．　７４　（ｄ、ＬＨ）　、７．　０６　（ｄ、ＬＨ）　ｐｍＯＡ、　５−メトキシ−１−インダノン−３−酢酸メチルメタノール（２００ｍ１）に５−メトキシ−１−インダノン−３−酢酸（３０゜０ｇ、０．　１３６＋ｍｏｌ）を含む溶液を、ａＨｚｓｏ＜　（４１１）で処理し、３時間還流加熱し、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮乾燥した。　残留物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで中和し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２９．５ｇ）；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ６）　Ｊ　２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ。

３Ｈ）　、３．　８６　（ｓ、３Ｈ）　、４．　２４　（ｔ、ＬＨ）、７．　０　（ｄｄ、Ｊ−１及び７Ｈｚ、ＬＨ）、７．　１４　（ｄ、Ｊ＝ｌＨｚ、ＬＨ）、７．　６４　（ｄ、Ｊ＝１及び７Ｈｚ、ＬＨ）　ｐＩ）ｍ。

無水エーテル（２００ｍ１）に製造２Ａの表題化合物（２９，１５ｇ、０．１２４４ｍｏｌ）を含む溶液を、ＨＣＩで飽和し、水浴中で５−１０℃に冷却し、亜硝酸ブチルを滴加し、３時間撹拌した。生成物をＩ！！過して、オレンジ色の固体として表題化合物を得た（２８．８ｇ）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）　Ｊ　２゜４６　（ｍ、２Ｈ）、３．１６　（ｍ、２Ｈ）、３．４２　（ｓ、３Ｈ）、　３．８２（ｓ、３Ｈ）　、４．２　（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＬＨ）　、６．　９６　（ｄｄ、Ｊ＝１及び７Ｈｚ、ＬＨ）、７．１２　（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、ＬＨ）、７．６４　（ｄ、Ｊ＝１及び７Ｈｚ、　ＬＨ）　ｐＩ）ｍ。

Ｃ，３ａ、８ａ−ジヒドロインデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−２，８−（ＬＨ。

ＨＣＩガスで飽和した酢酸（５０ｍｌ）に製造２Ｂの表題化合物（１，０ｇ、３゜８　ａｉｍｏｌ）を含む溶液を１０％Ｐｄ担持木炭（０，５ｇ）で処理し、５０ｐｓ　ｉで１時間水素添加した。触媒を除去した後、ｌＩ！液を加熱して４時間還流し、反応を薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣ１ｊ中の５％メタノール）でモニターした。溶媒を除去して褐色固体を得た。固体をエーテル中で粉砕して、表題化合物を黄色固体として得た（０．５９ｇ）。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｉ　）　δ　２．２４　（ｄｄ、Ｊ＝２及び１８Ｈｚ、ＬＨ）　、２．８４　（ｄｄ、Ｊ＝８及び１８Ｈｚ。

ＬＨ）　、３．　９　（ｓ、３Ｈ）　、４．　０４　（ｍ、ＬＨ）　、４．　２　（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ。

ＬＨ）、７．０４　（ｄｄ、Ｊ＝１及び７Ｈｚ、ＬＨ）　、７．　１８　（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、ＬＨ）　、７．６２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）　、８．５８　（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）酢酸（１５０Ｉｌ１１）に製造２Ｃの表題化合物（１０ｇ、０．　０４６ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ担持木炭（５ｇ）を含む溶液を５０ｐｓ　ｉ、７０℃で４時間水素添加した。

触媒を濾過して除き、濾液を蒸発乾燥して固体を得、これをエーテル中で粉砕して、表題化合物を白色固体として得た（９．Ｏｇ）。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　ＩＩ　２．２２　（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＬＨ）　、２．６４　（ｄｄ、Ｊ＝１０及び１４Ｈｚ、ＬＨ）　、２．７２　（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＬＨ）　、２．９８　（ｄｄ。

Ｊ＝６及び１８Ｈｚ、ＬＨ）、３．６８　（ｓ、３Ｈ）、３．７０　（ｍ、ＬＨ）、４、　３　（ｔ、Ｊ−６Ｈｚ、ＬＨ）　、６．　７２　（ｄｄ、Ｊ＝２及び８Ｈｚ、ＬＨ）、６．８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＬＨ）　、７．０８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

製造２Ａ、２Ｂ、２Ｃ及び２Ｄの方法に従って、それぞれ製造３Ａ、３Ｂ、３Ｃ及び３Ｄの表題化合物を製造した。

Ａ、メチル　５−メトキシ−１−インダノン−３−メチル−３−アセテート’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　６　１．４　（ｓ、３Ｈ）、２．５２　（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＬＨ）　、２．６８　（ＡＢｑ、ＪＡｌｌ−１１Ｈｚ、２Ｈ）　、２．９７　（ｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ、ＬＨ）　、３．５６　（ｓ、３Ｈ）　、３．　８３　（ｓ、３Ｈ）　、６．　８−６．９　（ｍ、２Ｈ）、７．６　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＬＨ）　ｐｐｍ０’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ　１．　６４　（ｓ、３Ｈ）　、２．　９４　（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、ＬＨ）、３．４　（ｓ、３Ｈ）、３．８７　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＬＨ）、３．　９　（ｓ、３Ｈ）　、６．　８４　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＬＨ）　、６．　９２　（ｄｄ、・Ｊ＝２及び８Ｈｚ、ＬＨ）、７．８２　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＬＨ）　ｐｐｍ０’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　６１．　６１　（ｓ、３Ｈ）　、２．　６０　（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、ＬＨ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．４０（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、６．　８７　（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ＬＨ）、６−　９５　（ｄｄ、Ｊ＝２及び８Ｈｚ。

