PT98268B - Processo para a preparacao de indano-pirrolidino-carbamatos - Google Patents
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Description
em que R ê (C1-C^)-a 1qui1-0 ou (C1-C^)alqui1-S. sob condições apropriadas num solvente inerte â reacção.
ANTECEDENTES DO INVENTO
O presente invento refere-se a carbamatos de indano-pirrolidina. Os compostos do presente invento inibem a acetilcolinesterase do cérebro e são agentes úteis no tratamento da doença de Alzheimer.
Além disso, os compostos intermed/ ários desses compostos são úteis como analgésicos.
aumento da idade média das pessoas nos EUA. e na maioria dos restantes paises desenvolvidos, tem vindo a provocar um surto alarmente da doença de Alzheimer. A fisostigmina e os seus derivados são compostos que se utilizam, presentemente, no tratamento de doença de Alzheimer. A preparação e utilização desses compostos indicam-se nas seguintes publicações:
M. Brufani et a., Eur. <h Biochem. 157. 1 15-120 ( 1986 );
Q.-S. Yu and A. Brossi, Heterocycles, 27, 745-750 ( 1988);
European Patent Application Publication Number 0154864; European Patent Application Publication Number 0253372;
K. L. Davis, and R.C. Mohs, Am. J. Psychiatry, 139, 1421 -1424 (1982); J. R. Atack et al Experimental Therapeutics
The Journal of Pharmacology e 249, 194-202 (1989);
R.G. Longnecker, Spectrum: Pharmaceuticals Products e Technologies, April 1988. pages 1-39 a 1-45; e United States Patent Application No.166 .824. de 4 Marco 4, 1988, published by the National Technical Information Service.
SUMARIO DO INVENTO
O presente invento refere-se a compostos de formOla I:
em que W repersenta — (/ ou C=0 \ 4
R4
R representa hidrogénio (C^-Cg)-alquilo , (C^Cgí-cicloalquilo (C1-C4)-a 1quilo, (C1-Cg)-alcenilo, fenilo, fenilo substituído, fenilo -(C1-C^)-alquilo , fenilo substituido(C<|-C^)-alqui lo ou hetero-ari lo-(CpCg )-alqui lo , onde os grupos heteroarilo são escolhidos do grupo formado por pirj^
Ο Λ dilo. tienilo ou furanilo; R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, (CpCg )-alquiIo , hidroxi, (C1-Cg)-alcoxi, halogenio (por ex., fluor, cloro, bromo ou iodo), amino. alquilamino ou dialquilamino. onde os grupos alquilo e dialquilo. independentemente um do outro, são
C £ o (C1-cg)-a 1qu10; R , R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio (C-Cg)-a 1quilo , fenilo, fenilo substituído, fenilo-(C^-C^)-alquilo, halogenio (por ex., fluor, cloro, bromo, ou iodo), nitro, amino, alquilamino, dialquilamino (Cq-C4)-a 1qui10 substituído por um a 3 átomos
V ΐ
?
de flúor (por ex., trifluorometilo), ciano, ou COOR , em
7 que R representa C,-C,9-a 1qui1o; R representa 0Hs SH, 0-(CpC^)-alqui lo , S-(C,-C^)-alquilo, OCONR áR ,
SC0NR13R14 ou 0CSNR13R , em que R13 e R14, independentemente um do outro, representam hidrogénio, -C^-alquilo (Cg-Cy )-cicloalqui lo-(C1-Cg)-alqui lo , (C^-C^)-alcenilo, fenilo, fenilo substituído, fenilo-(C1-Cg)-alquilo, fenilo, substituído-(C|-Cg)-alquilo, heteroarilo, heteroarilo -(-Cg)-alquilo,em que o referido radical heteroarilo é escolhido do grupo formado por piridilo, tienilo, furanilo, 13 14 benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo ou R e R em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, formam um radical 1-pirrolidinilo , 1-piperidinilo ,
Q
4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo , 1-piperazinilo; R representa hidrogénio (C,-Cg)-a 1qui1 o , (C,-Cg)-alcoxi,
1Ω 11 hidroxi; Re R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, (C1-C6)-alquilo, fenilo, benzilo; e se refere ainda aos seus sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis.
Desde que não haja qualquer indica_ ção em contrario, o termo de alquilo utilizado na presença memória descritiva abrange os radicais alquilo de cadeia linear e ramif icada e os radicais cíclicos, bem como abrange alquilo contendo combinações de grupos de cadeia linear e ramificada e grupos cíclicos; o termo de alcenilo inclui os grupos que apresentam estruturas de cadeia linear e ramj_ ficada e grupos cíclicos, ou as combinações destas estruturas; e o termo de halogenio refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
presente invento refere-se tambema composições farmacêuticas destinadas ao tratamento f
t
da doença de Alzheimer, que contêm um composto de formula I, e se refere ainda à utilização dos compostos de formula I no tratamento da doença de Alzheimer. 0 invento diz também respeito aos compostos intermediários dos compostos de formula I.
Preferem-se aqueles compostos, em que R representa hidrogenio,metilo, etilo, propilo, alilo, benzilo; R? representa 0C0NR13R14 ou 0CSNR13R14, 13 14 em que R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, (C,-C19)-alquilo, benzilo, fenilo ou
14 ú o grupo -NR R , em conjunto, representa 1-pirrolidinilo,
Q
1-piperidinilo , 4-morfolinilo , 1-piperidizinilo; e R representa metilo ou hidrogénio.
Preferem-se aqueles compostos
9 7 em que R representa metilo, R representa, metilo e R
1314 13 14 representa OCONR R , em que R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio ou -Cy-alquilo.
Preferem-se também os compostos 1 9 de formula I, em que R representa etilo, R representa metilo e R^ repreesnta OCONR^R^, em que R^3 e R^ independentemente, um do outro, representam hidrogénio ou C1-C7-alquilo.
São também compostos preferidos 1 9 aqueles em que R representa benzilo, R representa metilo e R é tal como atrás se define.
Os seguintes compostos sao os compostos especificamente preferidos de fórmula I:
Carbamato heptílicode (+)-)-1,2,3alfa,8,8alfa-haxahidro-1-eti1-3a-metil-indeno/2,l7pirrol-5-ol;
Carbamato heptilieo de (-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-eti1 3a-meti 1-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato ιη-heptilico de ( + )-1 ,2,3 ,3a ,8 ,8a-hexa-hidro-1-eti 1 -3a-meti 1 - indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato n-hexilico de (+)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-eti1-3a-meti 1-indeno/“2.1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato hexilico de (-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-etil3a-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato de n-hexilico de ( + )-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1etil-3a-metil-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato de n-butilico de (+)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hiddro-1-eti1-3a-meti 1-indeno/2,1-b7pirrol-5-o 1;
Carbamato n-propilico de (+)-(1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1eti1-3 a-meti 1-indeno/“2,1-b7pi rrol-5-ol;
-8Carbamato metilico de (+)-(-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1eti1-3a-meti 1-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato fenilieo de ( + )-(-1,2 ,3 ,3a,8,8a-hexa-hidro-1-eti1-3 a-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-o 1;
Carbamato benzilico de ( + )-(-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-etil-3 a-meti 1-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato de (S)-meti 1 benzi 1ico de ( + )-(-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-eti1-3 a-meti 1-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol;
Sal tosilato de carbamato £-heptilico de (+)-(1,2,3,3a,8,8a, -hexa-hidro-1,3 a-dimeti1 -indeno/2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato n-hexilico de (+)-(1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1,3adimetil-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato de n-heptilico de (+)-(1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-n-propi1-3 a-metil-indeno/~2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato metilico de ( + )-1,2,3,3a,8,8a,-hexa-hidro-1-benzi 1 -3 a-metil-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato n-heptilieo de (+)(1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-benzi 1 -3 a-meti l-indeno/“2J-b7pirrol-5-ol;
Carbamato £-heptilico de (+)-1,2,3,3a,8,8a~hexa-hidro-1-propil-indenoZ2,1-b/ pirrol-5-ol;
ί
Carbamato n-hexilico de (+)-(1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-propil-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato heptilico de (+)-(1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-o 1;
Carbamato hexilico de ( + )-1,2,3,3a,8,8a,-hexa-hidro-1-meti 1indeno/2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato heptilico de (+)-(1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1-etilindeno-/_2,1-b7pirrbl-5-ol;
Carbamato de propilico de (+)-(1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1etil indeno/”2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato 2~hexilico de (+)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-n-propil-3a-meti1indeno/2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato n-heptilico de (-)-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-propi1-3a-meti 1-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato butílico de (+)-1,2,3,3a,8,8a,-hexa-hidro-1-etilindeno/2,1-b7pirrol-5-ol;
Carbamato hexilico de (+)-(1,2,3,3a,8.8a-hexa-hidro-1-eti1indeno/~2,1-E7 pirrol-5-ol.
-10As composições farmacêuticas preferidas contêm os compostos preferidos atrás enumerados.
