JPH03118366A - 新規なコリンエステラーゼ阻害剤としてのベンズ―アザ二環式カルバメート類 - Google Patents
新規なコリンエステラーゼ阻害剤としてのベンズ―アザ二環式カルバメート類Info
- Publication number
- JPH03118366A JPH03118366A JP2229544A JP22954490A JPH03118366A JP H03118366 A JPH03118366 A JP H03118366A JP 2229544 A JP2229544 A JP 2229544A JP 22954490 A JP22954490 A JP 22954490A JP H03118366 A JPH03118366 A JP H03118366A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- aryl
- groups
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 title abstract description 3
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 46
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 4-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract description 2
- ROASJEHPZNKHOF-UHFFFAOYSA-N hexyl carbamate Chemical compound CCCCCCOC(N)=O ROASJEHPZNKHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 5
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFXBSYPBSRSQDU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoheptane Chemical compound CCCCCCCN=C=O RFXBSYPBSRSQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SIQBPWRTJNBBER-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine Chemical compound C1CCNCC2=CC=CC=C21 SIQBPWRTJNBBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORVKAJYRZXVMJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CC(Br)C(N)=O DORVKAJYRZXVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- 241001330002 Bambuseae Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上魚胴Ｊｊ１３１
本発明は、下記の式ＩおよびＨのペンズアザニ環式力ル
ハメーＩ−類、およびこのような化合物の薬学的に受容
できる塩に関する。式Ｉの化合物は、コリンエステラー
ゼ阻害剤であって、痴呆およびアルツハイマー病にかか
っている患者の記憶を増強するのに有用である。式■の
化合物は、弐ｌの化合物の合成に用いられる新規中間体
である。下に詳細に述べるように、式Ｉの化合物および
式■の化合物のあるものは、鎮痛剤としても有用である
。
ハメーＩ−類、およびこのような化合物の薬学的に受容
できる塩に関する。式Ｉの化合物は、コリンエステラー
ゼ阻害剤であって、痴呆およびアルツハイマー病にかか
っている患者の記憶を増強するのに有用である。式■の
化合物は、弐ｌの化合物の合成に用いられる新規中間体
である。下に詳細に述べるように、式Ｉの化合物および
式■の化合物のあるものは、鎮痛剤としても有用である
。
従米久且五
アルツハイマー病は、記憶を含む認識機能において基本
的な役割を演じる基底前脳におＬＪるコリン作動性ニュ
ーロンの退化と関連する。ヘラカー（Ｂｅｃｋｅｒ）外
、ドラッグ・デベロップメント・リザーチ（Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）＋１２．
１．６３−１９５（１９８８） 、 このような退化の
結果として、この病気にかかっている患者は、アセチル
コリン合成、コリンアセチルトランスフェラーゼ活性、
アセチルコリンエステラーゼ活性およびコリン摂取に著
しい低下を示す。
的な役割を演じる基底前脳におＬＪるコリン作動性ニュ
ーロンの退化と関連する。ヘラカー（Ｂｅｃｋｅｒ）外
、ドラッグ・デベロップメント・リザーチ（Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）＋１２．
１．６３−１９５（１９８８） 、 このような退化の
結果として、この病気にかかっている患者は、アセチル
コリン合成、コリンアセチルトランスフェラーゼ活性、
アセチルコリンエステラーゼ活性およびコリン摂取に著
しい低下を示す。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がコリン作動性活性
を増大させるのに有効であり、アルツハイマーの患者の
記憶を改良するのに有用であることは、公知である。ア
セチルコリンエステラーゼ酵素を阻害することによって
、これらの化合物は、脳におけるアセチルコリン、神経
伝達物質、の水準を増大させ、その結果記憶を増強する
。上記のヘラカー（Ｂｅｃｋｅｒ）外 は、コリンエス
テラーゼ阻害後の行動変化は、脳におけるアセチルコリ
ンの予測されたピーク水準と一致するように見えること
を報告している。彼らはまた、３つの公知のアセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤、フィゾスチグミン、メトリホ
ネート、およびテトラヒドロアミノアクリジン、の効力
をも論議している。
を増大させるのに有効であり、アルツハイマーの患者の
記憶を改良するのに有用であることは、公知である。ア
セチルコリンエステラーゼ酵素を阻害することによって
、これらの化合物は、脳におけるアセチルコリン、神経
伝達物質、の水準を増大させ、その結果記憶を増強する
。上記のヘラカー（Ｂｅｃｋｅｒ）外 は、コリンエス
テラーゼ阻害後の行動変化は、脳におけるアセチルコリ
ンの予測されたピーク水準と一致するように見えること
を報告している。彼らはまた、３つの公知のアセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤、フィゾスチグミン、メトリホ
ネート、およびテトラヒドロアミノアクリジン、の効力
をも論議している。
ヨーロッパ特許第０２５３３７２号は弐（式中、
Ｒ２
Ｒ１゜
χ
Ｚおよびｍは、
この特許で
定義された通りである）のＲ２，３，３ａ、８，８ａ−
へキサヒドロ−３ａ、８（および１．３ａ、８）−ジ（
およびトす）メチルピロロ／２．３− ｂ ／インドー
ルに言及し、このような化合物がアセチルコリンエステ
ラーゼを阻害し、記憶増強ならびに鎮痛剤として有用で
あることを述べている。
へキサヒドロ−３ａ、８（および１．３ａ、８）−ジ（
およびトす）メチルピロロ／２．３− ｂ ／インドー
ルに言及し、このような化合物がアセチルコリンエステ
ラーゼを阻害し、記憶増強ならびに鎮痛剤として有用で
あることを述べている。
ヨーロッパ特許第０１５４８６１号は、式（式中、Ｒは
（Ｃｍ Ｃ２０）アルキル基、分枝アルキル基、シク
ロアルキル基またはアリール基である）のフィゾスチグ
ミン誘導体に言及し、このような化合物は、アセチルコ
リンエステラーゼを阻害し、アルツハイマー病の治療に
有用であることを述べている。
（Ｃｍ Ｃ２０）アルキル基、分枝アルキル基、シク
ロアルキル基またはアリール基である）のフィゾスチグ
ミン誘導体に言及し、このような化合物は、アセチルコ
リンエステラーゼを阻害し、アルツハイマー病の治療に
有用であることを述べている。
ユ（Ｙｕ）外、フェプス・レターズ（Ｆｅｂｓ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）別紅Ｌ １２７−１３０． （１９８８）
は、式） （式中、Ｒは上記記事に定義された通りである）のフィ
ゾスチグミン誘導体に言及し、相当するフィゾスチグミ
ンの効力と比較したときの、これらの、アセチルコリン
エステラーゼおよびブチルコリンエステラーゼの阻害剤
としての相対効力を論議している。
ｔｅｒｓ）別紅Ｌ １２７−１３０． （１９８８）
は、式） （式中、Ｒは上記記事に定義された通りである）のフィ
ゾスチグミン誘導体に言及し、相当するフィゾスチグミ
ンの効力と比較したときの、これらの、アセチルコリン
エステラーゼおよびブチルコリンエステラーゼの阻害剤
としての相対効力を論議している。
アク・ンク（八ｔａｃｋ）外、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ＋ ２４９ １＋ １９４−２０２
（１９８９）は、フィゾスチグミンの一定のカルバモイ
ルおよびＮ（１）−置換された類似化合物に言及し、フ
ィゾスチグミンと比較したときの、これらのコリンエス
テラーゼ阻害剤としての相対効力を論議している。
ｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ＋ ２４９ １＋ １９４−２０２
（１９８９）は、フィゾスチグミンの一定のカルバモイ
ルおよびＮ（１）−置換された類似化合物に言及し、フ
ィゾスチグミンと比較したときの、これらのコリンエス
テラーゼ阻害剤としての相対効力を論議している。
プルファン（Ｂｒｕｆａｎｉ）外、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、＋ １５７１１５−１２０ （１９８６）は
、式 （式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｒ２は水素である）
のフィゾスチグミン類似化合物に言及し、このような化
合物が抗コリンエステラーゼ活性を有することを述べて
いる。
ｃｈｅｍ、＋ １５７１１５−１２０ （１９８６）は
、式 （式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｒ２は水素である）
のフィゾスチグミン類似化合物に言及し、このような化
合物が抗コリンエステラーゼ活性を有することを述べて
いる。
公知のコリンエステラーゼ阻害剤は、比較的小さい濃度
領域にわたって有用であり、有効領域よりも事実上高い
濃度では極端に有毒になるという不利な副作用を示す。
領域にわたって有用であり、有効領域よりも事実上高い
濃度では極端に有毒になるという不利な副作用を示す。
また、二１リンエステラーゼ阻害と、このような阻害に
続くアセチルコリン濃度の変化との間の関係は、予測す
ることができず、単にパーセントコリンエステラーゼ阻
害の結果ではなく、そして個々の薬の性質によって強く
影否されることが示された。そのため、新規なコリンエ
ステラーゼ阻害剤が強く必要とされている。
続くアセチルコリン濃度の変化との間の関係は、予測す
ることができず、単にパーセントコリンエステラーゼ阻
害の結果ではなく、そして個々の薬の性質によって強く
影否されることが示された。そのため、新規なコリンエ
ステラーゼ阻害剤が強く必要とされている。
の ” し ゛ る 古本発明は、式
〔式中、ｍ、ｎ、０． ｑ、Ｐおよびｒは各々、０か
ら３までの整数であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ１は、水素； （ｃ＋ Ｃ４）アルキル基；
（Ｃ３Ｃｏ）シクロアルキル基： （ｃｓ−ｃ８＞シ
クロアルキル（ＣＩ Ｃ４）アルキル基； （Ｃ，
−Ｃ４）アルケニル（ＣＩ Ｃ４）アルキル基；アリ
ール−（ＣＩ Ｃ４）アルキル基（ここで、アリール
部分はフェニル基およびナフチル基より成る群から選択
され、そしてこのアリール部分は、場合により（Ｃ，−
Ｃ，）アルキル基、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基、ハロ
ゲン、アミノ基、およびトリフルオロメチル基より成る
群から選択される１個以上の置換基で置換されていても
よい）；またはヘテロアリール−（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ル基（ここでヘテロアリール部分は、ピリジル基、チエ
ニル基、フラニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イン
ドリル基、ピリミジル基より成る群から選択され、そし
てこのヘテロアリール部分は、場合により、（ＣＩ−Ｃ
４）アルキル基、（ＣＣ４）アルコキシ基、ハロゲン、
アミノ基、およびトリフルオロメチル基より成る群から
選択される１個以上の置換基で置換されてい′ζもよい
）であり； Ｒ２は、−ＣＹＮＲ５Ｒ’であり； Ｙは、ＯまたはＳであり； Ｒ５は、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基ｉ （Ｃ３Ｃｏ）
シクロアルキル基； （Ｃ４ＣＩ□）ビシクロア
ルキル基；（ＣＺ〜ｃｅ） シクロアルケニル基；アリ
ール（Ｃ。
ら３までの整数であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ１は、水素； （ｃ＋ Ｃ４）アルキル基；
（Ｃ３Ｃｏ）シクロアルキル基： （ｃｓ−ｃ８＞シ
クロアルキル（ＣＩ Ｃ４）アルキル基； （Ｃ，
−Ｃ４）アルケニル（ＣＩ Ｃ４）アルキル基；アリ
ール−（ＣＩ Ｃ４）アルキル基（ここで、アリール
部分はフェニル基およびナフチル基より成る群から選択
され、そしてこのアリール部分は、場合により（Ｃ，−
Ｃ，）アルキル基、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基、ハロ
ゲン、アミノ基、およびトリフルオロメチル基より成る
群から選択される１個以上の置換基で置換されていても
よい）；またはヘテロアリール−（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ル基（ここでヘテロアリール部分は、ピリジル基、チエ
ニル基、フラニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イン
ドリル基、ピリミジル基より成る群から選択され、そし
てこのヘテロアリール部分は、場合により、（ＣＩ−Ｃ
４）アルキル基、（ＣＣ４）アルコキシ基、ハロゲン、
アミノ基、およびトリフルオロメチル基より成る群から
選択される１個以上の置換基で置換されてい′ζもよい
）であり； Ｒ２は、−ＣＹＮＲ５Ｒ’であり； Ｙは、ＯまたはＳであり； Ｒ５は、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基ｉ （Ｃ３Ｃｏ）
シクロアルキル基； （Ｃ４ＣＩ□）ビシクロア
ルキル基；（ＣＺ〜ｃｅ） シクロアルケニル基；アリ
ール（Ｃ。
Ｃ４）アルキル基（ここでアリール部分は、フェニル基
およびチエニル基より成る群から選択され、そしてこの
アリール部分は、場合により、（ＣＩＣ４）アルキル基
、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アミノ基、ハロゲンお
よびトリフルオロメチル基より成る群から別個に選択さ
れる１個以上の置換基で置換されていてもよい）；ヘテ
ロ−アルキル基（ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、 Ｏおよ
びＳより成る群から選択される）；フェニル基およびナ
フチル基より成る群から選択される了り−ル基；ピリジ
ル基、ナフチル基、フラニル基、ピラジニル基、ピロリ
ル基、インドリルおよびピリミジル基より成る群から選
択されるヘテロアリール基；であるが、ここで上記アリ
ールおよびヘテロアリール基は、場合により、（ＣＩ−
Ｃ４）アルキル基、（ＣＩＣ４）アルコキシ基、ハロゲ
ン、アミノ基、およびトリフルオロメチル基より成る群
から別個に選択される１個以上の置換基で置換されてい
てもよく；Ｒ６は、水素または（ｃ＋ ＣＩ□）アル
キル基であるか； またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と
ともに、複素環含有基（ここで複素環部分は１−ピロリ
ジニル基、１−ピペリジニル基、４モルホリニル基、４
−チオモルホリニル基、１ピペラジニル基、およびすべ
ての他の３ないし１２員アザ環およびアザニ環部分より
成る群から選択され、そしてこの複素環、アザ環および
アザニ環部分は、場合により（ＣＩ Ｃ４）アルキル
基、（ＣＩＣ４）アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基およ
びベンジル基より成る群からの１個以上の置換基で置換
されていてもよい）；フェニル基およびナフチル基より
成る群から選択されるアリール基；アリール（ＣＩ
Ｃ４）アルキル基（ここで、アリール部分は、フェニル
基およびナフチル基から選択される）；またはピリジル
基、チエニル基、フラニル基およびインドリル基より成
る群から選択されるヘテロアリール基；を形成するがこ
こで上記アリール部分およびアリールおよびヘテロアリ
ール基は、場合により（ＣＩ Ｃ４）アルキル基、（
ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基、ハロゲン、アミン基および
トリフルオロメチル基より成る群から別個に選択される
１個以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ３は水素； （ＣＩ Ｃ４）アルキル基； （
Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ基ニアミノ基； （ＣＩ−Ｃ
４）アルキルアミノ基；または（ＣＩ Ｃ４）ジアル
キルアミノ基；であり； そして各Ｒ４は、別個に、水素；ニトリル基；（ＣＩ
Ｃ４）アルキル基；フェニル基；ハロゲン；ニトロ基
；トリフルオロメチル基； （Ｃ，−Ｃ，）アルコキ
シ基；カルボキシレート；ヒドロキシ基；アミノ基；
（Ｃ，−Ｃ４）アルキルカルボニル基；フェニルカル
ボニルＭ； （ｃ、−ｃ４）アルコキシカルボニル基
；アミノカルボニル基、 （Ｃ，−Ｃ４）アルキルア
ミノカルボニル基； （ＣＩ−Ｃ４）ジアルキルアミ
ノカルボニル基； （ＣＩ−Ｃ４）アルキルアミノＭ
： （ＣＩ−Ｃ４）ジアルキルアミノ基；ヘンシルア
ミ／基； （ｃＩ−ｃｎ）アルキルベンジルアミノ基
；（ｃＩ−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ基；および
フェニルカルボニルアミン基；より成る群から選択され
るが、 但し、ＸがＯであって、Ｒ２がメチル基であるとき、Ｒ
３は水素ではない。〕 の化合物に関する。
およびチエニル基より成る群から選択され、そしてこの
アリール部分は、場合により、（ＣＩＣ４）アルキル基
、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アミノ基、ハロゲンお
よびトリフルオロメチル基より成る群から別個に選択さ
れる１個以上の置換基で置換されていてもよい）；ヘテ