ＬＨ）、７．６８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

１−ＰｒＯＨからの再結晶で、融点１９７−１９８℃の白色結晶を得た。′ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　Ｊ　１．３８　（Ｓ、３Ｈ）　、２．５８　（ＡＢｑ、ＪＡＲ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８　（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＬＨ）　、３．１６　（ｄｄ、Ｊ＝６及び１７Ｈｚ、ＬＨ）　、３゜７７　（ｓ、３Ｈ）　、４．０３　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

ＬＨ）、６．５１（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、６．６９（ｓ、ＬＨ）、６．７４（ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）、７．０６　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

−ｂ］　ビロール乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）にＬｉＡｌＨ４（０，１４ｇ、３．６９ｏ＋ｍｏｌ）を含む懸濁液に、ＴＨＦ　（３ｍｌ）に製造２Ｄの表題化合物を含む溶液を滴加した。添加完了後、混合物を５時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＨｚＯ（０，１４ｍ１）、１５％ＮａＯＨ溶Ｈ（０，４２ｍ１）及びＨｚＯ（０，４２ｍ１）を連続して滴加することによって処理した。混合物を２０分間撹拌し、粒状沈殿物を濾過した。濾液を乾燥、濃縮して、表題化合物を油として１．６ｇ得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　６　１．９（ｍ、ＬＨ）、２．２（ｍ、ＬＨ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＬＨ）、２．　８４　（ｍ、２Ｈ）、３．　２　（ｄｄ、Ｊ＝６及び１５Ｈｚ。

ＬＨ）、３．７（ｍ、ＬＨ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ。

ＬＨ）、６．７　（ｍ、３Ｈ）、７．０４　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）　ｐｐｍ０８ａ−へキサヒドロ−インデノ　［２，１−ｂ］　ビロール（１２ｇ、６．３４ｍｍｏ１）を含む溶液に、（Ｓ）−マンデルｒＩ！（０，９６ｇ、６．　３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、１時間撹拌した。白色沈殿物が生じ、これを濾過した。白色固体を票め、２−プロパツールで洗浄した。固体をｐＨ１３の塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。　有機層を乾燥し、濃縮して０．３２ｇの油（［ａ］　０−−７６．　００°）を得た。この油を（Ｓ）−マンデル酸塩に変え、再び再結晶し、塩基性にして、０．１９１ｇの油（［ａ］　Ｄ＝−８０，２ °）を得た。

濾液を塩基性にして油を得た。これを（Ｒ）−マンデル酸塩に変え、２−プロパツールから再結晶し、塩基性にして、０．２４ｇの油（［σ］、＝＋７４．５° ）を得た。この方法を数回繰り返して、０１３ｇの油（［σ］、＝８０．０°）を得た。

両光学対掌体とも、１半量の（Ｓ）−１−（）二ニル）エチルイソシアネートとＣＨ２Ｃｌ２中で反応させることによって、相半するＮ、−カルノ＼メートジアステレオマーに変え、蒸発乾燥させた。光学純度は’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｄで測定した。（−）異性体及び（＋）異性体のメチルピークはそれぞれ、１．４５ｐｐｍ及び１．４９ｐｐｍであった。

実施例３とス已ヱづ上プシヒ辷圭ユじ巨、８−８ａ二堡對王と不ンデノ　［２，１−ｂ］　ビロール実施例２の方法に従って、表題化合物を製造した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）６１、　３　（ｓ、３Ｈ）　、Ｌ　８−２．　１５　（ｍ、２Ｈ）　、２．　６　（ｓ、ＬＨ。

ＮＨ）　、２．　７−２．　９５　（ｍ、２Ｈ）　、３．　０　（ｍ、ＬＨ）　、３．　２４　（ｄｄ。

Ｊ＝６及び１８Ｈｚ、ＬＨ）、３．５８　（ｄｄ、Ｊ＝２及び６Ｈｚ、ＬＨ）　、３゜８　（ｓ、３Ｈ）　、６．　６−６、　８　（ｍ、２Ｈ）　、７．　０６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１ラセミ　５−メトキシ−３８−メチル−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒ表題化合物のラセミ体をジー１）−トルオイル−し− 酒石酸を用いて、実施例３のようにそれらの塩を数回再結晶することによって分割し、塩基性にして、それぞれ純粋な光学活性対掌体を［ｆｆ］。＝−９７，３ °の油として得た。

実施例５５−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒドロ− インチ／　［２，１−ｂ］　ビロールのＮ−アルキル化ＣＨ２Ｃｌ２に５−メトキシ−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ、８．　８ａ　−ヘキサヒトローインデノ　［２，１−ｂ］　ビロールを含む溶液を、１．１当量の塩化アルカノイル（例えば、塩化アセチル、塩化プロピル）及び１，１当量のピリジンで処理し、室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２（Ｊで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ□で抽出した。有機層を希塩酸で洗浄し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで中和し、乾燥、濃縮して、相当するアミンを得た。乾燥ＴＨＦにアミンを含む溶液に、３当量のＢＨ３・ＤＭＳを滴加した。添加後、混合物を３時間還流加熱し、０℃に冷却し、メタノールを加えた。得られた溶液を濃ＭＣＩで処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和に２ＣＯｓ及びＨ２Ｏで洗浄し、そしてＣＨＣＩ３で抽出した。

有機層を乾燥し、濃縮して１−アルキル化生成物を得た。この手順に従って、以下の化合物を製造した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３ン　ａ　１．　１２　（ｔ、　３Ｈ）　、　１．　７ −１．　９（ｒｎ、ＬＨ）　、２．　１−２．　４　（ｍ、３Ｈ）　、２．　７６−３．　０　（ｍ、３Ｈ）、３、　０−３．　２　（ｍ、２Ｈ）　、３．　６ −３．　７５　（ｍ、ＬＨ）　、３．　７８　（ｄ。