As composições farmacêuticas mais preferidas contêm os compostos mais preferidos e os compostos especificamente preferidos .
presente invento refere-se também a um composto de formula
em que R representa hidrogénio, (C-CQ)-a 1qui 1 o, (C^-Cg)cic1oa1qui1o-(C1-C4)-a 1qui1o, (C1-Cg)-alcenilo, fenilo, fenilo substituído, feni lo-(C^-C^)-alquí lo , fenilo substituí, do-(C1-C4)-alquilo ou heteroarilo-(C1-Cg)-alquilo , em que os grupos heteroarilo são escolhidos do grupo formado por
Λ piridilo, tienilo e furanilo; R e R , independentemente r £ o um do outro, representam hidrogénio, R , R e R , independer^ temente um do outro, representam hidrogénio, (C1-Cg)-alquilo fenilo, fenilo substituído, fenilo-(C1-C4)-alquilo , halogenio
-11(por ex., flúor, cloro, bromo ou iodo), nitro, amino, alquil amino, dialquilamino, (C1-C^)-a 1qui1 o substituído por 1 a 3 átomos de fluor (por ex., trif1uorometilo), ciano ou
12 7
COOR , em que R representa C.-C.9-a 1qui1 o; R represen1 1 1Π 11 ta 0-(C1-C^)-alquilo , S-(C1-C^)-a 1qui10 , R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, (θ-,-Οθ )-alquilo, fenilo, benzilo; e se refere aos seus sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis, com a condi_
9 7 ção de que R e R não sejam ambos metilo e R não seja metoxi.
presente invento refere-se também a um composto de formula
em que R1 representa hidrogénio (C1 -Cg)-alquilo, (C^Cg)-ciclo-alquilo (C^-C^J-alquilo , (C^-Cg)-alcenilo, fenilo, fenilo substituído, fenilo-(C1-C4)alquilo , fenilo substitui do-(C^-C4)-alquilo ou heteroarilo-(C1-C6 )-alquilo, em que os grupos heteroarilo são escolhidos do grupo formado por piridilo, tienilo e furanilo;
ϊ
4
R e R , independentemerte um do outro, representam hidrogénio c c p
R , R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, (C^-Οθ)-alquilo, fenilo, fenilo, fenilo substituído, f eni lo-(C.|-C^)-alqui lo , halogénio (por ex., fluor, cloro, bromo ou iodo), nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, (C1-C»)-a 1quilo substituído por 1 a 3 átomos de fluor 1 ? 12 (por ex., trifluorometilo), ciano, ou COOR , em que R 10 11 representa C1-C12-alquilo; R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, (C^-C^)-alquilo,fenilo, benzilo; Y representa oxigénio ou enxofre; e se refere aos seus sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis .
presente invento refere-se igualmente a composições farmacêuticas, em que Y representa um grupo prontamente hidrolisavel. Exrmplos de grupos facilmen te hidrolisaveis incluem as formas prodrug, por ex., aquelas em que Y representa um grupo hidrolisavel em condições fisiológicas, isto é, O-acetato, OCOR1 , OCHR1OCOR,
OCOOR e 0CH20C00R, em que R e R1 são tal como atras se define.
V
-13·
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Os compostos do presente invento, em que
W representa -C podem ser preparados da seguinte maneira
-14ESQUEMA REACCIONAL I
Preparação de 5-metoxi-tetrahidro-1-indeno/2,1-b7pirrol-2(1H)-ona (MÉTODO A)
alquilo,benzi lo
ESQUEMA REACCIONAL I (CONT) | MÉTODO B
-16ESQUEMA REACCIONAL II
REDUÇÃO E N-ALQUILAÇÂO
XIV
ESQUEMA REACCIONAL II (CONT)
MÉTODO B
v
R1NHOH
XV-a
R S· R são pidrogenio
ESQUEMA REACCIONAL III
Preparação do Carbamato e Tio-Carbamato
X e Y, independentemente um do outro, são 0 ou S
V
ESQUEMA REACCIONAL IV
RESOLUÇÃO OPTICA
XIII-A
R1O _/
-20MET0D0 B
A resolução do composto de formula XIV ou I faz-se com um ácido quiral.
MÉTODO C
XIII *r21-n = c = o,
(R representa um grupo opticamente activo, com pelo menos um centro de assimetria)
1) Separação dos dois diastereoisómeros
2) Hidrólise com NaOH, LiOH ou KCN, em metanol, a uma temperatura entre 70°C e12 0°C
XIII-A + XIII-B
-21ESQUEMA I
MÉTODO A:
a) Na primeira etapa da reacção, faz-se reagir um composto de formula II com um composto organo-metalico (isto é, brometo de meti 1-magnésio, num dissolvente inerte (THF), após o quese adiciona um ácido apropriado (HC1), para temperar a mistura reaccional, de modo a obter-se o composto de formula III.
b) Em seguida, o composto de formula III é submetido a uma reacção de adição ciclica /“2+27 oom um ceteno apropriado, por ex., dicloro-ceteno, pelo que se forma o composto de formula IV.
c) A redução do composto de formula
IV com Zn dá origem â formação do composto de formula Va A alquilação do anião de formula Va com um haleto de alquilo resulta na formação do composto de formula Vb.
composto de formula Vb pode também ser obtido por condensação aldólica do composto de formula Va com um aldeido (r22_cH0, em que R22CH2 representa R10), seguida de eliminação e redução (hidrogenação na presença de PtO2 ou Pd/C, a uma pressão de 1 a 5 atm,' em solventes proticos ou aproticos, por ex., etanol, THF, acetato de etilo, etc.).
'-22d) 0 rearranjo segundo beckmann do com posto de formula VI resulta na formação do compostos de formula Vila.
MÉTODO B
a) 0 composto de formula X pode obter-se através da formação de uma oxima /nitrito de (C^-C^ )-alquilo, num solvente aprotico, de preferencia éter,
THF, na presença de HC1 gasoso7, após o que se segue hidro gençaõ /na presença de Pd/C, a 1-6 atmosferas num ácido de preferencia, ácido acetico/HCl gasoso ou em álcool (por ex., etanol7, na presença de HC1 gasoso, qando se parte do composto de formula VIII.
b) Quando R3 e R^ representam hidrogénio, o composto da formula VII pode obter-se mediante hidrogenação (Pd/C em ácido acético, a uma pressão de a 6 atmosferas, e a uma temperatura entre 50 -100°C, preferentemente a uma pressão de 3 atmosferas e a 70°C) do composto de formula X.
c) Quando R3 = H e R4 = OH, o composto de formula VII pode ser obtido por redução (por ex., com borohidreto de sodio, num álcool ou hidreto de alumínio -litio. em éter ou THF) ou por meio de hidrogenação (Pd/C) a uma pressão de 1 a 4 atmosferas, em etanol ou ácido acético, à temperatura ambiente) do composto de formula X. A alquilação posterior do hidroxi com um haleto de alquilo com formação de (C1-C8)-alcoxi para o grupo
Δ presente no composto de formula VII.
d) Quando R3 = H e R4 = halogénio (Cl, Br ou I), o composto de formula VII pode ser prepao rado a partir do composto de formula VIII (em que R = H
e. R4 = OH) de acordo com os métodos descritos em H. House
Modern Syntetic Reactions, 2nd Ed., 1972, p 452-459; quando R4 = F, o composto de formula VII pode ser preparado a partir do composto de formula VIII (R4 = OH) com trifluoreto de dialquilamino sulfurico, ou mediante reacção do composto de formula VIII ( R4 = OMs, OTs, ou halogénio), com fluoreto de tetrabutilamónio num solvente aprotico (por ex., cloreto de metileno, cloroformio,
THF, etc.,).
e) Quando R = H e R = amino, alquil amino ou dialquilamino, o composto de formula VII pode ser preparado fazendo reagir o composto de formula X, com uma amina, alquilamina, ou dialquilamina, na presença de borohidreto de sodio ou cianoborohidreto de sodio, num álcool, THF, água ou ácido acético, a temperaturas compreendidas entre 20°C e 100 °C.
i
ESQUEMA REACCIONAL II
MÉTODO A
a) O composto de formula XI pode ser preparado a partir do composto de formula VII por redução (hidreto de 1itio-alumínio, em THF ou éter, a uma temperatura entre 20°C e 100°C, de preferencia entre 50 e 70°C, ou um complexo de borano-tetrahidrofurano, em THF, a uma temperatura entre 20°C e 100°C, de preferencia entre 50 e 70°C).
b) 0 composto de formula XII pode ser preparado a partir do composto de formula XI por acilação com agentes de acilação (tais como, anidrido acético, cloreto de acetilo. cloreto de propionilo, cloreto de benzoilo, na presença de uma base, tal como piridina ou trietilamina, num solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, cloreto de metileno, ou cloroformio, a uma temperatura entre cerca de 20°C e 100°C), seguida de redução com hidreto de litio alumínio ou um complexo de borano e sulfureto de metilo, num solvente inerte, de preferencia em THF ou éter, a ume temperatura entre 20°C e 100°C, de preferencia a 70°C. 0 composto de formula (R1= Me) pode também ser obtido por hidrogenação (Pd/C, em álcool, a 1 a 5 atmosferas a 20°C), na presença de formaldeido a 37%, em álcool, preferentemente etanol ou metanol.
c) De acordo com um processo alternativo, os compostos de formula XII podem ser preparados por alquilação do composto de fórmula VII, na presença de uma base, tal como hidreto de sodio, alcoxido de sodio, seguida de redução, realizada de maneira semelhante, â descrita atrás.
d) 0 composto de formula XIV pode ser obtido, fazendo reagir o composto de formulz XV co um reagente de Grignard, num solvente inerte, como THF ou éter, entre -78°C e 50°C, preferentemente entre -20oC e +20°C, após o que se segue redução com um agente redutor, tal como borohidreto de sodio, cianoborohidreto de sodio, ou hidreto de 1ítio-alumínio.