ロ−アルキル基（ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、 Ｏおよ
びＳより成る群から選択される）；フェニル基およびナ
フチル基より成る群から選択される了り−ル基；ピリジ
ル基、ナフチル基、フラニル基、ピラジニル基、ピロリ
ル基、インドリルおよびピリミジル基より成る群から選
択されるヘテロアリール基；であるが、ここで上記アリ
ールおよびヘテロアリール基は、場合により、（ＣＩ−
Ｃ４）アルキル基、（ＣＩＣ４）アルコキシ基、ハロゲ
ン、アミノ基、およびトリフルオロメチル基より成る群
から別個に選択される１個以上の置換基で置換されてい
てもよく；Ｒ６は、水素または（ｃ＋ ＣＩ□）アル
キル基であるか； またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と
ともに、複素環含有基（ここで複素環部分は１−ピロリ
ジニル基、１−ピペリジニル基、４モルホリニル基、４
−チオモルホリニル基、１ピペラジニル基、およびすべ
ての他の３ないし１２員アザ環およびアザニ環部分より
成る群から選択され、そしてこの複素環、アザ環および
アザニ環部分は、場合により（ＣＩ Ｃ４）アルキル
基、（ＣＩＣ４）アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基およ
びベンジル基より成る群からの１個以上の置換基で置換
されていてもよい）；フェニル基およびナフチル基より
成る群から選択されるアリール基；アリール（ＣＩ
Ｃ４）アルキル基（ここで、アリール部分は、フェニル
基およびナフチル基から選択される）；またはピリジル
基、チエニル基、フラニル基およびインドリル基より成
る群から選択されるヘテロアリール基；を形成するがこ
こで上記アリール部分およびアリールおよびヘテロアリ
ール基は、場合により（ＣＩ Ｃ４）アルキル基、（
ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基、ハロゲン、アミン基および
トリフルオロメチル基より成る群から別個に選択される
１個以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ３は水素； （ＣＩ Ｃ４）アルキル基； （
Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ基ニアミノ基； （ＣＩ−Ｃ
４）アルキルアミノ基；または（ＣＩ Ｃ４）ジアル
キルアミノ基；であり； そして各Ｒ４は、別個に、水素；ニトリル基；（ＣＩ
Ｃ４）アルキル基；フェニル基；ハロゲン；ニトロ基
；トリフルオロメチル基； （Ｃ，−Ｃ，）アルコキ
シ基；カルボキシレート；ヒドロキシ基；アミノ基；
（Ｃ，−Ｃ４）アルキルカルボニル基；フェニルカル
ボニルＭ； （ｃ、−ｃ４）アルコキシカルボニル基
；アミノカルボニル基、 （Ｃ，−Ｃ４）アルキルア
ミノカルボニル基； （ＣＩ−Ｃ４）ジアルキルアミ
ノカルボニル基； （ＣＩ−Ｃ４）アルキルアミノＭ
： （ＣＩ−Ｃ４）ジアルキルアミノ基；ヘンシルア
ミ／基； （ｃＩ−ｃｎ）アルキルベンジルアミノ基
；（ｃＩ−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ基；および
フェニルカルボニルアミン基；より成る群から選択され
るが、 但し、ＸがＯであって、Ｒ２がメチル基であるとき、Ｒ
３は水素ではない。〕 の化合物に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の合成に使用される新規な
中間体にも関する。これらの化合物は、下の式１１ （式中、Ｒ’、 Ｒ’、 Ｒ’、 Ｘ、 ｍ、 ｎ、
ｏ、 ｐ、 ｑおよびｒは、上記式Ｉについて定義
した通りであり、そしてＲ２は、Ｈまたは（ＣＩ Ｃ
４）アルキル基であるが、但し、Ｘが０であって、Ｒ２
がメチル基であるとき、Ｒ３は水素ではない） を有する。
中間体にも関する。これらの化合物は、下の式１１ （式中、Ｒ’、 Ｒ’、 Ｒ’、 Ｘ、 ｍ、 ｎ、
ｏ、 ｐ、 ｑおよびｒは、上記式Ｉについて定義
した通りであり、そしてＲ２は、Ｈまたは（ＣＩ Ｃ
４）アルキル基であるが、但し、Ｘが０であって、Ｒ２
がメチル基であるとき、Ｒ３は水素ではない） を有する。
その、式Ｉのコリンエステラーゼ阻害剤を合成すること
における用途に加えて、Ｒ２が水素である式■の化合物
は、鎮痛剤として有用である。式Ｉの化合物もまた、鎮
痛剤として有用である。
における用途に加えて、Ｒ２が水素である式■の化合物
は、鎮痛剤として有用である。式Ｉの化合物もまた、鎮
痛剤として有用である。
本発明はまた、式ＩおよびＨの化合物の薬学的に受容で
きる酸付加塩に関する。このような薬学的に受容できる
酸付加塩の例は、塩酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、フマ
ール酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、蓚酸、臭化
水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−
トルイル酒石酸、およびマンデル酸の塩である。
きる酸付加塩に関する。このような薬学的に受容できる
酸付加塩の例は、塩酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、フマ
ール酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、蓚酸、臭化
水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−
トルイル酒石酸、およびマンデル酸の塩である。
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容
できる酸付加塩、および薬学的に受容できるキャリヤー
より成る、コリンエステラーゼを阻害する薬剤組成物に
関する。
できる酸付加塩、および薬学的に受容できるキャリヤー
より成る、コリンエステラーゼを阻害する薬剤組成物に
関する。
本発明はさらに、哺乳動物に、コリンエステラーゼを阻
害するのに有効な量の、式Ｉの化合物またはその薬学的
に受容できる酸付加塩を投与することより成る、哺乳動
物においてコリンエステラーゼを阻害する方法に関する
。
害するのに有効な量の、式Ｉの化合物またはその薬学的
に受容できる酸付加塩を投与することより成る、哺乳動
物においてコリンエステラーゼを阻害する方法に関する
。
本発明はさらに、哺乳動物に、記憶を増強するかまたは
、アルツハイマー病を治療または予防するのに有効な量
の、式■の化合物またはその薬学的に受容できる酸付加
塩を投与することより成る、哺乳動物において、記憶を
増強させるかまたはアルツハイマー病を治療または予防
する方法に関する。
、アルツハイマー病を治療または予防するのに有効な量
の、式■の化合物またはその薬学的に受容できる酸付加
塩を投与することより成る、哺乳動物において、記憶を
増強させるかまたはアルツハイマー病を治療または予防
する方法に関する。
本発明はさらに、哺乳動物に、痛みを軽減し、減少させ
または予防するのに有効な量の式■の化合物またはその
薬学的に受容できる酸付加塩を投与することより成る、
哺乳動物において、痛みを軽減し、減少させまたは予防
する方法に関する。
または予防するのに有効な量の式■の化合物またはその
薬学的に受容できる酸付加塩を投与することより成る、
哺乳動物において、痛みを軽減し、減少させまたは予防
する方法に関する。
本明細書中で使用するとき、′°哺乳動物°°という語
には、ヒトが含まれる。
には、ヒトが含まれる。
“（ＣＩ Ｃ４）アルキルカルボニル基“°という詔
は、式 （式中、Ｒ７は（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基である）の置
換基を指す。
は、式 （式中、Ｒ７は（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基である）の置
換基を指す。
“フェニルカルボニル基゛という語は、Ｒ７がフェニル
基である、上記式Ｖの置換基を指す。
基である、上記式Ｖの置換基を指す。
゛（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルボニル基パという語は
、Ｒ７が（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である、上記式
■の置換基を指す。
、Ｒ７が（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である、上記式
■の置換基を指す。
′“アミノカルボニル基パという語は、式（式中、Ｒ″
′およびＲ９は、ともに水素である）の置換基を指す。
′およびＲ９は、ともに水素である）の置換基を指す。
” （ＣＩ Ｃ４）アルキルアミノカルボニル基“と
いう語は、ＲＩ′が（ｃ＋ Ｃ４）アルキル基であり
、Ｒ９が水素である、上記式■の置換基を指す。
いう語は、ＲＩ′が（ｃ＋ Ｃ４）アルキル基であり
、Ｒ９が水素である、上記式■の置換基を指す。
” （ｃ、−ｃ、）ジアルキルアミノ基゛′という語は
Ｒ８およびＲ９が各々別個に（ＣＩ Ｃ４）アルキル
基である、上記式■の置換基を指す。
Ｒ８およびＲ９が各々別個に（ＣＩ Ｃ４）アルキル
基である、上記式■の置換基を指す。
′″（ＣＩ−Ｃ４）アルキルアミノ基゛という語はＲ′
。
。
が水素であり、Ｒ１１が（ＣＩ Ｃ４）アルキル基で
ある式−ＮＲ１ＯＲ１１の置換基を指す。
ある式−ＮＲ１ＯＲ１１の置換基を指す。
“（ＣＩ Ｃ４）ジアルキルカルボニルアミノ基”と
いう語は、ＲＩｏおよびＲ目が各々別個に（ＣＣ１）ア
ルキル基である、弐−ＮＲＩＯＲｌｌ の置換基を指す
。
いう語は、ＲＩｏおよびＲ目が各々別個に（ＣＣ１）ア
ルキル基である、弐−ＮＲＩＯＲｌｌ の置換基を指す
。
“ヘンシルアミノ基“という語は、ＲＩｏが水素であり
、Ｒ１＋ がベンジル基である、式−ＮＲ”Ｒ’の置換
基を指す。
、Ｒ１＋ がベンジル基である、式−ＮＲ”Ｒ’の置換
基を指す。
” （ＣＩ−Ｃ４）アルキルヘンシルアミノ基°゛とい
う語は、Ｒｌｏが（ＣＩ Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒがヘンシル基である、弐−ＮＲＩＯＲｌｌの置換基を
指す。
う語は、Ｒｌｏが（ＣＩ Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒがヘンシル基である、弐−ＮＲＩＯＲｌｌの置換基を
指す。
” （ＣＩ−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ基“とい
う語は、式 （式中、ＲＩ２は水素であり、Ｒ１３は（ＣＩ−Ｃａ）
アルキル基である）の置換基を指す。
う語は、式 （式中、ＲＩ２は水素であり、Ｒ１３は（ＣＩ−Ｃａ）
アルキル基である）の置換基を指す。
本発明せさらに、哺乳動物に、痛みを軽減し、減少させ
または予防するのに有効な量の、Ｒ２が水素である式■
の化合物、またはその薬学的に受容できる酸付加塩を投
与することにより成る、哺乳動物において、痛みを軽減
し、減少させあるいは予防する方法に関する。
または予防するのに有効な量の、Ｒ２が水素である式■
の化合物、またはその薬学的に受容できる酸付加塩を投
与することにより成る、哺乳動物において、痛みを軽減
し、減少させあるいは予防する方法に関する。
好ましい本発明の化合物は、Ｘが０であり、１ンがメチ
ル基、エチル基、プロピル基、またはヘンシル基であり
、Ｒ３が水素またはメチル基であり、Ｒ４が水素であり
、Ｙが０であり、Ｒ５がｎ−ブチル基、ｎ−プロピル基
、ｎ−ヘプチル基、ｎ〜へ４−シル基、ヘンシル基また
はフェニル基であり、Ｒ６が水素であり、ｍが１であり
、ｐが２であり、そしてｎ、ｏおよびｑの各々が０であ
る、上記式Ｉの化合物である。
ル基、エチル基、プロピル基、またはヘンシル基であり
、Ｒ３が水素またはメチル基であり、Ｒ４が水素であり
、Ｙが０であり、Ｒ５がｎ−ブチル基、ｎ−プロピル基
、ｎ−ヘプチル基、ｎ〜へ４−シル基、ヘンシル基また
はフェニル基であり、Ｒ６が水素であり、ｍが１であり
、ｐが２であり、そしてｎ、ｏおよびｑの各々が０であ
る、上記式Ｉの化合物である。
本発明の特定の化合物は、次のものである：１．５−メ
タノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピノ−７−オールーヘキシルカルハ
ミン酸エステル； １．５−メタノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−】Ｈ−３−ヘンズアゼピノー７−オールーフェ
ニルカルバミン酸エステル； １．５−メタノ−２−メチル−１，２，３，４，５，６
−へキサヒドロ−２−ベンズアザシクロオクテン−８−
オール−ヘプチルカルバミン酸エステル；１．５−メタ
ン−３−メチル−Ｃ２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−３−ベンズアザシクロオクテン−８−オール−ヘキシ
ルカルバミン酸エステル；１．５−エタノ−３−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ヘンズア
ゼピノ−７−オールーへキシルカルバミン酸エステル； １．５−プロパノ−２−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−２−ヘンズアゼピノ−７−オールへキ
シルカルバミン酸エステル； １．５−エタノ−２−メチル−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−２−ベンズアザシクロオクテン−８−
オール−へキシルカルバミン酸エステル；１．５−ツク
ノー３−メチル−２，３，４，５−テＩ・ラヒドＩ Ｈ
−９−ジメチルアミノ−３−ヘンズアゼ７−オールーヘ
キシル力ルハミン酸エステピノ ル； １．５−エタノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ・−ＩＨ−８−クロロ−３−ベンズアゼピノ−７
オールーへブチルカルバミン酸エステル；および １．５−メタノ−２−ヘンシル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−９−エトキシ−２−ヘンズアゼピノ７
一オールーへキシルカルバミン酸エステル。
タノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピノ−７−オールーヘキシルカルハ
ミン酸エステル； １．５−メタノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−】Ｈ−３−ヘンズアゼピノー７−オールーフェ
ニルカルバミン酸エステル； １．５−メタノ−２−メチル−１，２，３，４，５，６
−へキサヒドロ−２−ベンズアザシクロオクテン−８−
オール−ヘプチルカルバミン酸エステル；１．５−メタ
ン−３−メチル−Ｃ２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−３−ベンズアザシクロオクテン−８−オール−ヘキシ
ルカルバミン酸エステル；１．５−エタノ−３−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ヘンズア
ゼピノ−７−オールーへキシルカルバミン酸エステル； １．５−プロパノ−２−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−２−ヘンズアゼピノ−７−オールへキ
シルカルバミン酸エステル； １．５−エタノ−２−メチル−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−２−ベンズアザシクロオクテン−８−
オール−へキシルカルバミン酸エステル；１．５−ツク
ノー３−メチル−２，３，４，５−テＩ・ラヒドＩ Ｈ
−９−ジメチルアミノ−３−ヘンズアゼ７−オールーヘ
キシル力ルハミン酸エステピノ ル； １．５−エタノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ・−ＩＨ−８−クロロ−３−ベンズアゼピノ−７
オールーへブチルカルバミン酸エステル；および １．５−メタノ−２−ヘンシル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−９−エトキシ−２−ヘンズアゼピノ７
一オールーへキシルカルバミン酸エステル。
式Ｉの化合物は光学中心を有し、そのため異なる立体異
性体配置で生じる。本発明には、その混合物を含む、こ
のような式Ｉの化合物のすべての異性体が包含される。
性体配置で生じる。本発明には、その混合物を含む、こ
のような式Ｉの化合物のすべての異性体が包含される。
止に邂侠すＡ太汝辺手殺
式Ｉ（例えばＩＡ、 ＩＢ、 ＩＣ，ＴＩ）、 ＩＤ’
、ＩＢおよびＩＰ）および■（例えばｎＡおよびＩＩ
Ｂ）を有する本発明の化合物の製法を、下記の反応工程
で具体的に説明する。
、ＩＢおよびＩＰ）および■（例えばｎＡおよびＩＩ
Ｂ）を有する本発明の化合物の製法を、下記の反応工程
で具体的に説明する。
他に説明がある場合を除き、これらの反応工程およびそ
れに続（論議における式■＾、 ＩＢ、 ｒｃ、 Ｉｌ
ｌ。
れに続（論議における式■＾、 ＩＢ、 ｒｃ、 Ｉｌ
ｌ。
ＩＤ’ 、ＩＥおよびＩＦ中７７）Ｒ’、 ｌ？２．
Ｒ’、 ｌ？″’、 Ｒ６，ＸＹ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ
およびｒは、これらが式Ｉについて定義された通りに定
義される。
Ｒ’、 ｌ？″’、 Ｒ６，ＸＹ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ
およびｒは、これらが式Ｉについて定義された通りに定
義される。
同様に、他に説明がある場合を除き、これらの反応工程
およびそれに続く論議における、式１１ＡおよびＩＩＢ
中のＲ’、 Ｒ”、 Ｒ’、 Ｒ５，Ｒ’、 Ｘ、 Ｙ
、 ｍ。
およびそれに続く論議における、式１１ＡおよびＩＩＢ
中のＲ’、 Ｒ”、 Ｒ’、 Ｒ５，Ｒ’、 Ｘ、 Ｙ
、 ｍ。
ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、これらが式■について定義
された通りに定義される。
された通りに定義される。
５
反邦−１
６
■Ｄ
７
反応工程１に関しては、Ｒ２が（ＣＩ Ｃ４）アルキ
ル基であって、Ｒ４が水素、ニトリル基、（ＣＩ−Ｃ４
）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリ
フルオロメチル基または（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基で
ある式ＩＡを有する本発明の化合物は、Ｒ２が（Ｃ，−
Ｃ４）アルキル基であって、Ｒ４が水素、ニトリル基、
（ＣＩ Ｃｓ）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、
ニトロ基、トリフルオロメチル基または（ｃ＋ Ｃ４
）アルコキシ基である弐■の化合物を、水素化アルミニ
ウムリチウムまたはボラン−テトラヒドロフラン錯体の
ような還元剤と反応させることによって製造することが
できる。この弐■の化合物と還元剤との反応は、典型的
には、テトラヒドロフランのような非プロトン性の不活
性溶媒中で実施する。その他の適当な溶媒は、トルエン
およびエーテルである。適当な反応温度は、約室温から
この反応混合物の還流温度までである。
