FI104716B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-indeno[2,1-b]pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

104716

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,3a,8,8a-heksa-hydro-indeno[2,l-b]pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-in-5 deno[2,1-b]pyrrolijohdannaisia. Yhdisteet inhiboivat aivo-asetyylikoliiniesteraasia ja ovat täten hyödyllisiä Alzheimerin taudin hoidossa.

Yhdysvalloissa ja muissa kehittyneissä maissa kasvanut keski-ikä on aiheuttanut huolestuttavan nousun Alz-10 heimerin tautitapauksissa. Yhdisteiden joukosta, joita pidetään käyttökelpoisina Alzheimerin taudin hoidossa, voidaan mainita fysostigmiini ja sen johdannaiset. Tällaisten yhdisteiden valmistusta ja käyttöä kuvataan julkaisuissa M. Brufani et ai., Eur. J. Biochem.. 157, 115 - : 15 120 (1986) ; Q. S. Yu ja A. Brossi, Heterocycles, 27, 745 - 750 (1988); EP-hakemusjulkaisu 0 154 864; EP-hakemus- ; julkaisu 0 253 372; K. L. Davis ja R. C. Mohs, Am. J. Psychiatry. 139, 1 421 - 1 424 (1982); J. R. Atack et ai.,

The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.

20 249, 194 - 202 (1989); R. G. Longnecker, Spectrum: Phar maceutical Products and Technologies, huhtikuu 1988, sivut ;\j 1 - 39 - 1 - 45; ja US-patenttihakemus nro 166 824, rekisteröity 4. maaliskuuta 1988, julkaisijana National ”

Technical Information Service.

!!! 25 Läheistä tunnettua tekniikkaa edustavat myös GB- patentissa 1 351 754 ja US-patentissa 3 703 529 kuvatut • · · • yhdisteet. Näillä yhdisteillä on kuitenkin anti-inflam- • · · ’·* ’ matorisia/analgeettisia ominaisuuksia, kun taas keksinnön : mukaisilla yhdisteillä on asetyylikoliiniesteraasia in-• · · — ί.,.ϊ 30 hiboivaa aktiivisuutta, mistä syystä ne ovat käyt- tökelpoisia Alzheimerin taudin hoidossa.

Keksinnön yhteenveto

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-indeno[2,1-b]pyrroli- = 35 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 2 104716 R5 R13HNOCO\ /N.

s YV 1

5 -H

H

jossa R1 on vety, (C^-Qj) alkyyli tai fenyyli (C1-C4) alkyyli, R13 on (Ci-C^) alkyyli, fenyyli tai fenyyli (Cx-C4) alkyyli, ja 10 R9 on vety tai alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Tässä käytettynä ja jollei toisin mainita, termi alkyyli käsittää haarautumattomat, haarautuneet ja sykliset ketjut, kuten myös alkyyliryhmät, joissa on haa-15 rautumattornien, haarautuneiden ja syklisten ketjuosien yhdistelmiä; ja termi halogeeni käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin.

Edullisia ovat ne yhdisteet, joissa R1 on vety, metyyli, etyyli, propyyli, bentsyyli; ja R9 on metyyli tai 20 vety.

Edullisia ovat myös ne yhdisteet, joissa R1 on ' metyyli, R9 on metyyli ja R13 on H tai C-L-Cj-alkyyli.

Edullisia ovat myös ne yhdisteet, joissa R1 on me-tyyli, R9 on metyyli ja R13 on H tai C1-C7-alkyyli.

!!! 25 Edullisia ovat myös ne yhdisteet, joissa R1 on ,*·; propyyli, ja R9 on metyyli.

I I I

• ·* Edullisia ovat myös ne yhdisteet, joissa R1 on *.* * bentsyyli ja R9 on metyyli.

Tämän keksinnön mukaisia spesifisiä edullisia yh- • · « • < 30 disteitä ovat seuraavat: (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli- M· indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, heptyylikarbamaattiesteri; (-)-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli-indeno [2,1-b] pyrrol-5-oli, heptyylikarbamaattiesteri; i I I I I I i i a “9 Ί

J

3 104716 ! ( + ) -1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli-indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaattiesteri; (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli-indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri; 5 (-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli- indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri; ( + )-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1-etyyli- 3a-metyyli-indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri; (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli- 10 indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-butyylikarbamaattiesteri; (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli-indeno[2,1-b)pyrrol-5-oli, n-propyylikarbamaattiesteri; (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli- ϊ indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, metyylikarbamaattiesteri; 15 (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli- l indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, fenyylikarbamaattiesteri; (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli- “ indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, bentsyylikarbamaattiesteri; 5 (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli- " 20 indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, (S)-metyylibentsyylikarbarnaat- tiesteri; ;' ,' (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a-dimetyyli-inde- no [2,1-b] pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaattiesteri, tosy- " laattisuola; • I ' » I — 25 ( + /-)-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-1,3a-dimetyyli-inde- no[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri; · · -- •ft*’ ( + /-)-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l-n-propyyli-3a-me- • · · ’* tyyli-indeno [2,1-b] pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaatti- 1 esteri; / • · « ~ 30 ( + /-)-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l-bentsyyli-3a-me- :***: tyyli-indeno [2,1-b]pyrrol-5-oli, metyylikarbamaattiesteri; ~ (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-bentsyyli-3a-me-tyyli-indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaatti- = esteri; 104716 4 [+/-]-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-propyyli-indeno-[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaattiesteri; [+/-]-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-propyyli-indeno-[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri; 5 [+/-]-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-metyyli-indeno- [2,1-b]pyrrol-5-oli, heptyylikarbamaattiesteri; [ + /-]-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1-metyyli -indeno-[2,1-b]pyrrol-5-oli, heksyylikarbamaattiesteri; ( + /-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1-etyyli-indeno [-10 2,1-b]pyrrol-5-oli, heptyylikarbamaattiesteri; ( + /-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1-etyyli -indeno-[2,1-b]pyrrol-5-oli, propyylikarbamaattiesteri; (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-n-propyyli-3a-metyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli; n-heksyylikarbamaatti-15 esteri; (-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-propyyli-3a-metyyli-indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaattiesteri; ( + /-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli -indeno-[2,1-b]pyrrol-5-oli, butyylikarbamaattiesteri; 20 (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1-etyyli-indeno- [2,1-b]pyrrol-5-oli, heksyylikarbamaattiesteri;

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksin-nön mukaisesti siten, että yhdiste jolla on kaava (XVI) .·"! 25 ··· a R9 : · : ho j.

*.· ' ^ I J XVI

«· · li

30 R

t · · • · • · • · · jossa R1 ja R9 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan sopivan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava R13N=C=0, jossa R13 on edellä määritelty, katalyyttisen emäsmäärän läsnäol-35 lessa aproottisessa liuottimessa lämpötilassa 0 - 50 °C.

104716 5

Kaavio I

5-metoksi-tetrahydro-l-indeno [2 , l-b]pyrrol-2(lH)-onin valmistus, menetelmä A

5 R1’ oli to - "Cd' — I, R1’· OrI® R R>». (C^-c4)alkyyli n m 10 R” R’ Cl toto toi - : 15 lv R" R* R” R. -

i I

H

20 :

VI

Kaavio I

Menetelmä B

25 : « · _£ • · * i a .. · R1’ p» R1» , : ^Xtoto totoon» \toto Rto"v coon« ::;··· uy Xa^l — 30 • · · ;***· VIII R”. OR18 IX = ”* Rl,MC1-C4)alkyyli

Rl\ ^ «· RX

i;,s Xito — X5to

OH A

x VII

104716 6

Kaavio II

Pelkistys ja N-alkylointi

Menetelmä A

i I I —- n —

H H

10 N\

vii N\. XI

f’ 15 ti // ^

' XV

TT TT

I « R1

XII

d19 = • · · K p 9 • · \ * “ *···· 30 «« « > t ·

XIV

35 104716 7

Kaavio II (jatkoa)

Menetelmä B

R19 p9 R9

5 -—, _. —|—I

VI

10 v

R^HOH

Rl\ R’ Rl\ R’ XV- a xm-a 20 ' ' R\ f ·...* * * · • · Γ '..I X I V- a • · ·

I · I

• » · • · • · ·«· c · ^ • ♦ • * · r f f f r i s 104716

Kaavio III

Karbamaatin valmistus 5 »11 c9 H0 pl χη?- Xrt^

10 xiv XVI

>’=r180 J8 = Cj - C4alkyyli 0 R13 N—C— 0 R9 " ' o^u i 20

Kaavio IV Optinen resoluutio I1": 25 R19 R9 R” f Ϊ:!:. -- : .· | IM J +

v : S

H H

Kiraliahappo 30 xm *"i-» i * *·.·’ n9

Rl^ I

^ jl t ~

35 H

XMl-B

a 9 104716

Menetelmä B

XIV tai I erotettiin kiraalisella hapolla.