MÉTODO B
a) 0 composto de formula XHIa (R^=H) pode ser preparado directamente a partir do composto VI, fazendo reagir este com hidreto de diisobuti1-aluminio, de acordo com o método divulgado em Tetrahedron Lett.
24, 471 1 , 1983 ) .
5b) 0 composto de formula XHIa (R = alquilo, fenilo ou benzilo) pode ser preparado por rearranjo de Beckman. do oxima-sulfonato, seguido da adição de reagentes de Grignard, quando se parte de compostoss de formula VI, de acordo com o método divulgado em (Tetrahedron Lett. 23, 3395, 1982).
c) Pode-se preparar o composto de formula XVa (R representa qualquer grupo com excepção de hidrogénio) por rearranjo de nitrona do composto de formula V e N-alquil-, N-benzil, ou N-feni 1 -hidroxiamina, segun do o método analogo ao referido em J. Org. Chem. 47,
3876, 1982; Tetrahedron, 44, 5209, 1988).
d) 0 composto de formula XlVa pode ser preparado a partir do composto de formula XHIa, de maneira semelhante â descrita para a transformação do composto de formula XI no composto de fórmula XII, apresentada no esquema II.
ESQUEMA REACCIONAL III
a) O composto de formula XVI pode ser preparado pela hidrólise do composto de formula XIV com HBR a 48% (a 20oC até à temperatura de refluxo, de preferencia), ou um acido de Lewis, tal como tribrometo de boro, tricloreto de alumínio ou iodeto de trimeti1si1ilo , num solvente apropriado, tal como cloreto de metileno ou cloroformio, a ume temperatura entre -78°C e 50°C, de preferencia entre -40°C e 20°C.
b) 0 composto de formula I (R =H) pode ser preparado fazendo reagir um composto de formula 13 13
XVI com R N=C=O ou R N=C=S,na presença de uma quantidade catalítica de uma base, tal como hidreto de sodio, ou aleoxido de sodio, num solvente aprotico, tal como tetrahidrofurano, éter, benzeno, tolueno, entre 0° e 50°C, de preferencia a 20°C.
c) 0 composto de formula I pode também ser preparado mediante tratamento do composto de formula XVI com 1,Γ-carbonildiimidazole ou 1,1'-tiocarboni1 13 14 diimidazole e R R NH, num solvente aprotico, tal como cloreto de metileno, tetrahidrofurano, ou tolueno, entre -40° C e 100°C, de preferencia entre 20°C e 70°C.
Segundo um processo alternativo, o composto de formula I pode ser preparado mediante tratamento do composto de formu13 14 la XVI com R R NCXCI, na presença de uma base, como carbonato de potássio ou trietilamina, num solvente aprotico, tal como dimetilformamida, cloreto de metileno, ou tetrahidrofurano, a temperaturas entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo.
-27ESQUEMA REACCIONAL IV
a) A separação dos isomeros opticos pode ser realizada em qualquer fase em que o produto final seja uma amina, tal como na fase dos compostos intermédios de formula XIII, XIV ou do composto final de formula I, mediante ácidos quirais, tais como ácido mandélico, ácido tartárico, ácido-di-p-toluoí1-tartárico, tal como se descreve no esquema reaccional IV.
b) A resolução óptica pode também ser realizada, fazendo reagir o composto de formula XIII com um isocianato de alquilo quiral, obtendo-se os correspondentes diastereosómeros; em seguida, se procede â separação dos diastereómeros, quer mediante recristalização quer cromatografia, seguida de hidrólise para se formarem os respectivos enantiómeros.
A separação óptica pode também ser levada a efeito de acordo com métodos analogos aos referidos em J. Med. Chem. 29, 2268, 1986; Helv. Chim. Acta. , 69, 283 e 1486 , 1986 ).
OUTROS COMPOSTOS
a) Os métodos referidos nos esquemas reaccionais I a IV destinam-se â preparação de compostos r c n de formula I, em que R , R e R° , índependentemente um do outro, representam hidrogénio (C1-Cg)-a 1quilo, fenilo, fenilo substituído, fluor, amino, alquilamino, dialquilamino, (C^-C^)-alquilo substituído por 1 a 3 átomos de fluor,
b) Os compostos de acordo com o prer r ο -j O sente invento, em que R , R ou R representam COOR , podem, ser preparados por meio de processos conhecidos neste domínio técnico, a partir de compostos em que R ,
8
R ou R , representam CN.
c) Os compostos do presente invento
C c Q em que R e R ou R representam um átomo de hidrogénio < (cloro, ou bromo) ou nitro, podem obter-se pela halogenação do composto final (R5, R6 ou R8 significam hidrogénio) com N-cloro-succinimida, N-bromo-succinimida ou tetrafluoroborato de nitronio.
29Os compostos de formula I são capazes de formarem sais de adição de ácidos com ácidos, farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácidos podem ser preparados, fazendo regair a forma de base do composto apropriado de formula I com 1 ou mais equivalentes, de preferencia com 1 equivalente, do acido apropriado, num solvente orgânico, por ex., éter dietilico, numa mistura de etanol e éter dietilico, etanol, metanol, ou j_-propanol.
Ácidos apropriados para a formação destes sais incluem os ácidos minerais usados, por ex., ácidos halidricos, ácido sulfurico ou acido fosfórico; ácidos orgânicos, por ex., acido ascórbico, ácido citrico, acido láctico, acido aspártico, acido p toluenossulfonico; ácido metanossulfonieo, ácido-p-toluoí1-(D)- ou (L)-tartárico ácido mandelico, ácido fumãrico, acido succinico, ácido salicílico, ácido oxalico ou ácido tartárico, ou as suas soluções aquosas, cujo pH foi ajustado a um valor de 5,5 menos; bem como ácidos que são epanas pouco solúveis nos fluidos corporais, e que conferem propriedades aos seus respectivos sais, fazendo como que estes sais sejam libertados de forma lenta, por ex., ácido pamoico ou ácido tânico ou ainda carboximetil-celulose.
Os sais preferidos são os sais de cloridrato, mesilato, tartarato ou di-p-toluoí1-L-tartrato ,
Os compostos de formula I e os seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, são uteis para o tratamento de varias disfunções da memória, associadas a uma função colinergica diminuída, tal como sucede na doença de Alzheimer. Além disso, os compostos promovem a estimulação de transmissão neuromuscular, intensificação da excitação nos tecidos excitatorios (nervos e músculo estriado e liso), bem como assim melhoram o restabelecimento da condução nervosa e da condução nas sinapses neuromusculares nos casos em que existe qualquer lesaão nessas sinapses. De uma maneira geral, os compostos do presente invento são menos toxicos e possuem um espectro de acção terapêutica mais largo do que os compostos conhecidos, como a tacrina e fisostigmina, facto esse que os torna mais preferidos em termos terapêuticos.
No tratamento da doença de Alzheimer, a posologia dos compostos de formula I poderá variar em função de administração e de acordo com a natureza do composto escolhido. Além disso, a dose dependerá do doente que está a ser tratado, bem como ainda variará de acordo com a idade, e peso e estado de saúde deste doente, variando ainda consoante a natureza e a gravidade dos sintomas. No entanto, e de uma maneira geral, administrar-se-â uma dose entre cerca de 1 e cerca de 300 mg/dia., tomada numa soe unica ou repartida por varias doses individuais. A dose preferida encontra-se na gama de cerca de 1 a cerca de 300 mg/dia, quer tomada sob a forma de dose única ou de várias doses individuais.
31De uma forma geral, inicia-se o tra tamento com doses pequenas, sensivelmente mais baixas do que a dose óptima do composto activo.
Seguidamente, aumenta-se a dosagem- elevando-a gradualmente - até se obter o efeito máximo possível nas circunstâncias em causa.
Os compostos do presente invento são utilizados, quer isoladamente, quer em associação com veículos, farmacologicamente aceitáveis, cuja quantidade será determinada pela solubilidade e estrutura química do composto activo. via de administração escolhida e pela praxe médica geral. Assim, por ex., os compostos podem ser administrados por via oral,sob a forma de capsulas, comprimidos, suspensões ou soluções, ou eles podem ser injec tados por via parenterica. As capsulas e comprimidos constituem as vias ou formas de admnistração preferidas. Para a administraçao parenterica, os compostos podem ser usados sob a forma de uma solução esterilizada que ainda contem outros olutos, por ex., volumes suficientes de cloreto de sodio ou de glucose para tornar a solução isotónica.