ル基であって、Ｒ４が水素、ニトリル基、（ＣＩ−Ｃ４
）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリ
フルオロメチル基または（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基で
ある式ＩＡを有する本発明の化合物は、Ｒ２が（Ｃ，−
Ｃ４）アルキル基であって、Ｒ４が水素、ニトリル基、
（ＣＩ Ｃｓ）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、
ニトロ基、トリフルオロメチル基または（ｃ＋ Ｃ４
）アルコキシ基である弐■の化合物を、水素化アルミニ
ウムリチウムまたはボラン−テトラヒドロフラン錯体の
ような還元剤と反応させることによって製造することが
できる。この弐■の化合物と還元剤との反応は、典型的
には、テトラヒドロフランのような非プロトン性の不活
性溶媒中で実施する。その他の適当な溶媒は、トルエン
およびエーテルである。適当な反応温度は、約室温から
この反応混合物の還流温度までである。
Ｒ２が（ＣＩ Ｃ４）アルキル基であって、Ｒ４が水
素、ニトリル基、（Ｃ＝Ｃイ）アルキル基、フェニル基
、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または（
ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＢを有する本発
明の化合物は、Ｒ２が（Ｃ１Ｒ４）アルキル基であって
、Ｒ４が水素、ニトリル基、（ＣＩ Ｃ４）アルキル
基、フェニル基、ハロゲン、二ｉ・口基、トリフルオロ
メチル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式
ＩＡの化合物を、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジ
アルキルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムのよ
うな塩基の存在において、式Ｒ’Ｚ ［式中Ｚは、ハ
ロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレート（
ｔｒｉｆｌａｔｅ）のような脱離基である）のアルキル
化剤と反応させることによって製造することができる。
素、ニトリル基、（Ｃ＝Ｃイ）アルキル基、フェニル基
、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または（
ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＢを有する本発
明の化合物は、Ｒ２が（Ｃ１Ｒ４）アルキル基であって
、Ｒ４が水素、ニトリル基、（ＣＩ Ｃ４）アルキル
基、フェニル基、ハロゲン、二ｉ・口基、トリフルオロ
メチル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式
ＩＡの化合物を、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジ
アルキルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムのよ
うな塩基の存在において、式Ｒ’Ｚ ［式中Ｚは、ハ
ロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレート（
ｔｒｉｆｌａｔｅ）のような脱離基である）のアルキル
化剤と反応させることによって製造することができる。
ジメチルホルムアミドが好ましい溶媒であるが、テトラ
ヒドロフランおよび塩化メチレンのような他の溶媒も、
使用することができる。反応は、約２５°Ｃで実施する
のが好ましいが、約室温から反応混合物の還流温度まで
の温度が受容できる。
ヒドロフランおよび塩化メチレンのような他の溶媒も、
使用することができる。反応は、約２５°Ｃで実施する
のが好ましいが、約室温から反応混合物の還流温度まで
の温度が受容できる。
Ｒ２が（ＣＩ Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ４が水素
、ニトリルＬ （Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル
基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または
（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基であり、そしてＲ１が水素
ではない、式ＩＢを有する本発明の化合物は、別法とし
て、Ｒ２が（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基であって、Ｒ４が
水素、ニトリル基、（ＣＩ Ｃ４）アルキル基、フェ
ニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基ま
たは（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＡの化合
物から、このような式ＩＡの化合物を、無水酢酸、塩化
プロピオニル、塩化ベンゾイル、または塩化アセチルの
ようなアシル化剤でアシル化し、それによって得られる
生成物を、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン−
硫化ジメチル錯体のような還元剤で還元することによっ
て、製造することができる。このアシル化段階は、テト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約室温から反
応混合物の還流温度までの温度で実施する、還流温度が
好ましい。
、ニトリルＬ （Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル
基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または
（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基であり、そしてＲ１が水素
ではない、式ＩＢを有する本発明の化合物は、別法とし
て、Ｒ２が（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基であって、Ｒ４が
水素、ニトリル基、（ＣＩ Ｃ４）アルキル基、フェ
ニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基ま
たは（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＡの化合
物から、このような式ＩＡの化合物を、無水酢酸、塩化
プロピオニル、塩化ベンゾイル、または塩化アセチルの
ようなアシル化剤でアシル化し、それによって得られる
生成物を、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン−
硫化ジメチル錯体のような還元剤で還元することによっ
て、製造することができる。このアシル化段階は、テト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約室温から反
応混合物の還流温度までの温度で実施する、還流温度が
好ましい。
Ｒ２が（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ４が塩素、
臭素またはニトロ基である、式ＩＢを有する本発明の化
合物はまた、Ｒ２が（ＣＩ （：４）アルキル基であ
り、Ｒ４が水素である式ＩＴ３の化合物を、各々Ｎクロ
ロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはテ
トラフルオロホウ酸ニトロニウムと反応させることによ
って得ることもできる。約０°Ｃから室温までの温度が
、適当であり、各反応に対する最適温度は、薄層クロマ
トグラフィーを用いて反応を監視することによって決定
することができる。
臭素またはニトロ基である、式ＩＢを有する本発明の化
合物はまた、Ｒ２が（ＣＩ （：４）アルキル基であ
り、Ｒ４が水素である式ＩＴ３の化合物を、各々Ｎクロ
ロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはテ
トラフルオロホウ酸ニトロニウムと反応させることによ
って得ることもできる。約０°Ｃから室温までの温度が
、適当であり、各反応に対する最適温度は、薄層クロマ
トグラフィーを用いて反応を監視することによって決定
することができる。
Ｒ４が、水素、ニトリル基、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基
、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基または（ｃ、−Ｒ４）アルコキシ基である、式ＩＩ
Ａを有する本発明の化合物は、Ｒ２が（ＣＣ４）アルキ
ル基であり、Ｒ４が水素、ニトリル基、（Ｃ１Ｃ４）ア
ルキル基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフル
オロメチル基または（ＣＩ Ｃ４＞アルコキシ基であ
る式ＩＢの化合物を、好ましくは、臭化水素酸の４８パ
ーセント溶液で、加水分解することによって、製造する
ことができる。塩化メチレン中の、三臭化ボウ素、三塩
化アルミニウムおよび沃化トリメチルシリルのような他
の加水分解剤も適する。加水分解反応のための温度は、
約−６０“Ｃないし室温の範囲にわたってもよいが、室
温が好ましい。
、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基または（ｃ、−Ｒ４）アルコキシ基である、式ＩＩ
Ａを有する本発明の化合物は、Ｒ２が（ＣＣ４）アルキ
ル基であり、Ｒ４が水素、ニトリル基、（Ｃ１Ｃ４）ア
ルキル基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフル
オロメチル基または（ＣＩ Ｃ４＞アルコキシ基であ
る式ＩＢの化合物を、好ましくは、臭化水素酸の４８パ
ーセント溶液で、加水分解することによって、製造する
ことができる。塩化メチレン中の、三臭化ボウ素、三塩
化アルミニウムおよび沃化トリメチルシリルのような他
の加水分解剤も適する。加水分解反応のための温度は、
約−６０“Ｃないし室温の範囲にわたってもよいが、室
温が好ましい。
Ｒ４が、水素、ニトリル基、（ＣＩ Ｃ４）アルキル
基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である、式
ＩＣを有する本発明の化合物は、Ｒ４が水素、二） Ｉ
Ｊル基、（ＣＩ ０４）アルキル基、フェニル基、ハ
ロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または（ｃ＋
Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＩＡの化合物を、乾
燥テトラヒドロフラン、乾燥エーテル、ベンゼンまたは
トルエンのような非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリ
ウムまたはナトリウムのような触媒塩基の存在において
、弐Ｒ’Ｎ＝Ｃ＝Ｙの化合物と反応させることによって
、製造することができる。この反応は、好ましくは、室
温で実施するが、約０°Ｃから４０°Ｃまでの温度が受
容できる。好ましい溶媒は、乾燥テトラヒドロフランで
あり、好ましい触媒は、水素化ナトリウムである。
基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である、式
ＩＣを有する本発明の化合物は、Ｒ４が水素、二） Ｉ
Ｊル基、（ＣＩ ０４）アルキル基、フェニル基、ハ
ロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または（ｃ＋
Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＩＡの化合物を、乾
燥テトラヒドロフラン、乾燥エーテル、ベンゼンまたは
トルエンのような非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリ
ウムまたはナトリウムのような触媒塩基の存在において
、弐Ｒ’Ｎ＝Ｃ＝Ｙの化合物と反応させることによって
、製造することができる。この反応は、好ましくは、室
温で実施するが、約０°Ｃから４０°Ｃまでの温度が受
容できる。好ましい溶媒は、乾燥テトラヒドロフランで
あり、好ましい触媒は、水素化ナトリウムである。
Ｒ４が、水素、ニトリル基、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基
、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である、式Ｉ
Ｄを有する本発明の化合物は、Ｒ４が水素、ニトリル基
、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、
ニトロ基、トリフルオロメチル基または（Ｃ，Ｃ４）ア
ルコキシ基である式ＩＩＡの化合物を１１１′−カルボ
ニルジイミダゾールの存在において、約Ｏ℃から反応混
合物の還流温度までの温度で、式１１ＮＲ’Ｒ６の化合
物と反応させることによって製造することができる。
、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である、式Ｉ
Ｄを有する本発明の化合物は、Ｒ４が水素、ニトリル基
、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、
ニトロ基、トリフルオロメチル基または（Ｃ，Ｃ４）ア
ルコキシ基である式ＩＩＡの化合物を１１１′−カルボ
ニルジイミダゾールの存在において、約Ｏ℃から反応混
合物の還流温度までの温度で、式１１ＮＲ’Ｒ６の化合
物と反応させることによって製造することができる。
Ｒ４が、水素、ニトリル基、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基
、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＤ
の化合物は別法として、Ｒ４が水素、ニトリル基、（Ｃ
Ｉ Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基または（ＣＩ Ｃ４）ア
ルコキシ基である式１１Ａの化合物を、乾燥ジメチルホ
ルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウ
ムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在において
、式Ｒ５Ｒ６ＮＣＹ（Ｊの化合物と反応させることによ
って、製造することができる。その他の適当な溶媒は、
塩化メチレンおよび乾燥テトラヒドロフランである。こ
の反応は、典型的には、約室温から反応混合物の還流温
度までの温度で実施する。
、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＤ
の化合物は別法として、Ｒ４が水素、ニトリル基、（Ｃ
Ｉ Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基または（ＣＩ Ｃ４）ア
ルコキシ基である式１１Ａの化合物を、乾燥ジメチルホ
ルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウ
ムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在において
、式Ｒ５Ｒ６ＮＣＹ（Ｊの化合物と反応させることによ
って、製造することができる。その他の適当な溶媒は、
塩化メチレンおよび乾燥テトラヒドロフランである。こ
の反応は、典型的には、約室温から反応混合物の還流温
度までの温度で実施する。
反応工程２に具体的に示したように、Ｒ４が、水素、ニ
トリル基、（ＣＩ Ｃ４）アルキル基、フェニル基、
ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または（Ｃ
Ｉ Ｃ４）アルコキシ基である、弐ＩＥ。
トリル基、（ＣＩ Ｃ４）アルキル基、フェニル基、
ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または（Ｃ
Ｉ Ｃ４）アルコキシ基である、弐ＩＥ。
ＩＩＢおよびＩＦを有する本発明の化合物は、次のよう
にして製造することができる。Ｒ４が、水素、ニトリル
基、（ＣＩ Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ハロゲ
ン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または（ｃ＋
Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＤ’の化合物を、約１５
０から約２００°Ｃまでの温度に加熱して、転位反応に
よって、Ｒ４が水素、ニトリル基、（ＣＩ−Ｃ４）アル
キル基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基または（Ｃ１ｃａ）アルコキシ基である式Ｉ
Ｅの化合物を生成させる。
にして製造することができる。Ｒ４が、水素、ニトリル
基、（ＣＩ Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ハロゲ
ン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または（ｃ＋
Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＤ’の化合物を、約１５
０から約２００°Ｃまでの温度に加熱して、転位反応に
よって、Ｒ４が水素、ニトリル基、（ＣＩ−Ｃ４）アル
キル基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基または（Ｃ１ｃａ）アルコキシ基である式Ｉ
Ｅの化合物を生成させる。
ごのようにＵ７て製造（７た式１丁ちの化合物を、次に
酸性または塩基性条（１下で、例えば、エタノール中の
水酸化ナトリウムを用いて、加水分解して、Ｒ４が水素
、ニトリル基、（ＣＩ Ｃ４＞アルキル基、フェニル
基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または
（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ｎＢの化合物を
生成させる。
酸性または塩基性条（１下で、例えば、エタノール中の
水酸化ナトリウムを用いて、加水分解して、Ｒ４が水素
、ニトリル基、（ＣＩ Ｃ４＞アルキル基、フェニル
基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または
（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ｎＢの化合物を
生成させる。
Ｒ４が、水素、ニトリル基、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基
、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＦ
の化合物は、Ｒ４が、水素、ニトリル基、（ＣＩ Ｃ