Menetelmä C

kaava s 13 5 , r19 R» XIII *r21-n = c«o \ ^=° 10 «R21 (RZ1 on optisesti aktiivinen 1} Kahden diasterizo- ; ryhmä vähintään yhdellä isomeerin erotus kiraliakeskuksella) 2) Hydrolyysi NaOHrlla ~ 15 tai LiOH:lla tai KCN:llä metanolissa lämpötila-alueella XIII-0 ♦ XIII-B 70 _ 120 °c. :

2 0 Kaavio I: I

Menetelmä A

: a) Ensimmäisessä vaiheessa kaavan II yhdiste saate- " taan reagoimaan organometallin (ts. metyylimagnesiumbromi- “ din) kanssa reaktio-inertissä liuottimessa (THF), mitä !

.· 25 seuraa tukahduttaminen sopivalla hapolla (HCl) antamaan I

• » __ yhdiste III.

• · = b) Kaavan III mukainen yhdiste läpikäy [2+2] syklo- ~ • * · — ’·* ’ additioreaktion sopivan keteenin, ts. dikloori-keteenin “ kanssa antaen kaavan IV yhdisteen.

• ·♦ .... — ·...· 30 c) Yhdisteen IV pelkistäminen Zn:lla antaa yhdis- ’ - teen V-a. ___________ d) Yhdisteen VI Beckmann toisiintuminen antaa kaa- 2 van VII-a yhdisteen.

10 104716

Menetelmä B

a) Kaavan X yhdiste voidaan valmistaa oksiimimuo-dostamisen kautta [(C^-C^ alkyylinitriitti aproottisessa liuottimessa, edullisesti eetterissä, THF:ssä, kaasumaisen 5 HCl:n läsnäollessa], mitä seuraa hydraus [Pd/C:n läsnä ollessa 1-6 atm:ssä hapossa, edullisesti etikkahapossa tai kaasumaisessa HCl.-ssä tai alkoholissa (esim. etanolissa) kaasumaisen HCl:n läsnä ollessa lähtien yhdisteestä VIII.

b) Kaavan VII yhdiste voidaan saada hydraamalla 10 (Pd/C etikkahapossa 3-6 atm:ssä 50 - 100 °C:ssa, edul- = lisesti 3 atm:ssä 70 °C:ssa) kaavan X yhdiste.

Kaavio II

Menetelmä A

a) Yhdiste XI voidaan valmistaa yhdisteestä VII

15 pelkistämällä (litiumalumiinihydridi THF:ssä tai eetterissä lämpötilassa 20 °C - 100 °C, edullisesti 50 70 °C:ssa; tai boraani-tetrahydrofuraanikompleksi THF:ssä lämpötilassa 20 °C - 100 °C, edullisesti 50 - 70 °C:ssa).

b) Yhdiste XII voidaan valmistaa kaavan XI yhdis-20 teestä asyloimalla asylointiaineilla (kuten etikkahappo- anhydridillä, asetyylikloridilla, propionyylikloridilla, bentsoyylikloridilla emäksen, kuten pyridiinin tai tri-etyyliamiinin läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa tai kloroformis-25 sa lämpötilassa n. 20 °C - 100 °C) , mitä seuraa pelkistä-minen litiumalumiinihydridillä tai boraani-metyylisulfidi- ·>#·* kompleksilla inertissä liuottimessa, edullisesti THF:ssä • · · *·* ' tai eetterissä 20 °C:ssa - 100 °C:ssa, edullisesti 70 °C:ssa. Yhdiste XII (R1=Me) voidaan myös valmistaa hyd- ··· ί,,.ν 30 raamalla (Pd/C alkoholissa 1-5 atm:ssä 20 °C:ssa) 37-%:isen formaldehydin läsnäollessa alkoholissa, edulli-sesti etanolissa tai metanolissa.

c) Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan XII yhdiste voidaan valmistaa alkyloimalla yhdiste VII emäksen, kuten 35 natriumhydridin, natriumalkoksidin, läsnäollessa, mitä i « 11 104716 j seuraa pelkistäminen samalla tavalla kuin edellä on kuvat- j tu.

d) Yhdiste XIV voidaan valmistaa saattamalla yhdiste XV reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa inertissä 5 liuottimessa kuten THFrssä tai eetterissä -78 °C:ssa -50 °C:ssa, edullisesti -20 °C:ssa - 20 °C:ssa, mitä seuraa pelkistäminen pelkistimellä kuten natriumboorihydridillä, natriumsyaaniboorihydridillä tai litiumalumiinihydridillä.

Menetelmä B

10 a) Yhdiste XIII-a voidaan valmistaa suoraan yh disteestä VI saattamalla se reagoimaan di-isobutyyli-alumiinihydridin kanssa menetelmän mukaisestsi, joka on : esitetty julkaisussa Tetrahedron Lett., 24, 4711, 1983.

c) Yhdiste XV-a (R1 on muu ryhmä kuin vety) voidaan 15 valmistaa nitronitoisiintumisella yhdisteestä V ja N-al- = kyyli-, N-bentsyyli- tai N-fenyylihydroksiamiinista mene- ~ telmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa (J. Org. ~

Chem., 47, 3 876, 1982,- Tetrahedron, 44, 5 209, 1988).

d) Kaavan XlV-a yhdiste voidaan valmistaa kaavan :

20 XIII-a yhdisteestä samalla tavalla kuin on kuvattu trans- E

formoinnille yhdisteestä XI yhdisteeksi XII kaaviossa II.

Kaavio III

a) Kaavan XVI yhdiste voidaan valmistaa hydrolysoi- = maila kaavan XIV yhdiste 48-%:isella HBr:lla (20 °C:ssa - : ,· 25 palautusjäähdytyslämpötilassa, edullisesti palautusjääh- « » j .”1 dytyslämpötilassa), tai Lewis-hapolla, kuten booritribro- ~ • » j *..* midilla, alumiinitrikloridilla, tai trimetyylisilyylijodi- " • · · *·' * dilla aproottisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa : tai kloroformissa lämpötila-alueella -78 °C - 50 °C, edul- • · · ·...· 30 lisesti -40 °C - 20 °C.

• · · _ :.,.ί b) Yhdiste I voidaan valmistaa saattamalla kaavan : XVI yhdiste reagoimaan yhdisteen R13N=C=0 kanssa katalyyt- ^ tisen määrän emästä, kuten natriumhydridiä, natriumia tai : natriumalkoksidia, läsnäollessa aproottisessa liuot- - 35 timessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä, bentsee- ^ 12 104716 nissä, tolueenissa 0 °C:ssa - 50 °C:ssa, edullisesti 20 °C:ssa.

c) Yhdiste I voidaan myös valmistaa käsittelemällä yhdistettä XVI 1,11-karbonyylidi-imidatsolilla tai 1,1'-5 tiokarbonyylidi-imidatsolilla ja R13R14NH:lla aproottisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa tai tolueenissa -40 °C:ssa - 100 °C:ssa, edullisesti 20 °C:ssa - 70 °C:ssa. Vaihtoehtoisessa menetelmässä yhdiste I voidaan valmistaa käsittelemällä yhdistettä XVI 10 yhdisteellä R13R14NCXC1 emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa aproottisissa liuottimissa, kuten dimetyyliformamidissa, metyleenikloridissa tai tet-rahydrofuraanissa lämpötilassa n. 20 °C - palautusjäähdy-tyslämpötila.

