JP3312616B2 - 複素環誘導体 - Google Patents

複素環誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
複素環誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳血管障害は、脳梗塞、脳出血、頭部外
傷、クモ膜下出血等によって、脳を灌流する血管が障害
された状態を言う。脳血管障害により脳への血流が途絶
し、又は減少し、脳虚血という状態に陥ると神経細胞は
障害を受ける。たとえ命を取りとめても、この神経細胞
障害による神経細胞壊死に基づく後遺症に患者が苦しむ
ことになる。脳血管障害の治療剤には、脳梗塞、脳出血
等を抑えるものと神経細胞壊死を抑えるものとがある。
脳組織が虚血にさらされると、虚血がごく短時間で、か
つその後に完全に血流が再開され、脳内のエネルギー代
謝や神経活動が一旦回復するにもかかわらず、最終的に
は神経細胞の壊死に至るということが、近年わかってき
た。このような神経細胞病変は、主として海馬に発生
し、脳虚血が起こって３〜４日経ってから発現するのが
特徴であり、このため遅発性神経細胞壊死と呼ばれる。
また、血流が再開されない脳の領域においても、血流は
完全に遮断されていないが低下している部分がある。こ
の部分の神経細胞も虚血が長期化すると壊死に至ると言
われている。このような神経細胞壊死を阻止できれば、
虚血の後に起こる脳血管障害後遺症を防ぐことができ
る。脳代謝改善剤のプロペントフィリンが遅発性神経細
胞死に対する抑制効果を持っていることが知られている
が、種々の副作用もあり、医薬品として十分満足のでき
るものではない。
【０００３】この分野の治療剤を目指して興奮性アミノ
酸に対する抑制剤の研究が多数行われている。これは、
脳虚血後に起こる神経細胞の過剰興奮を抑制することに
より虚血性神経細胞壊死を防ぐという発想に基づいてい
る。このような興奮性アミノ酸としては、グルタミン酸
又はグルタメートがよく知られている。興奮性アミノ酸
に対する抑制剤として、このアミノ酸の受容体を特異的
にブロックするグルタメートアンタゴニストやグルタメ
ートの遊離を阻害する化合物が多数知られている。グル
タメート受容体は、N-メチル-D−アスパルテート（以下
NMDAと称する）受容体とNMDA受容体以外の受容体（以下
non-NMDAと称する）に分けられている。NMDA拮抗剤とし
て、例えば、MK-801が知られており、non-NMDA拮抗剤と
しては、例えば、YM-90Kが知られている。グルタメート
遊離阻害剤としては、例えば、2,4-ジアミノ-5-(2,3,5-
トリクロロフェニル）ピリミジンや2,4-ジアミノ-5-(2-
クロロフェニル）ピリミジン[EP 公開公報459830号、6t
h SCI-RSC Medicinal Chemistry Symposium Sept. 8-1
1, 1991] が知られている。
【０００４】一方、国際公開公報WO 92/04333 号には、
フェニルピリミジン誘導体が学習記憶障害改善作用を有
し、痴呆に有用なことが記載されている。痴呆において
は種々の神経系が障害を受けているが、その中でも特に
学習記憶に重要な役割を果たしているアセチルコリン神
経系の障害が著しいことが知られている。WO 92/04333
号公報に開示されているフェニルピリミジン誘導体は、
アセチルコリン神経系に作用して残っている脳神経細胞
を賦活することにより学習記憶障害を改善するものであ
る。このような学習記憶障害改善作用は、神経細胞壊死
を阻止して脳血管障害後遺症の発症を抑制する作用と
は、全く異なる作用である。上記の他にも種々のピリミ
ジン誘導体がこれまで報告されている。例えば、特公昭
48-21949号公報には、4-メチル-2−フェニル-6-[2-(4−
フェニルピペラジン-1−イル) エチルオキシ] ピリミジ
ン等がα−交感神経遮断作用（鎮静、血圧低下及び血管
拡張）を有することが記載されている。また、CA 100:
209733u やCA106: 18488rには、それぞれ、例えば、4-
[2-(N,N-ジメチルアミノ) エチルオキシ]-6-メチル（又
はフェニル)-2-フェニルピリミジンや4-[2-(N,N-ジメチ
ルアミノ) エチルチオ]-6-メチル（又はフェニル)-2-フ
ェニルピリミジンがフレオマイシン(phleomycin)の作用
を増強(amplify) することが記載されている。また、J.
Med. Chem. 31(6), 1231-40(1988)には、2-(2−ジメチ
ルアミノ）エチルチオ−4-メチル（又は無置換)-6-フェ
ニル（又は芳香族ヘテロ環基) ピリミジン誘導体や2-[2
-(N,N-ジメチルアミノ) エトキシ]-4-チエニルピリミジ
ン誘導体がブレオマイシンの作用を増強(amplify) する
ことが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、神経
細胞壊死抑制作用を有する医薬組成物及びその有効成分
である新規な複素環化合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために、種々の化合物を合成し、検討した。
その過程において下記の一般式〔Ｉ〕で表される化合物
が学習記憶障害改善作用とは全く異なる神経細胞壊死抑
制作用を有し、かつ毒性が低いことを見出し、本発明を
完成するに到った。本発明に係る化合物は、特に脳血管
障害急性期に優れた神経細胞壊死抑制作用を有するの
で、脳血管障害の治療及び脳血管障害後遺症の発症の抑
制に有用である。
【０００７】本発明は、一つには、次の一般式〔Ｉ〕
【化３】 で表される化合物若しくはその溶媒和物、又はそれらい
ずれかの塩を有効成分とする医薬組成物、式中、Ｒ
1 は、置換されていてもよいアリール又は環を構成する
原子の数が５〜１０個の芳香族複素環基を表す。かかる
芳香族複素環基は、単環又は縮合環で環構成原子として
窒素、酸素又は硫黄を一つ以上含む。さらに、かかるア
リール又は芳香族複素環基は、ヒドロキシ、ハロゲン、
アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラル
キル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、
アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、スル
ファモイル、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、シアノ及びニトロからなる群から選択される同一
又は異なった１〜３個の置換基により置換されていても
よい。Ｒ2 は、水素、アルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換さ
れていてもよいフェニルを表す。かかるフェニルは、ハ
ロゲン、アルキル及びアルコキシからなる群から選択さ
れる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換され
ていてもよい。
【０００８】Ｒ3 、Ｒ4 は、同一又は異なって、水素若
しくは置換されていてもよいアルキル（かかるアルキル
は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルア
ミノ及びジアルキルアミノからなる群から選択される同
一又は異なった１個又は２個の置換基によって置換され
ていてもよい。）を表すか、又はＲ3 とＲ4 が隣接する
Ｎと一緒になってＮＲ3 Ｒ4 で４〜８員の環状アミノを
表す。かかる環状アミノは、当該窒素のほかに環構成原
子として窒素、酸素又は硫黄を有していてもよく、更に
アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されてい
てもよいアリール及びピリジルからなる群から選択され
る同一又は異なった１〜３個の置換基によって置換され
ていてもよい。さらに、Ｒ3 、Ｒ4 が結合しているＮ
は、オキシドを形成してもよい。Ａは、炭素数２〜10の
アルキレンを表す。かかるアルキレンは、任意の位置に
おいてアルコキシ、ヒドロキシ及びオキソからなる群か
ら選択される置換基によって置換されていてもよい。Ｅ
は、Ｏ又はＳを表す。Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ又は（ＣＨ
2 ）n （ＣＨ2 は、アルキルによって置換されていても
よい。ｎは１又は２を表す。）を表す。Ｘ、Ｙ、Ｚは、
同一又は異なってＣＨ、ＣＲ（Ｒはアルキルを表す。）
又はＮを表す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時にＣＨ又はＣＲ
のような炭素の場合は除く。Ｇ環は、ピリジン、ピリミ
ジン、1,3,5-トリアジンを表す。Ｘ、Ｙ、Ｚの一つ乃至
三つがＮの場合、その中の一つがオキシドを形成しても
よい。
【０００９】さらには、本発明は次の一般式〔Ｉａ〕
【化４】 （式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ａ1 、Ｅ1 、Ｗ1 、
Ｘ1 、Ｙ1 、Ｚ1 は、式〔Ｉ〕のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ａ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚにそれぞれ対応する。）で
表される化合物及びその溶媒和物、並びにそれらの塩で
ある。但し、以下の化合物を除く。 （ａ）Ａ1 が炭素数２又は３のアルキレンであり、Ｘ1
＝Ｙ1 ＝ＮでＺ1 ＝ＣＨ又はＸ1 ＝Ｚ1 ＝ＮでＹ1 ＝Ｃ
Ｈであり、Ｗ1 が単結合であり、Ｅ1 がＯ、Ｒ11がヒド
ロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲン
で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ12がメチ
ル、トリフルオロメチル又はtert−ブチルである化合
物。 （ｂ）Ａ1 が炭素数２であり、Ｘ1 ＝Ｙ1 ＝ＮでＺ1 ＝
ＣＨであり、Ｗ1 が-(CH 2)2-であり、Ｅ1 がＯであり、
Ｒ11がフェニルであり、Ｒ22がメチルである化合物、 （ｃ）Ａ1 が炭素数２のアルキレンであり、Ｇ環がピリ
ミジンであり、Ｗ1 が単結合であり、Ｅ1 がＳであり、
且つ、Ｒ12が水素、メチル又はフェニルである化合物。
【００１０】本発明の特徴の一つは、式〔Ｉ〕で表され
る化合物に、本発明化合物に類似した構造を有する公知
のフェニルピリミジン誘導体（WO 92/04333 号）の学習
記憶障害改善作用や特公昭48-21949号公報に記載されて
いるピペラジン誘導体のα−交感神経遮断作用とは全く
異なる作用である脳神経細胞壊死抑制作用を見出した点
にある。式〔Ｉａ〕で表される本発明化合物の構造上の
特徴は、既知のグルタメートアンタゴニスト様作用や
グルタメート遊離阻害作用に基づく脳血管障害治療剤と
は、全く構造的に異なる点、及びWO 92/04333 号公報
に開示されているフェニルピリミジン誘導体とは、アル
キレンの炭素数が異なる点にある。一般式〔Ｉ〕で表さ
れる化合物の中、前記（ａ）〜（ｃ）に掲げた化合物群
には既に公知のものがある。しかし、これらの化合物の
優れた神経細胞壊死抑制作用は、本発明者らが初めて見
出したものである。
【００１１】一般式〔Ｉ〕で表される化合物の例として
以下の（イ）〜（ニ）の化合物群を挙げることができ
る。 （イ）ＮＲ3 Ｒ4 が４〜８員の環状アミノであり、Ａが
炭素数４〜10のアルキレンである化合物。かかる環状ア
ミノは環構成原子として酸素又は硫黄を有していてもよ
く、この環状アミノは置換基としてアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ピリジル又はアリールを有して
いてもよく、このアリールはヒドロキシ、ハロゲン、ア
ルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ア
ルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、スル
ファモイル、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、シアノ、ニトロからなる群から選択される同一又
は異なった１〜３個の置換基により置換されていてもよ
い。
【００１２】（ロ）一般式〔Ｉ〕において、Ｒ1 が、環
を構成する原子の数が５〜１０個の芳香族複素環基であ
り、Ｒ2 が水素であり、Ａが炭素数２〜３のアルキレン
であり、かかるアルキレンは、任意の位置においてアル
コキシ、ヒドロキシ又はオキソによって置換されていて
もよく、ＥがＯである化合物。当該芳香族複素環基は、
単環又は縮合環で環構成原子として窒素、酸素又は硫黄
を一つ以上含み、かつ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキ
ル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、
アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アルキ
ルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シ
クロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモ
イル、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
シアノ及びニトロからなる群から選択される同一又は異
なった１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００１３】（ハ）Ｒ1 が、環を構成する原子の数が５
〜１０個の芳香族複素環基であり、かかる芳香族複素環
基は、単環又は縮合環で環構成原子として窒素、酸素又
は硫黄を一つ以上含み、かつ、ヒドロキシ、ハロゲン、
アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラル
キル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、
アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、スル
ファモイル、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、シアノ及びニトロからなる群から選択される同一
又は異なった１〜３個の置換基により置換されていても
よく、Ｒ2 がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ又はフェニルであり、か
かるフェニルは、ハロゲン、アルキル及びアルコキシか
らなる群から選択される同一又は異なった１〜３個の置
換基により置換されていてもよく、Ａが炭素数２〜３の
アルキレンであり、かかるアルキレンは、任意の位置に
おいてアルコキシ、ヒドロキシ又はオキソによって置換
されていてもよい化合物。
【００１４】（ニ）Ｒ1 が、環を構成する原子の数が５
〜１０個の芳香族複素環基であり、かかる芳香族複素環
基は、単環又は縮合環で環構成原子として窒素、酸素又
は硫黄を一つ以上含んでいてもよく、さらに、かかる芳
香族複素環基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチ
オ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロ
アルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモイ
ル、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シ
アノ及びニトロからなる群から選択される同一又は異な
った１〜３個の置換基により置換されていてもよく、Ｎ
Ｒ3 Ｒ4 がピペラジノであり、このピペラジノは無置換
又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピリジル
若しくはアリールで置換されていてもよく、このアリー
ルはヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルケニル、アルコ
キシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキ
シ、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルカノイ
ル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ及びニトロ
からなる群から選択される同一又は異なった１〜３個の
置換基により置換されていてもよい化合物。
【００１５】本明細書において、アルキルとしては、直
鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、n-ペンチル、イ
ソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルを挙げることが
できる。中でも炭素数１〜４のものが好ましい。アルケ
ニルとしては、炭素数２〜６のもの、例えば、ビニル、
アリル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ヘキセニルを挙
げることができる。シクロアルキルとしては、３〜10の
ものが好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、1-アダマンチル、2-アダマンチル
を挙げることができる。アリールとしては、炭素数６〜
13のフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニルを
挙げることができる。特に、フェニルが好ましい。アラ
ルキルとしては、炭素数７〜13のもので、アルキル部分
が直鎖又は分枝鎖状のもので、例えば、ベンジル、フェ
ネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ジフェニ
ルメチル、ナフチルメチルを挙げることができる。
【００１６】ハロゲンとしては、塩素、フッ素、臭素、
沃素をあげることができる。アルコキシとしては、直鎖
又は分枝鎖状の炭素数１〜６のものが好ましく、例え
ば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキ
シ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−
ブトキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、n-
ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシを挙げることがで
きる。アルカノイルとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素
数１〜６のものが好ましく、例えば、アセチル、プロパ
ノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、
ヘキサノイル、2-メチルペンタノイルを挙げることがで
きる。アルキルチオとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素
数１〜６のものが好ましく、例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチル
チオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert−ブチル
チオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、n-ヘキシル
チオ、イソヘキシルチオを挙げることができる。アルキ
ルスルホニルとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜
６のものが好ましく、例えば、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニ
ル、sec-ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、
n-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、n-ヘ
キシルスルホニル、イソヘキシルスルホニルを挙げるこ
とができる。
【００１７】ヒドロキシアルキルとしては、直鎖又は分
枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、2-ヒドロキシエ
チル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、
4-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキ
シペンチル、6-ヒドロキシヘキシルを挙げることができ
る。ハロアルキルとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数
１〜６のもの、例えば、トリフルオロメチル、フルオロ
メチル、2-ブロモエチル、3-クロロエチルを挙げること
ができる。モノアルキルアミノとしては、直鎖又は分枝
鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘプチル
アミノ、ヘキシルアミノを挙げることができる。ジアル
キルアミノとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜６
のもの、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジヘプチルアミノ、
ジヘキシルアミノを挙げることができる。
【００１８】アルコキシカルボニルの具体例としては、
直鎖又は分枝鎖状の炭素数２〜７のものが好ましく、例
えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブト
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n-ペンチ
ルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、
n-ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカル
ボニルを挙げることができる。シクロアルキルオキシの
具体例としては、炭素数３〜10のものが好ましく、例え
ば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シク
ロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプ
チルオキシ、シクロオクチルオキシ、2-アダマンチルオ
キシを挙げることができる。シクロアルキルアルキルの
具体例としては、炭素数４〜11のものが好ましく、例え
ば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチ
ルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロ
ピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、
シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、2-ア
ダマンチルメチルを挙げることができる。
【００１９】４〜８員の環状アミノとしては、例えば、
アゼチジン−1-イル、ピロリジン-1−イル、ピペリジ
ノ、ヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロピリジノ、オ
クタヒドロアゾシン-1−イル、ピペラジン-1−イル、ホ
モピペラジン-1−イル、モルホリノ、チオモルホリノを
挙げることができる。かかる環状アミノの置換基として
はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換され
ていてもよいアリール又はピリジルを挙げることができ
る。かかるアリール又はピリジルの置換基として、Ｒ1
の置換基として掲げたものを挙げることができる。環を
構成する原子の数が５〜１０個の芳香族複素環基として
は、任意に選ばれる酸素、硫黄又は窒素原子を環内に１
個以上含み、単環であってもよいし、縮合環であっても
よい。例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、
2-チエニル、2-フリル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニ
ル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニ
ル、1-イソキノリル、4-イソキノリル、2-キナゾリニ
ル、1-メチル-2−インドリルを挙げることができる。
【００２０】Ａで示されるアルキレンは、直鎖であって
もよいし、分枝していてもよい。脳血管障害治療剤とし
ては、Ａは、炭素数３〜６のアルキレンが好ましく、炭
素数４〜６のものがより好ましい。化合物としてのＡ1
は、炭素数４〜６のアルキレンが好ましい。Ｅとして
は、Ｏが好ましい。Ｗとしては、単結合が好ましい。
Ｘ、Ｙ、Ｚとしては、Ｘ＝Ｚ＝ＮでＹ＝ＣＨ若しくはＺ
＝ＮでＸ＝Ｙ＝ＣＨが好ましい。特に前者が好ましい。
【００２１】Ｒ1 としては、ハロゲン置換フェニル、特
にフルオロフェニルが好ましい。Ｒ2 としては、アルキ
ル又はハロアルキルが好ましく、中でもアルキルがより
好ましい。特にメチルが好ましい。Ｒ3 、Ｒ4 として
は、隣接するＮと一緒になって−ＮＲ3 Ｒ4 で環状アミ
ノを形成するものが好ましく、中でも環構成ヘテロ原子
として窒素原子１個のみを含むものが好ましい。特にピ
ペリジノが好ましい。
【００２２】脳虚血の発症前に投与しても発症後に投与
しても遅発性神経細胞壊死を抑制できるという優れた特
徴を有する点で、特に好ましい化合物としては、式〔Ｉ
ｂ〕
【化５】 で表される化合物を挙げることができる。Ａ21は、炭素
数４〜６のアルキレン。Ｅ21は、Ｏ。Ｘ21＝Ｚ21＝Ｎで
Ｙ21＝ＣＨ又はＸ21＝Ｙ21＝ＣＨでＺ21＝Ｎ。Ｒ21は、
ハロゲン置換フェニル。Ｒ22は、アルキル又はハロアル
キル。Ｒ23、Ｒ24としては、隣接するＮと一緒になって
−ＮＲ23Ｒ24で４〜８員の環状アミノを形成するもの
で、環構成ヘテロ原子として窒素原子１個のみを含むも
の。その中で好ましい化合物としては、4-(4−フルオロ
フェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノブトキシ）ピリミ
ジン、4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(1-メチル
−4-ピペリジノブトキシ）ピリミジン、4-(4−フルオロ
フェニル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペンチルオキシ）
ピリミジン、4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(6-
ピペリジノヘキシルオキシ）ピリミジン、2-(4−フルオ
ロフェニル)-4-メチル-6-(4-ピペリジノブトキシ）ピリ
ミジン、4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペ
リジノプロポキシ）ピリジン及び4-(4−フルオロフェニ
ル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペンチルオキシ）ピリジ
ン、並びにそれらの塩を挙げることができる。
【００２３】本発明に含まれる化合物〔Ｉ〕の溶媒和物
としては、水和物やエタノール和物を挙げることができ
る。本発明に含まれる化合物〔Ｉ〕の塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水
素酸の鉱酸との塩、又は、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン
酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースル
ホン酸の有機酸との塩等を挙げることができる。
【００２４】
【発明の実施の形態】式〔Ｉ〕で表される本発明化合物
は、例えば、次の方法により製造することができる。Ａ法
【化６】 式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、前記と
同義。Ｑはハロゲンを表す。中でもクロルが好ましい。
ハロゲン化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕を塩基の存
在下、反応に不活性な溶媒中で反応させることにより本
発明化合物〔Ｉａ〕を製造することができる。反応溶媒
としては、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF）等の非プロ
トン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキ
サン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル等のエーテル類又はこれらの
混合溶媒を用いることができる。塩基としては、水素化
ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−tert−ブト
キサイド、ブチルリチウム等を用いることができる。反
応は、通常、０〜140 ℃、好ましくは10〜110 ℃で行わ
れる。反応時間は、原料や使用する溶媒、塩基の種類に
より異なるが、通常２〜24時間が適当である。化合物
〔ＩＩＩ〕及び塩基の使用量は、通常、化合物〔ＩＩ〕
１モルに対し、１〜1.2 モル使用するのが好ましい。
【００２５】Ｂ法
【化７】 式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは、前
記と同義。化合物〔ＩＶ〕とハロゲン化合物〔Ｖ〕を塩
基の存在下、反応に不活性な溶媒中で、０〜80℃で反応
させることにより〔Ｉａ〕を製造することができる。反
応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF）等の非プロトン性
極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、
メチルセロソルブ、エチレングリコールジメチルエーテ
ル等のグライム類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒を用いること