４）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基または（ＣＩ−Ｃ，）アルコキシ基
である式１１Ｂの化合物から、いくつかの代替法により
得ることができる。一つの方法では、このような式ＩＩ
Ｂの化合物を、ベンゼンまたはエーテルのような乾燥溶
媒中で、しかも水素化ナトリウムのような塩基の存在に
おいて、Ｒ５Ｒ６ＮＣＹと反応させる。この反応は、典
型的には、約室温から４０°Ｃまでの温度で実施するが
、室温が好ま［，７い。第一のプｊ法ｒ ｔｒｉ：、ご
のような式ＩＴ Ｂの化合物を、塩化メ−Ｊ１・′よた
は乾燥テトラヒドロフラン中で、１，１′−カルボニル
ジイミダゾールの存在において、約室温から反応混合物
の還流温度ぐらいまでの温度で、ＮＨＲ’Ｒ６と反応さ
せる。このような式ＩＦの化合物は、また、Ｒ４が、水
素、ニトリル基、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、フェニル
基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または
（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式１１Ｂの化合物
を炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の
存在において、乾燥ジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性溶媒中でＲ５Ｒ６ＮＣＹＣＺと反応させること
によって、製造することもできる。
、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基または（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式ＩＦ
の化合物は、Ｒ４が、水素、ニトリル基、（ＣＩ Ｃ
４）アルキル基、フェニル基、ハロゲン、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基または（ＣＩ−Ｃ，）アルコキシ基
である式１１Ｂの化合物から、いくつかの代替法により
得ることができる。一つの方法では、このような式ＩＩ
Ｂの化合物を、ベンゼンまたはエーテルのような乾燥溶
媒中で、しかも水素化ナトリウムのような塩基の存在に
おいて、Ｒ５Ｒ６ＮＣＹと反応させる。この反応は、典
型的には、約室温から４０°Ｃまでの温度で実施するが
、室温が好ま［，７い。第一のプｊ法ｒ ｔｒｉ：、ご
のような式ＩＴ Ｂの化合物を、塩化メ−Ｊ１・′よた
は乾燥テトラヒドロフラン中で、１，１′−カルボニル
ジイミダゾールの存在において、約室温から反応混合物
の還流温度ぐらいまでの温度で、ＮＨＲ’Ｒ６と反応さ
せる。このような式ＩＦの化合物は、また、Ｒ４が、水
素、ニトリル基、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、フェニル
基、ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基または
（ＣＩ Ｃ４）アルコキシ基である式１１Ｂの化合物
を炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の
存在において、乾燥ジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性溶媒中でＲ５Ｒ６ＮＣＹＣＺと反応させること
によって、製造することもできる。
Ｒ４がカルボン酸である式Ｉおよび■の化合物は、Ｒ４
がニトリル基である類イ以化合物を、酸（例えば濃硫酸
または塩酸水溶液）とともに加熱して還流させるか、ま
たはこのような化合物を、メタノール中で塩基（例えば
水酸化カリウム）とともに加熱することによって、製造
することができる。
がニトリル基である類イ以化合物を、酸（例えば濃硫酸
または塩酸水溶液）とともに加熱して還流させるか、ま
たはこのような化合物を、メタノール中で塩基（例えば
水酸化カリウム）とともに加熱することによって、製造
することができる。
Ｒ４がヒドロキシ基である、式Ｉおよび■の化合物は、
Ｒ４がメトキシ基である類似化合物を、反応混合物の還
流温度で濃臭化水素酸と反応させるか、または塩化メチ
レンまたはテトラヒドロフラン中で約−４０ない０℃の
温度で三臭化ホウ素と反応させることによって、製造す
ることができる。
Ｒ４がメトキシ基である類似化合物を、反応混合物の還
流温度で濃臭化水素酸と反応させるか、または塩化メチ
レンまたはテトラヒドロフラン中で約−４０ない０℃の
温度で三臭化ホウ素と反応させることによって、製造す
ることができる。
Ｒ４がアミノ基である弐Ｉおよび■の化合物は、Ｒ４が
ニトロ基である類似化合物から、このようなニトロ化合
物を、ラネーニッケルまたは炭素上のパラジウムの存在
において、圧力的１ないし４気圧で水素化することによ
り、または文献〔例えば、ヴオゲルス・テキストブック
・オブ・プラクティカル・オーガニック・ケミストリー
（Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃ
ｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第６５９６６３、６７９．６８Ｌ ７２２−７２５．１
０８２．１１３７ページ（第４版１９７８） ）で公知
の還元法によって製造することができる。
ニトロ基である類似化合物から、このようなニトロ化合
物を、ラネーニッケルまたは炭素上のパラジウムの存在
において、圧力的１ないし４気圧で水素化することによ
り、または文献〔例えば、ヴオゲルス・テキストブック
・オブ・プラクティカル・オーガニック・ケミストリー
（Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃ
ｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第６５９６６３、６７９．６８Ｌ ７２２−７２５．１
０８２．１１３７ページ（第４版１９７８） ）で公知
の還元法によって製造することができる。
Ｒ４が（ＣＩ−０４）アルコキシカルボニル基である式
ＩおよびＨの化合物は、Ｒ４がカルボン酸である類似化
合物を、触媒量の酸（例えば、気体状塩化水素、硫酸ま
たはパラトルエンスルホン酸）の存在において、還流条
件下で、（ＣＩ−Ｃ４）アルコールでエステル化するこ
とによって製造することができる。
ＩおよびＨの化合物は、Ｒ４がカルボン酸である類似化
合物を、触媒量の酸（例えば、気体状塩化水素、硫酸ま
たはパラトルエンスルホン酸）の存在において、還流条
件下で、（ＣＩ−Ｃ４）アルコールでエステル化するこ
とによって製造することができる。
Ｒ４が（ＣＩ−Ｃ４）アルキルカルボニル基またはフェ
ニルカルボニル基である、式Ｉおよび■の化合物は、Ｒ
４が（Ｃｒ Ｃ４）アルコキシカルボニル基である類
似化合物を、温度は約−７８ないし０°Ｃで、グリニヤ
ール試薬（例えば、臭化（ＣＩ Ｃａ）アルキルマグ
ネシウムまたは臭化フェニルマグネシウム）と反応させ
るごとによって製造することができる。
ニルカルボニル基である、式Ｉおよび■の化合物は、Ｒ
４が（Ｃｒ Ｃ４）アルコキシカルボニル基である類
似化合物を、温度は約−７８ないし０°Ｃで、グリニヤ
ール試薬（例えば、臭化（ＣＩ Ｃａ）アルキルマグ
ネシウムまたは臭化フェニルマグネシウム）と反応させ
るごとによって製造することができる。
Ｒ４が、（ｃ＋’ ｃｓ）アルキルアミノカルボニル基
、（ＣＩ Ｃａ）ジアルキルアミノカルボニル基また
はアミノカルボニル基である、式ＩおよびＨの化合物は
、Ｒ４がカルボン酸である類似化合物を還流温度で塩化
チオニルと反応させて、類似の酸塩化物を得ることによ
って、製造することができる。次にこの酸塩化物を、（
ＣＩ Ｃ４）アルキルアミンまたは（ＣＩ Ｃ４）
ジアルキルアミンと反応させて、Ｒ４が各々（ＣＩ
０４ンアルキルアミノ力ルボニル基または（Ｃ，−Ｃ４
）ジアルキルアミノカルボニル基である化合物を形成さ
せる。別法として、この酸塩化物を、アンモニアと反応
させると、Ｒ４がアミノ基である本発明の化合物が得ら
れる。
、（ＣＩ Ｃａ）ジアルキルアミノカルボニル基また
はアミノカルボニル基である、式ＩおよびＨの化合物は
、Ｒ４がカルボン酸である類似化合物を還流温度で塩化
チオニルと反応させて、類似の酸塩化物を得ることによ
って、製造することができる。次にこの酸塩化物を、（
ＣＩ Ｃ４）アルキルアミンまたは（ＣＩ Ｃ４）
ジアルキルアミンと反応させて、Ｒ４が各々（ＣＩ
０４ンアルキルアミノ力ルボニル基または（Ｃ，−Ｃ４
）ジアルキルアミノカルボニル基である化合物を形成さ
せる。別法として、この酸塩化物を、アンモニアと反応
させると、Ｒ４がアミノ基である本発明の化合物が得ら
れる。
Ｒ４が、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ括、ベン
ジルアミノ基またはアルキルヘンシルアミノ基である式
ＩおよびＨの化合物は、次のようにして製造することが
できる。Ｒ４がアミン基である類似化合物を、（ＣＩ−
Ｃ４）アルデヒドまたはベンズアルデヒドと反応させた
後、水素化シアノポウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素
ナトリウムで還元して、相当するアルキルアミノ ミノ化合物を得る。別法として、Ｒ４がアミノ基である
類（１２化合物を、トリエチルアミン、炭酸カリウム、
水素化ナトリウムまたはトリトン（ＴｒｉＬｏｎ）Ｂの
ような塩基の存在において、ハロゲン化アルキルまたは
ハロゲン化ヘンシルと反応させることができる。そのア
ルキルアミノまたはヘンシルアミノ生成物から出発して
、−ト記の方法のいずれかをくり返すと、Ｒ４１）の（
Ｃ，−Ｃ，） ジアルキルアミノまたはアルキルベンジ
ルアミノ化合物が得られる。
ジルアミノ基またはアルキルヘンシルアミノ基である式
ＩおよびＨの化合物は、次のようにして製造することが
できる。Ｒ４がアミン基である類似化合物を、（ＣＩ−
Ｃ４）アルデヒドまたはベンズアルデヒドと反応させた
後、水素化シアノポウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素
ナトリウムで還元して、相当するアルキルアミノ ミノ化合物を得る。別法として、Ｒ４がアミノ基である
類（１２化合物を、トリエチルアミン、炭酸カリウム、
水素化ナトリウムまたはトリトン（ＴｒｉＬｏｎ）Ｂの
ような塩基の存在において、ハロゲン化アルキルまたは
ハロゲン化ヘンシルと反応させることができる。そのア
ルキルアミノまたはヘンシルアミノ生成物から出発して
、−ト記の方法のいずれかをくり返すと、Ｒ４１）の（
Ｃ，−Ｃ，） ジアルキルアミノまたはアルキルベンジ
ルアミノ化合物が得られる。
Ｒ４が（ＣＩ Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ基ま
たはフェニルカルボニルアミノ基である。式ＩおよびＨ
の化合物は、Ｒ′がアミノ基である類似化合物を、塩基
の存在において、ハロゲン化（ＣＩ−Ｃ４）アシル、混
合酸無水物またはハロゲン化フェナシルと反応させるこ
とによって製造することができる。
たはフェニルカルボニルアミノ基である。式ＩおよびＨ
の化合物は、Ｒ′がアミノ基である類似化合物を、塩基
の存在において、ハロゲン化（ＣＩ−Ｃ４）アシル、混
合酸無水物またはハロゲン化フェナシルと反応させるこ
とによって製造することができる。
上記の各反応において、圧力は臨界的ではない。
約０．５気圧ないし３気圧の範囲の圧力が適当であり、
便宜上、周囲圧（一般には約１気圧）が好ましい。また
、好ましい温度が、反応させる特定化合物によって変わ
るような反応については、好ましい温度も述べられない
、このような反応については、特定の反応体に対する好
ましい温度は、薄層クロマトグラフィーを用いて反応を
監視することにより、決定することができる。
便宜上、周囲圧（一般には約１気圧）が好ましい。また
、好ましい温度が、反応させる特定化合物によって変わ
るような反応については、好ましい温度も述べられない
、このような反応については、特定の反応体に対する好
ましい温度は、薄層クロマトグラフィーを用いて反応を
監視することにより、決定することができる。
ｆＪ”−計
本発明の化合物は、種々の方法によって、例えば、カプ
セル剤または錠剤として経口的に、無菌の溶液または懸
濁液として非経口的に、そしである場合には、溶液の形
で静脈内に、投与する方法で、患者に投与することがで
きる。本薄命の遊離塩基化合物は、その薬学的に受容で
きる酸（＝Ｊ加塩の形で処方し、投ｊｇすることができ
る。
セル剤または錠剤として経口的に、無菌の溶液または懸
濁液として非経口的に、そしである場合には、溶液の形
で静脈内に、投与する方法で、患者に投与することがで
きる。本薄命の遊離塩基化合物は、その薬学的に受容で
きる酸（＝Ｊ加塩の形で処方し、投ｊｇすることができ
る。
本発明の化合物の日用量は、約１ないし３００ｍｇＺ日
の範囲である。
の範囲である。
非経口投与用に溶液または懸濁液に加えるときは、本発
明の化合物は、少なくとも１重量パーセント、好ましく
は約４−７０重量パーセントの間（単位の総重量を基に
して）、の濃度で存在する。
明の化合物は、少なくとも１重量パーセント、好ましく
は約４−７０重量パーセントの間（単位の総重量を基に
して）、の濃度で存在する。
非経口投与用は、典型的には約５ないし１００ｍｇの活
性化合物（１種以上）を含有する。
性化合物（１種以上）を含有する。
本発明の化合物は、不活性希釈剤または食用キャリヤー
とともに経口的に投与することができ、またはこれらは
ゼラチンカプセル中に封入するかまたは圧縮して錠剤と
することができる。このような製剤は、少なくとも０．
５χの活性化合物（１種以上）を含有しなくてはならな
いが、濃度は、その特定の剤形によって変わることがで
き、イないし７０重量パーセント（単位の総重量を基に
して）であることができる。経口用剤形は典型的には、
１．０■ないし３００■の活性化合物を含有する。
とともに経口的に投与することができ、またはこれらは
ゼラチンカプセル中に封入するかまたは圧縮して錠剤と
することができる。このような製剤は、少なくとも０．
５χの活性化合物（１種以上）を含有しなくてはならな
いが、濃度は、その特定の剤形によって変わることがで
き、イないし７０重量パーセント（単位の総重量を基に
して）であることができる。経口用剤形は典型的には、
１．０■ないし３００■の活性化合物を含有する。
本発明の化合物の、コリンエステラーゼ阻害剤および鎮
痛剤としての活性は、数多くの標準的な生物学的または
薬学的試験によって決定することができる。コリンエス
テラーゼ阻害を決定するためのこのような方法の一つは
、エルマンＥｌ１ｍａｎ外によって、Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、１．８８．（１９６１）、ア・ニュー・ア
ンド・ラピッド・カラリメトリック・デターミネーショ
ン・オン・アセチルコリンエステラーゼ・アクティヴイ
ティ（Ａ Ｎｅｗ ａｎｄ ＲａｐｉｄＣｏｌｏｒｉｍ
ｅｔｒｉｃ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃ
ｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）”に記載されている、鎮痛剤活性を決定するための
そのような方法の例は、Ｌａｂ。
痛剤としての活性は、数多くの標準的な生物学的または
薬学的試験によって決定することができる。コリンエス
テラーゼ阻害を決定するためのこのような方法の一つは
、エルマンＥｌ１ｍａｎ外によって、Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、１．８８．（１９６１）、ア・ニュー・ア
ンド・ラピッド・カラリメトリック・デターミネーショ
ン・オン・アセチルコリンエステラーゼ・アクティヴイ
ティ（Ａ Ｎｅｗ ａｎｄ ＲａｐｉｄＣｏｌｏｒｉｍ
ｅｔｒｉｃ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃ
ｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）”に記載されている、鎮痛剤活性を決定するための
そのような方法の例は、Ｌａｂ。
Ａｎｊ＋ｎａｌ、 １．４２ （１９７８）に記載され
たホットプレート（ｈｏｔ ｐｌａｔｅ）検定法、およ
びＪ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
たホットプレート（ｈｏｔ ｐｌａｔｅ）検定法、およ
びＪ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
ハｈＪ的り、 １７５ ４３５ （１９７０）およびＪ
、 Ｐｈａｒｍａ−畠１コシ旦−１石■−９Ｕ五 ６５
２ （１９７１）に記載された尾の軽打（ｔａｉｌ−ｆ
ｌｉｃｋ）およびフェニルキノン検定法である。
、 Ｐｈａｒｍａ−畠１コシ旦−１石■−９Ｕ五 ６５
２ （１９７１）に記載された尾の軽打（ｔａｉｌ−ｆ
ｌｉｃｋ）およびフェニルキノン検定法である。
実施■
本発明を、以下の実施例によって具体的に説明する。し
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に
限定されないことは、理解されるであろう。融点は補正
されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（’ＩＩ
ＮＭＲ）およびＣＩ３核磁気共鳴スペクトル（Ｃ”
ＮＭＲ）を、デユーテロクロロポルム中の溶液について
測定し、ピークの位置を、テトラメチルシラン（ＴＭＳ
）から低磁場側へのパーツ・バー・ミリオン（ｐｐｍ＞
で表わす。ピークの形を次のように表示する：ｓ、
単線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重
線；ｂ、広幅メタノール３０ｄ中の５−メトキシ−３−
メチルＩ−インダノー３−酢酸メチル８．８５ｇ（３５
ミリモル） 、Ｈｚｏ ４０ｍ１．１ｌＯＮＨ２・ＩＩ
（Ｊ３．１ｇ（４４，６ミリモル）およびＮａ０Ａｃ・
３Ｈ２０を混合し、混合物を３時間還流させて、オキシ
ムｌＯ，３４Ｂ８を油として得た。このものをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のオ
キシム９．３５ｇを得た。
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に
限定されないことは、理解されるであろう。融点は補正
されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（’ＩＩ
ＮＭＲ）およびＣＩ３核磁気共鳴スペクトル（Ｃ”
ＮＭＲ）を、デユーテロクロロポルム中の溶液について
測定し、ピークの位置を、テトラメチルシラン（ＴＭＳ
）から低磁場側へのパーツ・バー・ミリオン（ｐｐｍ＞
で表わす。ピークの形を次のように表示する：ｓ、
単線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重
線；ｂ、広幅メタノール３０ｄ中の５−メトキシ−３−
メチルＩ−インダノー３−酢酸メチル８．８５ｇ（３５
ミリモル） 、Ｈｚｏ ４０ｍ１．１ｌＯＮＨ２・ＩＩ
（Ｊ３．１ｇ（４４，６ミリモル）およびＮａ０Ａｃ・
３Ｈ２０を混合し、混合物を３時間還流させて、オキシ
ムｌＯ，３４Ｂ８を油として得た。このものをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のオ