15 Kaavio IV

a) Optinen resoluutio voidaan toteuttaa missä tahansa amiinivaiheessa, kuten välituotteen XIII, XIV tai loppuyhdisteen I kiraalihappojen, kuten mantelihapon, viinihapon, di-p-toluoyyli-viinihapon läsnä ollessa, kuten 20 kaaviossa IV on esitetty.

b) Resoluutio voidaan myös toteuttaa saattamalla yhdiste XIII reagoimaan kiraalia-alkyyli-isosyanaatin ;'j\ kanssa muodostamaan diastereomeerejä, sitten erottamalla .··, diastereomeerit joko uudelleenkiteyttämällä tai kromato- 25 grafisesti, mitä seuraa hydrolyysi antamaan kukin enantio-meeri. Optinen resoluutio voidaan toteuttaa myös menetel- • · · mien mukaisesti, jotka ovat analogisia J. Med. Chem. 29, :·* ‘ 2 268, 1986; Helv. Chim. Acta, 69, 283 ja 1 486, 1986 esi tettyjen menetelmien kanssa.

m · 3 0 Kaavan I yhdisteet pystyvät muodostamaan happoaddi- i i · tiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kans-sa. Happoadditiosuolat voidaan valmistaa saattamalla kaavan I tarkoituksenmukaisen yhdisteen emäsmuoto reagoimaan yhden tai useampien ekvivalenttien, edullisesti yhden ek-35 vivalentin kanssa tarkoituksenmukaista happoa orgaanisessa ! 104716 13 liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä, etanoli/di-etyyli-eetteriseoksessa, etanolissa, metanolissa tai i-propanolissa. Sopivia happoja näiden suolojen muodostamiseksi ovat tavalliset epäorgaaniset hapot, esim. hydroha-5 lidi-, rikki- tai fosforihappo; orgaaniset hapot, esim. askorbiini-, sitruuna-, maito-, aspargiini-, p-tolueeni-sulfonihappo; metaanisulfonihappo; di-p-toluoyyli-(D) tai (L)-viinihappo; mantelihappo; fumaarihappo; meripihkahap-po; salisyylihappo; oksaalihappo tai viinihappo tai niiden ; 10 vesipitoiset liuokset, joissa pH on säädetty 5,5:ksi tai pienemmäksi; ja hapot, jotka ovat heikosti liukenevia kehon nesteisiin ja jotka mahdollistavat hitaat vapautumis-ominaisuudet niiden vastaaville suoloille, esim. pamoiini- : tai parkkihappo tai karboksimetyyliselluloosa. Edullisia ; 15 suoloja ovat hydrokloridisuola, mesylaattisuola, tartraat- ~ tisuola tai di-p-toluoyyli-L-tartraattisuola. "

Kaavan I yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä erilaisten muistihäi- ; riöiden hoidossa, jotka liittyvät kohonneeseen kolinergi- ; 20 seen toimintaan, kuten Alzheimerin taudissa. Lisäksi yhdisteet kiihottavat hermoihin ja lihaksiin liittyvää kul- ^ .keutumista, kiihottumisen parantumista vaurioituneissa 1 kudoksissa (hermot ja sileät ja poikkijuovaiset lihakset) ^ kuten myös hermoihin ja lihaksiin liittyvän sähkönjohtoky- ~ 25 vyn ennalleenpalautumista niiden vaurioitumisen tapauksis- sa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat yleensä vähemmän : myrkyllisiä ja niillä on laajempi terapeuttinen käyttöalue ; • · · — *·' * kuin tunnetuilla yhdisteillä, kuten takriinilla ja fyso- Ξ tigmiinillä, mikä tekee niistä terapeuttisesti edullisia.

• · # — : : 30 Hoidettaessa Alzheimerin tautia kaavan (I) mukais- • · · ...... — ten, yhdisteiden annos vaihtelee antomuodon ja valitun · · — kyseisen yhdisteen mukaisesti. Lisäksi se vaihtelee riip- “ puen kyseisestä kohteesta kuten myös hoidettavan kohteen ] iästä, painosta ja tilasta, kuten myös oireiden luonteesta : 35 ja vakavuudesta. Yleisesti annos on kuitenkin alueella n. - 14 104716 1 - n. 300 mg/päivä, annettuna yhtenä tai jaettuina annoksina. Edullinen annos on alueella n. l - n. 300 mg/päivä yksittäisenä tai jaettuina annoksina.

Yleensä käsittely käynnistetään pieninä annoksina, 5 jotka ovat olennaisesti pienempiä kuin yhdisteen optimian-nos. Tämän jälkeen annosta nostetaan pienin lisäyksin, kunnes saavutetaan optimivaikutus kyseisissä olosuhteissa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käytetään pelkästään tai yhdessä farmakologisesti hyväksyttävien kantoaineiden 10 kanssa, osuuksina, jotka määräytyvät yhdisteen liukoisuuden ja kemiallisen luonteen, valitun antomuodon ja lääketieteellisen standardikäytännön mukaan. Esimerkiksi niitä annetaan oraalisesti kapseleiden, tablettien, suspensioiden tai liuosten muodossa tai ne voidaan injektoida ruoan-15 sulatuskanavan ulkopuolisesti. Kapselit ja tabletit ovat edullinen antomuoto. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista an-tamissta varten niitä voidaan käyttää steriilin liuoksen muodossa, joka sisältää muita liuoksia, kuten esimerkiksi riittävästi suolaliuosta tai glukoosia liuoksen tekemisek-20 si isotooniseksi.

Kapseli- ja tablettikoostumukset voivat sisältää aktiivista aineosaa seoksena yhden tai useamman farmaseut-tisen täyteaineen kanssa, joka sopii kapseleiden tai tab-lettien valmistukseen. Sopivia farmaseuttisia täyteaineita 25 ovat esimerkiksi tärkkelys, maitosokeri ja tietyt savilaa-dut. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voidaan • · *..* päällystää tunnettujen menetelmien avulla viivyttämään • · · *·" * hajoamista ja absorptiota maha-suolistoalueella, mahdol listaen täten viivytetyn vaikutuksen pidemmäksi ajaksi.

• · · 30 Kaavan I yhdisteiden vesipitoiset suspensiot sisäl- • · · :...· tävät vaikuttavaa aineosaa seoksena yhden tai useamman farmaseuttisen täyteaineen kanssa, joka sopii vesipitois- t r ten suspensioiden valmistamiseen. Sopivia täyteaineita ovat esimerkiksi metyyliselluloosa, natriumalginaatti, 35 arabikumi, lesitiini jne. Vesipitoiset suspensiot voivat 15 104716 sisältää myös yhtä tai useampia säilöntäaineita, yhtä tai useampia väriaineita, yhtä tai usempia makuaineita ja yhtä i tai useampia makeutusaineita.

Ei-vesipitoiset suspensiot voidaan formuloida sus-5 pendoimalla vaikuttava aineosa kasviöljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai kookos-pähkinäöljyyn tai mineraaliöljyyn, esimerkiksi nestemäiseen parafiiniin ja suspensio voi sisältää paksunninta, esimerkiksi mehiläisvahaa, kovaa parafiinia tai setyyli-10 alkoholia. Nämä koostumukset voivat sisältää myös makeu-tinta, makuainetta ja antioksidanttia.

Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta ja ominaisuuksia. Kaikki sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ohutkerroskromatografia (TLC) 15 suoritettiin silikageelillä.

Valmistusmenetelmät ja esimerkit

Valmistusmenetelmä 1 5-metoksi-3a-metyyli-tetrahydro-l-indeno[2,l-b]pyr-rol-2(1H)-oni 20 A. l-metyyli-6-metoksi-l-indeeni

Liuos, jossa oli 6-metoksi-l-indanonia (8,1 g, ; 50 mmoolia) kuivassa THF:ssä (tetrahydrofuraani) lisättiin : tipoittain liuokseen, jossa oli metyylimagnesiumbromidia “ (3 N eetterissä, 20 ml, 60 mmoolia) kuivassa THF:ssä ~ 25 0 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen- = .’** lämpötilassa (n. 20 °C) 0,5 tuntia ja tukahdutettiin vesi- - • · · “ •m/m“ pitoisella HCl:llä pH-arvoon 1 ja uutettiin etyyliasetaa- : • · t _

’·* ' tiliä. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivat- I

tiin ja väkevöitiin antamaan 6,86 g valkoisia kiteitä, sp. ? O 30 46 - 47 °C; XH NMR (CSCI3) δ 2,35 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , ' 3,9 (s, 3H) , 6,25 (, 1H) ; 6,75 (dd, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,35 =

(d, 1H) ppm; 13C NMR <CDCI3) δ 13,0, 37,0, 55,6, 104,8, I

110,3, 123,9, 130,2, 136,5, 139,8, 147,6, 158,95 ppm. = 16 104716 B. l-metyyli-6,7-(9-raetoksi)bentso-2,2-dikloori-[3.2.0]hept-3-oni

Sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 1-metyyli- 6-metoksi-l-indeeniä (2,632 g, 16,45 mmoolia) ja aktivoi-5 tua sinkkiä (l,19g, 18,23 mmoolia) vedettömässä eetterissä, lisättiin liuos, jossa oli Cl3CCOCl (1,0 ml, 17 mmoolia) ja POCl3 (1,6 ml, 17 mmoolia) eetterissä. Seosta palautus jähdytett iin kaksi tuntia, sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa yön yli. Käsittely antoi ruskean öljy, 10 jota voitiin käyttää suoraan seuraavassa dehalogenointi-vaiheessa. 0,5 g ainetta puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografisesti antamaan valkoisia kiteitä, sp. 65 -67 °C; mp 65 - 67 °C, Ή NMR (CDCI3) δ 1,8 (s, 3H) , 3,0 -I 3,3 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,96 (dd, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,1 ! 15 (m, 1H) ppm, Anal. (C13H12,02CI2) C, H.