ができる。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸銀等を
用いることができる。反応時間は、原料や使用する塩
基、溶媒の種類により異なるが、通常２〜10時間が適当
である。ハロゲン化合物〔Ｖ〕及び塩基の使用量は、通
常、化合物〔ＩＶ〕１モルに対し、１〜1.2 モル使用す
るのが好ましい。
【００２６】Ｃ法
【化８】 式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは前記
と同義。ハロゲン化合物〔ＶＩ〕とアミン〔ＶＩＩ〕を
塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で反応させること
により〔Ｉａ〕を製造することができる。反応溶媒とし
ては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジ
メチルホルムアミド(DMF）、アセトン等の非プロトン性
極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
エチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又はこれ
らの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩を
用いることができる。これらの塩基の代わりにアミン
〔ＶＩＩ〕を過剰量用いることもできる。反応は、10〜
100 ℃で行われる。反応時間は、原料や使用する塩基、
溶媒の種類により異なるが、通常２〜20時間が適当であ
る。化合物〔ＶＩＩ〕の使用量は、通常、化合物〔Ｖ
Ｉ〕１モルに対し、１〜３モル使用するのが好ましい。
塩基の使用量は、通常、化合物〔ＶＩ〕１モルに対し、
１〜 1.2モル使用するのが好ましい。
【００２７】Ｄ法（Ａが炭素数が３〜１０のアルキレン
であり、ＮＲ3 Ｒ4 のβ位にヒドロキシ、オキソ、アル
コキシを有する化合物の場合）
【化９】 式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは、前記と
同義。Ａ0 は炭素数１〜８の置換されていてもよいアル
キレンを表す。Ｃ法において、ハロゲン化合物〔ＶＩ〕
の代わりにエポキシ化合物〔ＶＩa 〕を用いて同様に反
応させることによりＮＲ3 Ｒ4 のβ位にヒドロキシを有
する本発明化合物〔Ｉｄ〕を得ることができる。本反応
は、塩基を用いなくても反応が進む。アミンの使用量
は、アミンの種類により異なるが、通常、化合物〔ＶＩ
a 〕１モルに対し、等モル〜過剰量使用する。上記の化
合物〔Ｉｄ〕を反応に不活性な溶媒中（例、DMSO／無水
酢酸）、クロム酸、二酸化マンガン又は過マンガン酸カ
リウム等の酸化剤を用いて公知の方法に従って酸化する
ことにより、同位置にオキソを有する化合物を製造する
ことができる。また、化合物〔Ｉｄ〕を反応に不活性な
溶媒中、水素化ナトリウム、ブチルリチウム等の塩基の
存在下、アルキルハライドと反応させることにより、同
位置にアルコキシを有する化合物を製造することができ
る。
【００２８】Ｅ法（式〔Ｉ〕においてＷがＯ又はＳの場
合）
【化１０】 式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは、前記と
同義。ＷａはＯ又はＳを表す。化合物〔ＶＩＩＩ〕と化
合物〔ＩＩＩ〕を反応に不活性な溶媒中で、塩基の存在
下、反応させることにより本発明化合物の中、ＷがＯ又
はＳである化合物〔Ｉｃ〕を製造することができる。反
応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF）等の
非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類又はこれらの混合溶媒を用いることができる。塩基と
しては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウ
ム-tert-ブトキサイド、ブチルリチウム等を用いること
ができる。 反応は、０〜80℃、好ましくは10〜30℃で
行う。反応時間は、原料や使用する塩基、溶媒の種類に
より異なるが、通常２〜24時間で十分である。化合物
〔ＶＩＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕は等モル使用するのが
好ましい。塩基の使用量は、通常、化合物〔ＶＩＩＩ〕
１モルに対し、１〜 1.2モル使用するのが好ましい。
【００２９】本発明化合物〔Ｉ〕の中でアミノ基や水酸
基を有する化合物は、必要により脱離基で保護した原料
を用いて、上記Ａ〜Ｅ法のいずれかの反応に付した後、
通常の方法で保護基を脱離する。アミノ基の保護基とし
ては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、
トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニルを用いる
ことができる。水酸基の保護基としては、メトキシメチ
ル、2-メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、テ
トラヒドロピラニル、t-ブチル、ベンジル、トリメチル
シリル、t-ブチルジメチルシリル等を用いることができ
る。例えば、フェノール性のヒドロキシ基を有する本発
明化合物は、ベンジル基で保護した出発原料を用い、反
応させた後に保護基を接触還元により脱離して得ること
ができる。接触還元は、通常、溶媒中、常圧又は加圧下
に０〜80℃で行われる。溶媒としてはメタノールやエタ
ノール等のアルコール類、水、酢酸等のカルボン酸、酢
酸エチル等のエステル類、ジオキサンやテトラヒドロフ
ラン等のエーテル類を用いることができる。触媒として
は、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラック、酸化白
金等を用いることができる。反応時間は、原料や使用す
る触媒、溶媒の種類により異なるが、通常30分〜48時間
が適当である。
【００３０】出発原料の〔ＩＩ〕や〔ＩＶ〕は、参考例
として後に掲げるが、公知の方法（WO92/04333号公報)
に従って製造することができる。出発原料の〔ＶＩ〕
は、次の反応式に従って製造することができる。
【化１１】 式中、Ｒ1 〜Ｒ2 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは、前
記と同義。化合物〔ＩＸ〕とハロゲン化合物〔Ｘ〕を反
応に不活性な溶媒中で、塩基の存在下、反応させること
により化合物〔ＶＩ〕を製造することができる。反応溶
媒としては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF）等の非プロトン性極性
溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混
合溶媒を用いることができる。塩基としては、炭酸銀、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができ
る。反応は、20〜160 ℃、好ましくは70〜120 ℃で行わ
れる。反応時間は、原料や使用する塩基、溶媒の種類に
より異なるが、通常５〜60時間が適当である。ハロゲン
化合物〔Ｘ〕の使用量は、通常、化合物〔ＩＸ〕１モル
に対し、１〜４モル使用するのが好ましい。塩基の使用
量は、化合物〔ＩＸ〕１モルに対し、0.5 〜 1.2モル使
用するのが好ましい。
【００３１】出発原料のエポキシ化合物〔ＶＩa 〕は、
次の反応式に従って製造することができる。 （第１工程)
【化１２】 （第２工程)
【化１３】 式中、Ｒ1 〜Ｒ2 、Ａ0 、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは、
前記と同義。 （第１工程) 化合物〔ＩＶ〕とハロゲン化合物〔Ｘ
Ｉ〕を反応に不活性な溶媒中で、塩基の存在下、反応さ
せることにより化合物〔ＸＩＩ〕を製造することができ
る。かかる反応は、前記〔ＶＩ〕の製法と同じ条件で行
うことができる。ハロゲン化合物〔ＸＩ〕の使用量は、
通常、化合物〔ＩＶ〕１モルに対し、１〜３モル使用す
るのが好ましい。 （第２工程) 化合物〔ＸＩＩ〕を反応に不活性な溶媒
中で、適当な酸化剤により酸化することにより、エポキ
シ化合物〔ＶＩa 〕を製造することができる。反応溶媒
としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類又はこれらの混合溶媒を用いることができ
る。酸化剤としては、過安息香酸、メタクロロ過安息香
酸、過酢酸、モノペルオキシフタル酸等の有機過酸類、
過酸化水素、t-ブチルヒドロペルオキシド等を用いるこ
とができる。酸化剤の使用量は、酸化剤の種類により異
なるが、通常、化合物〔ＸＩＩ〕１モルに対し、１〜２
モル使用するのが好ましい。反応は、０〜50℃、好まし
くは10〜30℃で行われる。反応時間は、原料や使用する
酸化剤、溶媒の種類により異なるが、通常２〜24時間が
適当である。
【００３２】出発原料〔ＶＩＩＩ〕は、次の反応式に従
って製造することができる。
【化１４】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗａ、Ｑは、前記と同
義。ハロゲン化合物〔ＸＩＩＩ〕と化合物〔ＸＩＶ〕を
反応に不活性な溶媒中で塩基の存在下反応させることに
より化合物〔ＶＩＩＩ〕を製造することができる。この
反応は、前記〔Ｉａ〕の製造工程と同様の条件で行うこ
とができる。化合物〔ＸＩＶ〕の使用量は、ハロゲン化
合物〔ＸＩＩＩ〕１モルに対し、２〜2.5 モル使用する
のが好ましい。
【００３３】本発明化合物〔Ｉ〕は、公知の方法に従っ
て過酸で処理することによりオキシドを形成することが
できる。本発明化合物の中には、不斉炭素を有するもの
も存在するが、各光学異性体及びこれらのラセミ体のい
ずれも本発明に含まれるものである。光学異性体は、上
記のようにして得られたラセミ体より、その塩基性を利
用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マ
ンデル酸、10−カンファースルホン酸等）を用いて公知
の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な
化合物（例えば、1,2-エポキシプロパン) を原料に用い
て製造することができる。本発明化合物〔Ｉ〕は、公知
の方法により、前記した塩を形成させることができる。
例えば、本発明化合物〔Ｉ〕の塩酸塩は、本発明化合物
〔Ｉ〕を塩酸のアルコール溶液に溶解することにより得
ることができる。
【００３４】本発明化合物〔Ｉ〕の中、カルボキシを有
する化合物は、公知の方法により塩を形成させることが
できる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩及びカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩
等を挙げることができる。例えば、本発明化合物〔Ｉ〕
のアルカリ金属塩は、カルボキシを有する本発明化合物
〔Ｉ〕に、好ましくは、アルコール系溶媒中で１当量の
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等を加えることに
より得ることができる。本発明化合物〔Ｉ〕のアルカリ
土類金属塩は、前記方法により製造したアルカリ金属塩
を水、メタノール、エタノール又はその混合溶媒に溶解
し、１当量の塩化カルシウム等を加えることにより得る
ことができる。本発明化合物〔Ｉ〕又はその塩の溶媒和
物（水和物も含む）も本発明に含まれる。溶媒和物は、
通常、対応する溶媒又は対応する溶媒を含む適当な混合
溶媒から被溶媒和物を再結晶することにより得ることが
できる。例えば、本発明化合物〔Ｉ〕の水和物は、本発
明化合物〔Ｉ〕を含水アルコールから再結晶することに
より得ることができる。本発明化合物〔Ｉ〕は、結晶多
形をとる場合がある。その結晶多形も本発明に含まれ
る。
【００３５】このようにして製造される目的化合物
〔Ｉ〕は、それ自体公知の手段により、遊離塩基の形、
又は酸付加塩の形で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、
溶媒抽出、結晶化、分留、クロマトグラフィー等により
単離精製することができる。本発明化合物は、脳血管障
害治療剤として、また、脳血管障害に基づく後遺症の発
症を抑制する医薬として有用である。
【００３６】本発明化合物を医薬として投与する場合、
本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性
かつ不活性の担体中に、例えば、0.01〜99.5％、好まし
くは0.5〜90％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。担体としては、固形、半固形、又は液
状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以
上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与す
ることが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組
織内投与（例、静脈内投与）、局所投与（例、経皮投与
等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投
与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
特に静脈内投与又は経口投与が好ましい。
【００３７】脳血管障害治療剤としての用量は、年齢、
体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を
考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人
に対して本発明の有効成分量として、経口投与の場合、
１日あたり、0.1 mg〜１g ／ヒトの範囲が、好ましく
は、１〜300 mg／ヒトの範囲が一般的である。静脈内投
与の場合、１日あたり、0.01mg〜 100mg／ヒトの範囲
が、好ましくは、0.1 〜30mg／ヒトの範囲が一般的であ
る。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆に
これ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜
４回に分割して投与することが望ましい。
【００３８】経口投与は固形又は液状の用量単位、例え
ば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、
懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他
の剤型によって行うことができる。末剤は活性物質を適
当な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物
質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬
用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水
化物その他と混合することにより製造される。必要に応
じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のもの
を混じてもよい。カプセル剤は、まず上述のようにして
粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるよ
うに顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのよう
なカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。
滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末
状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うことも
できる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、
カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善する
ことができる。
【００３９】また、本発明化合物の微粉末を植物油、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸
濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤
とすることができる。錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物
を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は
滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉
末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤や
ベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅
延化剤（例えば、パラフィンなど）、再吸収剤（例え
ば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト、カオリ
ン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用してもよい。粉
末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、ア
ラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿ら
せ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすること
ができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず
打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを
破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして
作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリ
ン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加すること
により、互いに付着することを防ぐことができる。この
ように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして
製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すこと
ができる。
【００４０】また本発明化合物は、上述のように顆粒化
やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体
と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラックの密
閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子
材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも
用いうる。他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、
エリキシルなどもまたその一定量が本発明化合物の一定
量を含有するように用量単位形態にすることができる。
シロップは、本発明化合物を適当な香味水溶液に溶解し
て製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担
体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を
非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶
化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリ
ルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエス
テル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント
油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加すること
ができる。必要とあらば、経口投与のための用量単位処
方は、マイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被
覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめこんだりする
ことにより作用時間の延長や持続放出をもたらすことも
できる。
【００４１】組織内投与は、皮下・筋肉又は静脈内注射
用とした液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態
を用いることによって行うことができる。これらのもの
は、本発明化合物の一定量を、注射の目的に適合する非
毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は
溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより
製造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩
溶液を添加してもよい。更に安定剤、保存剤、乳化剤等
を併用することもできる。直腸投与は、化合物を低融点
の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレングリコ
ール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテプゾー
ル、登録商標）、高級エステル類（例えばパルミチン酸
ミリスチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸
濁させて製造した坐剤等を用いることによって行うこと
ができる。また、本発明化合物の毒性は、いずれも後述
するように非常に低い。発明を実施するための最良の形
態
【００４２】次に、本発明化合物の製造に関する参考例
と実施例、及び代表的化合物の試験例を掲げて、本発明
を更に詳しく説明する。
【実施例】参考例１4-(4−フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2−メチルピリ
ミジン （第１工程） 乾燥テトラヒドロフラン(THF) 1.3L（リ
ットル）に60％水素化ナトリウム(NaH) 162gと炭酸ジエ
チル342gを加えた。その混合物に、加熱還流下、乾燥TH
F 440ml にp-フルオロアセトフェノン200gを溶かした溶
液を約１時間かけて滴下し、６時間加熱還流した。反応
液を冷却し、氷水に注ぎ、濃塩酸で中和して酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮して残留物を減圧蒸留して3-(4−フル
オロフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルを
微黄色油状物として291g得た。 沸点 145-150 ℃(5mmHg) （第２工程） 3-(4−フルオロフェニル)-3-オキソプロ
ピオン酸エチルエステル145g、アセトアミジン塩酸塩9
7.8ｇ、粉砕炭酸カリウム191g及びエタノール1.16Ｌを6
0〜70℃で16時間攪拌した。反応液をろ過して不溶物を
除き、ろ液を濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸で中
和した。析出した結晶をろ取し、水洗、乾燥して目的化
合物を白色結晶として88.7ｇ得た。融点 290-292 ℃
（分解）
【００４３】同様にして次の化合物を得た。4-(2−クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2−メチルピリミ
ジン 4-(2,4−ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2−メチルピ
リミジン 融点 271-274 ℃2,5-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシピ
リミジン 融点 242-243 ℃4-(4−フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-5−メチルピリ
ミジン 融点 228-229 ℃
【００４４】参考例２4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリミジン 4-(4−フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2−メチルピリ
ミジン21ｇにオキシ塩化リン63mlを加えて１時間加熱還
流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、28％アンモニア
水で中和し、析出した結晶をろ取した。結晶を水洗、乾
燥して目的化合物21ｇを得た。 融点 95−98℃ 同様にして次の化合物を得た。4-クロロ-6-(2-クロロフェニル)-2-メチルピリミジン 融点 88-90 ℃4-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジ
ン 融点 104-105 ℃4-クロロ-2,5−ジメチル-6-(4-フルオロフェニル）ピリ
ミジン 融点 110-113 ℃4-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン 融点 88-90 ℃
【００４５】参考例３4-(4−クロロブトキシ)-2-(4−フルオロフェニル)-6-メ
チルピリジン塩酸塩 2-(4−フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6−メチルピリ
ジン2.5g、1-ブロモ-4−クロロブタン 3.16g、炭酸銀1.
7g及びトルエン 100mlを40時間加熱還流した。反応液を
ろ過し、不溶物を除き、ろ液を濃縮して残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.
45ｇを白色結晶として得た。融点 59-61 ℃
【００４６】参考例４4-(4−フルオロフェニル)-２−ヒドロキシ-6−メチルピ
リミジン 4-フルオロベンゾイルアセトン5g、尿素 1.66g、エタノ
ール25ml及び濃塩酸 3.8mlの混合物を20時間加熱還流し
た。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、炭酸カリウム水溶液
でアルカリ性とした後、酢酸で中和した。析出した結晶
をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して微黄
色結晶2.65ｇを得た。融点 265-268℃
【００４７】参考例５4,6-ビス(4−フルオロフェノキシ)-２−メチルピリミジ
ン 4-フルオロフェノール 448mgをTHF 13mlとDMF 2.7ml の
混合溶媒に溶かし、室温攪拌下、60% NaH 160mg を少量
ずつ加え、30分間同温で攪拌した。4,6-ジクロロ-2−メ
チルピリミジン326 mgを加え、さらに12時間室温で攪拌
した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。得られた残渣700 mgをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲル C-200（登録商標）、n-
ヘキサン：酢酸エチル 9:1）で精製し、n-ヘキサンから
再結晶して白色結晶461mg を得た。融点 93-97 ℃ 同様にして次の化合物を得た。4,6-ビス(4−フルオロフェニルチオ)-２−メチルピリミ
ジン 融点 134-136℃
【００４８】参考例６4-(4,5−エポキシペンチルオキシ)-6-(4−フルオロフェ
ニル)-2-メチルピリミジン （第１工程）参考例１で得た 4-(4-フルオロフェニル)-
6-ヒドロキシ-2−メチルピリミジン2g、5-ブロモ-1−ペ
ンテン2.8g、炭酸銀1.5g及びトルエン80mlの混合物を22
時間加熱還流した。反応液をろ過し、不溶物を除き、ろ
液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、4-(4−フルオロフェニル)-2-
メチル-6-(4-ペンテニル）ピリミジンを白色結晶として
370mg得た。 融点 44.5〜45.5℃ （第２工程） 4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-6-(4-
ペンテニル）ピリミジン350mgを塩化メチレン 5mlに溶
かした。浴を氷水で冷却し、この溶液に攪拌下、70% m-
クロロ過安息香酸 217mgを添加した。添加後、この混合
物を室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた
残渣にn-ヘキサンと酢酸エチルを加えて、炭酸水素ナト
リウム水溶液で４回洗浄し、水洗、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を白
色結晶として 160mg得た。 融点 63.0〜64.0℃
【００４９】参考例７2-クロロ-4−メチル-6−フェニル-1,3,5−トリアジン （第１工程）2,4,6-トリクロロ-1,3,5−トリアジン 50g
に乾燥テトラヒドロフラン 300mlを加えて室温で攪拌し
ながら、２Ｍフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒ
ドロフラン溶液 150mlを約30分かけて滴下した。滴下
後、室温で１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得ら
れた残渣に氷水を加えてエーテルで抽出した。抽出液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得
られた結晶をイソプロパノールから再結晶して2,4-ジク
ロロ-6−フェニル-1,3,5−トリアジンの微黄色結晶 21.