キシム９．３５ｇを得た。
’ＩＩ ＮＭＲ（ＣＤＣＺ：＋） １．４（ｓ、３Ｈ
）１２．６（ｑ、２Ｈ）１３．０５（ＡＢＱ、２１１）
、 ３．６（ｓ、３Ｂ）、 ３．８（ｓ、３Ｈ）、 ６
．７２（ｄ、ＩＨ）。
）１２．６（ｑ、２Ｈ）１３．０５（ＡＢＱ、２１１）
、 ３．６（ｓ、３Ｂ）、 ３．８（ｓ、３Ｈ）、 ６
．７２（ｄ、ＩＨ）。
６．８２（ｄｄ、ＩＪＩ）、７．６（ｄ、１．）Ｉ）ｐ
ｐｍ； １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＪＪ２８．３ ４０．９
４２．９．４５．８．５１．５．５５．５．１０７．
８゜１１４．７ １２２．９ １２７．３ １５６．５
１６０．９．１６２．１１７１．５ｐｐｍ。
ｐｍ； １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＪＪ２８．３ ４０．９
４２．９．４５．８．５１．５．５５．５．１０７．
８゜１１４．７ １２２．９ １２７．３ １５６．５
１６０．９．１６２．１１７１．５ｐｐｍ。
実施例１０表題化合物９．３５グラムを、メタノールに
溶解させ、塩化水素ガスで飽和させ、木炭上の１０パー
セントパラジウム２グラム上で水素化した。溶媒を除去
すると油が得られ、これを、アセトンで洗浄して、白色
固体を得た。この白色固体を、アセトン−メタノールの
混合物から再結晶ざゼで、標題化合物４ｇを得た；融点
１８０−１８２°Ｃ分析（Ｃ，３１１，ＪＯ３・ＩＩＣ
：Ｚ） Ｃ，１１，Ｌ。
溶解させ、塩化水素ガスで飽和させ、木炭上の１０パー
セントパラジウム２グラム上で水素化した。溶媒を除去
すると油が得られ、これを、アセトンで洗浄して、白色
固体を得た。この白色固体を、アセトン−メタノールの
混合物から再結晶ざゼで、標題化合物４ｇを得た；融点
１８０−１８２°Ｃ分析（Ｃ，３１１，ＪＯ３・ＩＩＣ
：Ｚ） Ｃ，１１，Ｌ。
ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）１．４（ｓ、３Ｈ）、 １
．８（ｄｄ、ＬＨ）、 ２．５（ｄ、２■）＋ ２．
７５（ｄｄ、ＩＩＩＬ ３．５（ｓ、３８）、 ３
．７（ｓ、３）１）４．７（ｔ、ＩＩＩ）、 ６．８
２（ｍ、２１１Ｌ ７．６（ｄ、Ｉｆｔ）、 ８．
７（ｂｒｓ、３１１）ｐｐｍ。
．８（ｄｄ、ＬＨ）、 ２．５（ｄ、２■）＋ ２．
７５（ｄｄ、ＩＩＩＬ ３．５（ｓ、３８）、 ３
．７（ｓ、３）１）４．７（ｔ、ＩＩＩ）、 ６．８
２（ｍ、２１１Ｌ ７．６（ｄ、Ｉｆｔ）、 ８．
７（ｂｒｓ、３１１）ｐｐｍ。
２規定塩酸中の実施例２の標題化合物４ｇを、加熱して
還流させ、この温度で３時間かくはんして、蒸発させ、
白色固体を３．７ｇ得た。
還流させ、この温度で３時間かくはんして、蒸発させ、
白色固体を３．７ｇ得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ） １．２４（ｓ、３１
１Ｌ １．４２（ｓ、３１１）。
１Ｌ １．４２（ｓ、３１１）。
１．８（ｄｄ、ＩＨ）、 ２．２（ｄｄ、ＬＨ）、 ２
．４６（ｄ、ＩＨ）、 ２．８４（ｍ、１）１）、 ３
．７８（ｓ、３）１）、 ４．６１３（ｔ、ＩＨ）、
６．８−６．９５（ｍ、２１１）。
．４６（ｄ、ＩＨ）、 ２．８４（ｍ、１）１）、 ３
．７８（ｓ、３）１）、 ４．６１３（ｔ、ＩＨ）、
６．８−６．９５（ｍ、２１１）。
７．４６（ｄｄ、ＩＩＩ）、 ８．０−９．０（ｂｒｓ
、２８）Ｐｐｍ。
、２８）Ｐｐｍ。
アゼピン
実施例３の標題化合物３．６グラムを５００雌のピリジ
ンに溶解させた。５．６１グラムの１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボシミトメソーＰ
−）ルエンースルホン酸塩を加え、混合物を、９日間か
くはんした。ピリジン溶媒を除去すると、残留物が得ら
れ、これを、水で洗浄し、塩化メチレンで抽出し、濃縮
して、橙色の油を得た。ネ■製の残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇの
白色固体を得た、融点１６６−１６７°Ｃ１ 分析 （ＣＩ３１１１５ＮＯ２） Ｃ，Ｈ，Ｎ’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＺｚ） １．４（ｓ、３８）、 ２．０（
ｍ、２Ｈ）、２．３８（ＡＢｑ、２）１）、３．７（ｓ
、３）１）、４．３（ｔｌｌＨ）、６．５８（ｄｄ、１
）１）。
ンに溶解させた。５．６１グラムの１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボシミトメソーＰ
−）ルエンースルホン酸塩を加え、混合物を、９日間か
くはんした。ピリジン溶媒を除去すると、残留物が得ら
れ、これを、水で洗浄し、塩化メチレンで抽出し、濃縮
して、橙色の油を得た。ネ■製の残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇの
白色固体を得た、融点１６６−１６７°Ｃ１ 分析 （ＣＩ３１１１５ＮＯ２） Ｃ，Ｈ，Ｎ’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＺｚ） １．４（ｓ、３８）、 ２．０（
ｍ、２Ｈ）、２．３８（ＡＢｑ、２）１）、３．７（ｓ
、３）１）、４．３（ｔｌｌＨ）、６．５８（ｄｄ、１
）１）。
６．６７（ｄ、ＩＨ）、 ７．０２（ｄ、ＩＨ）、 ８
．０（ｍ、ＩＨ）ｐｐｍ。
．０（ｍ、ＩＨ）ｐｐｍ。
乾燥テトラヒドロフラン中の実施例４の標題化合物１．
０３ｇの溶液に、テトラヒドロフラン中の１モルボラン
テトラヒドロフラン錯体４８ｄを滴加した。混合物を、
０°Ｃで１時間かくはんした後、晩還流させた。冷却し
た（０°Ｃ）の反応混合物に、６規定塩酸２５ｍρを滴
加した。混合物を室温で１時間かくはんした後、１時間
還流させた。蒸発後、白色固体が得られ、このものを、
水および、水酸化すトリウム１０ｇで塩基性化し、二塩
化メチレンで抽出して、無色の油を、０．９６２’ｇｆ
Ｖな。
０３ｇの溶液に、テトラヒドロフラン中の１モルボラン
テトラヒドロフラン錯体４８ｄを滴加した。混合物を、
０°Ｃで１時間かくはんした後、晩還流させた。冷却し
た（０°Ｃ）の反応混合物に、６規定塩酸２５ｍρを滴
加した。混合物を室温で１時間かくはんした後、１時間
還流させた。蒸発後、白色固体が得られ、このものを、
水および、水酸化すトリウム１０ｇで塩基性化し、二塩
化メチレンで抽出して、無色の油を、０．９６２’ｇｆ
Ｖな。
ＩＩ ＮＭＲ（ＣＤＣＺ、） １．２８（ｓ、３１（
）、 １．５−１．８（ｍ、３１１）１．９６（ｍ、Ｉ
Ｈ）、 ２．０２（ｍ、１！ｌ）、 ２．６６（ｄｄ、
１）１）、 ３．７８（ｓ３＋１）、 ４．１２（ｄ、
ＩＩＩ）、 ６．６（ｄ、ｌ１１）、 ６．６４（ｄｄ
、１１１Ｌ７．０８（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。
）、 １．５−１．８（ｍ、３１１）１．９６（ｍ、Ｉ
Ｈ）、 ２．０２（ｍ、１！ｌ）、 ２．６６（ｄｄ、
１）１）、 ３．７８（ｓ３＋１）、 ４．１２（ｄ、
ＩＩＩ）、 ６．６（ｄ、ｌ１１）、 ６．６４（ｄｄ
、１１１Ｌ７．０８（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。
相当するジーｐ−）ルオイルーし一酒石酸を、白色固体
として製造した。
として製造した。
塩化メチレン１５ｍ１中の１．５−メタノ−７−メドキ
シー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズ
アゼビン０．７ｇ（３，７ミリモル〉の溶液を、無水酢
酸０．３８ｇ（３，７２ミリモル）およびピリジン０．
２９ｇ（３，７ミリモル）で処理し、室温で２時間かく
はんした。
シー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズ
アゼビン０．７ｇ（３，７ミリモル〉の溶液を、無水酢
酸０．３８ｇ（３，７２ミリモル）およびピリジン０．
２９ｇ（３，７ミリモル）で処理し、室温で２時間かく
はんした。
混合物を、希塩酸で反応停止させてｐＨ４とし、二塩化
メチレンで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム
で中和し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、０
．６６ｇの黄色の油を得た。この油を、乾燥テトラヒド
ロフラン中に熔解させた後、テトラヒドロフラン中のボ
ラン硫化ジメチル錯体４．３戚を０°Ｃで滴加した。次
に、この混合物を３，５時間加熱して還流させた。次に
、この混合物を、０°Ｃに冷却し、１０Ｉｄのメタノー
ルを加えた。添加後、混合物を濃塩酸３ ｒｄで処理し
て、室温で一晩かくはんした。混合物を、２規定水酸化
ナトリウムで塩基性化し、エーテルで抽出し、乾燥させ
、濃縮すると、０．６ｇの無色の油が得られた。
メチレンで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム
で中和し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、０
．６６ｇの黄色の油を得た。この油を、乾燥テトラヒド
ロフラン中に熔解させた後、テトラヒドロフラン中のボ
ラン硫化ジメチル錯体４．３戚を０°Ｃで滴加した。次
に、この混合物を３，５時間加熱して還流させた。次に
、この混合物を、０°Ｃに冷却し、１０Ｉｄのメタノー
ルを加えた。添加後、混合物を濃塩酸３ ｒｄで処理し
て、室温で一晩かくはんした。混合物を、２規定水酸化
ナトリウムで塩基性化し、エーテルで抽出し、乾燥させ
、濃縮すると、０．６ｇの無色の油が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） １．１（ｓ、３Ｈ）、１
．２２−１４（，２１１）＋１．８２．４（ｍ、４８）
、 ２．６（ｍ、ＬＨ）、 ３．０６（ｍ、ＩＨ）、
３．６（ｍ、１８）。
．２２−１４（，２１１）＋１．８２．４（ｍ、４８）
、 ２．６（ｍ、ＬＨ）、 ３．０６（ｍ、ＩＨ）、
３．６（ｍ、１８）。
３．７８（ｓ、３Ｈ）、 ３．９（ｄ、ＩＩ）、 ６．
６８（ｍ＋ＩＨ）、６．７２（ｍ、ＩＨ）。
６８（ｍ＋ＩＨ）、６．７２（ｍ、ＩＨ）。
７．０２（ｄ、Ｉｆｆ）ｐｐｍ、 ＋３ＣＩＪＭＲ（Ｃ
ＤＣ／） １２．６． ３０．１゜４０．２．４４．７
．４６，５．４９．５．５５．３．６２．１．１０８．
９１１０．５．１２４．６．１３１．０．１４８．３．
１５９．５ｐｐｍ。
ＤＣ／） １２．６． ３０．１゜４０．２．４４．７
．４６，５．４９．５．５５．３．６２．１．１０８．
９１１０．５．１２４．６．１３１．０．１４８．３．
１５９．５ｐｐｍ。
キシ−２３４５−−−ヒ′ローＩＨ−２−ベンズアゼピ
ン 標題化合物を、実施例５の標題化合物０．９ｇから、実
施例６の方法と同様の方法で製造した。０．８３グラム
の油を得た。
ン 標題化合物を、実施例５の標題化合物０．９ｇから、実
施例６の方法と同様の方法で製造した。０．８３グラム
の油を得た。
’ｌ（ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊａ） １．０４（ｔ、３１（
）、 １．２−１．４（ｍ、５Ｈ）。
）、 １．２−１．４（ｍ、５Ｈ）。
１．６３−１．８４（ｍ、３Ｈ）、 １．９−２．０（
ｍ、ＩＩＩ）、 ２．０−２．２（ｍ、ｌ１ｌ）２．２
−２．４（ｍ、ＬＨ）、 ２．５７（ｄｄ、ＩＨ）、
３．７２（ｓ、３１１）、 ３．８４（ｄ、Ｉ）Ｉ）、
６．６（ｍ、２Ｈ）、 ６．９５（ｍ、ＩＩＩ）ｐｐ
ｍ。
ｍ、ＩＩＩ）、 ２．０−２．２（ｍ、ｌ１ｌ）２．２
−２．４（ｍ、ＬＨ）、 ２．５７（ｄｄ、ＩＨ）、
３．７２（ｓ、３１１）、 ３．８４（ｄ、Ｉ）Ｉ）、
６．６（ｍ、２Ｈ）、 ６．９５（ｍ、ＩＩＩ）ｐｐ
ｍ。
４８％ｔｌＢｒ（１５ｍｆＶ、）中の実施例６の標題化
合物０．６ｇの溶液を、４時間加熱して還流させ、冷却
し、蒸発乾燥させた。残留物を、ｐＨ９まで塩基性化し
、クロロホルムで抽出して、乾燥させ、濃縮して、０．
４３ｇの黄色油を得た。
合物０．６ｇの溶液を、４時間加熱して還流させ、冷却
し、蒸発乾燥させた。残留物を、ｐＨ９まで塩基性化し
、クロロホルムで抽出して、乾燥させ、濃縮して、０．
４３ｇの黄色油を得た。
’Ｉｔ ＮＭＲ（ＣＤＣＺ３） １．１（ｔ、３１１
）、１．３−１．５（ｍ、２１１）。
）、１．３−１．５（ｍ、２１１）。
１．８−２．０（ｍ、２１１）、 ２．０−２．２８（
ｍ、２１１＞、 ２．２８−２．４５（ｍ、１ｔｌ）、
２．５−２．７（ｍ、ＩＨ）、 ３．０２（ｂｒｓ、
１８）、 ３．９７（ｄ、ｌ１ｌ）６．５７（ｄｄ
Ｉｌｌ） ６．６４ （ｓ、 ＬＨ） ６．９７（ｄ、 １）１）ｐｐｍ。
ｍ、２１１＞、 ２．２８−２．４５（ｍ、１ｔｌ）、
２．５−２．７（ｍ、ＩＨ）、 ３．０２（ｂｒｓ、
１８）、 ３．９７（ｄ、ｌ１ｌ）６．５７（ｄｄ
Ｉｌｌ） ６．６４ （ｓ、 ＬＨ） ６．９７（ｄ、 １）１）ｐｐｍ。
４８％臭化水素中の実施例７の標題化合物の溶液を、４
時間加熱して還流させ、冷却し、蒸発乾燥させて、固体
を得た。
時間加熱して還流させ、冷却し、蒸発乾燥させて、固体
を得た。
Ｉｔ ＮＭＲ（Ｄ２０） １．３（ｔ、３Ｈ）、 １
．４（ｓ、３ｔｌＬ １．．６５（ｍ、］ＩＨ、１，９
−２，４（ｍ、４Ｈ）、 １．８−２．０（ｍ、１１）
、 ２．０−２．２（ｍＩｌｌ）、 ２．２−２．４（
ｍ、］−１１）、 ４．７（ｄ、１ｌｌ）、 ６．８５
（ｍ、２１１）。
．４（ｓ、３ｔｌＬ １．．６５（ｍ、］ＩＨ、１，９
−２，４（ｍ、４Ｈ）、 １．８−２．０（ｍ、１１）
、 ２．０−２．２（ｍＩｌｌ）、 ２．２−２．４（
ｍ、］−１１）、 ４．７（ｄ、１ｌｌ）、 ６．８５
（ｍ、２１１）。
７．４ （ｍ、 Ｉｌｌ）ｐｐｍ
１．５−メタノ−２−メチル−７−メドキシー２，３゜
４．５−テトラヒ１０−Ｉ Ｈ−２−ベンズアゼビンを
、実施例８の方法と同様乙こして加水分解して、標題化
合物を製造した。
４．５−テトラヒ１０−Ｉ Ｈ−２−ベンズアゼビンを
、実施例８の方法と同様乙こして加水分解して、標題化
合物を製造した。
’ＩＩ ＮＭＲ（ＣＤＣ／、） １．４−１．５４（
ｍ、２１１Ｌ １．９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、 ２
．２６（ｓ、３ｔｌ）、 ２．１−２．２２（ｍ、Ｉ
ＩＩＬ ２．５６（ｄｄｌ、１１Ｌ ３．０４（ｍ、ＩＩＩ）、 ３．７８（ｄ、ＩＩＩ）
、 ６．５８（ｄｄ、ＩＩＩ）、 ６．６４（ｄｌ
ｌｌＬ ６．９９（ｄ、ＩＩＩ）ｐｐｍ実施例２３の
標題化合物を、実施例８の方法と同様にして加水分解し
て、標題化合物を製造した。
ｍ、２１１Ｌ １．９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、 ２
．２６（ｓ、３ｔｌ）、 ２．１−２．２２（ｍ、Ｉ
ＩＩＬ ２．５６（ｄｄｌ、１１Ｌ ３．０４（ｍ、ＩＩＩ）、 ３．７８（ｄ、ＩＩＩ）
、 ６．５８（ｄｄ、ＩＩＩ）、 ６．６４（ｄｌ
ｌｌＬ ６．９９（ｄ、ＩＩＩ）ｐｐｍ実施例２３の
標題化合物を、実施例８の方法と同様にして加水分解し
て、標題化合物を製造した。
’ｔｌ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３） ０．９（Ｌ、３１
１）、１．４−１．６５（ｍ、４１１）１．８−２．３
（ｍ＋５Ｈ）＋ ２．６（ｍ、ｌ１ｌ）、 ３．０（ｍ
、１．Ｈ） ３．９（ｄ ＩＩｔ）、 ６．５６（ｄ
ｄ、ＩＨ）、 ６．６２（ｄ、１．１１）、 ６．９５
（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。
１）、１．４−１．６５（ｍ、４１１）１．８−２．３
（ｍ＋５Ｈ）＋ ２．６（ｍ、ｌ１ｌ）、 ３．０（ｍ
、１．Ｈ） ３．９（ｄ ＩＩｔ）、 ６．５６（ｄ
ｄ、ＩＨ）、 ６．６２（ｄ、１．１１）、 ６．９５
（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。
実」缶−例−」２
ヘンゼン１０ｍＱ中の実施例８の標題化合物３１Ｋ（１
，４８ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６
０パーセント） ６．３ｍｇ （０，１５ミリモル）で
処理し、１５分間かくはんした。イソシアノ酸ヘキシル
０．２８２グラム（２，２２ミリモル）を添加して、得
られる混合物を、室温で３時間かくはんし、ブラインで
反応停止さ−ｕ１クロロホルムで抽出し、乾燥させ、濃
縮して、粗生成物を得た。この物質を、？容翻剤として
５パーセントのクロロホルム中のメタノールを用いて精
製して、油を得た。
，４８ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６
０パーセント） ６．３ｍｇ （０，１５ミリモル）で
処理し、１５分間かくはんした。イソシアノ酸ヘキシル
０．２８２グラム（２，２２ミリモル）を添加して、得
られる混合物を、室温で３時間かくはんし、ブラインで
反応停止さ−ｕ１クロロホルムで抽出し、乾燥させ、濃
縮して、粗生成物を得た。この物質を、？容翻剤として
５パーセントのクロロホルム中のメタノールを用いて精
製して、油を得た。
ＨＮ門Ｒ（ＣＤ（Ｊ３） ０．８５（ｔ、３Ｈ）、
１．１（ｔ、３Ｈ）、 １．２１．５（ｍ、ｌ０Ｈ）、
１．０−２．１．（ｍ、２Ｈ）、 ２．１−２．３（
ｍ、２Ｈ）２．３−２．５（ｍ、ＩＨ）、 ２．６（ｍ
、１Ｂ）、 ３．１８（ｂｒｓ、ＩＨ）、 ３．２（ｑ
、２１１）、 ３．９１１（ｄ、ＩＩＩ）、 ５．２１
（ｂｒｓ、ｌ１ｌ）、 ６．８８（ｄｄ、ＩＨ）６．９
４（ｄ、ＬＨ）、７．０６（ｄ、１）１）ｐｐｍ。
１．１（ｔ、３Ｈ）、 １．２１．５（ｍ、ｌ０Ｈ）、
１．０−２．１．（ｍ、２Ｈ）、 ２．１−２．３（
ｍ、２Ｈ）２．３−２．５（ｍ、ＩＨ）、 ２．６（ｍ
、１Ｂ）、 ３．１８（ｂｒｓ、ＩＨ）、 ３．２（ｑ
、２１１）、 ３．９１１（ｄ、ＩＩＩ）、 ５．２１
（ｂｒｓ、ｌ１ｌ）、 ６．８８（ｄｄ、ＩＨ）６．９
４（ｄ、ＬＨ）、７．０６（ｄ、１）１）ｐｐｍ。
相当するジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を、白色固
体として製造した。
体として製造した。
標題化合物を、実施例８の標題化合物から、イソシアン
酸ヘキシルの代りに１当量のイソシアン酸ヘプチルを用
いることを除き実施例１２に記載した方法と同様の方法
で、油として製造した。
酸ヘキシルの代りに１当量のイソシアン酸ヘプチルを用
いることを除き実施例１２に記載した方法と同様の方法
で、油として製造した。
’）Ｉ ＩＩＭＲ（ＣＤＩＪ３） ０．９２（ｔ、３
ｌ−１）、 １．１５（ｔ、３Ｈ）、 １．２４１
．５（ｍ、９Ｈ）、 １．５−１．７（ｎ＋、３１１
）、 １．９４−２．１２（ｍ、２１１）２．１２−
２．３４（ｍ、２１１）、 ２．３４−２．５（ｍ、
ＩＩＩ）、 ２．６８（ｄｄ、ＩＩＩ）３．１６（ｂ
ｒｓ、Ｉｔ（）、 ３．３（ｑ、２１１）、 ４．
０（ｄ、ＬＨ）、 ５．０２（ｂｒｓＩＩＩ、Ｎｉ１
）、 ６．９４（ｄｄ、ＩＨ）、 ７．０（ｄ、＋
１１）、 ７．Ｈｄ、１１１１）ｐｐｍ。
ｌ−１）、 １．１５（ｔ、３Ｈ）、 １．２４１
．５（ｍ、９Ｈ）、 １．５−１．７（ｎ＋、３１１
）、 １．９４−２．１２（ｍ、２１１）２．１２−
２．３４（ｍ、２１１）、 ２．３４−２．５（ｍ、
ＩＩＩ）、 ２．６８（ｄｄ、ＩＩＩ）３．１６（ｂ
ｒｓ、Ｉｔ（）、 ３．３（ｑ、２１１）、 ４．
０（ｄ、ＬＨ）、 ５．０２（ｂｒｓＩＩＩ、Ｎｉ１
）、 ６．９４（ｄｄ、ＩＨ）、 ７．０（ｄ、＋