３Ｈ）、６．７　（ｍ、２Ｈ）、７．０３　（ｍ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ　０．　９２　（ｔ、　３Ｈ）　、１．　４−１．　９（ｍ、４Ｈ）、２．　１５−２．　４　（ｍ、２Ｈ）、２．　６−３．　３　（Ｍ、５Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、４Ｈ）、６．７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、ＬＨ）　ｐ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｘ）　Ｊ　１．　１５　（ｔ、３Ｈ）　、１．　３５　（ｓ、３Ｈ）、１．　８６−２．　１（ｍ、２Ｈ）、２．　２ −２．　４（ｍ、２Ｈ）、２．　６２−２．９２（ｍ、　３Ｈ）、２．９２−３．１２（ｍ、　２Ｈ）、３．７６（’ｓ、　３Ｈ）、６．６５　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＬＨ）、６．６８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨＪ　ｐｐｍ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　δ　０．　９　（ｔ、３Ｈ）　、１．　３　（ｓ、３Ｈ）、１、　４−１．　６　（ｍ、２Ｈ）　、１゜８−２．　４　（ｍ、４Ｈ）、２．　６−３．　１（ｍ、５Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．６６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ。

ＬＨ）　ｐｐｍ。

実施例６（＋／−）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒドロ−５−メトキシ−１− 間部熱還流し、そして濃縮乾燥した。残留物を飽和ＮａＨＣ○３で中和し、酢酸エチルで抽出して、黄褐色固体（０，７８ｇ）を得た。固体を乾燥ＴＨＦ　（２５ｍｌ）に溶解し、０℃のＴＨＦ　（４ｍ１．　８０１１１０１）中の２Ｍ−ＢＨ３−ＤＭＳで処理した。得られた溶液を３時間、加熱還流し、モして０℃に冷却し、メタノール（１０ｍｌ）を温血した。溶媒を蒸発し、２Ｎ−ＨＣＩ　（２５ｉ１）を加え、混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和Ｋ　２　ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（０．７３ｇ）。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ　１．　１５　（ｔ、３Ｈ）　、１．　３５　（ｓ、３Ｈ）　、１゜８６−２．　１　（ｍ、２Ｈ）、２．　２−２．　４　（ｍ、２Ｈ）、２．　６２−２．　９２（ｍ、３Ｈ）、２．　９２−３．　１２　（ｍ、２Ｈ）、３．　７６　（ｓ、３Ｈ）、６゜６５　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＬＨ）　、６．６８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）　、７．０　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）　［）ｍ。

エタノール（３０ｍ１）に５−メトキシ−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドローインデノ　［２，１−ｂｌ　ビロール（０，４ｇ、２．　１１ｍｍｏｌ）が含まれるｍＲを、ＨｚＯ（０，３５ｍ１）中に含まれる３７％ホルムアルデ°ヒト及び１０％Ｐｄ担持木炭（０，２ｇ）で処理し、５０ｐｓ　ｉで２．５時間水素添加した。

触媒を珪藻土セライト（商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥して、表題化合物を固体として得た（０．３８ｇ）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）６　１、　８−１．　９５（ｍ、ＬＨ）、２．　２４−２．　４（ｍ、５Ｈ）、２．　８−３、　０６　（ｍ、４Ｈ）　、３．　６−３．　８　（ｍ、４Ｈ）　、６．　６６　（ｍ、２Ｈ）、７．０２　（ｍ、２Ｈ）　ｐｐｍ０６　１、　３　（ｓ、３Ｈ）　、１．　９−２．　１５　（ｍ、２Ｈ）、　２．　３６　（ｓ、３Ｈ）　、２．　３５−２．　５　（ｍ、ＬＨ）　、２．　５− ２．　７　（ｍ、ＬＨ）　、２．　７−３、　０５　（ｍ、３Ｈ）　、３．　７５　（ｓ、３Ｆ（）　、４．　７−４．　９　（ｍ、ＬＨ）、６、　６−６、　７　（ｍ、２Ｈ）　、７．　０　（ｍ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

ヘキサヒドロ−インデノ　［２，１−ｂｌ　ビロールが含まれる溶液を、４時間還流加熱し、蒸発乾燥した。残留物をメタノール中に溶解し、１当量のナトリウムメトキシドで処理し、３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を最少量のインプロパツール（５厘１）で処理し、濾過して無機物質を除いた。濾液を濃縮乾燥した。残留物をベンゼンで３回処理し、蒸発乾燥させて、相当する５−ヒドロキシ化合物を得た。乾燥エーテル（又はＴＨＦ又はヘンセン）に５−ヒドロキシ誘導体［例えば、（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒトロー１−エチル−３ａ−メチル−インデノ　［２，１−ｂｌ　ビロール−５− オール］か含まれる溶液を、０．　１当量のＮａＯＨで処理し、３０分間撹拌し、１．１当量のアルキルイソシアネートを室温で加え、２時間撹拌した。混合物を８２０で急冷し、ＣＨＣｌ３で抽出して、希望の５−カルバメートを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。この手順に従って、以下の化合物を製造した。

Ａ、　（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒト０−１−ｘチル−３ａ−メチル−インデノ１２．１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ヘプチルカルバメートエステル（油）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ｄ　０．　８４　（ｍ、３Ｈ）、１．　４　１゜６　（ｍ、２Ｈ）　、１゜９−２．　１　（２Ｈ）　、２．　３−２．　５　（ｍ、２Ｈ）　、２゜７８−３．　１６　（ｍ、５Ｈ）　、３．　２　（ｑ、２Ｈ）　、５．　０　（ｔ、ＬＨ，ＮＨ）、６、　８−６．　９　（ｍ、２Ｈ）、７．　０６　（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