1g得た。 （第２工程）2,4-ジクロロ-6−フェニル-1,3,5−トリア
ジン 17gを乾燥テトラヒドロフラン85mlに溶かし、浴を
氷水で冷却し、１Ｍメチルマグネシウムブロミドのテト
ラヒドロフラン溶液 135mlを約30分かけて滴下した。滴
下後、室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を白色結晶
として3.6g得た。
【００５０】参考例８2-ベンジルオキシフェニル-4−ヒドロキシ-6−メチルピ
リミジン （第１工程） 4-ベンジルオキシベンゾニトリル23ｇに
メタノール200ml を加えて懸濁させ、浴を氷水で冷却し
ながら塩酸ガスを約１時間かけて吹き込んだ。その後、
同温で２時間攪拌し、室温で 1.5時間攪拌した。反応液
にエーテルを加えて、析出した結晶をろ過して白色結晶
28ｇを得た。この結晶にメタノール 200mlを加えて懸濁
させ、浴を氷水で冷却しながらアンモニアガスを約１時
間かけて吹き込んだ。その後室温で15時間攪拌した。反
応液を濃縮して、得られた残留物に酢酸エチルを加え
て、析出した結晶をろ取し、乾燥して4-ベンジルオキシ
ベンズアミジン塩酸塩を白色結晶として21.6ｇ得た。 （第２工程） 4-ベンジルオキシベンズアミジン塩酸塩
12ｇ、アセト酢酸エチル6.3g、炭酸カリウム13.9ｇ及び
エタノール 144mlの混合物を24時間加熱還流した。反応
液をろ過し、不溶物を除いてろ液を濃縮した。得られた
残留物に水を加え、酢酸で中和した。析出した結晶をろ
取し、水洗、乾燥して目的化合物を白色結晶として12.0
ｇ得た。
【００５１】実施例１4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 乾燥THF 155ml と乾燥DMF 33mlの混合溶媒中に60％水素
化ナトリウム(NaH) 3.59g を加え、室温で攪拌下、5-ピ
ペリジノ-1−ペンタノール 7.06gを加えて10分間攪拌し
た。次に4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピ
リミジン 10gを加えて室温で20時間攪拌した。反応液を
氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル C-2
00／登録商標、1%メタノール含有クロロホルム）で精製
し、微黄色油状物を得た。これをメタノールに溶かし、
1N塩酸を加えてpH 5とした後、濃縮した。残留物にエー
テルを加えて、析出した結晶をろ取した。この結晶をア
セトニトリルから再結晶してＩ型又はＩＩ型の白色結晶
を得た。 Ｉ型結晶 融点 184-186 ℃ 元素分析値（C21H28FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.82 H: 7.39 N: 10.70 ＩＩ型結晶 融点 182-184 ℃ 元素分析値（C21H28FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.80 H: 7.38 N: 10.74 実施例１と同様にして以下の化合物を合成した。
【００５２】実施例２4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノブ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 174-176 ℃ 元素分析値（C20H26FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 63.23 H: 7.16 N: 11.06 実測値(%) C: 62.83 H: 7.23 N: 11.01
【００５３】実施例３4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(6-ピペリジノヘ
キシルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 190.5-192 ℃ 元素分析値（C22H30FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 64.77 H: 7.66 N: 10.30 実測値(%) C: 64.49 H: 7.66 N: 10.48
【００５４】実施例４2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-(4-ピペリジノブ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 168-172 ℃ 元素分析値（C20H26FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 63.23 H: 6.90 N: 11.06 実測値(%) C: 63.10 H: 7.11 N: 10.80
【００５５】実施例５2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 184-185 ℃ 元素分析値（C21H28FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.80 H: 7.52 N: 10.60
【００５６】実施例６4-(2−クロロフェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノブト
キシ）ピリミジン塩酸塩 融点 147-149 ℃ 元素分析値(C20H26ClN3O・HCl として) 計算値(%) C: 60.01 H: 6.87 N: 10.60 実測値(%) C: 60.43 H: 7.05 N: 10.80
【００５７】実施例７4-(2,4−ジクロロフェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノ
ブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 144-146 ℃ 元素分析値（C20H25Cl2N3O・HCl として) 計算値(%) C: 55.76 H: 6.08 N: 9.75 実測値(%) C: 55.40 H: 6.21 N: 9.74
【００５８】実施例８4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-[4-(4−フェニル
ピペリジノ）ブトキシ]ピリミジン塩酸塩 融点 169-171 ℃ 元素分析値（C26H30FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 68.48 H: 6.85 N: 9.21 実測値(%) C: 68.20 H: 7.01 N: 9.27
【００５９】実施例９2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-[4-(4−フェニル
ピペリジノ）ブトキシ]ピリミジン塩酸塩 融点 148-153 ℃ 元素分析値（C26H30FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 68.48 H: 6.85 N: 9.21 実測値(%) C: 68.20 H: 6.89 N: 9.03
【００６０】実施例１０2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-[4-(4−フェニル
ピペラジノ）ブトキシ]ピリミジン マレイン酸塩 実施例１と同様に反応させた後、マレイン酸エタノール
溶液を用いて目的化合物を得た。融点 218 ℃（分解） 元素分析値（C25H29FN4O・C4H4O4として) 計算値(%) C: 64.91 H: 6.20 N: 10.44 実測値(%) C: 64.93 H: 6.24 N: 10.32 実施例１又は実施例１１と同様にして以下の化合物を合
成した。
【００６１】実施例１１2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-[4-（4-フェニル
ピペラジノ）ブトキシ]ピリミジン マレイン酸塩 融点 155-156 ℃ 元素分析値（C25H29FN4O・C4H4O4として) 計算値(%) C: 64.91 H: 6.20 N: 10.44 実測値(%) C: 64.81 H: 6.29 N: 10.48
【００６２】実施例１２2,4-ビス（4-フルオロフェニル)-6-(4−ピペリジノブト
キシ）ピリミジン塩酸塩 融点 207-208.5 ℃ 元素分析値(C25H27F2N3O・HCl として) 計算値(%) C: 65.28 H: 6.14 N: 9.14 実測値(%) C: 65.05 H: 6.26 N: 9.08
【００６３】実施例１３2,4-ビス（4-フルオロフェニル)-6-(5−ピペリジノペン
チルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 196-198.5 ℃ 元素分析値(C26H29F2N3O・HCl として) 計算値(%) C: 65.88 H: 6.38 N: 8.87 実測値(%) C: 65.50 H: 6.44 N: 8.64
【００６４】実施例１４4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6-[4-(4−フェニ
ルピペリジノ）ブトキシ] ピリミジン塩酸塩 4-(4−フェニルピペリジノ)-1-ブタノールと6-(4−ベン
ジルオキシフェニル)-4-クロロ-2−メチルピリミジンを
用いて、後記する参考例２５と同様にして目的化合物を
得た。融点 182-183 ℃ 元素分析値（C26H31N3O2・HCl として) 計算値(%) C: 68.78 H: 7.10 N: 9.26 実測値(%) C: 68.58 H: 6.96 N: 8.99
【００６５】実施例１５2-(4−フルオロフェニル)-4-(4−ピペリジノブトキシ)-
6-メチルピリジン塩酸塩 参考例３で得た4-(4−クロロブトキシ）-2-(4-フルオロ
フェニル)-6-メチルピリジン 1.45g、ピペリジン 1.26g
及びDMF 12mlの混合物を 100℃で 1.5時間攪拌した。
反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を食塩水で数回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、目的化合物を油状物として1.
2g得た。これをメタノールに溶かし、1N塩酸3.5ml を加
えpH 5とし、濃縮した。残留物にエーテルを加えて結晶
をろ取し、結晶をアセトニトリルとエーテルの混合溶媒
から再結晶し、目的化合物を白色結晶として1.02ｇ得
た。融点 164-166 ℃ 元素分析値（C21H27FN2O・HCl として) 計算値(%) C: 66.57 H: 7.45 N: 7.39 実測値(%) C: 66.21 H: 7.45 N: 7.09 実施例１５と同様にして以下の化合物を得た。
【００６６】実施例１６4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノプ
ロポキシ) ピリジン塩酸塩 融点 135 ℃ 元素分析値（C20H25FN2O・HCl として) 計算値(%) C: 65.83 H: 7.18 N: 7.68 実測値(%) C: 65.40 H: 7.24 N: 7.44
【００６７】実施例１７4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノブ
トキシ) ピリジン塩酸塩 融点 148.5-150.5 ℃ 元素分析値（C21H27FN2O・HCl として) 計算値(%) C: 66.57 H: 7.45 N: 7.39 実測値(%) C: 66.54 H: 7.57 N: 7.41
【００６８】実施例１８4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ) ピリジン塩酸塩 融点 138-140 ℃ 元素分析値（C22H29FN2O・HCl として) 計算値(%) C: 67.25 H: 7.70 N: 7.13 実測値(%) C: 67.00 H: 7.68 N: 6.95
【００６９】実施例１９2,4-ビス(4−フルオロフェニル)-6-(4−ピペリジノブト
キシ) ピリジン塩酸塩 融点 219-220.5 ℃ 元素分析値（C26H28F2N2O ・HCl として) 計算値(%) C: 68.04 H: 6.37 N: 6.10 実測値(%) C: 68.40 H: 6.37 N: 6.20
【００７０】実施例２０2,4-ビス(4−フルオロフェニル)-6-(5−ピペリジノペン
チルオキシ) ピリジン塩酸塩 融点 165-166.5 ℃ 元素分析値(C27H30F2N2O・HCl として) 計算値(%) C: 68.56 H: 6.61 N: 5.92 実測値(%) C: 68.57 H: 6.74 N: 5.99 実施例１と同様にして次の化合物を得た。
【００７１】実施例２１4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-4−ピ
ペリジノブトキシ) ピリミジン塩酸塩 融点 146 ℃ 元素分析値(C21H28FN3O ・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.90 H: 7.44 N: 10.42
【００７２】実施例２２4-(4−フルオロフェニル)-6-[5-(4-ヒドロキシピペリジ