１１）、 ７．Ｈｄ、１１１１）ｐｐｍ。
相当するジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸を、白色固体
として製造した。
として製造した。
実施例１２の方法と同様の方法を用いて、実施例９の標
題化合物を、１．１当量の水素化ナトリウムおよび１．
０当量のイソシアン酸へキシルと反応させることにより
、標題化合物を製造した。
題化合物を、１．１当量の水素化ナトリウムおよび１．
０当量のイソシアン酸へキシルと反応させることにより
、標題化合物を製造した。
ＩＩＩ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ０．８（ｔ、３＋１
）、 １．０６（Ｌ、３＋１）、 １．１１．４（ｍ、
ｆｉｌｌ）、 １．４−１．６（ｍ、２１１）、 １．
６−１．９（竹、２＋１）１．９−２．０（ｍ、ＩＨ）
、 ２．０−２．２（ｍ、ＩＨ）、 ２．２−２．４（
ｍ、ＩＩＩ）２．５−２．７（ｍ、２Ｈ）、 ３．１５
（ｑ、２Ｈ）、 ３．９（ｄ、ＩＨ）、 ５．２４（ｔ
、１ｆｔ、ＮＨ）、 ６．８−６．９（ｍ、２Ｈ）、
７．０（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ；”ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ
３） １２．７． １４．０． ２２．４５． ２２
．５３２６．４． ２９．８． ３１．５． ３７．１
． ４１．３． ４３．７． ４７．２゜４９．３．
５＋、２． ６１．８． １１４．５． １１８．９．
１２４．４． １３５．５１５０．８． １５１．０
６． １５４．８ｐｐｍ。
）、 １．０６（Ｌ、３＋１）、 １．１１．４（ｍ、
ｆｉｌｌ）、 １．４−１．６（ｍ、２１１）、 １．
６−１．９（竹、２＋１）１．９−２．０（ｍ、ＩＨ）
、 ２．０−２．２（ｍ、ＩＨ）、 ２．２−２．４（
ｍ、ＩＩＩ）２．５−２．７（ｍ、２Ｈ）、 ３．１５
（ｑ、２Ｈ）、 ３．９（ｄ、ＩＨ）、 ５．２４（ｔ
、１ｆｔ、ＮＨ）、 ６．８−６．９（ｍ、２Ｈ）、
７．０（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ；”ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ
３） １２．７． １４．０． ２２．４５． ２２
．５３２６．４． ２９．８． ３１．５． ３７．１
． ４１．３． ４３．７． ４７．２゜４９．３．
５＋、２． ６１．８． １１４．５． １１８．９．
１２４．４． １３５．５１５０．８． １５１．０
６． １５４．８ｐｐｍ。
相当するジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸塩を、白色固
体として製造した。
体として製造した。
イソシアン酸ヘキシルの代りにイソシアン酸ヘプチルを
使用することを除き、実施例１４の方法と同様にして、
標題化合物を製造した。
使用することを除き、実施例１４の方法と同様にして、
標題化合物を製造した。
Ｉｔ ＮＭＲ（ＣＤＣＺｆｆ） ０．８３（ｔ、、３
＋１）、 １．０８（ｔ、３＋１＞、 １．２１．６（
ｍ、１５１１）、 １．７−１．９（ｍ、２Ｈ）、 １
．．９−２．０（ｍ、ｌ１ｌ）。
＋１）、 １．０８（ｔ、３＋１＞、 １．２１．６（
ｍ、１５１１）、 １．７−１．９（ｍ、２Ｈ）、 １
．．９−２．０（ｍ、ｌ１ｌ）。
２．０４−２．２４（ｍ、ＩＩＩ）、 ２．２４−２．
４（ｍ、ＩＨ）、 ２．５−２．７（ｍ、１１１Ｌ ３
．２（ｑ、ＩＩ）、 ３．９（ｄ、１ｆｔ）、 ５．１
３（ｔ、ＩＨ，Ｎ１１）、 ６．８６．９（ｍ、２１１
）、 ７．０（ｄ、ＩＩＩ）ｐｐｍ。
４（ｍ、ＩＨ）、 ２．５−２．７（ｍ、１１１Ｌ ３
．２（ｑ、ＩＩ）、 ３．９（ｄ、１ｆｔ）、 ５．１
３（ｔ、ＩＨ，Ｎ１１）、 ６．８６．９（ｍ、２１１
）、 ７．０（ｄ、ＩＩＩ）ｐｐｍ。
相１１ｉするジーｌｌ −１ルシ（イル−１４−ン西石
Ｍ’ｒ”Ｊ＋を、白色固体として製造した。
Ｍ’ｒ”Ｊ＋を、白色固体として製造した。
イソシアン酸ヘキシルの代りに１当量のイソシアン酸ｎ
−ブチルを用いることを除き、実施例１２の方法と同様
の方法により、標題化合物を製造した。
−ブチルを用いることを除き、実施例１２の方法と同様
の方法により、標題化合物を製造した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３） ０．９４（ｔ、３８）、
１．１（ｔ、３１１）、 １．３１．４６（ｍ、３１
１Ｌ １．４６−１．６（ｍ、３ｔｌ）、 １．９−２
．０４（ｍ、２１１）。
１．１（ｔ、３１１）、 １．３１．４６（ｍ、３１
１Ｌ １．４６−１．６（ｍ、３ｔｌ）、 １．９−２
．０４（ｍ、２１１）。
２．０４−２．２８（ｍ、２１１）、 ２．２８−２．
４２（ｍ、ＩＩＩ）、 ２．６４（ｄｄ、ＩＩＩ）３、
Ｈｓ、ＩＩＩ）、 ３．２５（ｑ、２Ｈ）、 ３．９６
（ｄ、ＩＩＩ）、 ４．９８（ｈｒｓＩＨ）、 ６．９
（ｄ、ｌ１ｌ）、 ６．９６（ｓ、ＩｔｌＬ ７．０６
（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。
４２（ｍ、ＩＩＩ）、 ２．６４（ｄｄ、ＩＩＩ）３、
Ｈｓ、ＩＩＩ）、 ３．２５（ｑ、２Ｈ）、 ３．９６
（ｄ、ＩＩＩ）、 ４．９８（ｈｒｓＩＨ）、 ６．９
（ｄ、ｌ１ｌ）、 ６．９６（ｓ、ＩｔｌＬ ７．０６
（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。
相当するジー１）−１−ルオイル−し一酒石酸塩を、２
−プロパツール中で製造し、濃縮乾燥させて、オフボワ
イ１−の固体を得た。これを、エーテルで洗浄して、白
色固体を得た。
−プロパツール中で製造し、濃縮乾燥させて、オフボワ
イ１−の固体を得た。これを、エーテルで洗浄して、白
色固体を得た。
実−施−−−例」１
１５Ｊ、７／−−２−、エナｎｖ−２，−３４５−ケ−
１−ラ−与−ｊ−ｒ、Ｈ１Ｈ−２−ベンズアゼピノ−７
−オール ブロイ・ソシアン酸ヘキシルの代りに１当量
のイソシアン５１ｎ−プロピルを用いることを除き、実
施例１２の方法と同様の方法により、標題化合物を、油
として製造した。
１−ラ−与−ｊ−ｒ、Ｈ１Ｈ−２−ベンズアゼピノ−７
−オール ブロイ・ソシアン酸ヘキシルの代りに１当量
のイソシアン５１ｎ−プロピルを用いることを除き、実
施例１２の方法と同様の方法により、標題化合物を、油
として製造した。
’ＩＩ ＮＭＩ？ （ＣＤＣ１３）０．９（ｔ、３＋１
）、 １．０４（ｔ、３＋１）、 １．２１．６（ｍ、
４Ｈ）、 １．８−２．０（ｍ、２１１）、 ２．０−
２．４（ｍ、３１１）、 ２．４２．６２（ｍ、ＩＩＩ
Ｌ ２．９４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、 ３．８−３．
９（ｍ、ＩＨ）４．９２（ｂｒｓ １．ＩＩ）、 ６．
７−６．９（ｍ、２！Ｉ）、 ６．９−７．０（ｍ、ｉ
ｌｌ）ｐｐｍ相当するジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸
塩を、白色固体として製造した。
）、 １．０４（ｔ、３＋１）、 １．２１．６（ｍ、
４Ｈ）、 １．８−２．０（ｍ、２１１）、 ２．０−
２．４（ｍ、３１１）、 ２．４２．６２（ｍ、ＩＩＩ
Ｌ ２．９４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、 ３．８−３．
９（ｍ、ＩＨ）４．９２（ｂｒｓ １．ＩＩ）、 ６．
７−６．９（ｍ、２！Ｉ）、 ６．９−７．０（ｍ、ｉ
ｌｌ）ｐｐｍ相当するジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸
塩を、白色固体として製造した。
イソシアン酸ヘキシルの代りに１当量のイソシアン酸メ
チルを使用することを除いて、実施例１２の方法と同様
の方法により、標題化合物を油として製造した。
チルを使用することを除いて、実施例１２の方法と同様
の方法により、標題化合物を油として製造した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１：＋） １．１（ｔ、３１１）
、 １．３−１．６（ｍ、２１１）１．８５−２．Ｈ
ｍ、２１１）、 ２．１−２．３（ｍ、２１１）、
２．３−２．５（ｍ、ＩＩＩ）２．６−２．８（ｍ、
ｌ１ｌ）、 ２．９（ｄ、３１１Ｌ ３．１（ｂｒ
ｓ、ＩＩＩ）、 ３．９７（ｄ、ＩＨ）、 ４．９
６（ｂｒｓ、１ｔｌ）、 ６．８−７．０（ｍ、２ｌ
−１）、 ７．０６（ｄＩＩＩ）ｐｐｍ 相当するジーＰ−トルオイルーＩ７−酒石酸塩を、白色
固体として製造した。
、 １．３−１．６（ｍ、２１１）１．８５−２．Ｈ
ｍ、２１１）、 ２．１−２．３（ｍ、２１１）、
２．３−２．５（ｍ、ＩＩＩ）２．６−２．８（ｍ、
ｌ１ｌ）、 ２．９（ｄ、３１１Ｌ ３．１（ｂｒ
ｓ、ＩＩＩ）、 ３．９７（ｄ、ＩＨ）、 ４．９
６（ｂｒｓ、１ｔｌ）、 ６．８−７．０（ｍ、２ｌ
−１）、 ７．０６（ｄＩＩＩ）ｐｐｍ 相当するジーＰ−トルオイルーＩ７−酒石酸塩を、白色
固体として製造した。
イソシアン酸ヘキシルの代りに、１当量のイソシアン酸
フェニルを用いることを除き、実施例１２の方法と同様
の方法により、標題化合物を、結晶として製造した。
フェニルを用いることを除き、実施例１２の方法と同様
の方法により、標題化合物を、結晶として製造した。
’Ｉｔ ＮＭＲ（ＣＤＣＺ３） １．０７（ｔ、３１
１）、１．３−１．５（ｍ ２１１）１．９−２．０（
ｍ、２１１）、 ２．１−２．４（ｍ、３ｔｌ）、 ２
．６５（ｄｄ、１１Ｉ）３．０６（ｍ、ＩＨ）、 ３．
９６（ｄ、１１１）、 ６．９−７．Ｈｍ、４１１）、
７．２７．４（ｍ、４１１）ρｐ１１１ 相当するジーＰ−トルオイルーｒ−−酒石酸塩を、白色
固体として製造した。
１）、１．３−１．５（ｍ ２１１）１．９−２．０（
ｍ、２１１）、 ２．１−２．４（ｍ、３ｔｌ）、 ２
．６５（ｄｄ、１１Ｉ）３．０６（ｍ、ＩＨ）、 ３．
９６（ｄ、１１１）、 ６．９−７．Ｈｍ、４１１）、
７．２７．４（ｍ、４１１）ρｐ１１１ 相当するジーＰ−トルオイルーｒ−−酒石酸塩を、白色
固体として製造した。
０．１ 当量の水素化ナトリウムの存在において、１当
量のイソシアン酸ｎ−ヘキシルを用いて、１当量の実施
例１０の標題化合物から、実施例１２の方法と同様の方
法によって、標題化合物を油として製造した。
量のイソシアン酸ｎ−ヘキシルを用いて、１当量の実施
例１０の標題化合物から、実施例１２の方法と同様の方
法によって、標題化合物を油として製造した。
重ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺ 、ｌ） ０．８９（ｔ、３
Ｈ）、 １．２〜１．６（＋１＋、 １０Ｂ）１．８
６−２．０（ｍ、２８）、 ２．１４（ｓ、３Ｈ）、
２．２（ｍ、ＩＨ）、 ２．５（ｄｄ、ｌ１ｌ）、 ３
．０８（ｂｒｓＪ、／ｚ＝１０Ｈｚ）、 ３．２４（ｑ
、２）１）３．７７（ｄ、ＩＲ）、 ６．９２（ｄｄ、
ＩＩ（）、 ６．９６（ｄ Ｉｔ（）、 ７．０ｄｌ）
１）ｐｐｍ。
Ｈ）、 １．２〜１．６（＋１＋、 １０Ｂ）１．８
６−２．０（ｍ、２８）、 ２．１４（ｓ、３Ｈ）、
２．２（ｍ、ＩＨ）、 ２．５（ｄｄ、ｌ１ｌ）、 ３
．０８（ｂｒｓＪ、／ｚ＝１０Ｈｚ）、 ３．２４（ｑ
、２）１）３．７７（ｄ、ＩＲ）、 ６．９２（ｄｄ、
ＩＩ（）、 ６．９６（ｄ Ｉｔ（）、 ７．０ｄｌ）
１）ｐｐｍ。
相当するジーＰ−）ルオイルーし一酒石酸塩を、オフホ
ワイトの固体として製造した。
ワイトの固体として製造した。
１Ｈ−２−ベンズアゼピノ−７−オール ヘプチルカル
バミン エスール イソシアン酸ｎ−ヘキシルの代りに、１当量のイソシア
ン酸ｎ−ヘプチルを用いることを除き、実施例１９の方
法と同様の方法で、標題化合物を油として製造した。
バミン エスール イソシアン酸ｎ−ヘキシルの代りに、１当量のイソシア
ン酸ｎ−ヘプチルを用いることを除き、実施例１９の方
法と同様の方法で、標題化合物を油として製造した。
’Ｉｆ ＮＭＩ？ （ＣＤＣ１ｚ） ０．８Ｃｔ ３
＋１）、 １．１４．６（ｍ、１２Ｈ）。
＋１）、 １．１４．６（ｍ、１２Ｈ）。
１．８−２．０（ｎ＋、２Ｂ）、 ２．０８（ｓ、３
１０．２．１−２．２（ｍ、ＩＩＩＬ２．４６（ｄｄ、
ＩＩＩ）、 ３．０３（ｂｒｓ、ＩＩＩ）、 ３．１８
（ｑ、２１１）、 ３．７（ｄｌ）１）、 ４．９２（
ｂｒｓ、ＩＨ）、 ６．８５（ｄｄ、ＩＨ）、 ６．９
（ｄ、１Ｎ）７．０４（ｄ、ＩＩＩ）ｐｐｍ。
１０．２．１−２．２（ｍ、ＩＩＩＬ２．４６（ｄｄ、
ＩＩＩ）、 ３．０３（ｂｒｓ、ＩＩＩ）、 ３．１８
（ｑ、２１１）、 ３．７（ｄｌ）１）、 ４．９２（
ｂｒｓ、ＩＨ）、 ６．８５（ｄｄ、ＩＨ）、 ６．９
（ｄ、１Ｎ）７．０４（ｄ、ＩＩＩ）ｐｐｍ。
相当するジーｐ−）ルオイルーし一酒石酸塩を、２−プ
ロパツール中で製造し、濃縮乾燥させた。
ロパツール中で製造し、濃縮乾燥させた。
この固体をエーテルで洗浄して、オフホワイトの固体を
得た。
得た。
０．１ 当量の水素化ナトリウムの存在においてＩ当量
のイソシアン酸ｎ−へキシルを使用して、１当量の実施
例１１の標題化合物から、実施例１２の方法と同様の方
法により、標題化合物を油として製造した。
のイソシアン酸ｎ−へキシルを使用して、１当量の実施
例１１の標題化合物から、実施例１２の方法と同様の方
法により、標題化合物を油として製造した。
Ｉｔ ＮＭＲ（ＣＤＣＺ３） ０．９（ｍ、６ｆｔ）
、 １．２−１．８（ｍ、１２１１）１．９−２．４（
ｍ ５Ｈ）、 ２．７５（ｍ、ＩＨ）、 ３．１５（＋
ｎ、ＩＨ）、 ３．２５（ｑ、２ｔｌ）、 ４．０（ｂ
ｒｓ、ＩＩＩ）、 ５．０（ｔ、１８．ＮＨ）、 ６．
９（ｄｄ、１ｔＤ７．０（ｄ ＩＨ）、 ７．１５（ｄ
、ＩＨ）ｐｐｍ相当するジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石
酸塩を、白色固体として製造した。
、 １．２−１．８（ｍ、１２１１）１．９−２．４（
ｍ ５Ｈ）、 ２．７５（ｍ、ＩＨ）、 ３．１５（＋
ｎ、ＩＨ）、 ３．２５（ｑ、２ｔｌ）、 ４．０（ｂ
ｒｓ、ＩＩＩ）、 ５．０（ｔ、１８．ＮＨ）、 ６．
９（ｄｄ、１ｔＤ７．０（ｄ ＩＨ）、 ７．１５（ｄ
、ＩＨ）ｐｐｍ相当するジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石
酸塩を、白色固体として製造した。
イソシアン酸ｎ−ヘキシルの代りに、１当量のイソシア
ン酸ｎ−へブチルを用いることを除き、実施例２１の方
法と同様の方法で、標題化合物を、油として製造した。
ン酸ｎ−へブチルを用いることを除き、実施例２１の方
法と同様の方法で、標題化合物を、油として製造した。
Ｉｔ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ：ｌ） ０．９（ｍ、６Ｈ）
、 １．１５−１．７（ｍ、１４８）。
、 １．１５−１．７（ｍ、１４８）。
１．９−２．３５（ｍ、５１１）、 ２．６５（ｄｄ、
１ｔｌ）、 ３．１（ｂｒｓ、１８）。
１ｔｌ）、 ３．１（ｂｒｓ、１８）。
３．２５（ｑ、２１１）、 ３．９５（ｄ、ＩＩＩＬ
５．０（ｔ、ＩＨ，Ｎ１１）、 ６．９（ｄｄ。
５．０（ｔ、ＩＨ，Ｎ１１）、 ６．９（ｄｄ。
ｌｔり、 ６．９８（ｄ、ＩＨ）、 ７．１（ｄ、Ｉ
ｌｌ）ｐｐｍ。
ｌｌ）ｐｐｍ。
相当するジーＰ−）ルオイルーＬ−酒石酸塩を、白色固
体として製造した。
体として製造した。
実施例６の方法と同様の方法を用いて、１．５−メタノ
−７−メドキシー２．３，４．５−テトラヒドロ−１Ｈ
−２−ベンズアゼピンを、二塩化メチレン中の０．９ｈ
の無水プロピオン酸および０．８４ｇのピリジンと反応
させた。
−７−メドキシー２．３，４．５−テトラヒドロ−１Ｈ
−２−ベンズアゼピンを、二塩化メチレン中の０．９ｈ
の無水プロピオン酸および０．８４ｇのピリジンと反応
させた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ） ０．８８（ｔ、３１１）
、 １．２−１．６（ｍ、４１１）１．８−２．４（ｍ
、５１１）、 ２．６（ｄｄ、ＩＩＩ）、 ３．０４（
ｂｒｓ、ＩＩＩ）３．７８（ｓ、３ｔｌ）、 ３．９（
ｄ、１．１１）、 ６．６６（ｄｄ、ｌ１ｌ）、 ６．
７４（ｄ、１ｔｌ）、 ７．０２（ｄ、ＩＩＩ）ｐｐｍ
。
、 １．２−１．６（ｍ、４１１）１．８−２．４（ｍ
、５１１）、 ２．６（ｄｄ、ＩＩＩ）、 ３．０４（
ｂｒｓ、ＩＩＩ）３．７８（ｓ、３ｔｌ）、 ３．９（
ｄ、１．１１）、 ６．６６（ｄｄ、ｌ１ｌ）、 ６．
７４（ｄ、１ｔｌ）、 ７．０２（ｄ、ＩＩＩ）ｐｐｍ
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｑ、ｐおよびｒは各々、０から３
までの整数であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ＾１は、水素；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ
＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル基：（Ｃ＿３−Ｃ＿８）
シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ
＿１−Ｃ＿４）アルケニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
ル基；アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基（ここ
で、アリール部分は、フェニル基およびナフチル基より
成る群から選択され、そしてこのアリール部分は、場合
により、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ
＿４）アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、およびトリ
フルオロメチル基より成る群から選択される１個以上の
置換基で置換されていてもよい）；またはヘテロアリー
ル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル基（ここでヘテロア
リール部分は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、
ピラジニル基、ピロリル基、インドリル基、ピリミジル
基より成る群から選択され、そしてこのヘテロアリール
部分は、場合により、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、
（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基
、およびトリフルオロメチル基より成る群から選択され
る１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり； Ｒ＾２は、−ＣＹＮＲ＾５Ｒ＾６であり； Ｙは、ＯまたはＳであり； Ｒ＾５は、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿３−
Ｃ＿８）シクロアルキル基；（Ｃ＿４−Ｃ＿１＿２）ビ
シクロアルキル基；（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）シクロアルケニ
ル基；アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基（ここで
、アリール部分は、フェニル基およびナフチル基より成