Ｂ。　（−）　−Ｌ　２．　３．　３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−エチル−３ａ−メチルーインデノ　［２，１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ヘプチルカルバメートエステル分析　（Ｃ２□Ｈ３４Ｎ　ｚ　Ｏ２・ジー１）−トルオイル−し−酒石酸）　理論値　Ｃ６７，７２：Ｈ７，０４：Ｎ　３．７６゜　実験値　Ｃ６７，７７；Ｈ７゜２２、Ｎ　４．Ｏ帆　［ａ］　ｕ＝−７５，６９’　、融点８９−９２°Ｃ０Ｃ，（＋）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒトｏ−１−エチル− ３ａ−メチル−インデノ　［２，１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ヘプチルカルバメートエステル：分析　（ＣｚｚＨｓ４ＮｚＯｚ　・Ｃｚｏ’ｆＬｓＯｓン　理論値　Ｃ６７、７２：Ｉ−１７゜Ｃ４，Ｎ　３．７６゜　実験値　Ｃ６７，１４；Ｈ６，９６；Ｎ　３．８２゜Ｄ、　（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒドロ−１−ｘｆルー３ａ−メチル−インデノ　［２，１−ｂｌ　ビロール−５−オール、ｎ−へキシルカルバメートエステル・（７１１ｆ３）　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　Ｊ　０．　８６　（ｍ、３Ｈ）　、１．　０８（ｔ、３Ｈ）　、１．　２−１．　４　（ｍ、９Ｈ）　、１．　４ −１．　６　（ｍ、２Ｈ）　、１８５−２．　１５　（ｍ、２Ｈ）、２．　２− ２．　４　（ｍ、２Ｈ）、２．　７−３．　１６（ｍ、５Ｈ）　、３．　２　（ｑ、２Ｈ）　、５．　Ｉ　Ｄ、ＬＨ，ＮＨ）　、６．　８−７゜０　（ｍ、２Ｈ）　、７．０８　（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

［ａ］　１．−−７８．　５°、相当するシーｐ−トルオイル−し−酒石酸塩、融点ｌ（油）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　Ｊ　領　９０　（ｔ、３Ｈ）、１．　０１（ｔ、３Ｈ）、１．　２８　（ｓ、３Ｈ）　、１．　２−１．　６　（ｍ、４Ｈ）　、１．　８−２、１　（ｍ、　２Ｈ）　、　２．　１−２．　３　（ｍ、　２Ｈ）　、　２．　６−２．　９　（ｍ、　３Ｈ）、１２．９−３．１（ｍ、２Ｈ）、３．１９（Ｑ、２Ｈ）、５．０８（ｔ。

ＬＨ，ＮＨ）、６．７−６．９　（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ０Ｈ，（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒドロ−１−エチル −３ａ−メチル−インデノ　［２，１−ｂコピロール−５−才−ル、ｔ−ブチルカルバメートエステル。

（白色結晶）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　４　１．０７　（ｔ、３Ｈ）、１゜２８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ’、９Ｈ）、１．８−２．１（ｍ、２Ｈ）、２゜２ −２．４（ｍ、２Ｈ）、２．７−３．１（ｍ、５Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ、ＬＨ）、６．８−６．９　（ｍ、２Ｈ）、７．０４　（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

トシレート塩　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ２０）　Ｊ　１．３　１．５　（ｍ、１２Ｈ）、１、　４４　（ｓ、３Ｈ）　、２．　３−２．　４　（ｍ、２Ｈ）　、２．　３８　（ｓ、３Ｈ）、３．１−３．３５　（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．６　（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｄ。

ＬＨ）、６．９７（ｍ、ＬＨ）、７．０３（ｓ、ＬＨ）、７．２７（ｄ、ＬＨ）、７゜３６　（ｄ、２Ｈ）　、７．６４　（ｄ、２Ｈ）　ｐｐｍ。

１、　（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−エチル−３ａ−メチル−インデノ　［２，１−ｂ］　ピロール−５−オール、ｎ−プロピル力３Ｈ）　、１．　３２　（ｓ、３Ｈ）　、１．　５−１．　７　（ｍ、２Ｈ）　、１．　９−２．　２（ｍ、２Ｈ）　、２．　３−２．　５　（ｍ、２Ｈ）　、２．　７−３．　２　（ｍ、５Ｈ）　、３゜２（ｑ、２Ｈ）、５．　０（ｂｒｓ、ＬＨ）、６．　８−６．　９（ｒｎ、２Ｈ）、７゜０９　（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

Ｊ、　（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−へキサヒドロ−１−エチル−３８−メチル−インデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、メチルカルバメートエステル（白色結晶）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　Ｊ　１．１１　（ｔ、３Ｈ）、１゜３　（ｓ、３Ｈ）　、１．９−２．Ｌ　（ｍ、２Ｈ）　、２．２−２．４　（ｍ、２Ｈ）、２．７−３．１（ｍ、８Ｈ）、４．９（ｂｒｓ、ＩＨ）、６．８−６．９（ｍ。

２Ｈ）　、７．０８　（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　６１．　２２　（ｔ、３Ｈ）　、１．　４２　（ｓ、３Ｈ）　、２．０−１．５　（ｍ、　４Ｈ）　、２．８−３．３　（ｍ、　５Ｈ）　、７．０′−７゜３　（ｍ、４Ｈ）　、７．　４−７．６　（ｍ、４Ｈ）　ｐｐｍ−Ｌ、　（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒドロ −１−エチル−３ａ−メチル−インデノ［２，１−ｂ］　ピロール−５−オール、ベンジルカルバメートエステル ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　Ｊ　１．２　（ｔ、３Ｈ）　、１．４　（ｓ、３Ｈ）。