C. 1-metyyli-6,7-(9-metoksi)bentso[3.2.0]hept-3-oni Liuosta, jossa oli valmistusmenetelmän IB tuotteen raakaa ainetta metanolissa, käsiteltiin 8 g:11a sinkkiä ja 6,4 g:11a NH4C1 ja kuumennettiin 45 - 50 °C:seen yön yli.

20 Seos suodatettiin piimään läpi (Celite (tavaramerkki)) ja suodos väkevöitiin antamaan valkoinen kiinteä aine, joka ' puhdistettiin silikageelikromatografisesti antamaan 2,423 g valkoisia kiteitä, sp. 71 - 72 °C; XH NMR (CDCI3) 1 > δ 1,23 (s, 3H), 2,95 - 3,35 (m, 4H), 3,55 - 3,65 (m, 1H),

25 3,8S, 3H) 6,7 - 6,8 /m, 2H), 7,05 (d, IB) ppm; 13C NMR

• 1 (CDCI3) δ 24,5, 32,5, 44,1, 55,5, 61,0, 68,7, 108,9, 113,7, • V 125,6, 134,2, 149,5, 160 ppm; Anal. (C13H1402) C, H, N.

• · · V * D. l-metyyli-6,7-(9-metoksi)bentso[3.2.0]hept-3- hydroksioksiimi ί ’ : 30 Valmistusmenetelmän 1C liuosta (2,084 g, 10,3 mmoo- ·«« lia) metanolissa käsiteltiin NH2OH: llä, HCl: llä ja natrium-*. asetaatilla ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli.

Puhdistaminen silikageelipylväässä antoi 1,581 g otsik-koyhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 116 - 117 °C; 3H NMR 35 (CDCI3) δ 1,55 (s, 3H) , 2,9 - 3,3 (m, 4H) , 3,4 - 3,6 (m, 17 104716 1H), 3,78 (s, 3H), 6,65 - 6,8 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 8,3 (brs, 1H) ppm; 13C NMR (CDCI3) δ 24,3, 35,1, 44,7, 48,9, 54,1, 55,5, 108,5, 113,5, 125,7 184,6, 150,0, 159,5, 160,2 ppm, Anal. (013Η35Ν02) C, H, N.

5 E. 5-metoksi-3a-metyyli-tetrahydro-l-indeno- [2,l-b]pyrrol-2(1H)-oni

Liuosta, jossa oli valmistusmenetelmän ID otsikko-yhdistettä (434 mg) CH2Cl2:ssa, käsiteltiin NaH: 11a (88 mg) 0 °C:ssa. Viiden minuutin kuluttua seosta käsiteltiin to-10 syylikloridilla (419 mg) ja sekoitettiin 0 °C:ssa 8 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa yön yli. Seos tukahdutettiin 2 N NaOH.-lla, uutettiin CH2Cl2:lla, kuivattiin ja väkevöi-tiin kuiviin. Jäännös trituroitiin eetterillä antamaan 260 mg valkoista kiinteää ainetta. XH NMR (CDCI^ δ 1,38 15 (s, 3H), 2,58 (ABg, 2H), 2,78 (d, 1H), NH), 6,69 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,06 (d,1H) ppm.

Valmistusmenetelmä 2 A. 5-metoksi-3,3a,8,8a-tetrahydro-indeno[2,1-b]- pyrrol-2(1H)-oni 20 A. Metyyli-5-metoksi-l-indanoni-3-asetaatti

Liuosta, jossa oli 5-metoksi-l-indanoni-3-etikka-happoa (30,0 g, 0,136 mmoolia) metanolissa (200 ml), käsi-teltiin väkevällä H2S04:llä (4 ml) ja kuumennettiin palau-tusjäähdyttäen kolme tuntia ja sekoitettiin sitten huo->···ι 25 neenlämpötilassa yön yli. Saatu liuos väkevöitiin kuiviin.

* e .!*! Jäännös neutraloitiin kyllästetyllä NaHC03:lla ja uutettiin • · *.,· eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin • · · *·' ja väkevöitiin antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiintenä aineena (29,5 g). !H NMR (DMSO-d6) δ 2,48 (s, 2H) , 3,18 (m, • · · 30 2H) , 3,46 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,24 (t, 1H) , 7,0 (dd, - :[“i J=1 ja 7 Hz, 1H) , 7,14 (d, J=1 hz, 1H) , 7,64 (d, J=1 ja 7 ....: Hz, 1H) ppm.

• < 1 18 104716 B. 5-metoJcsi-3-metoksikarbonyyliiiietyyli-l-indanoni- 2-hydroksioksiimi

Liuos, jossa oli otsikkoyhdistettä valmistusmenetelmästä 2A (29,15 g, 0,1244 moolia) vedettömässä eette-5 rissä (200 ml), kyllästettiin HCl kaasulla ja jäähdytettiin 5-10 °C:seen jäähauteessa ja butyylinitriiliä lisättiin tipoittain ja liuosta sekoitettiin kolme tuntia. Tuote suodatettiin antamaan otsikkoyhdiste oranssinvärisenä kiinteänä aineena (28,8 g). aH NMR (DMSO-d6) δ 2,46 (m, 10 2H) , 3,16 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 4,2 (t, J=4hz, 1H), 6,96 (dd, J=1 ja Hz, 1H)7,12 (d, j=lHz, 1H), 7,64 (d, J=7Hz, 1H) ppm.

C. 5-metoksi-3a,8a-dihydroindeno[2,l-b]pyrroli-2,8-(1H,3H)dioni 15 Liuosta, jossa oli valmistusmenetelmän 2B otsikko- yhdistettä (1,0 g, 3,8 mmoolia) etikkahapossa (50 ml), kyllästettynä HCl kaasulla, käsiteltiin 10-%:isella Pd/ hiilellä (0,5 g) ja hydrattiin 50 psi:ssä yksi tunti. Katalyytin poistamisen jälkeen suodos kuumennettiin palau-20 tusjäähdytyslämpötilaan neljäksi tunniksi ja reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografisesti (5-%:inen metano-li/CHCl3:ssa) . Liuottimien poistaminen antoi ruskean kiin-teän aineen. Kiinteä aine trituroitiin eetterillä antamaan .···, otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (0,59 g). *Η 25 NMR (DMSO=de) δ 2,24 (dd, J=2 ja 18Hz, 1H) , 2,84 (dd, J=8 ja 18Hz, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4,04 (m, lh) , 4,2 (d, J=4Hz, • * * 1H) , 7,04 (dd, J=1 ja 7Hz, 1H) , 7,18 (d, J=lHz, 1H) ; 7,62 (d, J=7Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H, NH) ppm.