As capsulas e os comprimidos poderão conter o composto activo em combinação com um ou mais ex cipientes farmacêuticos que são apropriados para a preparação de cápsulas e de comprimidos. Excipientes farmacêuticos adequados são, por ex., amidos, lactose e, determinados tipos de caolinos. Os comprimidos poderão não estar revestidos ou eles podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas, a fim de se atrasar a sua desintegração e absorção pelo tracto gastrointestinal, assegurando uma acção
prolongada durante um período mais longo.
As suspensões aquosas dos compostos de formula I contem o composto activo em combinação com um ou mais excipientes farmacêuticos, apropriados para o fabrico de suspensões aquosas. Excipientes apropriados são, por ex., metil-celulose. alginato de sodio, goma de acácia, lecitina, etc. As suspensões aquosas podem ainda conter um ou vários conservantes, um ou vários corantes e um ou vários aromatizantes e um ou mais edulcorantes.
As suspensões não-aquosas podem ser formuladas, suspendendo o composto activo num óleo vegetal, por ex., óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo, ou óleo de coco, ou num óleo mineral, por ex., parafina liquida, podendo a suspensão também conter um espessante por ex., cera de abelha, parafina solida ou álcool cetílico Estas composições podem também conter um agente adoçante aromatizante e anti-oxidante.
Os seguintes exemplos práticos vão ilustrar a preparação e as propriedades dos compostos de formula I. Os valores dos pontos de fusão não foram corrigidos. A cromatografia em camada fina (TLC) foi efectuada com si 1icagel.
i
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1
5-Metoxi-3 a-metil-tetra-hidro-1-indeno/“2,1-b7pirrol-2-(1H)-ona
A. 1-Meti 1-6-Metoxi-1-indeno
Uma solução de 6-metoxi-1-indanona (8.1 g 50 mmoles) em THF anidro (tetrahidrofurano), foi gotejada para uma solução de brometo de meti 1-magnésio (3N, em éter, 20 ml, 60 mmoles), em THF anidro a 0°C. Uma vez terminada a adição, a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente (-20°C) durante um periodo de 1/2 horas, acidificada pela adição de HC1 aquosa ate'um pH de 1, e extraída com acetato de etilo. A fase organica foi lavada com umasolução de cloreto de sodio. foi seca e concentrada obtendo-se 6.86 g de cristais brancos.
Ponto de fusão (p.f.) = 46-47°C.
RMN - 1H (CDCln) J S 2.35 (s, 3H), 3.25 (m, 2H) , 3.9 (S,
3H), 6.25 (m, 1H); 6.75 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.35 (d, 1H) ppm? 13C NMR (CDC13) 6 13.0, 37.0, 55.6, 104.8, 110.3, 123.9, 130.2, 136.5, 139.8, 147.6, 158.95 ppm.'
-34Β. 1-metil-6.7-(9-metoxi)-benzo-2,2-dicloro/~3,2 ,O7hept-3ona
Uma solução de ClgCCOCl (1,0 ml, 17 mmoles) e POClg (1,6 ml, 17 mmoles), em éter, foi adicionada a uma mistura de 1-meti 1-6-metoxi-1-indeno (2,632g, 16, 45 mmoles) e de zinco activado (1,19g, 18,23 mmoles) em éter anidro. A mistura foi aquecida, ao refluxo, durante 2 horas e, em seguida, foi agitada, à temperatura ambiente, durante uma noite. Após a sua elaboração obteve-se um óleo castanho, que se pode usar directamente para a seguinte etapa de desalogenação, 0,5 g do composto foram purificados através de uma coluna de silicagel, obtendo-se cristais brancos, de ponto de fusão de 65-67°C.
RMN -1H (CDClg) δ 1.8 (s,
3H) , 3.0-3.3 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.96 (dd, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 7.1 (m, 1H) ppm, Anal. (C^H^Clj) C, H.^
-35C. 1-Meti 1-6,7-(9-metoxi-benzo/“3,2,07hept-3-ona
Uma solução do material não-elaborado do produto de Preparaç'ao 1B, em metanol, foi tratada com 8 g de zinco e 6,4 g de NH^Cl e aquecida através até 45-50°C, durante a noite. A mistura foi filtrada através da terra de infusorios (Celite, marca registada), e o filtrado foi concentrado, obtendo-se um solido branco, que foi purificado através de cromatografia em silicagel, dando origem a 2,423 g de cristais brancos, de p.f. 71-72°C.
H (CDC13)
RMN
S 1.23 (s, 3H) , 2.95-3.35 (m, 4H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.8s, 3H) , 6.7-6.8 (m, 2H), 7.05 (d, 1H) ppm; RMN- 13C (CDC13) í 24.5, 32.5, 44.1, 55.5, 61.0, 68.7, 108.9, 113.7, 125.6, 134.2, 149.5, 160 ppm; Anal. (C13H14O2) C, Η, N.
D. 1-Meti 1-6 ,7-(9-metoxi)benzo/3,2-07hept-3-hidroxi-oxima
Uma solução de Preparação de 1C. (2,084 g 10,3 mmoles), em metanol, foi tratada com NH20H,
HCl e acetato de sodio e foi agitada â temperatura ambiente, durante a noite. Após a purificação através de uma colu na de silicagel obtiveram-se 1,581 g de composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos, de ponto de fusão de f
116-117°C .
RMN - 1H (CDC13)
d 1.55 (s, 3H) , 2.9-3.3 3.78 (S, 3H), 6.65-6.8 (m, 2H), ppm; RMN-13C (CDC13) δ 24.3, 35.
Ιθθ.5, 113.5, 125.7, 184.6, 150. (C13H15NO2) C, Η, N.
(m, 4H), 3.4-3 7.05 (m, 1H), 8. 1, 44.7, 48.0,
0, 159.5, 160.2 .6 (m, 1H) , 3 (largo, 1H) 54.1, 55.5,
PP®, Anal.
E. 5-Metoxi-3a-meti 1-tetra-hidro-1-indeno-/2,1-b7pirrol-2(1H)ona
Uma solução do composto final obtido em 1D (434 mg), em CH^Cl^, foi tratada com NaH (88 mg) a 0°C. Decorridos 5 minutos a mistura foi tratada com cloreto de tosilo (419 mg) e foi agitada, a 0°C, durante 8 horas e, em seguida, â tempertaura ambiente durante a noite.
A mistura foi basificada pela adição de NaOH 2N, foi extraída com CH^Cl^, seca e concentra da até à secagem.
residuo foi triturado com éter, obtendo-se 260 mg de um solido branco.
RMN -1H (CDClg)
S 1.38 (s, 3H), 2.58 (ABq, 2H), 2.78 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H) 4.03 (d, 1H), 6.51 (s, 1H, NH), 6.69 (s, 1H), 6.Ί4 (d, 1H), 7.06 (d, 1H) ppm.
PREPARAÇAO 2
A. 3,3a.8,8a-tetra-hidro-indeno/2,1-bZpirrol-2-(1H)-ona
A. 5-metoxi-1-indanona-3-ácido acético
Uma solução de 5-metoxi-1-indanona -3-acido acético (30,0 g 0,136 mmoles), em metanol (200 ml) foi tratada com P^SO^·concentrado (4 ml) e foi aquecida, ao refluxo, durante 3 horas, e, em seguida, foi agitada, à temperatura ambiente, durante a noite.
A solução resultante foi concentrada até à secagem. 0 residuo foi neutralizado pela adição de NaHCOg saturado e foi extraído com éter. A fase orgânica foi lavada com água, foi seca e concentrada, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um solido amarelo (29,5 g).
RMN - 1H (DMSO-dg) 3.46 (s, 3H), 3.86 7 Hz, 1H), 7.14 (d, ppm.
δ 2.48 (s, 2H) , 3.18 (m, 2H) , (S, 3H)5 4.24 (t, 1H), 7.0 (dd, J=1 and J=1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1 e 7 Hz, 1H)
B. 5-Metoxi-3-metoxicarboni1 metil-1-indanona-2-hidroxi-oxima
Uma solução de composto obtido na Preparação 2A (29,15 g, 0,1244 mmoles), em éter anidro (200 ml), foi saturada com HC1 gasoso e arrefecida até 5-10°C num banho de gelo, juntando-se nitrito de butilo, gota a gota, e agitando-se durante um período de 3 horas.
-390 produto foi separado, por filtração, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um solido cor-de-laranja (28,8 g).
RMN - 1H (DMSO-dg)
2.46 (m, 2H), 3.16 (m, 2H) , 3.42 (t, J=4Hz, IH) , 6.96 (dd, J=1 IH), 7.64 (d, J=7Hz, IH) ppm.
(S, 3H), 3.82 (S, 3H), 4.2 7 Hz, IH), 7.12 (d, J=1HZ,
C. 3a .8a-di-hidro-indeno/2,1-b7pirrol-2,8-(1H,3H)-diona
Uma solução do composto obtido na Preparação 2B (1,0 g 3,8 mmoies) de acido acético, (50 ml), saturado com HCl gasoso, foi tratada com Pd, a 10% em carvão (0,5 g), e hidrogenada. a uma pressão de 3,45 x 105 Pa (50 p.s.i). durante 1 hora.