１、　９−２．　２　（ｍ、２Ｈ）　、２．　３−２．５　（ｍ、２Ｈ）　、２．８−３．　２　（ｍ、５Ｈ）　、４．　４５　（ｄ、２Ｈ）　、５．　４８　（ｔ、ＬＨ，ＮＨ）　、６．　９　（ｍ。

２Ｍ）、７．１５　（ｄ、ＬＨ）、７．３−７．５　（ｍ、５Ｈ）　ｐｐｍ０Ｈ）　、１．　５６　（ｄ、３Ｈ）　、１．　８−２．　１　（ｍ、２Ｈ）、２．　２−２．　４（ｍ、２Ｈ）、２．７−３．１（ｍ、５Ｈ）、４．９（ｑ、ＬＨ）、５．２４５（ｂｒｓ、ＬＨ）、６．９　（ｍ、２Ｈ）、７．０５　（ｄ、ＬＨ）、７．２４−７゜４　（ｍ・　５Ｈ）　Ｉ）ｐｍ。

４　（ｍ、８Ｈ）　、１．３８　（ｓ、３Ｈ）　、１．４−１．６　（ｍ、２Ｈ）　、２．Ｌ−２，２（ｍ、２Ｈ）　、２．３　（ｓ、３Ｈ）　、７．０−７．１　（ｍ、３Ｈ）　、７５４　（ｄ、２Ｈ）　ｐｐｍ。

０、　（＋／−）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒトＯＬ、’３ａ−ジメチル−インデノ　［２，１−ｂ］　ビロール−５−オール、ｎ−へキシルカルバメートエステル ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　Ｊ　０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、ＩＩＨ）、１．８−２．６（ｍ、６Ｈ）、２．７−３．３（ｍ、６Ｈ）、５１　（ｔ、ＬＨ，ＮＨ）　、６．８−６．９　（ｍ、２Ｈ）　、７．０５　（ｄ、ＬＨ）ビル−３ａ−インデノ　Ｃ２，１−ｂコピロール−５−オール、ｎ−へブチルカルバメートエステル ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　３０．　８−１．　０　（ｍ、６Ｈ）　、１．　０ −１６　（ｍ、１５Ｈ）　、１．　８−２．　４　（ｍ、４Ｈ）　、２．　５− ３．　３　（ｍ、７Ｈ）、５．１８（ｔ、ＬＨ，ＮＨ）、６．８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、ＬＨ）　ｐ１３Ｈ）　、１．　８−２．　５　（ｍ、４Ｈ）　、２．　５−３．　２　（ｍ、７Ｈ）　、５．　０５（ｔ、ＬＨ，ＮＨ）、６．　７−６、　８（ｍ、２Ｈ）、７．　０（ｄ、ＬＨ）　ｐ８−２．　０　（ｍ、２Ｈ）　、２．　３−２．　４　（ｍ、ＬＨ）　、２．　７−３．　０　（ｍ。

５Ｈ）、３．２５−３．４（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、ＬＨ）、６．８（ｍ。

２）（ン　、　７．　１４　（ｄ、　１ｌ−１）　、　７．　２−７．　３　（ｍ、５Ｈ）　、　８、４（ｂｒｓ。

１３Ｈ）、１．　８−２．　０５　（ｍ、ＬＨ）、２．　２−２．　４９　（ｍ、ＬＨ）、２゜７−３．５　（ｍ、６Ｈ）　、３．９　（ｄ、２Ｈ）　、４．９９　（Ｌ、ＬＨ）　、５．３（ｔ、ＬＨ）、６．　８−７．　１（ｍ、３Ｈ）、７．　１−７．　３（ｍ、５Ｈ）　ｐ（白色結晶）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　Ｊ　０．８　１．０　（ｍ、６Ｈ）、１゜２−１．　４　（ｍ、８Ｈ）　、１．　４４−１．　７　（ｍ、５Ｈ）　、１．　８−１．　９６　（ｍ、ＬＨ）　、２．　２−２．　５　（ｍ、３Ｈ）　、２．　６６−２．　８　（ｍ、ＬＨ）、３、　０−３．　４　（ｍ、５Ｈ）　、３．　７−３．　８　（ｍ、ＬＨ）、４．　９−５．　０（ｍ、ＩＮ）　、６．８＝６．９６　（ｍ、２Ｈ）、７．１．（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ０ＣｚｌＨ３ｑＮｚＣｈ　理論値・Ｃ７３，７０；Ｈ９，５６；Ｎ　９．８２゜実験値、Ｃ７３，３８：Ｈ９，６９；Ｎ　８．０７゜Ｕ、　（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒドロ−１−プロピル −インデノ　［２，１−ｂｌ　ピロール−５−オール、ｎ−へキシル力ルハメートエ（白色結晶）　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　Ｊ　Ｏ，８１，０（ｍ、６Ｈ）、１、　２−１．　４　（ｍ、６Ｈ）　、１．　４−１．　６　（ｍ、４Ｈ）、１．７−１．９（ｍ、ＬＨ）　、２．　１５−２．　４　（ｍ、３Ｈ）　、２．　６−２．　８　（ｍ、ＬＨ）、２、　８−３．　３　（ｍ、６Ｈ）　、３．　６ −３．　８　（ｍ、ＬＨ）、４．　９−５．　０（ｍ、ＬＨ）、６．　８−６．　９５　（ｍ、２Ｈ）、７．　１　（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ０Ｃ，、Ｈ，□Ｎ２０．　理論値　Ｃ７３，２１；Ｈ９，３６：Ｎ　ｓ、１３゜実験値・Ｃ７２，９０；Ｈ９’、　８０．Ｎ　８．４９゜Ｖ、　（＋／　）　−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１−ｎ−プロピル−インデノ　［２，１−ｂｌ　ピロール−５−オール、ｎ−へキンル力ルバメートエステル［、］。（ＣＨ２Ｃ１２）＝〜１３００Ｗ、（＋／−）　−１，２，３，３ａ、３．１３Ｂ−ヘキサヒトロー１−メチル−インデノ　［２，１−ｂｌ　ピロール −５−オール、ヘプチルカルバメートエステル（白色結晶）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６　０．８８　（ｔ、３Ｈ）、１２−１．　４　（ｍ、８Ｈ）　、１．　４６−１．　６　（ｍ、２Ｈ）　、１．　８−２．　０　（ｍ。