D. 5-metoksi-3,3a,8,8a-tetrahydro-indeno[2,l-b]- • · · 30 pyrrol-2 (1H)-oni : ' : Liuosta, jossa oli valmistusmenetelmän 2C otsikko- yhdistettä (10 g, 0,046 moolia) ja 10-%:ista Pd/hiiltä (5 g) etikkahapossa (150 ml), hydrattiin 50 psi.-ssä 70 °C:ssa neljä tuntia. Katalyytti poistettiin suodatta-35 maila ja suodos haihdutettiin kuiviin antamaan kiinteä 104716 19 aine, joka trituroitiin eetterillä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (9,0 g). Ή NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (d, J=14Hz, 1H) 2,64 (dd, J=10 ja 14Hz, 1H), 2,72 (d, J=18Hz, 1H) , 2,98 (dd, J=6 ja 18Hz, 1H) , 3,68 (s, 3H) ; 5 3,70 (m, 1H) , 4,3 (t, J=6Hz, 1H) , 6,72 (dd, J=2 ja 8Hz, ; 1H), 6,8 (d, J=2Hz, 1H), 7,08 (d, J=8Hz, 1H) ppm. ;

Valmistusmenetelmä 3 5-metoksi-3,3a,8,8a-tetrahydro-3a-metyyli-indeno-[2,l-b]pyrrol-2(1H) -oni 10 Seuraten valmistusmenetelmiä 2A, 2B, 2C ja 2D val mistettiin valmistusmenetelmien 3A, 3B, 3C ja 3D otsikko-yhdisteet vastaavasti.

A. Metyyli-5-metoksi-l-indanoni-3-metyyli-3-ase- taatti 15 Ή NMR (DCI3) δ 1,4 (s, 3H) , 2,52 (d, J=18z, 1H) 2,68 (ABq, J^ll Hz, 2H) , 2,97 (d, J=18 Hz, 1H) ; 3,56 (s, 3H); 3,38 (s, 3H), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,6 (d, J=6 Hz, 1H) ppm.

B. 5-metoksi-3-metyyli-3-metoksikarbonyylimetyyli- 20 l-indanoni-2-hydroksioksiimi XH NMR 8CDCI3) δ 1,64 (s, 3H) , 2,94 (d, J=17Hz, 1H) , ;'\i 3,4 (s, 3H) , 3,87 (d, J=16Hz, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 6,84 (D, . J=2Hz, lh) , 6,92 (dd, J=2 ja 8Hz, 1H) , 7,82 (d, J=8Hz, 1H) .··. ppm. z •.^25 C. 5-metoksi-3a,8a-dihydro-3a-metyyli-indeno- !:·*.' [2 , l-b]pyrrol-2,8- (1H, 3H) -dioni • » · _= Ή NMR (CDCI3) δ 1,61 (s, 3H) , 2,60 (d, 2H) , 3,82 .

(s, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 6,40 (s, 1H, NH) , 6,87 (d, J=2Hz, Z

1H), 6,95 (dd, J=2 ja 8Hz, 1H, 7,68 (d, J=8Hz, 1H) ppm.

30 D. S-metoksi-S^a/S/ea-tetrahydro-Sa-metyyli-in- - deno-[2 , l-b]pyrrol-2 (1H)-oni (4b) mp 197 - 198 °C. XH NMR (CDCI3) δ 1,38 (s, 3H) , 2,58 (ABq, Jab=7Hz, 2H) , 2,78 (d, J=18Hz, 1H) , 3,16 (dd, J=6 ja 17Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (d, J=6Hz, 1H), 6,51 (s, 1H, 35 NH), 6,69 (s, 1H), 6,74 (J=8Hz, 1H), 7,06 (d, J=Hz, lH)ppm.

20 104716

Esimerkki 1 5-metoksi-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-indeno[2,1-b]- pyrroli

Suspensioon, jossa oli LiAlH4 (0,14 g, 3,69 mmoolia) 5 kuivassa THF:ssä (10 ml), lisättiin liuos, jossa oli valmistusmenetelmän 2D otsikkoyhdistettä THF:ssä (3 ml) ti-poittain. Kun lisäys oli suoritettu, seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Seos jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin lisäämällä peräkkäisesti tipoittain H20 10 (0,14 ml), 15-%:ista NaOH liuosta (0,42 ml) ja H20 (0,42 ml). Seosta sekoitettiin 20 minuuttia ja rakeinen sakka suodatettiin pois. Suodos kuivattiin ja väkevöitiin antamaan otsikkoyhdiste öljynä, 1,6 g. *H NMR (CDCI3) δ 1,9 (m, 1H); 2,,2 (m, 1H), 2,82 (d, J=15 Hz 1H), 2,84 (m, 2H), 15 3,2 (dd, J=6 ja 15 Hz, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,0 (t, J=6Hz, 1H), 6,7 (m, 3H), 7,04 (d, J=7Hz, 1H) ppm. Esimerkki 2

Raseemisen 5-metoksi-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-in-deno[2,1-b]pyrrolin resoluutio 20 Liuokseen, jossa oli raseemista 1,2,3,3a,8,8a-hek- sahydro-5-metoksi-indeno[2,1-b]pyrrolia (1,2 g, 6,34 mmoo-.'. : lia) 2-propanolissa (5 ml) , lisättiin liuos, jossa oli

* I I

(S) -mantelihappoa (0,96 g, 6,34 mmoolia) huoneenlämpötilassa ja sekoitettiin yksi tunti. Muodostui valkoinen sak-25 ka ja se suodatettiin. Valkoinen kiinteä aine kerättiin ja • · ]···’ pestiin 2-propanolilla. Kiinteä aine tehtiin emäksiseksi ί pH-arvoon 13 ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros • · · * kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 0,32 g öljyä ( [a] D = -76,00 °. Öljy muutettiin (S)-mantelihapposuolaksi, uudel-30 leenkiteytettiin ja tehtiin emäksiseksi antamaan 0,91 g ··» öljyä ([a]D = -80,2°.

··· * . Suodos tehtiin emäksiseksi antamaan öljy, joka muu- ***** tettiin (R)-mantelihapposuolaksi, uudelleenkiteytettiin 2-propanolista, tehtiin emäksiseksi antamaan 0,24 g öljyä a 21 104716 j { [α] D = +74,5°). Tämä menetelmä toistettiin useita kertoja antamaan 0,13 g öljyä ([a]D = 80,0°).

Molemmat enantiomeerit muutettiin vastaaviksi Nx-karbamaattidiastereoisomeereiksi saattamalla reagoimaan 1 5 ekvivalentin kanssa (S)-1-(fenyyli)etyyli-isosyanaattia CH2Cl2:ssa ja haihdutettiin kuiviin. Optinen puhtaus määritettiin Ή NMR:llä (CDCl3) . (-)-isomeerin ja ( + )-isomee rin metyylihuippu oli 1,45 ppm:ssä ja 1,49 ppmrssä, vastaavasti.

10 Esimerkki 3 5-metoksi-3a-metyyli-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-in-deno[2,l-b]pyrroli

Otsikkoyhdiste valmistettiin seuraten esimerkin 1 menetelmää. ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,3 (s, 3H) , 1,8 - 2,15 (m, 15 2H) , 2,6 (s, 1H, NH) ; 2,7 - 2,95 (m, 2H) , 3,0 (m, 1H) , 3,24 (dd, J=6 ja 18Hz, 1H), 3,58 (dd, J=2 ja 6Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,6 - 6,8 (m, 2H), 7,06 (d, J=7Hz, 1H) ppm.

Esimerkki 4

Raseemisen 5-metoksi-3a-metyyli-l,2,3,3a,8,8a-hek-20 sahydro-indeno[2,l-b]pyrrolin resoluutio

Otsikkoyhdisteen raseeminen muoto erotettiin di-p-toluoyyli-L-viinihapolla uudelleenkiteyttämällä suolat useita kertoja kuten esimerkissä 3 on kuvattu ja tehtiin emäksiseksi antamaan molemmat puhtaat optisesti aktiiviset !!! 25 enantiomeerit öljynä, jonka [a]D = -97,3°, vastaavasti.