Após remoção do catalisador, o filtrado foi aquecido, ao refluxo, durante 4 horas, e o decurso da reacção foi verificado por meio de cromatografia em camada fina (5% de metanol, em CHClg). A remoção dos solventes deu origem â sua formação de um solido castanho.
solido foi triturado com éter, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um solido amarelo (0,59 g).
RMN -1H (DMSO-dg)
18Hz, ÍH) , 2.84 (dd, J=8 and (m, lh) , 4.2 (d, J=4Hz, ÍH) ,
7.18 (d, J=lHz, ÍH) , 7.62 (d, ppm.
δ 2.24 (dd, J=2 and 18Hz, ÍH), 3.9 (s, 3H) , 4.04 7.04 (dd, J=1 e 7Hz, ÍH) , J=7Hz, ÍH) , 8.58 (s, ÍH, NH)
D. 3 ,3a ,8 .8a-tetra-hidro-indeno/2,1-b/pirrol-2-(1H)-ona
Uma solução do composto obtido na Preparação 2C, (10 g, 0,046 moles) e paládio-em-carvão (10%, 5g), em acido acético (150 ml), foi hidrogenada, a uma pressão de 50 p.s.i. e 70°C, durante um período de 4 horas. 0 catalisador foi removido por meio de filtração e o filtrado foi evaporado, atê à secura/secagem, obtendo-se um solido, que foi triturado com éter. Obteve-se o compos to em epígrafe sob a forma de um solido branco (9,0 g).
RMN -1H (DMSO-dg) δ 2.22 (d, J=14HZ, ÍH), 2.64 (dd, J=10 and 14HZ, ÍH), 2.72^(d, J=18Hz, ÍH), 2.98 (dd, J=6 and 18Hz, ÍH), 3.68 (s, 3H), 3.70 (m, ÍH), 4.3 (t, J=6HZ, ÍH) , 6.72 (dd, J=2_e 8HZ, ÍH), 6.8 (d, J=2Hz, ÍH), 7.08 (d, J=8Hz, ÍH) ppm.
41.V.
PREPARAÇAO 3
3,3 a,8,8a-tetra-hidro-3a-meti 1-indeno/“2,1-b7pirrol-2-(1H) ona
De acordo com os processos adoptados nas preparações 2A, 2B, 2C e 2D, prepararam-se os seguintes compostos das Preparações 2A. 3B, 3C e 3D.
A. Acetato de 5-metoxi-1-indanona-3-meti1-3-acetato de metilo
I-’h (CDCIj) S 1.4 (S, 3H), 2.52 (d, J-18Z, 1H) , 2.68 (ABq, HZ, 2H), 2.97 (d, J-18 Hz, 1H) , 3.56 (s, 3H) ,
3.83 (s, 3H), 6.8-6.9 (m, 2H) , 7.6 (d, J=6 Hz, 1H) ppm.
B. 5-Metoxi-3-meti 1-3-metoxicarbonilmetil-1-indanona-2h idroxi-oxima
RMN-1H (CDC13) δ 1.64 (s, 3H) , 2.94 (d, J=17Hz, 1H) , 3.4 (S, 3H), 3.87 (d, J=16HZ, 1H) , 3.9 (S, 3H), 6.84 (d, <=2HZ, 1H), 6.92 (dd, J=2 and 8Hz, 1H) , 7.82 (d, J=8Hz, 1H) ppm.
*42C. 2a ,8a-di-hidro-3a-meti1-indeno/~2,1 -b7pirrol-2,8(1H,3H)-diona
RMN-1H
1H), 3.90 6.95 (dd, (CDCl,) i 1.61 (s, 3H), 2.60 (d, 2H) , 3.82 (s, (s, 3H), 6.40 (S, 1H, NH), 6.87 (d, J=2Hz, 1H) , J=2 and 8Hz, 1H), 7.68 (d, J=8HZ, 1H) ppm·
D. 3 ,3a ,8,8a-tetra-hidro-3a-metil-indeno/2,1-b7pirrol2(1H)-ona (4b)
A recristal ização a partir de i_-PrOH deu origem à formação de cristais brancos, de ponto de fusão de 197-198°C.
RMN-1H (CDC13) δ 1.38 (s, 3H) , 2.58 (ABq, JAB=7Hz, 2H), 2.78 (d, J=18Hz, 1H), 3.16 (dd, J=6 e 17Hz, 1H), 3.77 (S, 3H) , 4.03 (d, J=6HZ, 1H) , 6.51 (S, 1H, NH) , 6.69 (s, 1H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 7.06 (d, J=8Hz, 1H) ppm.
5-Metoxi-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno/“2,1-b7pirrole
EXEMPLO 1
Uma solução do composto obtido na Preparação 2D, em THF (3ml), foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão de LiAlH4(0,14 g, 3,69 mmoles), em THF anidro (10 ml). Terminada a adição a mistura foi aquecida, ao refluxo, durante 5 horas. A mistura foi arrefecida e tratada pela adição sucessiva de H£0 (0,14 ml) solução de NaOH, a 15% (0,42 ml), e H^O (0,42 ml). Em seguida, a mistura foi agitada durante 20 minutos, e os precipitados granulares foram separados, por filtração. 0 filtrado foi seco, e concentrado, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (1,6 g).
RMN-1H (CDC13) S 1.9 (m, ÍH) , 2.2 (m, ÍH) , 2.82 (d,
J=15 HZ, ÍH), 2.84 (m, 2H), 3.2 (dd, J=6 e 15 Hz, ÍH), 3.7 (m, ÍH), 3.98 (s, 3H)^ 4.0 (t, J=6Hz, ÍH), 6.7 (m, 3H), 7.04 (d, J=7Hz, ÍH) ppm.
44Separação de 5-metoxi-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro«indeno-/~2,1 -b7-pirrole racemico
EXEMPLO 2
Uma solução de ácido (S)-mandelico (0,96 g, 6,34 mmoles), foi adicionada à temperatura ambiente, a uma solução de 1,2,3,3a,8,8a,hexa-hidro-5-meto xi-indeno./~2,1 ;7pirrole racemico (1,2g, 6,34 mmoles), em 2-propanol (5ml), e amistura obtida foi agitada durante 1 hora. 0 precipitado branco formado foi filtrado. 0 so lido branco foi colhido e lavado com 2-propanol. 0 pH do solido foi ajustado a 13 e a extracção foi efectuada com Cl-^Cl^. A fase orgânica foi seca e concentrada, obtendo-se 0,32 g de um óleo 7alfa7p = -76,00°).
óleo foi transformado novamente no sal do acido mandeiico,. foi recristalizado e basificado obteve-se 0,191g de um ó1eo(/a 1fa7D = -80,2°).
filtrado foi basificado para se formar o óleo, o qual foi transformado no sal do acido (R)-mandelico, recristalizado a partir de 2-propanol, basificado para se formar 0,24 g de oleo (/“alfa7D =+74,5°).
Este processo foi repetido varias vezes, até se obter 0,13g de um óleo (7a1fa7D = 80,0°).
Ambos os enantiõmeros foram convertidos nos correspondentes diastereómeros -carbamatos mediante reacção com 1 equivalente de (S)-l-(fenil)-etil-isocianato, em CH2C12, e evaporados,até â secagem.
A pureza óptica foi determinada por meio de RMN-^H (CDCl^). 0 pico de metilo do (-)-isomero e do (+)-isómero apareceu a 1,45 ppm e a 1,49 ppm. respectivamente.
EXEMPLO 3
5-Metoxi-3a-meti 1-1 ,2.3 ,3a ,8 ,8a-hexa-hidro-indeno/“2,1 - b7 pirrole
Preparou-se o composto em epígrafe segundo o processo delineado no Exemplo 2.
RMN-1 Η
2H), 2.6 (s, (dd, J=6 e 3H), 6.6-6.8 (CDC13) δ 1.3 (s,
1H, NH), 2.7-2.95 (m, 2H), 18Hz, 1H), 3.58 (dd, J=2 . e (m, 2H), 7.06 (d, J=7Hz, 1H)
3H) , 1.8-2.15 (m, 3.0 (m, 1H), 3.24 6Hz, 1H), 3.8 (S, ppm.