る群から選択され、そしてこのアリール部分は、場合に
より、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿
４）アルコキシ基、アミノ基、ハロゲンおよびトリフル
オロメチル基より成る群から別個に選択される１個以上
の置換基で置換されていてもよい）；ヘテロ−アルキル
基（ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳより成る群
から選択される）；フェニル基およびナフチル基より成
る群から選択されるアリール基：ピリジル基、チエニル
基、フラニル基、ピラジニル基、ピロリル基、インドリ
ル基およびピリミジル基より成る群から選択されるヘテ
ロアリール基；であるが、ここで上記アリールおよびヘ
テロアリール基は、場合により、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
ルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、ハロゲン
、アミノ基、およびトリフルオロメチル基より成る群か
ら別個に選択される１個以上の置換基で置換されていて
もよく；Ｒ＾６は、水素または（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）
アルキル基であるか； またはＲ＾５およびＲ＾６は、これらが結合している窒
素とともに、複素環含有基（ここで複素環部分は１−ピ
ロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル
基、４−チオモルホリニル基、１−ピペラジニル基、お
よびすべてのその他の３ないし１２員アザ環およびアザ
二環部分より成る群から選択され、そしてこの複素環、
アザ環およびアザ二環部分は、場合により、（Ｃ＿１−
Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基
、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ア
ミノ基、フェニル基およびベンジル基より成る群からの
１個以上の置換基で置換されていてもよい）；フェニル
基およびナフチル基より成る群から選択されるアリール
基；アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基（ここで、
アリール部分は、フェニル基およびナフチル基から選択
される）；または、ピリジル基、チエニル基、フラニル
基およびインドリル基より成る群から選択されるヘテロ
アリール基；を形成するがここで上記アリール部分およ
びアリールおよびヘテロアリール基は、場合により（Ｃ
＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコ
キシ基、ハロゲン、アミノ基およびトリフルオロメチル
基より成る群から別個に選択される１個以上の置換基で
置換されていてもよく； Ｒ＾３は水素；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルコキシ基；アミノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿
４）アルキルアミノ基；または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ジア
ルキルアミノ基；であり； そして各Ｒ＾４は、別個に、水素；ニトリル基；（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルキル基；フェニル基；ハロゲン；ニト
ロ基；トリフルオロメチル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
コキシ基；カルボキシレート；ヒドロキシ基；アミノ基
；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルカルボニル基；フェニル
カルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボニ
ル基；アミノカルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
ルアミノカルボニル基；（Ｃ、−Ｃ４）ジアルキルアミ
ノカルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ基
；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ジアルキルアミノ基；ベンジルア
ミノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルベンジルアミノ基
；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルカルボニルアミノ基；お
よびフェニルカルボニルアミノ基；より成る群から選択
されるが、 但し、ＸがＯであって、Ｒ＾２がメチル基であるとき、
Ｒ＾３は、水素ではない〕 の化合物、およびこのような化合物の薬学的に受容でき
る塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｑ、ｐおよびｒは各々、０から３
までの整数であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ＾１は、水素；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ
＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル基：（Ｃ＿３−Ｃ＿８）
シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ
＿１−Ｃ＿４）アルケニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
ル基；アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基（ここ
で、アリール部分は、フェニル基およびナフチル基より
成る群から選択され、そしてこのアリール部分は、場合
により、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ
＿４）アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、およびトリ
フルオロメチル基より成る群から選択される１個以上の
置換基で置換されていてもよい）；またはヘテロアリー
ル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル基（ここでヘテロア
リール部分は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、
ピラジニル基、ピロリル基、インドリル基、ピリミジル
基より成る群から選択され、そしてこのヘテロアリール
部分は、場合により、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、
（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基
、およびトリフルオロメチル基より成る群から選択され
る１個以上の置換基で置換されていてもよい）；であり
； Ｒ＾２は、水素または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基で
あり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ＾５は、（Ｃ＿１−
Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿３−Ｃ＿８）シクロアルキ
ル基；（Ｃ＿４−Ｃ＿１＿２）ビシクロアルキル基；（
Ｃ＿３〜Ｃ＿８）シクロアルケニル基；アリール（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルキル基（ここでアリール部分は、フェ
ニル基およびナフチル基より成る群から選択され、そし
てこのアリール部分は、場合により、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、アミ
ノ基、ハロゲンおよびトリフルオロメチル基より成る群
から別個に選択される１個以上の置換基で置換されてい
てもよい）；ヘテロアルキル基（ここで、ヘテロ原子は
、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選択される）；フェニ
ル基およびナフチル基より成る群から選択されるアリー
ル基；ピリジル基、チエニル基、フラニル基、ピラジニ
ル基、ピロリル基、インドリル基およびピリミジル基よ
り成る群から選択されるヘテロアリール基；であるが、
ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は、場合
により、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ
＿４）アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、およびトリ
フルオロメチル基より成る群から別個に選択される１個
以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ＾６は、水素
または（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）アルキル基であるか； またはＲ＾５およびＲ＾６は、これらが結合している窒
素とともに、複素環含有基（ここで複素環部分は、１−
ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニ
ル基、４−チオモルホリニル基、１−ピペラジニル基、
およびすべての他の３ないし１２員アザ環およびアザ二
環部分より成る群から選択され、そしてこの複素環、ア
ザ環およびアザ二環部分は、場合により（Ｃ＿１−Ｃ＿
４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ
基、フェニル基およびベンジル基より成る群からの１個
以上の置換基により置換されていてもよい）；フェニル
基およびナフチル基より成る群から選択されるアリール
基；アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基（ここで、
アリール部分は、フェニル基およびナフチル基から選択
される）；またはピリジル基、チエニル基、フラニル基
およびインドリル基より成る群から選択されるヘテロア
リール基；を形成するがここで上記アリール部分および
アリールおよびヘテロアリール基は、場合により（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキ
シ基、ハロゲン、アミノ基およびトリフルオロメチル基
より成る群から別個に選択される１個以上の置換基で置
換されていてもよく； Ｒ＾３は水素；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルコキシ基；アミノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿
４）アルキルアミノ基；または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ジア
ルキルアミノ基；であり； そして各Ｒ＾４は、別個に、水素；ニトリル基；（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルキル基；フェニル基；ハロゲン；ニト
ロ基；トリフルオロメチル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
コキシ基；カルボキシレート；ヒドロキシ基；アミノ基
；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルカルボニル基；フェニル
カルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボニ
ル基；アミノカルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
ルアミノカルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ジアルキル
アミノカルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミ
ノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ジアルキルアミノ基；ベンジ
ルアミノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルベンジルアミ
ノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルカルボニルアミノ基
；およびフェニルカルボニルアミノ基；より成る群から
選択されるが； 但し、ＸがＯであって、Ｒ＾２がメチル基であるとき、
Ｒ＾３は水素ではない〕 の化合物、およびこのような化合物の薬学的に受容でき
る塩。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、ｍ，ｎ，ｏ，ｑ，ｐおよびｒは各々、０から３
までの整数であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ＾１は、水素；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ
＿３−Ｃ＿８）シクロアルキル基：（Ｃ＿３−Ｃ＿８）
シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ
＿１−Ｃ＿４）アルケニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
ル基；アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基（ここ
で、アリール部分はフェニル基およびナフチル基より成
る群から選択され、そしてこのアリール部分は、場合に
より（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
）アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、およびトリフル
オロメチル基より成る群から選択される１個以上の置換
基で置換されていてもよい）；またはヘテロアリール−
（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基（ここでヘテロアリール
部分は、ピリジル基、チエニル基、フラニル基、ピラジ
ニル基、ピロリル基、インドリル基、ピリミジル基より
成る群から選択され、そしてこのヘテロアリール部分は
、場合により、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、およ
びトリフルオロメチル基より成る群から選択される１個
以上の置換基で置換されていてもよい）；であり； Ｒ＾２は、−ＣＹＮＲ＾５Ｒ＾６または水素であり；Ｙ
は、ＯまたはＳであり； Ｒ＾５は、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿３−
Ｃ＿８）シクロアルキル基；（Ｃ＿４−Ｃ＿１＿２）ビ
シクロアルキル基；（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）シクロアルケニ
ル基；アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基（ここで
アリール部分は、フェニル基およびナフチル基より成る
群から選択され、そしてこのアリール部分は、場合によ
り、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
）アルコキシ基、アミノ基、ハロゲンおよびトリフルオ
ロメチル基より成る群から別個に選択される１個以上の
置換基で置換されていてもよい）；ヘテロアルキル基（
ここで、ヘテロ原子は、Ｎ，ＯおよびＳより成る群から
選択される）；フェニル基およびナフチル基より成る群
から選択されるアリール基；ピリジル基、チエニル基、
フラニル基、ピラジニル基、ピロリル基、インドリル基
およびピリミジル基より成る群から選択されるヘテロア
リール基；であるが、ここで上記アリールおよびヘテロ
アリール基は、場合により、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
ル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基ハロゲン、アミ
ノ基、およびトリフルオロメチル基より成る群から別個
に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく
；Ｒ＾６は、水素または（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）アルキ
ル基であるか； またはＲ＾５およびＲ＾６は、これらが結合している窒
素とともに、複素環含有基（ここで複素環部分は１−ピ
ロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル
基、４−チオモルホリニル基、１−ピペラジニル基、お
よびすべての他の３ないし６員アザ環およびアザ二環部
分より成る群から選択され、そしてこの複素環、アザ環
およびアザ二環部分は、場合により（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、
フェニル基およびベンジル基より成る群からの１個以上
の置換基で置換されていてもよい）；アリール基はフェ
ニル基およびナフチル基より成る群から選択される；ア
リール（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基（ここで、アリー
ル部分は、フェニル基およびナフチル基から選択される
）；またはヘテロアリール基はピリジル基、チエニル基
、フラニル基およびインドリル基より成る群から選択さ
れる、を形成するが、ここで上記のアリール基、アリー
ル部分およびヘテロアリール基は、場合により（Ｃ＿１
−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ
基、ハロゲン、アミノ基およびトリフルオロメチル基よ
り成る群から別個に選択される１個以上の置換基で置換
されていてもよく； Ｒ＾３は水素；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルコキシ基；アミノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿
４）アルキルアミノ基；または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ジア
ルキルアミノ基；であり； そして各Ｒ＾４は、別個に、水素；ニトリル基；（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルキル基；フェニル基；ハロゲン；ニト