ＬＨ）　、２．　２−２．　４　（ｍ、２Ｈ）　、２．　３８　（ｓ、３Ｈ）　、２．　８−３．　０４　（ｍ、４Ｈ）　、３．　１６−３．　３　（ｍ、２Ｈ）、３．　６４−３．　８　（ｍ、ＬＨ）　、４．　９−５．　０　（ｍ、ＬＨ）　、６．　８４　（ｄ、ＬＨ）、６．　９　（ｓ、１Ｈ）　、７．１２　（ｄ、ＬＨ）　ｌ）ｐｍ、ＣｘｏＨｓｏＮｚＯｚ　理論値：Ｃ７２，６９；Ｈ９，１５，Ｎ　８．４８゜実験値：（７２，４５：Ｈ９，２８；Ｎ（白色結晶）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　６０．　８　（ｔ、３Ｈ）　、１．　２−１．　４　Ｃｍ、６Ｈ）、１．　４５−１．　６　（ｍ、２Ｈ）、１．　８−２．　０’（ｍ。

ＬＨ）　、２．　３−２．　４５　（ｍ、２Ｈ）　、２．　４　（ｓ、３Ｈ）　、２．　９−３．　１５　（ｍ、４Ｈ）　、３．１５−３．３’（ｍ、２Ｈ）、３．　６５−３．　８　（ｍ、ＬＨ）、６．８５（ｄ、ＬＨ）、６．９（ｓ、ＬＨ）、７．１（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍａ　ＣｎＨｚａＮｚＣｈ　理論値−Ｃ７２，１１，Ｈ８，９２，Ｎ　８．８６゜実験値：Ｃ７１，４６；Ｈｓ、７９；Ｎ　ｓ、６６゜Ｙ、（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒトｏ−１ −ｘチル−インデノ　１２．　１−ｂｌ　ピロール−５−オール、ヘプチルカルバメートエステル。

（白色結晶）　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　Ｊ　０．　８　０．　９　（ｍ、３Ｈ）、１、　０−１．　３８　（ｍ、ＩＩＨ）　、１．４−１．　６　（ｍ、３Ｈ）　、１．　７−１９　（ｍ、ＬＨ）　、２．　２−２．　５　（ｍ、２Ｈ）　、２．　８−３．　４　（ｍ、７Ｈ）、３．６６−３．８２　（ｒｎ、ＬＨ）　、４．　８５−５．　０　（ｍ、ＬＨ）、　６８２（ｄ、ＬＨ）、６．９　（ｓ、ＬＨ）、７．０８　（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ。

（白色結晶）　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　Ｊ　０．　８　１．　０　（ｍ、３Ｈ）、１、　１２　（ｔ、３Ｈ）　、１．　２６−１．　９　（ｍ、４Ｈ）　、２．　２−２．　４　（ｍ。

３Ｈ）　、　２．　７５−３．　３（ｍ、６Ｈ）　、　３．　６−３．　８（ｍ、　ＩＨン　、　４．　９（ｂｒｓ、ＬＨ）、６．８２（ｄ、ＬＨ）、６．９（ｓ、ＬＨ）、７．０８（ｄ。

ＬＨ）　ｐＥ）ｍ。

（白色結晶）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　６　０．８　１．０　（ｍ、３Ｈ１゜１、　０−１．　６　（ｍ、８Ｈ）　、１．　７−１．　９　（ｍ、ＬＨ）、２．　２−２．　６（ｍ、３Ｈ）　、２．　７５−３．　４　（ｍ、６Ｈ）　、３．　６−３．　８　（ｍ、ＬＨ）、４、　９　（ｂｒｓ、ＬＨ）、６．　８２　（ｄ、ＬＨ）、６．　８８　（ｓ、ＬＨ）、７゜０７　（ｄ、ＩＨ）　ｐｐｍ０ＡＢ、　（＋／−）　−１，２，３，３ａ、８．　８ａ−ヘキサヒト０−１−エチル−インデノ　［２，１−ｂｌ　ピロール−５−オール、ヘキシルカルバメートエステル　゛（白色結晶）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３０．　８−１．　０　（ｍ、３Ｈ）、１、　１−１．　６　（ｍ、ＩＩＨ）　、１．　７−１．　９　（ｍ、ＬＨ）　、２．　４−２．　６（ｍ、３Ｈ）　、２．　７５−３．　３　（ｍ、７Ｈ）　、３．　６−３．　８　（ｍ、ＬＨ）、４、９４　（ｂｒｓ、　ｌＨ）　、　６．　８２　（ｄ、　ＬＨ）　、　６．　９０　（ｓ、　ＩＨ）　、　７゜０８　（ｄｅ、ＬＨ）　ｐｌ；）ｍａ本発明の化合物のコリンエステラーゼ阻害剤及び鎮痛薬としての活性は、多くの標準的な生物学的又は薬理学的試験によって測定しうる。コリンエステラーゼ抑制を測定するそのような方法については、エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）等の［アセチルコリンエステラーゼ活性の新しくて速い比色測定法（Ａ　Ｎｅｗ　ａｎｄ　Ｒａｐｉｄ　Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ）　、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　oｈａｒｍ、、１．８８　（１９６１）に記載されている。鎮痛活性を測定するそのような方法の例は、ムｂ、紅ｉｍａｌ、　７．４２　（１９７８）に記載のホットプレート検定及びＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、１７５．４３５　（１９７０）及びＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒ、１７９．６５２　（１９７１）にｇ己載のティル−フリック及びフェニルキノン検定である。