EXEMPLO 4
Separação de 5-metoxi-3a-meti1-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-inde no-/”2,17pirrole
A forma racémica do composto em epígrafe foi separada mediante acido di-p-toluoí1-L-tartárico. recristalizando varias vezes o correspondente sal tal como se refere no exemplo 3, sendo em seguida basificado, para se obterem ambos os enantiomeros, opticamente puros sob a forma de um óleo, rotação optica de 7alfa7D =-97,3°
EXEMPLO 5
N-alquilação de 5-metoxi-1,2,3 ,3a,8,8a,-hexa-hidro-indeno/2,1 -b7-pi rrole
Uma solução de 5-metoxi-1,2,3,3a,88a,hexa-hidro-indeno/“2,1-b7pirrole em CH^Cl^, foi tratada com 1,1 equivalentes de cloreto de alcanoilo (por ex., cloreto de acetilo e cloreto de propionilo), e 1,1 equivalentes de piridina, e a mistura resultante foi agitada à. temperatu ra ambiente , durante 1 hora. A mistura foi levada com água, extraída com CH2C12. A fase organica foi lavada com HC1 diluída e, em seguida, foi neutralizada pela adição de NaHCOg saturado, foi seca e concentrada, obtendo-se a amida correspondente. 3 equivalente de BHgDMS foram gotejados a uma solução da amida, em THF anidro. Terminada a adição a mistura foi aquecida, ao refluxo, durante 3 horas, e foi arrefecida até 0°C, após o que se juntou metanol. A solução resultante foi tratada com HC1 concentrado e foi agitada, â temperatura ambiente, durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi lavado com K2C0g saturado e H20 e foi extraído com CHClg.
A fase organica foi seca e concentrada, obtendo-se o produto 1-alquilado. De acordo com este processo foram preparados os seguintes compostos:
48Α. ( + )-(1,2,3,3a,8,8 a-hexa-hidro-5-metoxi-1-eti1 -indeno/2.1-b7pirrole rmn-1H (CDClj) 5 1<12 (t' 3H)' r (m, 3H), 2.76-3.0 (m, 3H), 3.0-3.2 1H), 3.78 (d, 3H), 6.7 (m, 2H), 7.03
7-1.9 (m, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 3.6-3.75 (m, (m, 1H) ppm. '
B. (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-metoxi-1-propil-indeno /2,1-b7pirrole:
RMN -1H (CDClj) 5 0.92 (t, 3H), 1.4-1.9 (m, 4H) , 2.15-2.4 (m, 2H), 2/6-3.3 (Μ, 5H), 3.5-3.8 (m, 4H) , 6.7 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) ppm?
C. (+/-)-1,2,3.3a,8,8a-hexa-hidro-5-metoxi-1-eti1-3a-meti 1 indeno/2,1-b7pirrole:
RMN- H (CDCI3) δ 1.15 (t, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.86-2.1 (m, 2H), 2^-2.4 (m, 2H), 2.62-2.92 (m, 3H), 2.92-3.12 (m, 2H), 3.76 (S, 3H), 6.65 (d, J=2Hz, 1H), 6.68 (d, J=2Hz, 2H), 7.0 (d, J=7Hz, 1H) ppm.
-49D. (-)-1,2,3 ,3a,8,8a-hexa-hidro-5-metoxi-1-eti1-3a-metil-indeno/2, 1 -b7pirrole /alfa_7D = -110,7°.
E. (+/-)-1,2,3,3a,8 ,8a-hexa-hidro-5-metoxi-1-ii-propil-3ametil-indeno/”2,1-b7pirrole:
RMN- H (CDC13) S 0.9 (t, 3H) , 1.3 (s, 3H) , 1.4-1.6 (m, 2H), 1.8-2.4 (m, 4H), 2.6-3.1 (m, 5H) , 3.76 (s, 3H), 6.66 (m, 2H), 7.02 (d, 1H) ppm.
-50EXEMPLO 6 (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-metoxi-1-eti1-3 a-meti 1 -indeno/'2,1-b/pirrole
Uma solução do composto obtido no exemplo 3 (0,7 g), em anidrido acético (25 ml), foi aquecida, ao refluxo, durante 1 hora, e foi concentrada até à secagem. 0 resíduo foi neutralizado com NaHCOg saturado e foi extraída com acetato de etilo, obtendo-se um solido castanho-amarelado (0,78 g).
solido foi dissolvido em THF anidro (25 ml) e tratado com BHgDMS 2M, em THF(4 ml, mmoles), a 0°C. A solução resultante foi aquecida, ao refluxo, durante 3 horas e, em seguida, foi arrefecida até 0°C, juntando-se metanol (10 ml), gota a gota.
solvente foi evaporado; em seguida, adicionaram-se 25 ml de HC1 2N, e a mistura foi aquecida, ao refluxo, durante 3 horas e foi arrefecida até â temperatura ambiente, neutralizada pela adição de uma solução saturada de K^CO^ e extraída com acetato de etilo, seca e concentrada, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor (0,73 g).
RMN-1H .(CDC13) S 1.15 (t, 3H) , 1.35 (S, 3H) , 1.86-2.1 (itl, 2H) , 2.2-2.4 (m, 2H), 2.62-2.92 (m, 3H), 2.92-3.12 (m, 2H), 3.76 (s, 3H) , 6.65 (d, J=2HZ, 1H) , 6.68 (d, J=2Hz, 2H) , 7.0 (d, J=7Hz, 1H) ppm.
EXEMPLO 7 ,2,3 ,3a ,8 ,8a-hexa-hidro-5-metoxi-1-meti l-indeno/2,1-b7 -pirrole
Uma solução de 5-metoxi-1 ,2,3,3a,8, 8a ,-hexa-hidro-indeno/2,1-b7pirrole (0,4 g, 2,11 moles) em etanol (30 ml), foi tratada com formaldeido a 37% em água (0,35 ml) e palãdio-em-carvao, a 10% (0,2 g) e foi hidrogenada, a uma pressão de 50 p.s.i., durante 2,5 horas. 0 catalisador foi removido por filtração através de terra de infusórios (Celite), e o filtrado foi concentrado e seco, num vazio, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um solido (0,38 g).
RMN-1H 2-24-2.4 5H)/ 2.8—3.06 ím' 2H)' 7,02 1H) ppm.' ~ (CDClj) s 1 4H), 3.6-3 θ~1·95 (n, 8 (m, 4H),
1H),
6.66
-52EXEMPLO 8
1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-metoxi-1,3a-dimeti 1-indeno/“2,1 b7pirrole
Preparou-se o composto em epígrafe segundo o processo adoptado no exemplo 7.
RMN-1H (CDC13) S 1.3 (s, 3H) , 1.9-2.15 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.35-2.5 (m, 1H) , 2.5-2.7 (m, 1H) ,
2.7-3.05 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.7-4.9 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 7.0 (m, 1H) ppm.
EXEMPLO 9
Preparação de carbamatos de hexa-hidro-indeno/2,1-b7pirrole
Uma solução de 5-metoxi-1-alquil-1,2,3 ,3a ,8 ,8a-hexi-hidro-indeno/~2,1-b7pirrole, em HBr. a 48% (7 ml), foi aquecida ao refluxo, durante 4 horas e foi evaporada até â secagem. 0 residuo foi dissolvido em metanol e foi tratado com 1 equivalente de metóxido de sodio e ioi agitado durante 30 minutos. Após remoção solvente, o residuo foi tratado com uma quantidade mínima de iso-53propanol (5 ml) e filtrado para remover o material inorgânico. 0 filtrado foi concentrado até â secagem. 0 residuo foi tratado, 3 vezes, com benzeno e foi evaporado,até à secagem, obtendo-se o correspondente composto hidroxilado na posição 5 (5- hidroxi). Uma solução de derivado
5-hidroxilado (porex., (+/-)1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-eti1-3a-meti1ideno/“2,1-b7pirrole-5-ol, em éter anidro (ou THF ou benzeno) foi tratada com 0,1 equivalente de NaOH e foi agitada durante 30 minutos, juntando-se ainda 1,1, equivalentes de isocianato de alquilo, â temperatura ambiente, e agitando-se durante 2 horas. A mistura foi arrefecida pela adição de água e extraída em CHClg, obtendo-se o 5-carbamato desejado, que foi purificado através de cromatografia de coluna silicagel). Os seguintes compostos foram também preparados por este processo:
A. Carbamato heptilico de (+/-)-1,2,3 ,3a ,8 ,8a ,-hexa-hidro-1-eti1-3a-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol (éster):
Oleo, RMN-1H „ , (CDC13) S 0.84 (m, 3H) , 1.4-1.6 (m, 2H) ,
1.9-2.1 (2H) 2H), 5.0 (t, .3-2.5 (m, 2H), 2.78-3.16 (m, 5H), 3.2 (q, 1H, NH), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.06 (d, 1H) ppm.
-54B. Carbamato heptilico de (-)-1,2,3,3a98s8a,-hexa-hidro-1-eti1-3a-meti1-indeno/2,1-b7pirrol-5-o 1 (éster):
Analise (ácido Cg^Hg^NgOg-di-p-toluoí1-L-tartárico) :
caic.c
67.72,· H, 7.04; H, 3.76. Encontrad; 4.00. [a]„ - -75.69·, P.f.89-92»C.