• *

Esimerkki 5 I I | 5-metoksi-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-indeno[2,1-b]- t « i *·* ' pyrrolin N-alkylointi

Liuosta, jossa oli 5-metoksi-l,2,3,3a,8,8a-heksa- * · 30 hydro-indeno [2,1-b] pyrrolia CH2Cl2:ssa, käsiteltiin 1,1 - ekvivalentilla alkanoyylikloridia (esim. asetyylikloridia, propionyylikloridia) ja 1,1 ekvivalentilla pyridiiniä ja • * sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Seos pestiin ~ I i 'H20:11a ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros pestiin 1

laimealla HCl:llä, neutraloitiin sitten kyllästetyllä NaH- J

22 104716 CC^lla, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan vastaava amidi. Liuokseen, jossa oli amidia kuivassa THF:ssä, lisättiin 3 ekvivalenttia BH3.DMS tipoittain. Lisäämisen jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja jääh-5 dytettiin 0 °C:seen ja metanolia lisättiin. Saatua liuosta käsiteltiin väkevällä HClrllä ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös pestiin kyllästetyllä K2C03:lla ja H20:lla ja uutettiin CHCl3:lla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin an-10 tamaan 1-alkyloitu tuote. Seuraten tätä menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: A. (+/-)-l/2,3,3a,8,8a-heksahydro-5-itietoksi-l-etyy-li-indeno[2,l-b]pyrroli: NMR ( (CDC13) δ 1,12 (t, 3H) , 1,7 - 1,9 (m, 1H) , 15 2,1 - 2,4 (m, 3H), 2,76 - 3,0 (m, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 3,6 - 3,75 (m, 1H), 3,78 (d, 3h), 6,7 (m 2H), 7,03 (m, 1H) PPm - B. (+/-)“l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-5-metoksi-l-pro-pyyli-indeno[2,l-b]pyrroli: 20 Ή NMR (CDC13) δ 0,92 (t, 3H) , 1,4 - 1,9 (m, 4H) , 2,15 - 2,4 (m, 2H), 2,6 - 3,3 (M, 5H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), ; 6,7 (m, 2H) , 7,05 (d, 1H) ppm.

C. (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-5-metoksi-l-etyy-li-3a-metyyli-indeno[2,l-b]pyrroli: 25 XH NMR (CDClj) δ 1,15 (t, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 1,86 - j···* 2,1 (m, 2H) , 2,2 - 2,4 (m, 2H) , 2,62 - 2,92 (m, 3H) , * 2,92 - 3,12 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 6,65 (d, J=2Hz, 1H) , 0*: 6,68 (d, J=2Hz, 2H) , 7,0 (d, J=7Hz, 1H) ppm.

D. (-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-5-metoksi-l-etyyli- ·***: 30 3a-metyyli-indeno [2 , l-b]py^*oli: s*·*: ta] D = -110,7°.

’·’ E. (+/-)-i/2,3,3a,8,8a-heksahydro-5-metoksi-l-n- propyyli-3a-metyyli-xndeno[2,1-b]pyrroli: 1H NMR (CDC13) δ 0,9 (t, 3H) , 1,3 (s, 3H) , 1,4 -1,6 35 (m, 2H) , 1,8 - 2,4 (m, 4H) , 2,6 - 3,1 (m, 5H) , 3,76 (s, ; 3H), 6,66 (m, 2H), 7,02 (d, 1H) ppm.

23 104716

Esimerkki 6 (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-5-metoksi-l-etyyli-3a-metyyli-indeno[2,l-b]pyrroli:

Liuosta, jossa oli esimerkin 3 otsikkoyhdistettä 5 (0,7 g) etikkahappoanhydridissä (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti ja väkevöitiin kuiviin.

Jäännös neutraloitiin kyllästetyllä NaHC03:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla antamaan nahanruskea kiinteä aine (0,78 g). Kiinteä aine liuotettiin kuivaan THF:ään (25 ml) 10 ja käsiteltiin 2 M BH3.DMS:llä THFrssä (4 ml, 8 mmoolia) 0 °C:ssa. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, jäähdytettiin sitten 0 °C:seen ja metanolia (10 ml) lisättiin tipoittain. Liuotin haihdutettiin ja 2 N HCl (25 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautus-15 jäähdyttäen kolme tuntia ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, neutraloitiin kyllästetyllä K2C03:lla ja uutettiin ; etyyliasetaatilla, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan ot-sikkoyhdiste värittömänä öljynä (0,73 g). ^ NMR (CDCl3) δ 1,15 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,86 - 2,1 (m, 2H), 2,2 - 2,4 20 (m, 2H) , 2,62 - 2,92 (m, 3H), 2,92 - 3,12 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H), 6,65 (d, J=2Hz, 1H), 6,68 (d, J=2Hz, 2H), 7,0 (d, ; J=7Hz, 1H) ppm.

f · > ' > · Esimerkki 7 « i « · · ., 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-5-metoksi-l-metyyli-inde- • · 2 5 no[2,l-b]pyrroli: • · *···* Liuosta, jossa oli 5-metoksi-l, 2,3,3a, 8,8a-heksa- ·· · Ϊ .* hydro-indeno[2,1-b]pyrrolia (0,4 g, 2,11 mmoolia) etano- ··· V» lissa (30 ml), käsiteltiin 37-%:isella formaldehydillä H20:ssa (0,35 ml) ja 10-%:isella Pd/hiilellä (0,2 g) ja 30 hydrattiin 50 psirssä 2,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään (Celite, tavaramerkki) läpi ja suo-• , dos väkevöitiin ja kuivattiin tyhjössä antamaan otsikkoy- hdiste kiinteänä aineena (0,38 g). NMR (CDC13) δ 1,8 -1,95 (m, 1H) , 2,24 - 2,4 (m, 5H) , 2,8 - 3,06 (m, 4H) , 35 3,6-3,8 (m, 4H), 6,66 (m, 2H), 7,02 (m, 1H) ppm.

,Λ 104716 24

Esimerkki 8 1,2,3,39,8,8a-heksahydro-5-metoksi-l,3a-dimetyyli-indeno[2,1-b]pyrroli

Seuraten esimerkin 7 menetelmää valmistettiin ot-5 sikkoyhdiste. Ή NMR(CDC13) δ 1,3 (s, 3H) , 1,9 - 2,15 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 - 2,5 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 2.7 - 3,05 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,7 - 4,9 (m, 1H), 6,6 - 6.7 (m, 2H), 7,0 (m, 1H) ppm.

Esimerkki 9 (kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valio mistus)

Heksahydro-indeno[2,1-b]pyrrolikarbamaattien valmistus

Liuosta, jossa oli 5-metoksi-l-alkyyli-l,2,3,3a,8, 8a-heksahydroindeno [2,1-b] pyrrolia 48-%:isessa HBr.-ssä 15 (7 ml/mmooli), kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin meta-noliin ja käsiteltiin 1 ekvivalentilla natriummetoksidia ja sekoitettiin 30 minuuttia. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännöstä käsiteltiin minimimäärällä isopropanolia 20 (5 ml) ja suodatettiin epäorgaanisen aineen poistamiseksi.

Suodos väkevöitiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin kolme kertaa bentseenillä ja haihdutettiin kuiviin antamaan vastaava 5-hydroksiyhdiste. Liuosta, jossa oli 5-hydroksijoh-dannaista (esim. ( + /-)-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l-etyyli-25 3a-metyyli-indeno [2,1-b] pyrrol-5-olia) kuivassa eetterissä • ,···. (tai THF.-ssä tai bentseenissä) käsiteltiin 0,1 ekvivalen- • · .···, tiliä NaOH ja sekoitettiin 30 minuuttia ja lisättiin 1,1 • · ."I ekvivalenttia alkyyli-isosyanaattia huoneenlämpötilassa ja sekoitettiin kaksi tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja # « · *·* 30 uutettiin CHCl3:lla antamaan haluttu 5-karbamaatti, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatograf isesti . Seuraten • · » tätä menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet.

• 4 2 104716 25 A. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me-tyyli-indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, heptyylikarbamaattieste-ri : (oil) Ή NMR(CDC13) δ 0,84 (m, 3H) , 1,4 - 1,6 (m, 5 2H) , 1,9 - 2,1 (2H) , 2,3 - 2,5 (m, 2H) , 2,78 - 3,16 (m, ; 5H), 3,2 (q, 2H), 5,0 (t, 1H, NH), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,06 (d, 1H) ppm.

B. (-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyy-li-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, heptyylikarbamaattiesteri: 10 Anal. (C22H34N202.di-p-toluyyli-L-viinihappo) Laskettu C, 67,72; H, 7,04; N, 3,76. Havaittu: C, 67,77, H, 7,22; N, 4,00. [a]0 = -75,69°, mp 89 - 92 °C.

C. (+)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyy-li-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaattiesteri: 15 Anal. Laskettu: (C22H34N202. C20H18O8) C, 67,72; H, 7,04; N, 3,76. Havaittu: C, 67,14; H, 6,96; N, 3,82.

D. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me-tyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaatties-teri: 20 (oil) *H NMR (CDC13) δ 0,86 (m, 3H) , 1,08 (t, 3H) , 1.2 - 1,4 (m, 9H), 1,4 - 1,6 (m, 2H), 1,85 - 2,15 (m, 2H), ] 2.2 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 3,16 (m, 5H), 3,2 (q, 2H) , 5,1 (t, 1H, NH), 6,8 - 7,0 (m, 2H), 7,08 (d, 1H) ppm.

E. (-) -l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-iaetyy-25 li-indeno [2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri .···, ( (-) -1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyyli-indeno- l'·' [2, l-b]pyrrol-5-olista ja n-heksyyli-isosyanaatista ja .1" natrivunhydridistä) : ;..f [a]D = -73,54°.

'·' 30 F. (+)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-metyy- li-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri: ,, * · · [a]D = +78,5°, vastaava di-p-toluoyyli-L-viinihap-posuola, sp. 122 - 123 °C.

• t 104716 26 G. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me-tyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-butyylikarbamaattieste-ri: (öljy) XH NMR (CDC13) δ 0,90 (t, 3H) , 1,01 (t, 3H) , 5 1,28 (s, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 4H), 1,8 - 2,1 (m, 2H), 2,1 - 2.3 (m, 2H), 2,6 - 2,9 (m, 3H), 12,9 - 3,1 (m, 2H), 3,19 (q, 2H), 5,08 (t, 1H, NH), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 7,0 (d, 1H) ppm.

H. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me-10 tyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, t-butyylikarbamaattieste- ri: (Valkoisia kiteitä) ΧΗ NMR (CDCl3) 6 1,07 (t, 3H) , 1,28 (s, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,8 - 2,1 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 2H) , 2,7 - 3,1 (m, 5H) , 4,88 brs, 1H, 6,8 - 6,9 (m, 15 2H) , 7,04 (d, 1H) ppm. Tosylaatti suola: Ή NMR (DMS20) δ 1.3 - 1,5 (m, 12H), 1,44 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,1 - 3,35 (m, 2H), 3,4 - 3,6 (m, 3H), 3,91 (d, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,36 (d, 2H), 7,64 (d, 2H) ppm.

20 I. (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me- tyyli-indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-propyylikarbamaatties-teri: (Öljy) XH NMR (CDC13) δ 0,94 (t, 3H) , 1,14 (t, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,5 - 1,7 (m, 2H) , 1,9 - 2,2 (m, 2H) , 2,3 - 25 2,5 (m, 2H) , 2,7 - 3,2 (m, 5H) , 3,2 (q, 2H) , 5,0 (brs, « ;*··; 1H) , 6,8 - 6,9 (m, 2H) , 7,09 (d, 1H) ppm.

• · · .···. J. (+/-) -l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me- • · · :v. tyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, metyylikarbamaattiesteri: (Valkoisia kiteitä) XH NMR (CDCl3) δ 1,11 (t, 3H) , ' 30 1,3 (s, 3H) , 1,9 - 2,1 (m, 2H) , 2,2 - 2,4 (m, 2H) , 2,7 - 3,1 (m, 8H) , 4,9 (brs, 1H) , 6,8 - 6,9 (m, 2H) , 7,08 (d, '··* 1H) ppm.

K. (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me-tyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, fenyylikarbamaattiesteri: 35 XH NMR (CDC13) δ 1,22 (t, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 2,0 - 1.5 (m, 4H), 2,8 - 3,3 (m, 5H), 7,0 - 7,3 (m, 4H), 7,4 - 7.6 (m, 4H) ppm.

• · 104716 27 L. (+/-) -l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me-tyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, bentsyylikarbamaattieste-ri: 1H NMR (CDClj) δ 1,2 (t, 3H), 1,4 (s, 3H) , 1,9 - 2,2 5 (m, 2H) , 2,3 - 2,5 (m, 2H) , 2,8 - 3,2 (m, 5H) , 4,45 (d, 2H) , 5,48 (t, 1H, NH) , 6,9 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,3 - j 7,5 (m, 5H) ppm.

M. (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me- tyyli-indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, (S)-a-metyylibentsyyli- 10 karbamaattiesteri: 1 NMR (CDCI3) δ 1,12 (t, 3H) , 1,3 (s, 3H) , 1,56 (d, ! 3H), 1,8 - 2,1 (m, 2H) , 2,2 - 2,4 (m, 2H) , 2,7 - 3,1 (m, ' 5H) , 4,9 (q, 1H) , 5,245 (brs, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 7,05 (d, 1H), 7,24 - 7,4 (m, 5H)) ppm.

15 N. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-3a-me- tyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaatties-teri tosylaattisuola: (Öljy) Ή NMR (CDCI3) δ 0,85 (t, 3H) , 1,2 - 1,4 (m, 8H) , 1,38 (s, 3H) , 1,4 - 1,6 (m, 2H) , 2,1 - 2,2 (m, 2H) , 20 2,3 (s, 3H) , 7,0 - 7,1 (m, 3H), 7,54 (d, 2H) ppm.

0. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a-dimetyyli- indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri: ” Ή NMR(CDC13) δ 0,86 8m, 3H) , 1,1 - 1,6 (m, 11H) , 1,8 - 2,6 (m, 6H) , 2,7 - 3,3 (m, 6H) , 5,1 (t, 1H, NH) , 6,8 - - 25 6,9 (m, 2H) , 7,05 (d, 1H) , ppm.

.···. P. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-n-propyyli-3a- • · _

Jill indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaattiesteri: lH NMR (CDCI3) δ 0,8 - 1,0 (m, 6H) , 1,0 - 1,6 (m, ··« — 15H) , 1,8 - 2,4 (m, 4H) , 2,5 - 3,3 (m, 7H) , 5,18 (t, 1H, ; 30 NH) , 6,8 (m, 2H) , 7,04 (d, 1H) ppm.

Q. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-n-propyyli-3a- • · · metyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaatti- 1 : ' : esteri: • · < -j ..1.: XH NMR (CDCI3) δ 0,8 (m, 6H) , 1,1 - 1,6 (m, 13,H), 35 1,8 - 2,5 (m, 4H) , 2,5 - 3,2 (m, 7H) , 5,05 (t, 1H, NH) , / 1 6,7 - 6,8 (m, 2H) , 7,0 (d, 1H) ,ppm.

• « 28 104716 R. (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-bentsyyli-3a-metyyli-indeno[2,1-b]pyrrol-5-oli, metyylikarbamaattieste-ri: (Valkoisia kiteitä): XH NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 3H) , 5 1,8 - 2,0 (in, 2H) , 2,3 - 2,4 (m, 1H) , 2,7 - 3,0 (m, 5H) , 3,25 - 3,4 (m, 3H) , 3,95 (d, 1H) , 6,8 (m, 2H) , 7,14 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 8,4 (brs, 1H) ppm.

S. (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-bentsyyli-3a-metyyli-indeno[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaatti- 10 esteri: "H NMR (CDC13) δ 0,86 (t, 3H) , 1,1 - 1,6 (m, 13H) , 1.8 - 2,05 (m, 1H), 2,2 - 2,49 (m, 1H), 2,7 - 3,5 (m, 6H), 3.9 (d, 2H), 4,99 (t, 1H), 3,5 (t, 1H), 6,8 - 7,1 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 5H) ppm.

! 15 T. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-propyyli-inde- no[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-heptyylikarbamaattiesteri: (Valkoisia kiteitä) Ή NMR (CDCl3) δ 0,8 - 1,0 (m, 6H), 1,2 - 1,4 (m, 8H), 1,44 - 1,7 (m, 5H), 1,8 - 1,96 (m, 1H), 2,2 - 2,5 (m, 3H), 2,66 - 2,8 (m, 1H), 3,0 - 3,4 (m, 20 5H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 4,9 - 5,0 (m, 1H), 6,8 - 6,96 (m, 2H) , 7,1 (d, 1H) ppm. C22H24N202 laskettu: C, 73,70; H, 9,56; N, 9,82. Havaittu: C, 73,38; H, 9,69; N, 8,07.

U. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-propyyli-inde- no[2,l-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri: 25 (Valkoisia kiteitä) *H NMR (CDC13) δ 0,8 - 1,0 (m, 6H) , 1,2 - 1,4 (m, 6H) , 1,4 - 1,6 (m, 4H) , 1,7 - 1,9 (m, « t .···, 1H) , 2,15 - 2,4 (m, 3H) , 2,6 - 2,8 (m, 1H) , 2,8 - 3,3 (m, • · 6H) , 3,6 - 3,8 m, 1H) , 4,9 - 5,0 (m, 1H) , 6,8 - 6,95 (m, 2H) , 7,1 (d, 1H) ppm.

• · · ’·* 30 V. (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-n-propyyli-in- deno[2,1-b]pyrrol-5-oli, n-heksyylikarbamaattiesteri:

III

[a]D (CH2C12) = -130°.

IS

104716 ! 29 j i W. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-metyyli-inde-no[2 tpyrrol-5-oli, heptyylikarbamaattiesteri (Valkoisia kiteitä) ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,88 (t, 3H), -0-1,4 (m, 8H), 1,46 - 1,6 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 1H), X t ** 2 2 - 2'4 (m' 2H) ' 2,38 <s' 3H) ' 2'8 " 3,04 4H) , 5 3 16 ' 3,3 (m> 2H)« 3,64 - 3,8 (m, 1H), 4,9 - 5,0 (m, 1H), 6 84 (d, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H) ppm. C20H30N2O2 las-)<ettu: C, 72,69; H, 9,15; N, 8,48. Havaittu: C, 72,45; H, 9,28; N, 8,53.

X. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-metyyli-inde- 10 no[2,l"b]pyrr°l“5-°li, heksyylikarbamaattiesteri: (Valkoisia kiteitä) NMR (CDCl3) δ 0,8 (t, 3H) , , 9 _ 1,4 (m, 6H) , 1,45 - 1,6 (τη, 2H) , 1,8 - 2,0 (m, 1H) , 2 3 _ 2,45 (m, 2H) , 2,4 (s, 3H) , 2,9 - 3,15 (m, 4H) , _ 15 - 3,3 (m, 2H), 3,65 - 3,8 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 i 6 3' X ia lH)/ "7/1 (d, 1H) ppm. C19H28N202 laskettu: C, 72,11; H, 8 92; N, 8,86. Havaittu: C, 71,46; H, 8,79; N, 8,66. ‘ Y. (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-indeno-[2,l-b]pyrrol”5-°li, heptyylikarbamaattiesteri: (Valkoisia kiteitä) XH NMR (CDC13) δ 0,8 - 0,9 (m, 3H), 1/0 - 1,38 (m, 11H), 1,4 - 1,6 (m, 3H), 1,7 - 1,9 (m, 1H) , 2,2 - 2,5 (m, 2H) 2,8 - 3,4 (m, 7H), 3,66 - 3,82 (m, 1H), 4,85 - 5,0 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,08 (d, 1H) ppm.

25 Z. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-indeno- [2, l-b]pyrrol-5-oli, propyylikarbamaattiesteri: : • · · (Valkoisia kiteitä) JH NMR (CDC13) δ 0,8 - 1,0 (m, • t · ;·.· 3H) , 1,12 (t, 3H) , 1,26 - 1,9 (m, 4H) , 2,2 - 2,4 (m, 3H) , I·;1 2,75 - 3,3 (m, 6H) , 3,6 - 3,8 (m, 1H) , 4,9 (brs, 1H) , 6,82 ^ • · « t 30 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,08 (d, 1H) ppm ... AA. (+/-) -1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-inde- • ·

···1 no [2, l-b]pyrrol-3-oli, butyylikarbamaattiesteri: I

(Valkoisia kiteitä) 2Η NMR (CDC13) δ 0,8 - 1,0 (m, I

; 3H) , 1,0 - 1,6 (m, 8H) , 1,7 - 1,9 (m, 1H) , 2,2 - 2,6 (m, • i « 104716 30 3H), 2,75 - 3,4 (m, 6H) , 3,6 - 3,8 (m, 1H), 4,9 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,07 (d, 1H) ppm.

AB. (+/-)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l-etyyli-inde-no[2,1-b]pyrrol-5-oli, heksyylikarbamaattiesteri: 5 (Valkoisia kiteitä) ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,8 - 1,0 (m, 3H) , 1,1 - 1,6 (m, UH) , 1,7 - 1,9 (m, 1H) , 2,4 - 2,6 (m, 3H) , 2,75 - 3,3 (m, 7H) , 3,6 - 3,8 (m, 1H) , 4,94 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (de, 1H) pp.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiivisuus kolii-10 niesteraasi-inhibiitteinä ja kipua lievittävinä aineina voidaan osoittaa monilla biologisilla ja farmakologisilla standardikokeilla. Erästä tällaista menetelmää koliinies-teraasi-inhibition määrittämiseksi ovat kuvanneet Ellman et ai. julkaisussa "A New and Rapid Colorimetric Deter-15 mination of Acetylchlinesterase Activity", Biochem. Pharm.

1, 88, (1961). Esimerkkejä tällaisista menetelmistä kipua lievittävän aktiivisuuden määrittämiseksi ovat kuumalevy-koe, jota on kuvattu julkaisussa Lab. Animal. 7, 42 (1978) ja hännänsipaisu (tail-flick) ja fenyylikinonikokeet, 20 joita on kuvattu julkaisuissa J. Pharmacol. Exp. Ther..

175, 435 (1970) ja J. Pharmacol. Exp. Ther.. 179, 652 (1971).

Esimerkin 9 otsikkoyhdisteet testattiin AChE inhi-bitiokokeella, kuten edeltävässä menetelmässä on kuvattu.

25 Kaikki yhdisteet olivat vaikuttavia tasoilla 1 μΜ - 10 μΜ, tai IC50.

• M

.···. Ihmisen AChE (EC 3.1.1.7) puhdistettuna punaveri- • ·

soluista ja butyryylikoliinijodidiesteraasi (BuChE; EC

*..I 3.1.1.8) puhdistettuna seerumista, hankittiin Sigma Chemi- • · « • 30 cal Companystä (St. Louis, MO). Kokeet toteutettiin kuten

Ellman et ai. ovat kuvanneet (1961), käyttäen 200 μΜ ase-

• · · J

tyylitiokoliinijodidia substraattina AChE:lie ja 500 μΜ butyryylitiokoliinijodidia substraattina BuChE:lie. Kineettiset parametrit laskettiin entsyymi-inhibitiokäyristä 35 ei-lineaarisella pienimmän neliösumman menetelmällä käyt-täen ohjelmia COMP, UCOMP ja NCOMP (Clevland, 179).

f « ( I I f • I 1

« I

Claims (3)

104716 31 i Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3,3a,8,-8a-heksahydro-indeno[2,1-b]pyrrolijohdannaisten valmista-5 miseksi, joilla on kaava (I) R9 R13HN0C0\ ^CcT—i 10 lx H jossa R1 on vety, (C^-CJ alkyyli tai fenyyli (Cl-C4) alkyyli, R13 on (C^-C^) alkyyli, fenyyli tai fenyyli (¢^-C4) alkyyli, ja 15 R9 on vety tai (C^-C,,) alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste jolla on kaava (XVI) R9 IJJ-i, 25 jossa R1 ja R9ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan Γ .**·. sopivan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava R13N=C=0, jossa = • t · __ .·1·, R13 on edellä määritelty, katalyyttisen emäsmäärän läsnäol- • · — lessa aproottisessa liuottimessa lämpötilassa 0 - 50 °C. ^ • » — • < · • · t * · · • · · • ♦ • 9 ··· « « < 104716 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno[2,1-b]pyrrolderivat med 5 formeln (I) Rs R13HNOCOx. Vs]—Λ

10 I R1 H väri R1 är väte, (CVCj alkyl eller f enyl (CVC,,) alkyl, R13 är (C1-C12) alkyl, f enyl eller fenyl (CVC4) alkyl, och R9 är väte 15 eller (CVC4) alkyl; och farmaceutiskt godtagbara syraad-ditionssalter därav, kännetecknat av att en förening med formeln (XVI) R* HO

20. XVI 1, :'· 25 väri R1 och R9 är som ovan definierats, omsätts med ett .*··. lämpligt isocyanat med formeln R13N=C=0, väri R13 är som ,···, ovan definierats, i närvaro av en katalytisk basmängd i • · ett aprotiskt lösningsmedel vid en temperatur av 0 - 50 °C. « · • · < • · « « · · • · • f • · ·