ノ）ペンチルオキシ]-2- メチルピリミジン塩酸塩 参考例１で得た4-(4−フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ
-2−メチルピリミジン4g、1,5-ジブロムペンタン13.5
ｇ、炭酸銀2.97ｇ及びトルエン 160mlの混合物を50時間
加熱還流した。反応液をろ過し、不溶物を除き、ろ液を
濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、無色油状物2.6gを得た。この油状
物 800mgに4-ヒドロキシピペリジン275 mg、炭酸カリウ
ム 468mg及びアセトニトリル８mlを加えて、室温で19時
間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、油状物600 mgを得た。この油状物を
メタノールに溶かし、1N HCl 1.61mlを加えてpH 5と
し、濃縮した。得られた残留物にイソプロピルエーテル
を加えて析出した結晶をろ取し、アセトニトリル／イソ
プロピルエーテルから再結晶して目的化合物の白色結晶
559mgを得た。融点 167.0〜169.5 ℃ 元素分析値(C21H28FN3O2・HCl として) 計算値(%) C: 61.53 H: 7.13 N: 10.25 実測値(%) C: 61.42 H: 7.09 N: 10.47
【００７３】実施例２３4-(4−フルオロフェニル)-6-(4−ヒドロキシ-5−ピペリ
ジノペンチルオキシ)-2-メチルピリミジン塩酸塩 参考例６で得た4-(4,5−エポキシペンチルオキシ)-6-(4
−フルオロフェニル)-2 −メチルピリミジン 160mg、ピ
ペリジン 140mg及びアセトニトリル３mlの混合物を80℃
で20時間攪拌した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物 1
58mgを得た。この油状物をメタノールに溶かし、1N HCl
0.42ml を加えてpH５とし、濃縮した。残留物にイソプ
ロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、アセト
ニトリルから再結晶して目的化合物の白色結晶121mg を
得た。融点 149.0〜150.5℃ 元素分析値(C21H28FN3O2・HCl として) 計算値(%) C: 61.53 H: 7.13 N: 10.25 実測値(%) C: 61.36 H: 7.06 N: 10.25 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
【００７４】実施例２４4-[5-(N,N-ジエチルアミノ）ペンチルオキシ]-6-(4−フ
ルオロフェニル)-2-メチルピリミジン塩酸塩 融点 134.5〜136.5 ℃ 元素分析値(C20H28FN3O ・HCl ・1/4H2Oとして) 計算値(%) C: 62.17 H: 7.69 N: 10.87 実測値(%) C: 62.15 H: 7.68 N: 10.84
【００７５】実施例２５2-メチル-4-(5-ピペリジノペンチルオキシ)-6-(2−チエ
ニル）ピリミジン塩酸塩 融点 192.5〜194.0 ℃ 元素分析値(C19H27N3OS ・HCl として) 計算値(%) C: 59.75 H: 7.39 N: 11.00 実測値(%) C: 59.35 H: 7.32 N: 10.98
【００７６】実施例２６2-メチル-4-(5-ピペリジノペンチルオキシ)-6-（ピリジ
ン-4−イル）ピリミジン塩酸塩 融点 178.5〜179.5 ℃ 元素分析値(C20H28N4O・HCl として) 計算値(%) C: 63.73 H: 7.75 N: 14.86 実測値(%) C: 63.38 H: 7.70 N: 14.86
【００７７】実施例２７4-(4−フルオロフェニル)-6-メチル-2-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ) ピリミジン塩酸塩 参考例４で得た4-(4−フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-6−メチルピリミジンを用いて実施例２２と同様にして
目的化合物を得た。 融点 173.5〜175.0 ℃ 元素分析値(C21H28FN3O ・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.85 H: 7.48 N: 10.82 実施例２７と同様にして次の化合物を得た。
【００７８】実施例２８4-(4−フルオロフェニル)-6-メチル-2-(5-ピペリジノペ
ンチルチオ）ピリミジン塩酸塩 融点 156〜158 ℃ 元素分析値(C21H28FN3S ・HCl ・1/4H2O として) 計算値(%) C: 60.85 H: 7.17 N: 10.14 実測値(%) C: 60.80 H: 7.05 N: 10.02 実施例１と同様にして次の化合物を得た。
【００７９】実施例２９4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノプ
ロピルチオ）ピリミジン塩酸塩 融点 192〜194 ℃ 元素分析値(C19H24FN3S ・HCl ・1/4H2O として) 計算値(%) C: 59.05 H: 6.59 N: 10.87 実測値(%) C: 58.96 H: 6.54 N: 10.79
【００８０】実施例３０4-(4−フルオロフェノキシ)-2-メチル-6-(5-ピペリジノ
ペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 60% NaH 51mgをTHF 4.3ml とDMF 0.9 mlの混合溶媒に懸
濁した。室温で攪拌下、5-ピペリジノ−1-ペンタノール
218mgをこの懸濁液に加え、30分間室温で攪拌した後、
参考例５で得た2,4-ビス(4−フルオロフェノキシ)-6-メ
チルピリミジン400 mgを加え、18時間室温で攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
油状の残渣600 mgを得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル C-200 (登録商標) 、クロロホル
ム→クロロホルム：メタノール=25:1)で精製し、淡黄色
油状物200 mgを得た。この油状物 190mgをメタノールに
溶かし、1NHCl 0.5 mlを加えてpH 5として減圧濃縮し
た。残渣にエーテルを加え、析出した結晶をろ取した。
結晶をエーテルで洗浄後、アセトンから再結晶して目的
化合物の白色結晶 137mgを得た。融点 164〜165 ℃ 元素分析値(C21H28FN3O2・HCl として) 計算値(%) C: 61.53 H: 7.13 N: 10.25 実測値(%) C: 61.40 H: 7.08 N: 10.26
【００８１】実施例３１4-(4−フルオロフェニルチオ)-2-メチル-6-(5-ピペリジ
ノペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 参考例５と同様にして得られた4,6-ビス(4−フルオロフ
ェニルチオ)-2-メチルピリミジンを用いて実施例３０と
同様にして目的化合物の淡黄色結晶を得た。 融点 127〜131 ℃（アセトン／エーテルから再結晶） 元素分析値(C21H28FN3OS・HCl ・1/2H2Oとして) 計算値(%) C: 57.98 H: 6.72 N: 9.66 実測値(%) C: 58.03 H: 6.86 N: 9.62 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
【００８２】実施例３２4-(4−フルオロベンジル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 109〜115 ℃ 元素分析値(C22H30FN3O ・HCl ・H2O として) 計算値(%) C: 62.03 H: 7.81 N: 9.86 実測値(%) C: 62.30 H: 8.10 N: 9.94
【００８３】実施例３３2-メチル-4−フェネチル-6-(5-ピペリジノペンチルオキ
シ）ピリミジン塩酸塩 融点 128〜130 ℃ 元素分析値(C23H33N3O・HCl ・1/2H2Oとして) 計算値(%) C: 66.89 H: 8.54 N: 10.17 実測値(%) C: 66.83 H: 8.35 N: 10.17
【００８４】実施例３４2,5-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)-6-(4−ピペリジ
ノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 154〜157 ℃ 元素分析値(C21H28FN3O ・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.86 H: 7.30 N: 10.61
【００８５】実施例３５4-(4−フルオロフェニル)-5-メチル-6-(4-ピペリジノブ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 146〜149 ℃ 元素分析値(C20H26FN3O ・HCl として) 計算値(%) C: 63.23 H: 7.16 N: 11.06 実測値(%) C: 63.01 H: 7.10 N: 11.08
【００８６】実施例３６2-メチル-4−フェニル-6-(4-ピペリジノブトキシ)-1,3,
5-トリアジン塩酸塩 融点 177〜178 ℃ 元素分析値(C19H26N4O・HCl として) 計算値(%) C: 62.88 H: 7.50 N: 15.44 実測値(%) C: 62.55 H: 7.68 N: 15.28
【００８７】実施例３７2-メチル-4−フェニル-6-(3-ピペリジノプロポキシ)-1,
3,5-トリアジン塩酸塩 融点 175〜178 ℃ 元素分析値(C18H24N4O・HCl として) 計算値(%) C: 61.97 H: 7.22 N: 16.06 実測値(%) C: 61.87 H: 7.41 N: 16.14
【００８８】実施例３８2-(4−クロロフェニル)-4-メチル-6-(3-ピペリジノプロ
ポキシ)-1,3,5-トリアジン マレイン酸塩 融点 125〜128 ℃ 元素分析値(C18H23ClN4O・C4H4O4・1/4H2Oとして) 計算値(%) C: 56.53 H: 5.93 N: 11.99 実測値(%) C: 56.22 H: 6.07 N: 12.01
【００８９】実施例３９2-メチル-4−フェニル-6-[3-(4−フェニルピペリジノ）
プロポキシ]-1,3,5-トリアジン塩酸塩 融点 159〜163 ℃ 元素分析値(C24H28N4O・HCl ・1/2H2O として) 計算値(%) C: 66.58 H: 6.75 N: 12.94 実測値(%) C: 66.56 H: 7.15 N: 13.30
【００９０】実施例４０2-メチル-4-(2-ナフチル)-6-(4−ピペリジノブトキシ）
ピリミジン塩酸塩 融点 174〜175 ℃ 元素分析値(C24H29N3O・HCl として) 計算値(%) C: 69.97 H: 7.34 N: 10.20 実測値(%) C: 69.80 H: 7.20 N: 10.21
【００９１】式〔Ｉ〕で表される化合物の製造例を以下
に掲げる。製法を特に記載していないものは、実施例１
と同様に製造したものである。 参考例９4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(2-ピペリジノエ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 198-199 ℃ 元素分析値（C18H22FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 61.45 H: 6.59 N: 11.94 実測値(%) C: 61.23 H: 6.78 N: 11.74
【００９２】参考例１０4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノプ
ロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 195.5-197 ℃ 元素分析値（C19H24FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 62.37 H: 6.89 N: 11.48 実測値(%) C: 62.00 H: 7.03 N: 11.13
【００９３】参考例１１2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-(2-ピペリジノエ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 216-218 ℃ 元素分析値（C18H22FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 61.45 H: 6.56 N: 11.94 実測値(%) C: 61.10 H: 6.78 N: 11.63
【００９４】参考例１２2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-(3-ピペリジノプ
ロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 205-206.5 ℃ 元素分析値（C19H24FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 62.37 H: 6.89 N: 11.48 実測値(%) C: 62.01 H: 6.99 N: 11.47
【００９５】参考例１３2-(4−クロロフェニル)-4-メチル-6-(3-ピペリジノプロ
ポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 212-214 ℃ 元素分析値(C19H24ClN3O・HCl として) 計算値(%) C: 59.69 H: 6.59 N: 10.99 実測値(%) C: 59.23 H: 6.53 N: 10.80
【００９６】参考例１４4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-[2-(4−フェニル
ピペリジノ）エトキシ]ピリミジン塩酸塩 融点 184-186 ℃ 元素分析値（C24H26FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 67.36 H: 6.36 N: 9.82 実測値(%) C: 67.10 H: 6.73 N: 9.78
【００９７】参考例１５4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-[3-(4−フェニル
ピペリジノ）プロポキシ] ピリミジン塩酸塩 融点 169-171 ℃ 元素分析値（C25H28FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 68.09 H: 6.40 N: 9.53 実測値(%) C: 67.80 H: 6.60 N: 9.31
【００９８】参考例１６2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-[2-(4−フェニル
ピペリジノ）エトキシ]ピリミジン塩酸塩 融点 211-212 ℃ 元素分析値（C24H26FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 67.36 H: 6.36 N: 9.82 実測値(%) C: 67.01 H: 6.49 N: 9.61
【００９９】参考例１７2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-[3-(4−フェニル
ピペリジノ）プロポキシ] ピリミジン塩酸塩 融点 195-198 ℃ 元素分析値（C25H28FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 67.94 H: 6.61 N: 9.51 実測値(%) C: 67.82 H: 6.50 N: 9.49
【０１００】参考例１８2-(4−クロロフェニル)-4-メチル-6-[2-(4−フェニルピ
ペリジノ）エトキシ〕ピリミジン塩酸塩 融点 208.5-210 ℃ 元素分析値(C24H26ClN3O・HCl として) 計算値(%) C: 64.86 H: 6.12 N: 9.46 実測値(%) C: 64.62 H: 6.10 N: 9.42
【０１０１】参考例１９2-(4−フルオロフェニル)-4-[3-[4-(4−フルオロフェニ
ル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1−イル] プロポキ
シ]-6-メチルピリミジン塩酸塩 融点 197.5-199.5 ℃ 元素分析値(C25H25F2N3O・HCl として) 計算値(%) C: 65.57 H: 5.72 N: 9.18 実測値(%) C: 65.30 H: 5.68 N: 9.12
【０１０２】参考例２０2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-[3-(4−フェニル
−1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1−イル）プロポキ
シ] ピリミジン塩酸塩 融点 197-199 ℃ 元素分析値（C25H26FN3O・HCl として) 計算値(%) C: 68.25 H: 6.19 N: 9.55 実測値(%) C: 68.08 H: 6.24 N: 9.31
【０１０３】参考例２１2-(4−フルオロフェニル)-4-[3-[4-(4−フルオロフェニ
ル）ピペリジノ] プロポキシ]-6-メチルピリミジン塩酸
塩 融点 186-187 ℃ 元素分析値(C25H27F2N3O・HCl として) 計算値(%) C: 65.28 H: 6.14 N: 9.14 実測値(%) C: 64.90 H: 6.23 N: 8.90
【０１０４】参考例２２2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-[3-[4-(ピリジン
-4−イル）ピペリジノ] プロポキシ] ピリミジン塩酸塩 融点 186-187 ℃ 元素分析値（C24H27FN4O・HCl として) 計算値(%) C: 65.08 H: 6.37 N: 12.65 実測値(%) C: 64.80 H: 6.46 N: 12.35
【０１０５】参考例２３4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-[3-(4−フェニル
ピペラジノ）プロポキシ] ピリミジン マレイン酸塩 融点 158-159 ℃ 元素分析値（C24H27FN4O・C4H4O4として) 計算値(%) C: 64.36 H: 5.98 N: 10.72 実測値(%) C: 64.02 H: 5.93 N: 10.60
【０１０６】参考例２４2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-[3-(4−フェニル
ピペラジノ）プロポキシ] ピリミジン マレイン酸塩 融点 174-175 ℃ 元素分析値（C24H27FN4O・C4H4O4として) 計算値(%) C: 64.36 H: 5.98 N: 10.72 実測値(%) C: 64.62 H: 6.01 N: 10.79
【０１０７】参考例２５2-(4−ヒドロキシフェニル)-4-メチル-6-(3-ピペリジノ
プロポキシ）ピリミジン塩酸塩 乾燥THF 13mlと乾燥DMF 1.5ml の混合溶媒中に60％水素
化ナトリウム(NaH) 258mg を加えた。室温で攪拌下、こ
の混合物に3-ピペリジノ-1−プロパノール 461mgを加え
て10分間攪拌した。この反応液に、参考例８で得た2-(4
−ベンジルオキシフェニル)-4-クロロ-6−メチルピリミ
ジン1gを加えて室温で48時間攪拌した。反応液を氷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル C-200／登
録商標、クロロホルム）で精製し、微黄色油状物1.08ｇ
を得た。これをエタノールに溶かし、5%パラジウムカー
ボン(Pd/C)を加えて常温常圧で接触還元した。反応液を
ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をメタノールに溶か
し、1N塩酸を加えてpH 5とした後、濃縮した。残留物に
エーテルを加えて結晶をろ取した。結晶をメタノールか
ら再結晶し、目的化合物を白色結晶として572mg 得た。
融点 248-249 ℃ 元素分析値（C19H25N3O2・HCl として) 計算値(%) C: 62.71 H: 7.20 N: 11.55 実測値(%) C: 62.36 H: 7.22 N: 11.76
【０１０８】同様にして以下の化合物を得た。 参考例２６4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6-(2-ピペリジノ
エトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 301 ℃ 元素分析値（C18H23N3O2・HCl として) 計算値(%) C: 61.80 H: 6.91 N: 12.01 実測値(%) C: 61.50 H: 6.83 N: 11.87
【０１０９】参考例２７4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノ
プロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 234-235 ℃ 元素分析値（C19H25N3O2・HCl として) 計算値(%) C: 62.71 H: 7.20 N: 11.55 実測値(%) C: 62.45 H: 7.24 N: 11.51
【０１１０】参考例２８4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6-[2-(4−フェニ
ルピペリジノ）エトキシ] ピリミジン塩酸塩 融点 185 ℃（分解） 元素分析値（C24H27N3O2・HCl として) 計算値(%) C: 67.67 H: 6.63 N: 9.86 実測値(%) C: 67.30 H: 6.58 N: 9.72
【０１１１】参考例２９2-(4−ヒドロキシフェニル)-4-メチル-6-[3-(4−フェニ
ルピペリジノ）プロポキシ] ピリミジン塩酸塩 融点 229-230.5 ℃ 元素分析値（C25H29N3O2・HCl として) 計算値(%) C: 68.25 H: 6.87 N: 9.55 実測値(%) C: 67.91 H: 7.01 N: 9.64
【０１１２】参考例３０4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6-[3-(4−フェニ
ルピペラジノ）プロポキシ] ピリミジン マレイン酸塩 融点 210 ℃ 元素分析値（C24H28N4O2・C4H4O4として) 計算値(%) C: 64.60 H: 6.20 N: 10.76 実測値(%) C: 64.20 H: 6.47 N: 10.36
【０１１３】参考例３１2-(4−ヒドロキシフェニル)-4-メチル-6-[3-[4−フェニ
ルピペラジノ）プロポキシ] ピリミジン塩酸塩 融点 253-254 ℃ 元素分析値（C24H28N4O2・HCl として) 計算値(%) C: 65.37 H: 6.63 N: 12.71 実測値(%) C: 64.98 H: 6.73 N: 12.33
【０１１４】参考例３２4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-[2-[4-(2-メトキ
シフェニル）ピペラジノ] エトキシ] ピリミジン塩酸塩 融点 193.0〜194.5 ℃ 元素分析値(C24H27FN4O2・HCl として) 計算値(%) C: 62.81 H: 6.15 N: 12.21 実測値(%) C: 62.68 H: 6.18 N: 12.34
【０１１５】参考例３３4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-[2-(4−フェニル
ピペラジノ）エトキシ]ピリミジン塩酸塩 融点 201〜204 ℃ 元素分析値(C23H25FN4O ・HCl として) 計算値(%) C: 64.40 H: 6.11 N: 13.06 実測値(%) C: 64.21 H: 6.10 N: 13.26
【０１１６】製剤例１ 以下の処方に従って、１mlの注射剤を常法により調製で
きる。 処方 実施例１の本発明化合物 １mg 塩化ナトリウム ９mg 注射用水 適量 製剤例２ 以下の処方に従って、１mlの注射剤を常法により調製で
きる。 処方 実施例２の本発明化合物 １mg ブドウ糖 48mg リン酸二水素ナトリウム 1.25mg リン酸一水素ナトリウム 0.18mg 注射用水 適量 製剤例３ 以下の処方に従って、１mlの注射剤を常法により調製で
きる。 処方 実施例４の本発明化合物 １mg ソルビット 48mg ベンジルアルコール 20mg リン酸二水素ナトリウム 2.5mg リン酸一水素ナトリウム 0.36mg 注射用水 適量 製剤例４ 以下の処方に従って、常法により 120mgの錠剤を調製で
きる。 処方 実施例３の本発明化合物 ３mg 乳糖 58mg トウモロコシデンプン 30mg 結晶セルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース ７mg ステアリン酸マグネシウム ２mg
【０１１７】試験例１砂ネズミを用いた遅発性神経細胞壊死(Delayed Neurona
l Damage、以下 DNDと略す）抑制作用 本発明化合物の遅発性神経細胞壊死抑制作用は、砂ネズ
ミを用いた試験により確認した。この試験方法は、in v
ivo での評価法のうち、最も広く用いられており、これ
らの試験で神経細胞壊死抑制作用を示す薬物は、ヒトで
の臨床効果を期待できるという報告がある（現代医療
24 129-133(1992)、Neurology 1987, 371281-1287）。 実験方法 体重60-80gの雄性砂ネズミをペントバルビタールナトリ
ウム35mg/kg i.p.で麻酔して背位に固定し、頚部皮膚を
切開した後、両側の総頚動脈を露出し縫合糸を懸けた。
縫合糸の両端をポリエチレンチューブに通し、切開創の
縫合の際、チューブの他端から縫合糸が出た状態でチュ
ーブを頚部皮膚に固定しておいた。翌日、無麻酔下に、
縫合糸の両端を軽く引出し、この縫合糸の懸かっている
頸動脈をチューブ内に屈曲して引き込むことにより頸動
脈を閉塞させた。５分間の両側総頚動脈閉塞による一過
性脳虚血を負荷した後、再潅流を行った。７日後に脳を
摘出し、固定した。海馬を中心とする切片を作製し、0.