67.77, H, 7.22; N,
C. Carbamato ii-heptilico de (+)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-eti1-3a-metil-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol (éster) :
Anál. calc.: (CjjH^N^.CjoH^Og) C, 67.72; H, 7.04; N,
3.76. Enoont-.j ' C, 67.14; H, 6.96; N, 3.82.
D. Carbamato jn-hexi 1 ico de ( + )-)/1,2.3,3a,8 .8a,-hexa-hidro-1-eti1-3a-meti 1-indeno/”2,1-b7pirrrol-5-ol (éster):
^CDClj) S 0.86 (m, 3H) , 1.08 (t, 3H) ,
1.2-1.4 (m, 9H), 1Ϊ4-1.6 (m, 2H), 1.85-2.15 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.7-3.16 (m, 5H) , 3.2 (q, 2H) , 5.1 (t, IH, NH) ,
6.8-7.0 (m, 2H), 7.08 (d, IH) ppmΛ
-55E. Carbamato n-hexilico de (-)-1,2.3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-etil-3a-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol (éster) (a partir de (-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-etil-3a-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol, isocianato de ιι-hexilo e hidreto de sodio).
/-aó_7D = -73,54°.
F. Carbamato de n-hexilico de (+)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidre -1-eti1-3 a-meti 1-indeno/2,1-b7pirro1-5-o 1 (éster):
/oL_7 θ = +78.5°, o correspondente sal de ácido di-ptoluoí1-L-tartárico; P.F.= 122-123°C.
G. Carbamato n-butilico (éster) de (+ /-)-1,2,3 , 3a ,8 ,8 a hexa-hidro-1-eti1-3a-metil-indeno/”2,1-b7pirrol-5-ol :
(Oleo) RMN-1H ^(CDC13) δ 0.90 (t, 3H), 1.01 (t, 3H) , 1.28 (S, 3H), 1.2-1.6 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H) ,
2.6-2.9 (m, 3H), 12.9-3.1 (m, 2H) , 3.19 (q, 2H), 5.08 (t, 1H, NH), 6.7-6.9 (m, 2H), 7.0 (d, 1H) ppm.~
-56H. Carbamato t-butilico de (+/-)-1,2,3,3a,8 ,8a-hexa-hidro-1-etil-3a-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol (éster) :
Cristais Brancos- RMN- H (cdc13) δ i.07 (t, 3H), 1.28 (s, 3H) , 1.32 (s, 9H) , 1.8-2.1 (m, 2H) , 2.2-2.4 (m, 2H), 2.7-3.1 (m, 5H) , 4.88 brs, ÍH) , 6.8-6.9 (m, 2H) , 7.04 (d, ÍH) ppm. Ossal tosilato de RMN- ADMS2O) 6 1.3-1.5 (m, 12H) , 1.44 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.1-3.35 (m, 2H),
3.4-3.6 (m, 3H), 3.91 (d, ÍH) , 6.97 (m, ÍH), 7.03 (s, ÍH) , 7.27 (d, ÍH), 7.36 (d, 2H), 7.64 (d, 2H) ppm.
I. Carbamato r^-propilic:o de (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-etil-3a-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol (éster):
(óleo) RMN-1H (CDC13) δ 0.94 (t, 3H) , 1.14 (t, 3H) , 1.32 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H),
2.7—3.2 (m, 5H) , 3.2 (g, 2H) , 5.0 (brs, ÍH) , 6.8-6.9 (m, 2H), 7.09 (d, ÍH) ppm.J. Carbamato metilico de ( + )/-)-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-etil-3a-metil-indeno/2,1-b7pirroI-5-ol (éster) :
Cristais brancos: RMN -1H (CDCl3) s i.n (t, 3H), 1.3 (s,
3H), 1-9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H) , 2.7-3.1Jm, 8H) , 4.9 (brs, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.08 (d, 1H) ppm.
K. Carbamato de fenilico de (+)/-)-1 ,2 ,3,3a ,8 ,8a-hexahidro-1-eti1-3a-meti1indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol (éster):
RMN-Ϊ H
CCPC13) S 1.22 (t, 3H), 1.42 4H), 2.8-3.3 (m, 5H) , 7.0-7.3 (m, 4H), (s, 3H), 2.0-1.5 (m, 7.4-7.6 (m, 4H) ppnú
L. Carbamato benzílico de (+/-)-1,2,3.3a.8,8a-hexa-hidro-1-eti1-3 a-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol:
RMN -Ή (CDC13) δ 1.2 (t, 3H) , 1.4 (S, 3H) , 1.9-2.2 (m, 2H) , 2.3-2_. 5 (m, 2H) , 2.8-3.2 (m, 5H) , 4.45 (d, 2H) , 5.48 (t, 1H, NH), 6.9 (m, 2H), 7.15 (d, 1H) , 7.3-7.5 (m, 5H) ppm.
-58X
M. Carbamato (S)-alfa-metilbenzilico de (+/-)-1,2,3 ,3a,8,8a, hexa-hidro-1-etil-3 a-metil-indeno/2,1-b 7p irrol-5-ol (éster):
KMN- π (CDC13) δ 1.12 (t, 3H) , 1.3 (s, 3H) , 1.56 (d,
3H), 1.8-2^1 (m, 2H) , 2.2-2.4 (ra, 2H) , 2.7-3.1 (m, 5H) , 4.9 (q, ÍH) , 5.245 (brs, ÍH) , 6.9 (m, 2H) , 7.05 (d, ÍH) , 7.24-7.4 (m, 5H)) ppm.
N. 0 sal tosilato de Carbamato de r^-hepti 1 ico de ( + )-)-1,2, 3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-etil-3 a-meti 1indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol :
Oleo RMN-H (CDC13) δ 0,
1.38 (s, 3H) , 1.4-1.6 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.54 (d, 2H)
(t, 3H), 1.2-1.4 2.1-2.2 (m, 2H), 2.3 ppm. ' (m, 8H), (S, 3H),
0. Carbamato £-hexilico de (+/-)-1,2,3,3a,8 ,8a-hexa-hidro-1 ,3a-dimetil-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol (éster) :
RMN-1H (CDC13) δ 0.86 (m, 3H), 1.1-1.6 (m, 11H) , 1.8-2.6 (m, 6H), 2.V-3.3 (m, 6H), 5.1 (t, ÍH, NH) , 6.8-6.9 (m, 2H) , 7.05 (d, ÍH), ppm?
Ρ. Carbamato r^-hepti 1 ico de (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-n-propi1-3a-indeno-/”2,1-b7pirrol-5-ol (éster):
RMN- H (CDCIj) δ 0.8-1.0 (m, 6H) , 1.0-1.6 (m, 15H) ,
1.8-2.4 (ιαΓ4Η), 2.5-3.3 (m, 7H) , 5.18 (t, 1H, NH) , 6.8 (m, 2H), 7.04 (d, 1H) ppm.'
Q. Carbamato n-hexilico de (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-n-propi1-3a-meti1-indeno/“2,1-b7pirrol-5-01 (éster) :
RMN-H (CDCIj) δ 0.8 (m, 6H) , 1.1-1.6 (m, 13H) , 1.8-2.5 (m, 4H), 2.5-3.2 (m, 7H) , 5.05 (t, 1H, NH), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), ppm?
R. Carbamato metilico de (+/-)-1,2.3,3a,8,8a.-hexa-hidro-1-benzi 1-3a-meti 1-i ndeno/2,1 -b 7p irrol-5-ol (éster):
(m, 2H), 2.3-2.
3.95 (d, 1H) , 8.4 largo? 1H) (Cristais brancos): RMN-1H (CDC13) S 1.31 (S, 3H) , 1.8-2.0 4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 5H), 3.25-3.4 (m, 3H),
6.8 (m, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.2-7.3 (m, 5H) , ppm.,
S. Carbamato de n-hexilico de (+/-)-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro -1-benzil-3a-metií-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol (éster):
RMN -1H (CDC13) δ 0.86 (t, 3H) , 1.1-1.6 (m, 13H) ,
1.8-2.05 (m, 1H), 2.2-2.49 (m, 1H), 2.7-3.5 (m, 6H), 3.9 (d,
2H), 4.99 (t, 1H), 5.3 (t, 1H), 6.8-7.1 (m, 3H), 7.1-7.3 (m, 5H)
T. Carbamato ji-heptilico de ( + /-)-1 ,2.3,3 .a .8 .8a-hexa-hidro -1-propi1-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol (éster) :
Cristais brancos - RMN - H , .(CDClj) δ 0.8-1.0 (m
1.2-1.4 (m, 3H),
4.9-5.0 Cale.:
9.69; N,
8H), 1.44-1.7 (m, 5H), 1.8-1.96 (m, 1H), 2.2-2.5 2.66-2.8 (», 1H), 3.0-3.4 (m, 5H), 3.7-3.8 (m, 1H), (», 1H), 6.8-6.96 (π, 2H), 7.1 (d, lH) ppm.
C, 73.70; H, 9.56; N, 9.82. Encont: C, 73.38; H, 8.07.
-61U. Carbamato n-hexilico de (+/-)-1,2,3,3a,8,8a,-hexa-hidro-1-propi1 -indeno/“2,1Σ7 pirrol-5-ol (éster):
Cristais brancos : RMN- H
1.2-1.4 (m,. 6H) , 1.4-1.6 (m, (m, 3H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.