実施例９の表拙化合物を上記のＡＣｈＥ　（アセチルコリンエステラーゼ）阻害検定を行った。すべての化合物は１μＭ−１０μＭ又はＩＣ５゜のレベルで効果かあった。

赤血球細胞から精製したヒトのＡＣｈＥ　（ＥＣ３，１，１，７）及び血清から精製したヨウ化ブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ　；　ＥＣ３，１，１゜８）を、シグマ・ケミカル社（モンタナ州、セントルイス）から購入した。検定は、ＡＣｈＥの基質としての２００μＭのヨウ化アセチルコリン及びＢｕＣｈＥの基質としてのヨウ化ブチリルチオコリンを用いて、エルマン等の上記の方法（１９６１）で行った。速度パラメーターは、プログラムＣＯＭＰ、ＵＣＯＭＰ及びＮＣＯＭＰ　（フレランド、１９７９）を用いて、非直線最小二乗法（ｎｏｎ−１ｉｎｅａｒｌｅａｓｔ　５ｑｕａｒｅｓ）に合う酵素阻害曲線から計算した。

要　約　書式（Ｉ）〔式中、Ｗは（ａ）又は（ｂ）であり、Ｒ７、Ｒ１、Ｒｑ、Ｒ１０、ＲＩ　Ｉ、Ｒｈ、ＲＳ及びＲ１は明細書に記載の通りである〕の化合物。

手続補正書１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ９１１０４３２０２、発明の名称インダノピロリジンカルバメート３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区５、補正の対象請求の範囲明細書（１）特許請求の範囲を次のように訂正する。

Ｒ’　は水素、（ｃ、−ＣＩ　）アルキル、（Ｃ１−Ｃ，）シクロアルキル（ｃ＋　−Ｃ４）アルキル、（ＣＩ　ＣＩ＋）アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、置換フェニル（ＣＩ　−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリ−／ｌ／（ＣＩ　Ｃ６）アルキル（ヘテロアリール基ハピリジル、チェニル又はフラニルから選ばれる）であり、Ｒ３及びＲ４は個々に水素、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、ヒドロキシ、（ＣＩ　ＣＳ）アルコキシ、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ　（アルキルアミノ及びジアルキルアミノのアルキル基は個々に（ＣＩ　Ｃ４−）アルキルである）であり、Ｒ５，Ｒ６及びＲ８はそれぞれ個々に水素、（ＣＩ　Ｃａ）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ，−ＣＭ　）アルコキシ、ハロゲンで置換されたフェニル、フェニル（ＣＩ−Ｃ，）アルキル、フルオロ、りロワ、ブロモ又はヨードよりなる群から選ばれるハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオロ基で置換された（Ｃ，−Ｃ，）ア）Ｌｔ　キ／ｌ／、シアノ又はＣ００ＲＩｚ（Ｒ１２は（Ｃ１ −Ｃ＋ｚ）アルキルである）であり、Ｒ７はＯＨ，ＳＨ，Ｏ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、Ｓ　（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、０ＣＯＮＲ”Ｒ”、５ＣＯＮＲ”Ｒ１’又は０Ｃ３ＮＲ”Ｒ”　（Ｒ１３及びＲ１４は個々に水素、（Ｃ，−Ｃ，□）アルキル、（（、＋　Ｃ７）シクロアルキル（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル、（Ｃ３−ＣＩ２）アルケニル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、フェニル（ｃ、　 −Ｃｆｉ　）アルキル、置換フェニル（Ｃ１Ｃｓ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ，−Ｃ８）アルキル（該ヘテロアリールはピリジル、チェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリルから選ばれる）であるか、あるいはＲ１３及びＲＩ４はこれらが結合している窒素と共に１ −ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニルを形成する）であり、Ｒ１は水素、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（ｃ＋　−Ｃｓ　）アルコキシ、ヒドロキシであり、ＲＩＧ及びＲ１１は個々に水素、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、フェニル、ベンジルである〕の化合物及び薬学的に許容される酸付加塩。

２、ＲＩｏ、Ｒｈ、Ｒ”　、Ｒ’及びＲ”が水素であり、Ｒ１が水素、Ｃ＋　Ｃａアルキル、アリル及（式中、Ｒ３及びＲ４は水素である）であり、Ｒ９が水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ７が０ＣＯＮＲ”Ｒ１’　（Ｒ１’及びＲ１４は個々に水素、Ｃ，−Ｃ，□アルキル、ベンジル、フェニルである１片中、Ｒ１は水素−（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、特表平５−５０３２９３　（１４）か、あるいは基−ＮＲ’３Ｒ′４が全体として１−ピロリジニル、■−ピペリジニル、４−モルホリニル又は１−ピペラジニルである）である、請求項１の化合物。

３、Ｒ９がメチル、水素であり、そしてＲ１４が（ＣＩ　Ｃ１１）アルキルである、請求項２の化合物。

４、Ｒ”がｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチルであり、そしてＲ１３が水素である、請求項３の化合物。

５、（−）光学的対掌体の形の請求項５の化合物。

６、有効量の請求項１の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせたものよりなる、コリン作動性機能の低下を特徴とする記憶機能障害の治療用薬剤組成物。

ｒ＋Ｓ　＋：ｌ＋＋＋＋＋、つ−＋　＋１・　＾“ゝ／、づＩ＋、　１ｔハ拳Ｊ口（Ｃ１Ｃｍ）シクロアルキル（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、（ＣＩ−〇、）アルケニル、フェニル、し、Ｒ：ｌ　、　Ｒ４、Ｒ５、Ｒｈ　、　Ｒ１１、ＲＩＧ及びＲＩ　＋が水素のとき、Ｒ’及びＲ９は共にメチルでル、フェニル（ＣＩ　Ｃ− ）アルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオロで置換された（ＣＩ−Ｃ６）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノ又はＣ００ＲＩｚ（Ｒ１２は（ＣＩ　ＣＩｚ）フルキルである）であり、Ｒ９は（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、アリル、ベンジルであり；Ｒ１０及びＲＩ＋は個々に水素、（ＣＩ　Ｃ−）アルキル、フェニル、ヘンシルであり；Ｙは０又はＳである）の化合物及び薬学的に許容される酸付加塩；又は生体内で容易に加水分解してＹＨ基を生じうる式ＹＯＨ又はＹＳＨのプロドラッグ。

９、請求項１６の化合物又は生体内で容易に加水分解してＹＨ基を生じうる式ＹＯＨ又はＹＳＨのプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを組み合わせたものよりなる、鎮痛薬として有用な薬剤組成物。」（２）明細書を次のように訂正する。

頁　行　誤　正３５〜６　及び・・・・・・用いると　（削除）以上国際調査報告ｍＰＩＩＩ＋ｍ５ｌＡ帥Ｌ−、ｍ＼Ｍｏｒ丁ンＩＩ（０１）ｎＡ１つｎ国際調査報告Ｓ＾　４９０９９龜

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼又はＣ＝Ｏであり、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ１− Ｃ４）アルキル、置換フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヘテロアリール基はビリジル、チェニル又はフラニルから選ばれる）であり；Ｒ３及びＲ４は個々に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（アルキルアミノ及びジアルキルアミノのアルキル基は個々に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ個々に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲンで置換されたフェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードよりなる群から選ばれるハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ又はＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルである）であり；Ｒ７はＯＨ、ＳＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＣＯＮＲ１３Ｒ１４又はＯＣＳＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３及びＲ１４は個々に水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルケニル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換フェニル（Ｃ１ −Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（該ヘテロアリールはピリジル、チェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリルから選ばれる）であるか、あるいはＲ１３及びＲ１４はこれらが結合している窒素と共に１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４− モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニルを形成する）であり；Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシであり；Ｒ１０及びＲ１１は個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルである］の化合物及び薬学的に許容される酸付加塩。
２．Ｒ１０、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ５及びＲ１１が水素であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリル及びベンジルよりなる群から選ばれ、Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３及びＲ１は水素である）であり、Ｒ９が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ７がＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３及びＲ１４は個々に水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ベンジル、フェニルであるか、あるいは基− ＮＲ１３Ｒ１４が全体として１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル又は１−ピペラジニルである）である、請求項１の化合物。
３．Ｒ９がメチル、水素であり、そしてＲ１４が（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルである、請求項２の化合物。
４．Ｒ１４がｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−へブチルであり、そしてＲ１３が水素である、請求項３の化合物。
５．（一）光学的対掌体の形の請求項５の化合物。
６．有効量の請求項１の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせたものよりなる、コリン作動性機能の低下を特徴とする記憶機能障害の治療用薬剤組成物。
７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヘテロアリール基はビリジル、チェニル又はフラニルから選ばれる）であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ個々に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオロで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルロメチル）、シアノ又はＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルである）であり；Ｒ７はＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリル、ベンジルであり；Ｒ１０及びＲ１１は個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルであり、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０及びＲＨが水素のとき、Ｒ１及びＲ９は共にメチルではなく、Ｒ７はＯＣＨ３ではない］の化合物及び薬学的に許容される酸付加塩。
８．式▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヘテロアリール基はビリジル、チェニル又はフラニルから選ばれる）であり；Ｒ３及ひＲ４はそれぞれ水素であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ個々に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオロで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノ又はＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルである）であり；Ｒ９は（Ｃ１ −Ｃ４）アルキル、アリル、ベンジルであり；Ｒ１０及びＲ１１は個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルであり；ＹはＯ又はＳである］の化合物及び薬学的に許容される酸付加塩；又は生体内で容易に加水分解してＹＨ基を生じうる式ＹＯＨ又はＹＳＨのプロドラッグ。
９．請求項１６の化合物又は生体内で容易に加水分解してＹＨ基を生じうる式ＹＯＨ又はＹＳＨのプロドラツグと、薬学的に許容される担体とを組み合わせたものよりなる、鎮痛薬として有用な薬剤組成物。
１０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヘテロアリール基はビリジル、チェニル又はフラニルから選ばれる）であり；Ｒ３及びＲ４は個々に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（アルキルアミノ及びジアルキルアミノのアルキル基は個々に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ個々に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロゲンで置換されたフェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードよりなる群から選ばれるハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、１−３個のフルオロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ又はＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルである）であり；Ｒ７はＯＨ、ＳＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１ −Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＣＯＮＲ１３Ｒ１４又はＯＣＳＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３及びＲ１４は個々に水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルケニル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（該ヘテロアリールはピリジル、チェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリルから選ばれる）であるか、あるいはＲ１３及びＲ１４はこれらが結合している窒素と共に１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペラジニルを形成する）であり；Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシであり；Ｒ１０及びＲ１１は個々に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルである］の化合物及び薬学的に許容される酸付加塩の製造法であって、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ９、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ５及びＷは上記の通りであり、Ｒ１９はＲ１８Ｏ又はＲ１８Ｓ（Ｒ１８はＣ１−Ｃ４アルキルである）である］の化合物を、適当な条件下、反応に不活性な溶媒中、約２０℃−約１００℃で還元する、上記の方法。
１１．還元を、水素化リチウムアルミニウムを用いて行う、請求項１０の方法。