05％クレジルヴァイオレット（cresyl violet)によるニ
ッスル(Nissle)染色を行った後、海馬 CA-1 領域におけ
る錐体細胞の変性や壊死を顕微鏡下観察した。以下の様
な基準で神経障害の程度を判定した。 海馬 CA-1 領域における神経細胞壊死の判定基準 スコア 錐体細胞の変性および壊死 ０ ０ − １０％ 障害（ほぼ正常） １ １０ − ２５％ 障害 ２ ２５ − ５０％ 障害 ３ ５０ − ７５％ 障害 ４ ７５ − １００％ 障害 被験薬物は、生理食塩水に溶解し、５分間の虚血後再潅
流と共に腹腔内に投与した。結果を表１に示す。
【表１】 上記の成績から明らかなように本発明化合物は、砂ネズ
ミを用いた一過性脳虚血モデルで神経細胞壊死を著明に
抑制した。また、本発明化合物は、経口投与でも遅発性
神経細胞壊死を抑制した。さらに、虚血後、例えば、１
〜２時間経過した後、被験薬物として実施例１の化合物
を単回投与しても遅発性神経細胞壊死に対して抑制作用
を示した。これらの結果から、本発明化合物は、脳血管
障害後遺症の予防に有用であるとともに治療剤としても
有用である。
【０１１８】試験例２ラットを用いた中大脳動脈閉塞（Middle Cerebral Arte
ry Occlu- sion、以下MCAOと略す）モデルにおける脳梗
塞抑制作用 本発明化合物の脳梗塞抑制作用は、ラットを用いた中大
脳動脈閉塞モデルで確認した。このモデルは、ヒトの脳
梗塞に類似した局所脳虚血モデルで、治療のためのモデ
ルとしても有用であることが知られている（脳卒中実験
ハンドブック 91-97、1990年 アイシーピー発行）。こ
の試験で脳梗塞抑制作用を示す薬物は、ヒトでの臨床効
果を期待できる。 実験方法 生後７−８週齢のＳＤ系雄性ラットを塩酸ケタミン120-
150mg/kgi.p.で麻酔し、手術台上に側臥位に頭部を固定
した。外耳孔と外眼核の中間で線上皮膚切開し、側頭筋
の前縁に沿って頬骨弓まで切開した。卵円孔と眼窩裂の
中間に歯科用電気ドリルで小孔を開け、硬膜を切開し
た。横行する嗅神経（嗅索）上を横切る中大脳動脈本幹
を嗅索の内部でバイポーラ電極により電気凝固・切断
し、切開瘡を縫合した。処置２日後、動物を断頭した後
に脳を摘出し、嗅索吻側部より２mm間隔で前額断脳切片
を作製した。それ自身は無色であるが生存している組織
では酵素的に赤い色素に変換される2,3,5-塩化トリフェ
ニルテトラゾリウム（TTC)の生理食塩水溶液(2%)中で37
℃、30分間染色した。次いで前額断脳切片の写真を撮影
し、画像処理装置を用いて梗塞面積を測定した。前脳吻
側部より６mm尾側の前額断、即ち、線条体のレベルでの
梗塞面積の組織切片全面積に対する割合及び前脳吻側部
より２mm間隔で作製した前額断脳切片５枚の梗塞面積を
合計し、全ての切片の全面積に対する梗塞面積の割合を
算出した。被験薬物として実施例１の化合物を用い、中
大脳動脈を閉塞したのち静脈内に投与した。その結果、
本発明化合物は、0.125mg/kgの投与でラットを用いた持
続性の脳虚血モデルで神経細胞壊死を著明に抑制した。
【０１１９】試験例３ＮＭＤＡ誘発痙攣抑制作用 マウスにN-メチル-D−アスパルテート(NMDA) 200mg／kg
を腹腔内投与し、その後、出現する痙攣および死亡の有
無を投与後30分間にわたり観察した。被験薬物として実
施例１の化合物、実施例２の化合物、参考例１０の化合
物、参考例１２の化合物を用い、NMDA投与の30分前に腹
腔内投与した。その結果、本発明化合物20mg／kgは、NM
DAで惹起したけいれんを抑制しなかった。この事から本
発明化合物は、NMDA受容体に作用しないものと考えられ
る。
【０１２０】試験例４急性毒性試験 雄性ＳＤ系ラット(Slc:SD 、日本エスエルシー社) を用
いた。７週齢で購入し、１週間の検疫馴化期間の終了し
たものを、１群６匹として実験に供した。投与容量は、
腹腔内投与が5ml/kg、静脈内投与が10ml／kgとした。投
与量は、予備試験の結果から、死亡率0%及び100%が含ま
れる範囲となるように設定した。投与液は、生理食塩水
を用いて調製し、0.22μm の滅菌フィルターでろ過した
ものを用いた。被験薬物として実施例１、実施例２、実
施例３、実施例４、実施例１６、実施例１８、実施例２
１、参考例１０の化合物を腹腔内投与し、投与当日より
７日間毎日死亡の有無及び一般症状を観察した。その結
果、一般症状に著明な変化を認めなかった。ちなみに実
施例１の化合物のLD50は、腹腔内投与が65.8mg／kg、静
脈内投与が22.8mg／kgであった。
【０１２１】
【発明の効果】上記の試験結果より、本発明化合物を虚
血や脳梗塞等の発症と同時に投与しても、また、発症
後、数時間経過した後に投与しても、本発明化合物は優
れた神経細胞壊死抑制作用を示した。且つ、毒性も低
い。従って、本発明化合物は、脳血管障害急性期におけ
る神経障害抑制剤として有用である。また、脳梗塞、脳
出血、頭部外傷、クモ膜下出血等の脳血管障害の治療剤
として、さらには、脳血管障害に基づく後遺症（例、運
動障害、けいれんのような神経症候や情緒・知的障害の
ような精神症候）の発症を抑制し、脳を保護する医薬と
して有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 239/34 239/34 251/16 251/16 Ｂ 401/12 401/12 401/14 401/14 (56)参考文献 特開 平６−16638（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−91173（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−36178（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／4333（ＷＯ，Ａ１) 国際公開89／11279（ＷＯ，Ａ１) Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, Ｖｏｌ．38，Ｎｏ．５，ｐ．825−833 （1985) Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, Ｖｏｌ．37，Ｎｏ．１，ｐ．155−163 （1984) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，Ｖｏｌ．27，Ｎｏ．50，ｐ．6045 −6048（1986) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/63 A61K 31/00 - 31/56 C07D 213/00 - 213/64 C07D 239/00 - 239/34 C07D 251/00 - 251/16 C07D 401/00 - 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式〔Ｉ〕 【化１】 で表される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物。
    式中、Ｒ1 は、置換されていてもよいアリール又は環を
    構成する原子の数が５〜１０個の芳香族複素環基を表
    す。かかる芳香族複素環基は、単環又は縮合環で環構成
    原子として窒素、酸素又は硫黄を一つ以上含む。さら
    に、かかるアリール又は芳香族複素環基は、ヒドロキ
    シ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、アラルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロア
    ルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルス
    ルホニル、スルファモイル、アルカノイル、アミノ、モ
    ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、ア
    ルコキシカルボニル、シアノ及びニトロからなる群から
    選択される同一又は異なった１〜３個の置換基により置
    換されていてもよい。Ｒ2 は、水素、アルキル、アルケ
    ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル
    チオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ
    又は置換されていてもよいフェニルを表す。かかるフェ
    ニルは、ハロゲン、アルキル及びアルコキシからなる群
    から選択される同一又は異なった１〜３個の置換基によ
    り置換されていてもよい。Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異なっ
    て、水素若しくは置換されていてもよいアルキル（かか
    るアルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ
    アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から選
    択される置換基によって置換されていてもよい。）を表
    すか、又はＲ3 とＲ4 が隣接するＮと一緒になってＮＲ
    3 Ｒ4 で置換されていてもよい４〜８員の環状アミノを
    表す。かかる環状アミノは、当該窒素のほかに環構成原
    子として窒素、酸素又は硫黄を有していてもよい。Ａ
    は、炭素数４〜10のアルキレンを表す。かかるアルキレ
    ンは、任意の位置において、アルコキシ、ヒドロキシ及
    びオキソからなる群から選択される同一又は異なった１
    〜２個の置換基によって置換されていてもよい。Ｅは、
    Ｏ又はＳを表す。Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、又は（ＣＨ2)
    n （式中、ＣＨ2 はアルキルによって置換されていても
    よい。ｎは１又は２を表す。）を表す。Ｘ、Ｙ、Ｚは、
    同一又は異なってＣＨ、ＣＲ（Ｒはアルキルを表す。）
    又はＮを表す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時に炭素の場合は
    除く。即ち、Ｇ環は、ピリジン、ピリミジン又は1,3,5-
    トリアジンを表す。Ｘ、Ｙ、Ｚの一つ乃至三つがＮの場
    合、その中の一つがオキシドを形成してもよい。
  2. 【請求項２】 一般式〔Ｉ〕において、ＮＲ3 Ｒ4 が４
    〜８員の環状アミノであり、かかる環状アミノは環構成
    原子として酸素又は硫黄を有していてもよく、この環状
    アミノは置換基としてアルキル、アルコキシ、ヒドロキ
    シ、オキソ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、ピリジル又はアリールを有していてもよく、こ
    のピリジル又はアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ア
    ルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキ
    ル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ア
    ルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、シクロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、スル
    ファモイル、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボ
    ニル、シアノ、ニトロからなる群から選択される同一又
    は異なった１〜３個の置換基により置換されていてもよ
    い請求項１記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒
    和物。
  3. 【請求項３】 −ＮＲ3 Ｒ4 が環構成ヘテロ原子として
    窒素原子１個のみを含む４〜８員の環状アミノである請
    求項１記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和
    物。
  4. 【請求項４】 Ａが炭素数４〜６のアルキレンである請
    求項１記載の化合物若しくはその塩、又はその溶媒和
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がハロゲン置換フェニルであり、Ｒ
    2 がアルキル又はハロアルキルであり、−ＮＲ3 Ｒ4 が
    環構成ヘテロ原子として窒素原子１個のみを含む４〜８
    員の環状アミノであり、Ａが炭素数４〜６のアルキレン
    であり、ＥがＯ又はＳであり、Ｗが単結合であり、Ｘ及
    びＺがＮで、ＹがＣＨ若しくは又はＺがＮでＸ及びＹが
    ＣＨである請求項１記載の化合物若しくはその塩、又は
    その溶媒和物。
  6. 【請求項６】 ＮＲ3 Ｒ4 がピペリジノであり、Ａが炭
    素数４〜６のアルキレンであり、ＥがＯであり、Ｗが単
    結合であり、Ｘ及びＺがＮでＹがＣＨ若しくはＺがＮで
    Ｘ及びＹがＣＨである請求項１記載の化合物若しくはそ
    の塩、又はその溶媒和物。
  7. 【請求項７】 化合物が4-(4−フルオロフェニル)-2-メ
    チル-6-(4-ピペリジノブトキシ）ピリミジン、4-(4−フ
    ルオロフェニル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペンチルオ
    キシ）ピリミジン、4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル
    -6-(6-ピペリジノヘキシルオキシ）ピリミジン、4-(4−
    フルオロフェニル)-2-メチル-6-(1-メチル−4-ピペリジ
    ノブトキシ）ピリミジン、2-(4−フルオロフェニル)-4-
    メチル-6-(4-ピペリジノブトキシ）ピリミジン、4-(4−
    フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノプロポキ
    シ）ピリジン及び4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6
    -(5-ピペリジノペンチルオキシ）ピリジンから成る群か
    ら選択される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物
    である請求項１記載の化合物若しくはその塩、又はその
    溶媒和物。
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