4.9-5.0 (m, 1H), 6.8-6.95 (m Cale.: C, 73.21; H, 9.36;
9.80; N, 8.49, \ ,(CDC13) í. 0.8-1.0 (m, 6H) ,
4H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.15-2.4 8-3.3 (m, 6H), 3.6-3.8 m, 1H) , , 2H) , 7.1 (d, 1H) ppm. C21H32N2O2 N, 8.13. Encont; C, 72.90; H,
V. Carbamato r^-hexilico de (+/-)-1.2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-n-propi1-indeno/~2,1-b7pirrol-5-ol (éster):
/q6_7d (CH2C12) = -130°C.
W. Carbamato heptilico de (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-meti 1-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol (éster):
Cristais brancos : RMN - H
(CDC13) í 0.88 (t, 3H), 1.2-1.4 (m, 8H) , 1.46-1.6 (m, 2H) /ΊΪ8-2.0 (m, 1H) , 2.2-2.4 (m, 2H) ,
2.38 (s, 3H), 2.8-3.04 (m, 4H), 3.16-3.3 (m, 2H) , 3.64-3.8 (m, 1H) , 4.9-5.0 (m, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 7.12 (d, 1H) ppm. C20H30N2O2 Cale.: C, 72.69; H, 9.15; N, 8.48. Enconfc: C, 72.45; H, 9.28; N. 8.53. '
X. Carbamato hexilico de (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-metil-indeno/2,1-b7pirrol-5-ol (éster) :
(Cristais brancos): RMN-^H (CDClj) δ 0.8 (t, 3H) , 1.2-1.4 (m, 6H) , 1.45-1.6 (m, 2H),“l.8-2.0 (m, 1H) , 2.3-2.45 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.9-3.15 (m, 4H) , 3.15-3.3 (m, 2H) ,
3.65-3.8 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 7.1 (d, 1H) ppm. C19H2gN2O2 Cale.: C, 72.11; H, 8.92; N, 8.86. Sncont: c, 71.46; H, 8.79; N, 8.667
Y. Carbamato heptilico de (+/-)-1,2,3.3a,8,8a-hexa-hidro-1 -eti 1 -indeno/“2.1 -b7pirro 1 -5-ol (éster) :
Cristais brancos - RMN - H
1.0-1.38 (m, 11H), 1.4-1.6 (m, 2H) , 2.8-3.4 (m, 7H), 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.9 (s,
(CDC13) | δ | 0.8-0.9 (m, 3H) , |
(m, 3H), 1. | 7-1 | .9 (m, 1H), 2.2-2 Λ |
3.66-3.82 | (m, | 1H) , 4.85-5.0 (m, |
1H), 7.08 | (d, | 1H) ppm. |
tf*
Z. Carbamato propilico de (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-etil-indeno/~2,1-b7pirrol-5-ol (éster):
(Cristais brancos: RMN-H).
(CDC13) δ (t 3H), 1.26-1.9 (η, 4H), 2.2-2.4 6H), 3.6-3.8 (m, 1H), JU 9 dargo 1H) , 1H), 7.08 (d, 1H) ppm.
0.8-1.0 (m, 3H) ,
6.82 (d, (m, 3H) , 1.12 2.75-3.3 (m,
1H) , 6.9 (s,
AA. Carbamato butílico de (+/-)-1,2!3.3a!8,8a-hexa-hidro-1-etil-indeno/“2,1-b7pirrol-5-ol (éster):
Cristais brancos : RMN-H (CDClj) δ 0.8-1.0 (m, 3H),
1.0-1.6(m, 8H), 1.7-1.9 (m, ΪΗ) , 2.2-2.6 (m, 3H) , 2.75-3.4 (m, 6H) , 3.6-3.8 (ra, 1H), 4.9 (larço 1H) , 6.82 (d, 1H), 6.88 (s, 1H) , 7.07 (d, 1H) ppm.'
AB. Carbamato hexilieo de (+/-)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1-etil-indeno/2.1-b7pirrol-5-ol (éster):
(Cristais brancos): RMN-H (CDC13) S 0.8-1.0 (m, 3H) ,
1.1-1.6 (m, 11H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H) , 2.75-3.3 (m, 7H), 3.6-3.8 (m, 1H) , 4.94(largo, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (s, 1H) , 7.08 (de, 1H) ppm.
A actividade dos compostos do presente invento como agentes inibitórios da colinesterase e agentes analgésicos poderá ser verificada através de uma serie de ensaios farmacológicos ou biologicos, estandardizados. Um destes ensaios destinados â determinação da inibição da colinesterase é descrito por Ellmann et al., em A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylchlinesterase Activity .Biochem. Pharm. 1, 88, (1961). (Determinação nova e rapida por colorimetria. da acção da acetileolinesterase). Exemplos desses métodos analíticos para verificar a acção analgésica constituem o ensaio em que se usa uma chapa aquecida (hot plate assay), descrito em lab. Animal. 7.42 ( 1978), e os ensaios de feni1-quinona e o ensaio em que se observam os movimentos bruscos de cauda do animal de ensaio (tail flick assay). vêm referidos em J. Pharmacol, Exp. Ther, 175, 435 ( 1970 ). e J. Pharmacol
Exp. Ther. 179, 652 (1971).
-65Os compostos obtidos no exemplo 9 foram submetidos a ensaios para determinar a sua actividade inibitória sobre a AChE, de acordo com os esquemas experimentais atrás indicados. Todos os compostos se mostraram eficazes em concentração entre 1 uM e 10 uM (CI50).
A AChE humana (EC 3.1.1.7), purificada, extraída de eritrocitos, bem como butirilcolinaiodeto-esterase (BuCHe; EC 3.1.1.8), purificada e extraída de soro sanguíneo, foram adquiridas â Sigma Chemical Company (ST. Louis, MO). Os ensaios foram realizados tal como se descreve por Ellman et al., (1961), utilizando 200 uM, de iodeto de acetiltiocolina como substracto para AChE e 500 uM de iodeto de butiriltiocolina como substrato para BuCHE.
Os parâmetros cinéticos foram calcu lados com base em curvas de inibição enzimática, apresentando quadrados minimos, não-lineares, mediante os programas computerizados COMP, UCOMP e NCOMP (Cleland 1979).
-66REIVINDICAÇOES
Claims (2)
- REIVINDICAÇOES12. - Processo para a preparação de um composto de formula em que W representa /R3R4 ou C=0R representa hidrogénio, (C1-Cg)-alquilo , (C1-CQ)-cic1oa1quilo, (C^-C^J-alquilo, (C1-Cg)-alcenilo , fenilo, fenilo substituído, feni1-(C^-C^)-alquilo, fenil substituído-(C1-C^)-alquilo ou hetero-ari1-(-Οθ)-alquilo, em que os grupos heteroarilo são escolhidos do grupo formado por piridilo,3 4 tienilo ou furanilo; R e R , independentemente umdo outro representam hidrogénio, (C1-Cg)-alquilo, hidroxi, (C^-Cg)-alcoxi, halogenio ( por exemplo, fluor, cloro, bromo ou iodo), amino, alquilamino ou dialquilamino, onde os grupos em alquil- e dialquilamino, independentemente um do outro, ·* u *J- - q > , · representam (C^-Cg)-alquilo; R , R e R , fndependentemente um do outro, representam hidrogénio (C^-Cg)-alquilo, fenilo, feni1-(C1-Cg)-alcoxi, fenilo substituído por halogénio, feni1 -(C-C^)-a 1quilo, halogénio escolhido do grupo formado por fluoro,cloro, bromo ou iodo, nitro, ou amino, dialquilamino, di-alquilamino (C.-C»)-alquilo,14 4 A substituído por um a tres grupos fluor, ciano, ou COOR em que R representa (C^-C^J-alquilo; R representa OH,SH, 0-(0.-C4)-alquilo, S-((C1-C4)-alquilo, 0C0NR13R14,SC0NR13R 4 ou 0CSNR13R14, em que R13 e R14, independe^ temente um do outro, representam hidrogénio (C^C^J-alqui, lo, (Cg-Cy )-eicloalquil-(C1-Cg)-alquilo, (C^-C12)-alcenilo, fenilo, fenilo substituído por halogénio, fenil-(C1-Cg)-alquilo, fenil substituído-(C^-Cg)-alquilo, hetero-arilo, hetero-aril-(C^-Cg)-alquilo, em que o referido radical heteroarilo é escolhido do grupo formado por piridilo, tienilo, furanilo, benzimidazolilo, tiazoli13 14 lo, benzotiazolilo, ou R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo , 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo,1-piperazinilo; R9 representa hidrogénio, (C.-Cft)-alquilo, 10 11 lo (C^-Cg)-alcoxi, hidroxi, R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio (C1-Cg)-alquilo, fenilo benzilo; e dos seus sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se reduzir um composto de formulaΛ ! ί » .-7 - -68em que R1, R10, R9, R8, R8 , R5 e W são tal como atrás se 19 1R 1R 1R define, e R , representa R 0 ou R S, em que R representa C^-C^-alquilo, em condições apropriadas, num solvente inerte relativamente aos reagentes, enuma gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 20°C e cerca de 100°C.
- 2â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida redução se realizar com hidreto de litio e alumínio.Lisboa. 10 de Julho de 1991
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