ロ基；トリフルオロメチル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
コキシ基；カルボキシレート；ヒドロキシ基；アミノ基
；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルカルボニル基；フェニル
カルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボニ
ル基；アミノカルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
ルアミノカルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ジアルキル
アミノカルボニル基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミ
ノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ジアルキルアミノ基；ベンジ
ルアミノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルベンジルアミ
ノ基；（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルカルボニルアミノ基
；およびフェニルカルボニルアミノ基：より成る群から
選択されるが； 但し、ＸがＯであって、Ｒ＾２がメチル基であるとき、
Ｒ＾３は水素ではない〕 の化合物、およびこのような化合物の薬学的に受容でき
る塩。 ４、特許請求の範囲第３項に記載の化合物またはその薬
学的に受容できる酸付加塩、および薬学的に受容できる
キャリヤーより成る、哺乳動物において痛みを軽減し、
減少させあるいは予防するための薬剤組成物。 ５、特許請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその
薬学的に受容できる塩、および薬学的に受容できるキャ
リヤーより成る、哺乳動物において痛みを軽減し、減少
させ、あるいは予防するための薬剤組成物。 ６、特許請求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬
学的に受容できる塩、および薬学的に受容できるキャリ
ヤーより成る、記憶を増強するかまたはアルツハイマー
病を治療または予防するための薬剤組成物。 ７、特許請求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬
学的に受容できる塩、および薬学的に受容できるキャリ
ヤーより成る、哺乳動物においてコリンエステラーゼを
阻害するための薬剤組成物。 ８、哺乳動物に、コリンエステラーゼ阻害量の、特許請
求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬学的に受容
できる塩、を投与することより成る、哺乳動物において
コリンエステラーゼを阻害する方法。 ９、患者に、記憶増強有効量の、特許請求の範囲第１項
に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与
することより成る、記憶を増強するかまたは、アルツハ
イマー病を治療または予防するための方法。 １０、哺乳動物に、痛みを軽減し、減少させあるいは予
防するのに有効な量の、特許請求の範囲第１項または第
３項に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩、
を投与することより成る、哺乳動物において痛みを軽減
し、減少させあるいは予防する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO89/03760 | 1989-08-30 | ||
| PCT/US1989/003760 WO1991003467A1 (en) | 1989-08-30 | 1989-08-30 | Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03118366A true JPH03118366A (ja) | 1991-05-20 |
| JPH0692373B2 JPH0692373B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=22215198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2229544A Expired - Fee Related JPH0692373B2 (ja) | 1989-08-30 | 1990-08-30 | 新規なコリンエステラーゼ阻害剤としてのベンズ―アザ二環式カルバメート類 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387590A (ja) |
| EP (1) | EP0415634A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0692373B2 (ja) |
| CA (1) | CA2024162C (ja) |
| FI (1) | FI98459C (ja) |
| IE (1) | IE903122A1 (ja) |
| PT (1) | PT95119B (ja) |
| WO (1) | WO1991003467A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003021245A (ja) * | 2001-07-10 | 2003-01-24 | Fuji Koki Corp | 切換弁 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105481864A (zh) | 2009-05-22 | 2016-04-13 | Abbvie公司 | 5-ht受体的调节剂及其使用方法 |
| CA2789014C (en) | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| AU2010353724B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-02-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| CA2904767C (en) | 2013-03-15 | 2022-06-21 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP3022207A4 (en) * | 2013-07-15 | 2016-12-07 | Univ Texas | COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER, NEUROLOGICAL ILLNESS, ETHANOL DENTURE, SCARENESS, DEPRESSION AND NEUROPATHIC PAIN |
| WO2016191288A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| US11046670B2 (en) | 2015-10-19 | 2021-06-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same |
| AU2017257153A1 (en) | 2016-04-29 | 2018-11-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Sigma receptor binders |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49134693A (ja) * | 1973-05-08 | 1974-12-25 | ||
| JPS50106985A (ja) * | 1973-05-08 | 1975-08-22 | ||
| JPS5921866A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-03 | 松下電器産業株式会社 | 地下収納装置 |
| GB2126584A (en) * | 1982-09-07 | 1984-03-28 | Lilly Co Eli | Octahydrobenz(f)isoquinolines |
| GB2132810A (en) * | 1982-11-02 | 1984-07-11 | Victor Company Of Japan | Color video signal recording system and colour video signal recording and reproducing system |
| JPS6320817A (ja) * | 1986-07-14 | 1988-01-28 | マルコン電子株式会社 | 積層セラミツク部品の製造方法 |
| JPH0259522A (ja) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 悩代謝及び／又は精神症状改善剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2126584A (en) | 1937-01-16 | 1938-08-09 | James W Small | Coffeepot |
| US3345373A (en) * | 1964-05-25 | 1967-10-03 | Smith Kline French Lab | 2-polymethylallyl-5, 9-dimethyl-6, 7-benzmorphans and derivatives |
| GB1351754A (en) | 1970-07-02 | 1974-05-01 | Allen & Hanburys Ltd | Indenopyrrole derivatives |
| JPS5461181A (en) * | 1977-10-19 | 1979-05-17 | Res Inst For Prod Dev | Cis-8-acylthio-3-substituted-6,11-dimethyl-2,6-methano-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-3-benzazocine or its acid salts and their preparation |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
-
1989
- 1989-08-30 WO PCT/US1989/003760 patent/WO1991003467A1/en active IP Right Grant
- 1989-08-30 US US07/835,904 patent/US5387590A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-22 EP EP19900309186 patent/EP0415634A3/en not_active Withdrawn
- 1990-08-28 PT PT95119A patent/PT95119B/pt active IP Right Grant
- 1990-08-28 CA CA002024162A patent/CA2024162C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-29 IE IE312290A patent/IE903122A1/en unknown
- 1990-08-30 JP JP2229544A patent/JPH0692373B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-02 FI FI920933A patent/FI98459C/fi not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49134693A (ja) * | 1973-05-08 | 1974-12-25 | ||
| JPS50106985A (ja) * | 1973-05-08 | 1975-08-22 | ||
| JPS5921866A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-03 | 松下電器産業株式会社 | 地下収納装置 |
| GB2126584A (en) * | 1982-09-07 | 1984-03-28 | Lilly Co Eli | Octahydrobenz(f)isoquinolines |
| GB2132810A (en) * | 1982-11-02 | 1984-07-11 | Victor Company Of Japan | Color video signal recording system and colour video signal recording and reproducing system |
| JPS6320817A (ja) * | 1986-07-14 | 1988-01-28 | マルコン電子株式会社 | 積層セラミツク部品の製造方法 |
| JPH0259522A (ja) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 悩代謝及び／又は精神症状改善剤 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003021245A (ja) * | 2001-07-10 | 2003-01-24 | Fuji Koki Corp | 切換弁 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1991003467A1 (en) | 1991-03-21 |
| FI98459C (fi) | 1997-06-25 |
| EP0415634A3 (en) | 1992-06-17 |
| PT95119A (pt) | 1991-05-22 |
| US5387590A (en) | 1995-02-07 |
| IE903122A1 (en) | 1991-03-13 |
| PT95119B (pt) | 1997-09-30 |
| FI920933A0 (fi) | 1992-03-02 |
| JPH0692373B2 (ja) | 1994-11-16 |
| CA2024162A1 (en) | 1991-03-01 |
| CA2024162C (en) | 1998-01-27 |
| EP0415634A2 (en) | 1991-03-06 |
| FI98459B (fi) | 1997-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2280447C (en) | Pyrrolo¬1,2-a|pyrazine derivatives as 5ht1a ligands | |
| CA2146259C (en) | Substituted benzylaminoquinuclidines | |
| US5510478A (en) | 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| US20020198198A1 (en) | Spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors | |
| JPH07509726A (ja) | Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン | |
| EP0675886A1 (en) | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists | |
| EA002907B1 (ru) | Производные 6-фенилпиридил-2-амина, полезные в качестве ингибиторов nos | |
| JPH06507179A (ja) | 縮合三環式窒素含有複素環 | |
| JPS63135382A (ja) | イミダゾピリジン類、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| NZ202071A (en) | Omega-(1-(benzoxa(thia)zol-2-yl or indol-2-yl)hydrazino)alkanenitriles | |
| JPH03118366A (ja) | 新規なコリンエステラーゼ阻害剤としてのベンズ―アザ二環式カルバメート類 | |
| JP3803268B2 (ja) | アザビシクロアルカン誘導体とその治療的使用 | |
| JPH06501030A (ja) | 神経系および精神系不調を処置するためのインドール誘導体、医薬組成物および方法 | |
| TW211568B (ja) | ||
| KR20110025226A (ko) | 신규한 테트라메틸 치환된 피페리딘 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도 | |
| US4977175A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists | |
| JPH06763B2 (ja) | ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体 | |
| Toja et al. | 1-Alkyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde-O-alkyl-oximes: A new class of potent orally active muscarinic agonists related to arecoline | |
| JPS6360985A (ja) | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| US3452026A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines | |
| TW553945B (en) | Triazolopurine derivatives, medicinal composition containing the derivatives, adenosine A3 receptor compatibilizing agent, and asthmatic remedy | |
| CN112939982A (zh) | 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CA2035397C (en) | Hexahydropyrrolo¬2,3-b|indole carbamates, -ureas, -amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPS6377882A (ja) | ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，７−メタノ−１，５−（もしくは−１，４−）ベンゾキサゾニン、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |