SE448876B - Inre salter av sulfoxi-triazinium-, -pyrimidinium- och -pyridiniumhydroxid och sett att framstella dessa - Google Patents

Inre salter av sulfoxi-triazinium-, -pyrimidinium- och -pyridiniumhydroxid och sett att framstella dessa

Info

Publication number
SE448876B
SE448876B SE8101421A SE8101421A SE448876B SE 448876 B SE448876 B SE 448876B SE 8101421 A SE8101421 A SE 8101421A SE 8101421 A SE8101421 A SE 8101421A SE 448876 B SE448876 B SE 448876B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
sulfoxy
inner salt
hydroxide
diamino
amino
Prior art date
Application number
SE8101421A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8101421L (sv
Inventor
J M Mccall
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of SE8101421L publication Critical patent/SE8101421L/sv
Publication of SE448876B publication Critical patent/SE448876B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 35 448 876 i vilken a) R1 är vald bland alkyl med 1 - 8 kolatomer eller NHR4, där R4 är väte eller alkyl med 1 ~ 4 kolatomer, b) R2 och R3 är samma eller olika och betecknar väte, alkyl med 1 - 8 kolatomer, med förutsättning att om R2 beteck- nar väte, så är R3 ej väte eller metyl och vice versa, alkenyl med 3 - 8 kolatomer (uteslutande omättnad vid kolatomen direkt bunden till kvävet), fenylalkyl vari alkyldelen uppvisar 1 - 3 kolatomer, cykloalkyl med 3 - 8 kolatomer, eller R2 och R3 tillsammans med kväve bildar en heterocyklisk grupp vald bland 1-aziridinyl, 1-azet- idinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, hexahydro-1H- -azepin-1-yl, hexahydro-1(2H)-azocinyl, 4-alkylpiper- azinyl (där alkyldelen uppvisar 1 - 3 kolatomer), 4-mor- folinyl, 4-tiomorfolinyl, 3,6-dihydro-1(ZH)-pyridinyl, 3-pyrrolin-1-yl, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-1-yl och 3,4,7,8-tetrahydro-1(2H)-azocinyl, varvid heterocykliska grupper eventuellt är substitue- rade med 1 - 3 alkylgrupper med 1 - 3 kolatomer, och c) W och Y är samma eller olika och endera eller båda ' betecknar kväve och den andra eventuellt kol, eller tau- tomera eller solvatiserade former därav.
När W och Y båda betecknar kol, benämnes föreningarna med formeln II derivat av pyridin. När W är kväve och Y är kol eller vice versa, benämnes föreningarna derivat av pyrimidin. När såväl W som Y är kväve, benämnes förenin- garna derivat av 1,3,5-triazin. Föreningarna enligt upp- finningen faller sålunda inom klasserna inre salter av sulfoxitriazinium-, sulfoxipyrimidinium- och sulfoxi- pyridiniumhydroxid. Föreningarna benämnas här enligt num- reringssystemet i Chemical Abstracts. (Se Naming and Indexing of Chemical Substances under the Ninth Collec- tive Period (1972 - 1976), en återutgäva av Section IV 10 15 20 25 30 448 876 av Chemical Abstracts volym 76 Index Guide). Om sålunda Y och W vore kol, R1 skulle föreningen benämnas inre salt av 2,6-diamino-Ä- vore amino och R2 och R3 metyl så (dimetylamino)-l-(sulfoxi)-pyridiniumhydroxid. Numre- ringen startar med sulfoxigruppen mot det andra ringkvä- vet. Detta nomenklatursystem kan användas på samma sätt för triazinium- och pyrmidiniumderivaten.
För triazinerna numreras sålunda substituenterna utgåen- de från sulfoxidgruppen och genom tillämpning av det kon- ventionella prioritetssystemet. Om sålunda R1 vore amino, R2 och RB propenyl och W och Y kväve så skulle förening- en heta inre saltet av 2,6-diamino-U-(di~2-propenyl- amino)-l-(sulfoxi)-1,3,5-triaziniumhydroxid. Om Bl vore dimetylamino och övriga substituenter desamma så skulle föreningen heta inre saltet av 6-amino-2-(dimetylamino)- H-(di-2-propenylamino)-1-(sulfoxi)-l,5,5-triazinium- hydroxid. ' När det gäller pyrimidinerna så skulle om Y vore kol, W kväve, Bl ningen benämnas inre saltet av 2-amino-6-metyl-ü-(l- metyl och N(R §R bildade l-pyrrolidinyl före- 2 3 pyrrolidinyl)-1-(sulfoxí)-pyrimídiniumhydroxid. För pyri- dinerna, i vilka W och Y är kol, skulle, om Bl vore metyl och N(R2)R3 bildade l-pyrrolidinyl, föreningen be- nämnas inre saltet av 2-amino-6-mety1-H-(l-pyrrolidinyl)- 1-(sulfoxi)-pyridiniumhydroxid. Om Bl vore dietylamino och övriga substituenter desamma skulle föreningen be- nämnas inre saltet av 6-amino-2-(dietylamino)-H-(l- pyrrolidinyl)-l-(sulfoxi)-pyridiniumhydroxid. Föreningar- na enligt uppfinningen kan också vara representerade av formeln IIa 10 15 20 25 30 35 448 876 W IIa Föreningarna enligt formlerna II och IIa utgör i förhål- lande till varandra tautomera former.
Den tautomera formen av föreningarna (formeln IIa) benäm- nes triazinerna, pyrimidinerna och pyridínerna med en 2- iminosubstituent, och sålunda skulle t.ex. om R1 vore metyl, W var kväve Y var kol och N(R2)R3 bildade (U- morfolinyl) föreningen med formeln IIa benämnas 6-metyl- H-(U-morfolinyl)-1-(sulfoxi)-2(lH)-pyrimidinimín. Före- ningarna benämnas och representeras här som inre salter.
Föreningarna enligt uppfinningen kan föreligga som bland- ningar av de tautomera formerna, vars sammansättning är beroende av substituenternas natur och föreningarnas ke- miska omgivning. Vanligen dominerar den inre saltformen.
Exempel på alkyl utgör metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl och isomera former därav.
Exempel på alkenyl utgör allyl, 1-metylallyl, 2-metyl- allyl (metallyl), 2-butenyl (krotyl), 3-butenyl, l,2-di- metylallyl, 1,1-dimetylallyl, 2-etylallyl, l-metyl-2- butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-pentenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 1,1,2-trimetylallyl, l,3-dí- metyl-2-butenyl, 1-etyl-2-butenyl, U-metyl-2-pentenyl, 2-etyl-2-pentenyl, ü,ü-dimetyl-2-pentenyl, 2-heptenyl, 2-oktenyl, de. Exempel på cykloalkyl är cyklopropyl, 2-metylcyklo- 5-oktenyl, l,U-dimetyl-N-hexenyl och liknan- 10 15 20 25 50 35 448 876 propyl, 2,2-dímetylcyklopropyl, 2,3-dietylcyklopropyl, 2-butylcyklopropyl, cyklobutyl, 2-metylcyklobutyl, 3- propylcyklobutyl, 2,3,H-trietylcyklobutyl, cyklopentyl, 2,2-dímetylcyklopentyl, 3-pentylcyklopentyl, 3-tert- butylcyklopentyl, cyklohexyl, H-tert-butylcyklohexyl, 3- isopropylcyklohexyl, 2,2-dímetylcyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl och liknande. Exempel på fenylalkyl utgör bensyl, fenetyl, 1-fenyletyl, 2-fenylpropyl och liknande.
Exempel på heterocyklíska grupper inom uppfínníngens ram utgör förutom de ovan redan nämnda 2-metylazírídinyl, 2-etylazíridínyl, 2-(n-propyl)azíridinyl, 2,3-dimety1- azírídinyl, 2,2-dimetylaziridinyl, 2-metylazetídinyl, 3-metylazetídinyl, 2-isopropylazetidínyl, 2,2-dimetyl- azetídinyl, 3,3-díetylazetidínyl, 2,H,U-trímetylacet- idínyl, 2,3,H-trímetylazetidinyl, 2-metylpyrrolidinyl, 3-etylpyrrolídínyl, 2-(n-propyl)-pyrrolídínyl, 2,3-di- etylpyrrolídinyl, 3-isopropylpyrrolídinyl, 2,3,5-tri- metylpyrrolídínyl, 3,H-etylpyrrolidinyl, 2-mety1piperídin- yl, 3-metylpiperídinyl, H-metylpíperídínyl, 3-isopropy1- píperidinyl, N-isopropylpiperidinyl, 2-metyl-5-etyl- piperídínyl, 3,5-dimetylpiperídinyl, 2,U,6-trimetyl- piperídinyl, 2,6-dimetyl-H-oktylpíperídinyl, 2,3,5~tri- etylpiperidinyl, 2-etylhexahydro-lH-azepin-l-yl, 4-iso- propylhexahydro-lH-azepin-1-yl, 3-metylhexahydro-1H- azepin-l-yl, 2,H-dímetylhexahydro-lH-azepin-l-yl, 3,3- dímetylhexahydro-1H-azepín-1-yl, 2,fl,6-tripropylhexa- hydro-lH-azepin-1-yl, 2-metylhexahydro-1(2H)-azocinyl, 5-etylhexahydro-1(2H)-azocínyl, 2,H-díisopropylhexa- hydro-l(2H)-azocinyl, 3,5-díetylhexahydro-l(2H)-azocínyl,1 2,5,8-trímetylhexahydro-l(2H)-azocinyl, 2-etyl-H- morfolinyl, 2-metyl-5-etyl-H-morfolinyl, 3,3-dímetyl-Ä- morfolinyl, 2,6-dimetyl-H-morfolinyl, H-mety1-1-píper- azinyl, H-ísopropyl-1-piperazinyl, 3-etyl-H-tíomorfolínyl, 2-propyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyrídinyl och liknande. I ovanstående exempel på heterocyklíska grupper föreligger den fria valensen och sålunda anslutningspunkten för kol- 10 15 20 25 30 35 448 876 Ch atom H i ringen vid den heterocykliska kväveatomen.
Dessa nya föreningar erhållas genom att omsätta före- ningar med formeln I '" Z--O R NH *IQ I *f i vilken R1, R2 och H3 har ovan angiven innebörd, i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid (DMF) eller acetonitril (CHBCN) med en latent sulfatkälla, såsom pyridin-svaveldioxidkomplex, trietylamin-svave1trioxid- komplex, klorsulfonsyra eller klorsulfurylklorid i en- lighet med bifogade reaktionsschema A. Uttrycket "la- tent sulfatkälla" användes här för att beteckna det fak- tum att reaktanterna, såsom pyridin-svaveltrioxidkomplex, trietylamin-svaveltrioxidkomplex, klorsulfonsyra eller klorsulfurylklorid inte utgör sulfatkällor i sig själva men bildar ett sulfat med N-1-oxiderna med formeln I an- tingen direkt eller i fallet med klorsulfurylklorid ef- ter upparbetning med en vattenhaltig bas, såsom natrium- bikarbonat.
Föreningarna enligt uppfinningen är eventuellt användba- ra i solvatiserad form. Föreningarna enligt uppfinningen bildar komplex med acetonitril, dimetylformamid och lik- nande inerta lösningsmedel. I flytande administrerings- former (t.ex. intraparenteralt) är det eventuellt lämp- ligt att använda föreningarna enligt uppfinningen i sol- e, ” §\\ 10 15 20 25 30 35 448 876 vatiserad form.
Föreningarna med formeln I finner användning för behand- ling av hypertension, kongestiva hjärtbesvär, Raynauds sjukdom, gangrän och andra perifera kärlsjukdomar. De ad- ministreras oralt eller parenteralt (t.ex. intravenöst, intraperitonelat eller intramuskulärt).
Föreningarna med formeln I framställas enligt metoderna beskrivna i US patentskrifterna 3 ü6U 987, 3 582 2U8, 3 H61 H61, 3 270 oih, 3 910 928, 3 973 016, M 021 562 och Ä 080 500 och GB patentskriften 1 H86 682.
De nya föreningarna enligt uppfinningen har en hög ef- fekt som antihypertensiva medel. De kan sålunda användas för administrering på däggdjur inklusive människor när helst det är önskvärt av human- eller veterinärmedicins- ka skäl att sänka_blodtrycket. Människan utgör det lämp- ligaste däggdjuret att administrera dessa föreningar pâ.
För oral administrering på människor kan användas dagli- ga doser av mellan 0,1 - 100 mg per kg och dag. En ekvi- valent dos för intraperitoneal, intravenös eller intra- muskulär administrering kan också användas. När dessa nya föreningar administreras oralt föreligger de i tabletter, kapslar eller som vätskepreparat tillsammans med konven- tionella farmaceutiska bärare, bindemedel och liknande.
För intraperitoneal administrering föredras farmaceu- tiskt godtagbara, sterila suspensioner eller lösningar.
Den använda dosen för behandling av hypertension med an- vändning av de nya föreningarna enligt uppfinningen väl- jes enligt en rak faktorer inklusive däggdjurets typ, ålder, vikt, kön och medicinska kondition, tillståndets allvarlíghetsgrad och den särskilt använda substansen. En utbildad läkare eller veterinär kan lätt bestämma eller förskriva den korrekta mängden substansen som åtgår för att behandla hypertensionen. Läkaren eller veterinären 10 15 20 25 30 35 448 876 kan till en början använda relativt låga doser och där- efter öka dosen tills en maximal önskad respons erhålles.
Föreningarna enligt uppfinningen har antihypertensiva egenskaper, som överraskande nog och oväntat är krafti- gare än hos föreningarna med formeln I. Föreningarna med formeln I, i synnerhet pyrimidinderivaten beskrivna i US- patentskriften 3 H61 H61, är också användbara för behand- ling av kongestiva hjärtfel, Raynauds sjukdom, gangrän och andra perifera kärlsjukdomar. Föreningarna enligt uppfinningen, som uppvisar samma men överraskande och o- väntat nog kraftigare effekt, kan också administreras för nämnda syften med användning av ovan beskrivna doser.
Genom den snabbare igångsatta verkan av föreningarna en- ligt uppfinningen kan de också användas för behandling av hypertensiva kriser. Dessa hypertensiva kriser förekommer t.ex. i fall av njusvikt (se t.ex. A J Elberg et. al., Cardiovascular Medicine, N97 - 502 (april 1979)).
Snabbverkande kärlvidgande medel är också effektiva vid behandling av refraktärt hjärtfel (se N H Guther, New England Journal of Medicine, vol. 291, sid. 587 - 592 (197ü)). Dessa hypertensiva kriser har med framgång be- handlats med natriumnitroprussid, ett snabbverkande kärl- vidgande medel (se G G Rowe et. al., American Heart Journal, vol. 87, sid. 83 - 87, (l97H)). Föreningarna enligt uppfinningen kan användas för att behandla hyper- tensiva kriser på samma sätt. Läkaren eller veterinären kan lätt bestämma den lämpliga dosen på basis av ovan- nämnda faktorer.
Den föredragna användningen av föreningarna enligt upp- finningen är som antihypertensiva medel.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas med an- vändning av ovan beskrivna förfarande och användas för behandling av hypertensiva kriser på samma sätt genom 10 15 20 25 30 35 448 876 intravenös administrering. Läkaren eller veterinären kan lätt bestämma den lämpligen dosen på basis av ovan be- skrivna faktorer.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas med an- vändning av ovan beskrivna metod och illustreras i reak- tionsschema A men mera i detalj belyst i efterföljande exempel.
Exempel 1 2,6-diamino-U-(1-piperidínyl)-1-(sulfoxi)-pyrimidinium- hydroxid, inre salt.
Metod A En blandning av 1,00 g (0,00H78 mol) 2,U-diamino-6-(l- piperidinyl)-pyrimidin-3-oxid 1,50 g pyridin-svaveltri- oxidkomplex i 15 ml dimetylformamid (DMF) omrördes i 2,5 timmar och koncentrerades därefter i vakuum. Äterstoden värmdes på ångbad och virvlades med 60 ml vatten under 2 minuter. Den fasta produkten filtrerades och tvättades upprepade gånger med eter för att efter torkning ge 0,71 g inre salt av 2,6-diamino-H-(l-piperidinyl)-l-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid. Utbyte 51 %. Provet omkristallise- rades ur DMF och vatten under erhållande av en produkt med en smäitpunkt av 188 - 189° c. Förnåilandet c H=N s var_37,uo:5,19=23,96:11,1o.
Metod B En blandning av 1,05 g 2,H-diamino-6-(l-piperidinyl)- pyrimidin-3-oxid och 2,78 g trimetylamin-svaveltrioxíd- komplex i 50 ml kloroform och H ml DMF omrördes under 2,5 timmar. Blandningen koncentrerades i vakuum och återsto- den kristalliserades ur DMF och vatten under bildning av 1,20 g (83 %) av den rubricerade produkten. 10 15 20 25 30 35 448 876 10 Metod C En blandning av 1,00 g 2,H-diamino-6-(l-píperidinyl)- pyrmidin-3-oxid, 1,11 g (0,0096 mol) klorsulfonsyra och 2,47 g (0,0l9l mol) di-isopropyletylamin i 25 ml kloro- form omrördes över natten. Blandningen koncentrerades. Återstoden omrördes med natriumbikarbonatlösning, filtre- rades och tvättades med eter under bildning av 1,2 g (86 %) vitt pulver, som vid tunnskiktskromatografi visade sig vara rent. Det omkrístalliserades ur DMF och etylacetat för erhållande av 0,69 g vita kristaller. Ett renat prov kristalliserat ur acetonitril sönderdelades vid 190 - 1950 C. Strukturen hos den genom denna metod bildade föreningen visade sig vid röntgenkristallografi- undersökning vara ett acetonitrilkomplex av den rubrice- rade föreningen.
Exempel 2 2-amino-6-metyl-H-(l-pyrrolidinyl)-l-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 2,00 g (0,0l03 mol) 2-amino-U-metyl-6- (l-pyrrolidínyl)pyrimidin-3-oxid och 6,00 g trimetylamin- svaveltrioxidkomplex i 60 ml kloroform och 6 ml DMF fick koka under återflöde i kväveatmosfär under 2,5 timmar.
Blandningen koncentrerades i vakuum. återstoden fínförde- lades mellan DMF och vatten och man erhöll 0,73 g pro- dukt (26 % utbyte). Denna finfördelades i acetonitril och man erhöll 520 mg inre salt av 2-amino-6-metyl-H-(l- pyrrolidinyl)-1-(sulfoxi)-pyrimidiniumhydroxid, som sön- derföll vid lU3° C. Förhållandet C:H:N var 38,95:5,30:20,79.
Exempel 3 2-amino-6-metyl-U-(U-morfolinyl)-1-(su1foxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt. u» 10 15 20 25 30 35 448 876 11 En blandning av 1,33 g (0,0063 mol)-2-amino-U-mety1-6- (U-morfolinyl)pyrimidin-3-oxid och 1,83 g pyridin-svavel- trioxidkomplex i 15 ml kloroform omrördes vid rumstempe- ratur i 2,5 timmar. Blandningen koncentrerades i vakuum. Återstoden utrördes i natriumbikarbonatlösning, vatten, eter och slutligen etylacetat. Återstoden omkrístallise- rades ur DMF och vatten och finfördelades i torr etanol.
Utbytet blev 0,52 g (28 %) av inre saltet av 2-amino-6- metyl-H-(U-morfolinyl}-1-(sulfoxi)-pyrimidiniumhydroxid, som sönderföll vid 232 - 233° C. Förhållandet C:H:N:S var 36,90:5,05:l9,57:ll,2l.
Exempel U 2,6-diamino-U-(di-2-propenylamino)-1-(sulfoxí)- l,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 3,00 g (0,0lU8 mol) 2,H-diamino-6-(di- 2-propenylaminoï-l,3,54triazín-3-oxid och U,50 g pyridin- svaveltríoxid i 3 ml DMF omrördes under 2 timmar. Vatten (2H0 ml) tillsattes och blandningen värmdes på ângbad under U minuter. De vita kristallerna filtrerades och torkades för erhållande av 3,20 g av den rubricerade pro- dukten (ett utbyte av 71 %). Kristallerna visade sid vid tunnskiktskromatografi vara homogena. Ett ur metanol- vatten omkristalliserat prov sönderdelades vid 2580 C.
Förhållandet C:H:N:S var 35.57:H.72:27.73:l0.U7.
Exempel 5 2,6-diamino-U-(l-piperidinyl)-l-(sulfoxi)-l,3,5- triaziniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2,U-diamino-6-(l-piperidinyl)- l,3,5-triazin-3-oxid och 1,5 g pyridin-svaveltrioxid- komplex och 15 ml DMF omrördes i 2,5 timmar och koncet- rerades därefter i vakuum. Återstoden värmdes på ångbad 10 15 20 25 30 35 448 876 12 och virvlades med vatten under flera minuter. Produkten filtrerades och tvättades upprepade gånger med eter för att efter torkning ge det inre saltet av 2,6-diamino-U- (l-piperidinyl)-1-(sulfoxi)-l,3,5-triaziniumhydroxid.
Exempel 6 2,6-diamino-U-(Ä-tiomorfolinyl)-l-(sulfoxi)-l,3,5-tri- aziniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2,4-diamino-6-(N-tiomorfolinyl)- 1,5,5-triazin-3-oxid och 3,00 g trimetylamin-svaveltri- oxidkomples i 15 ml DMF omrördes under 2,5 timmar och koncentrerades därefter i vakuum. Återstoden vårmdes på ångbad och virvlades med vatten under flera timmar. Pro- dukten filtrerades och tvättades med eter under bildning av det inre saltet av 2,6-diamino-h-(H-tiomorfolinyl)-l- (sulfoxi)-1,3,5-triaziniumhydroxid.
Exempel 7 2,6-diamino-H-(U-metyl-1-piperazinyl)-l-(sulfoxi)-l,3,5- tríaziniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 2,00 g 2,4-diamino-6-(H-mety1-1- piperazinyl)-1,3,5-triazin-3-oxíd och 6,00 g trimetyl- amin-svaveltrioxidkomplex i 60 ml kloroform och 6 ml DMF fick koka under återflöde med kväve i 2,5 timmar. Bland- ningen koncentrerades därefter i vakuum. Återstoden fin- fördelades i DMF och vatten och en andra gång i aceto- nitril för erhållande av det inre saltet av 2,6-diamino- H-(U-metyl-1-piperazinyl)-1-(sulfoxi)-l,3,5-triazinium- hydroxid.
Exempel 8 2-amino-6-metyl-Ä-(3,6-díhydro-1-(2H)-PyPidiny1)-1- (sulfoxi)-1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt. 10 15 20 25 30 35 448 876 13 En blandning av 1,00 g 2-amino-Ä~metyl-6-(3,6-dihydro- 1(2H)-pyridinyl)-triazin-3-oxid, 1,50 g klorsulfonsyra och 2,5 g diisopropylamin i 25 ml kloroform omrördes över natten. Blandningen koncentrerades i vakuum. Återstoden omrördes med natriumbikarbonatlösning, filtrerades och tvättades med eter, för erhållande av en oren substans.
Denna omkristalliserade ur DMF och etylacetat för erhål- lande av det rena inre saltet av 2-amino-6-metyl-H- (3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl)-l-(su1foxi)-l,3,5-tri- aziniumhydroxid.
Exempel 9 2-amino-6-etyl-Ä(dietylamino)-l-(sulfoxi)-1,3,5-tri- aziníumhydroxid, inre salt.
En blandning av 2,5 g 2-amino-H-etyl-6-(dietylamino)- 1,3,5-triazin-3-oxid och 2,0 g pyridin-svaveltrioxid- komplex och 15 ml DMF omrördes under 2,5 timmar och kon- centrerades därefter i vakuum. Äterstoden värmdes på ângbad och virvlades med vatten i flera minuter. Den fas- ta återstoden filtrerades och tvättades upprepade gånger med eter för att efter torkning ge det inre saltet av 2-amino-6-etyl-H-(dietylamino)-1-(sulfoxi)-1,3,5-tri- aziniumhydroxid.
Exempel 10 2-amíno-6-(propylamino)-U-(etylmetylamino)-1- (sulfoxi)-1,5,5-triaziniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,05 g 2-amino-U-(propylamino)-6-(etyl- metylamino)-l,3,5-triazin-5-oxid och 2,75 5 trimetylamin- svaveltrioxidkomplex i 50 ml kloroform och U ml DMF om- rördes under 2,5 timmar. Blandningen koncentrerades i va- kuum. Återstoden kristalliserades ur DMF och vatten för erhållande av det inre saltet av 2-amino-6-(propylamino)- 10 15 20 25 50 35 448 876 lü U-(etylmetylamino)-1-(sulfoxi)-1,3,5-triaziniumhydroxid.
Exempel ll 2,6-diamino-H-(U-tiomorfolinyl)-l-(su1foxi)-pyrimi- diumhydroxíd, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2,H-diamino-6-(U-tiomorfolinyl)- pyrimidin-3-oxid och 1,50 g pyridin-svaveltrioxid-komplex och 15 ml DMF omrördes under 2,5 timmar och koncentrera- des i vakuum. återstoden värmdes på ångbad och virvlades med vatten i flera minuter. Den fasta produkten filtre- rades och tvättades flera gånger med eter för att efter 'torkning ge det inre saltet av 2,6-diamino-4-(H-tio- morfolinyl)-l-(sulfoxi)-pyrmidiniumhydroxid.
Exempel 12 2,6-diamino-H-(bensylmetylamino)-l-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2,U-diamino-6-(bensylmetylamino)- pyrmídin-3-oxid, 1,15 g klorsulfonsyra och 2,50 g diiso- propyletylamin i 25 ml kloroform omrördes över natten.
Blandningen koncentrerades i vakuum. Äterstoden omrördes med natriumbikarbonatlösning, filtrerades och tvättades med eter för erhållande av inre saltet av 2,6-diamino-H- (bensylmetylamino)-l-(sulfoxi)-pyridiniumhydroxid.
Exempel 15 2,6-diamino-U-(di-2-propenylamino)-1-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 2,00 g 2,Ä-diamino-6-(di-2-propenylamino)- pyrmídin-3-oxid och 6,00 g trimety1amin-svave1trioxid- komplex i 60 ml kloroform och 6 ml DMF fick koka under 10 15 20 25 30 55 448 876 15 återflöde i kväve under 2,5 timmar. Blandningen kon- centrerades sedan i vakuum. Ãterstoden finfördelades mellan DMF och vatten och därefter i acetonitril för er- hållande av det inre saltet av 2,6-diamino-H-(di-2- propenylamino)-1-(sulfoxí)-Pyrimídíniumhydroxíd.
Exempel lü 2-amino-6-metyl-M-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridiny1)- 1-(sulfoxi)-pyrmidiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2-amíno-U-metyl-6-(3,6-díhydro- 1-(2H)-pyridinyl)-pyrimidín-3-oxid, 1,15 g klorsulfon- syra och 2,50 g díisopropyletylamin i 25 ml kloroform om- rördes över natten. Blandningen koncentrerades och åter- stoden omrördes med natriumbikarbonatlösning, filtrera- des och tvättades med eter för erhållande av inre saltet av 2-amino-6-metyl-H-(3,6-dinydro-1(2H)-pyridiny1)-1- (sulfoxi)-pyrimídíniumhydroxid.
Exempel 15 2-amino-6-(n-butylamino)-U-(H-morfolinyl)-l- (sulfoxi)-pyrmidiníumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2-amino-U-(n-butylamindrö-(U- morfolino)-pyrimídín-3-oxíd och 1,50 g pyridin-svaveltri- oxidkomplex och 15 ml DMF omrördes i 2,5 timmar och kon- centrerades i vakuum. Äterstoden värmdes på ångbad och virvlades med vatten i flera minuter. Den fasta produkten filtrerades och tvättades upprepade gånger med eter för att efter torkning ge det inre saltet av 2-amino-6-(n- butylamino)-U-(U-morfolino)-1-(sulfoxi)-pyrimidínium- hydroxid.0 10 15 20 25 30 35 448 876 16 Exempel 16 2,6-diamino-U-(3-pyrrolin-1-yl)-l-(sulfoxi)- pyrmidiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av l,00 g 2,H-diamino-6-(3-pyrrolin-l-yl)- pyrmidin-3-oxid och 2,75 5 trimetylamin-svaveltrioxid- komplex i 50 ml kloroform och U ml DMF omrördes i 2,5 timmar. Blandningen koncentrerades i vakuum. återstoden kristalliserades ur DMF och vatten för erhållande av inre saltet av 2,6-diamino-H-(3-pyrrolin-1-yl)-l-sulfoxi- pyrimidiniumhydroxid.
Exempel 17 2,6-diamino-U-(l-piperidinyl)-l-(sulfoXí)*PyPidinium- hydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2,6-diamino-U-(l-piperidnyl)- pyridin-1-oxid och 1,50 g pyridin-svaveltrioxidkomplex i 15 ml DMF omrördes under 2,5 timmar och koncentrerades därefter i vakuum. Återstoden värmdes på ångbad och virv- lades med vatten i flera minuter. Den fasta produkten filtrerades och tvättades flera gånger med eter för att efter torkning ge det inre saltet av 2,6-diamino-4-(l- piperidinyl)-1-(sulfoxi)-pyridiniumhydroxid.
Exempel 18 2-amino-6-(metylamino)-H-(Ä-tiomorfolinyl)- 1-(sulfoxi)-pyridiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,05 g 2-amino-6-(metylamino)-H-(ü-tio- morfolinyl)pyridin-l-oxid och 2,75 g trimetylamin-svavel- trioxidkomplex i 50 ml Kloroform och 4 ml DMF omrördes i 2,5 timmar. Blandningen koncentrerades i vakuum. Återsto- den kristalliserades ur DMF och vatten för erhållande av 10 15 20 25 30 55 448 876 17 2-amíno-6-(metylamino)-H-(Ä-tiomorfolinyl)-1-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid som inre salt.
Exempel 19 2,6-diamíno-H-(H-morfolinyl)-l-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 2,00 g 2,6-diamino-U-(N-morfolinyl)- pyridin-1-oxid och 6,00 g trimetylamín-svaveltrioxid- komplex och 60 ml kloroform och 6 ml DMF fick koka under återflöde i kvävgas under 2,5 timmar. Blandningen kon- centrerades i vakuum. Återstoden fördelades mellan DMF och vatten och därefter i acetonitril för erhållande av inre saltet av 2,6-diamino-U-(lhmorfolinyl)-1-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid.
Exempel 20 2-amino-6-metyl-N-(U-etyl-l-piperazinyl)¿l-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av l,00 g 2-amino-6-metyl-H-(H-etyl-l- piperazinyl)-pyridin-1-oxid, 1,l5 g klorsulfonsyra och 2,50 g diisopropyletylamin och 25 ml kloroform omrördes över natten. Blandningen koncentrerades i vakuum. Åter- stoden omrördes med natriumbikarbonatlösning, filtrera- des och tvättades med eter för erhållande av 2-amino-6- metyl-N-(U-etyl-1-piperazinyl)-1-sulfoxi-pyridiniumoxid som inre salt.
Exempel 21 2,6-diamino-H-(2,3,H,7-tetrahydro-lH-azepin-l-yl)-l- (sulfoxi)-l,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2,U-diamino-6-(2,3,ü,7-tetrahydro- lH-azepin-1-yl)-1,3,5-triazin-3-oxid, 1,00 g klorsulfuryl- 10 15 20 25 30 35 448 876 18 klorid och 2,5 g diísopropyletylamin i 25 ml kloroform omrördes över natten. Blandningen koncentrerades i va- kuum. Återstoden omrördes med natriumbikarbonatlösning, filtrerades och tvättadeszmed eter för erhållande av den orena produkten. Denna omkristallíserades ur DMF och etylacetat för erhållande av ren 2,6-diamino-H-(2,3,U,7- tetrahydro-lH-azepin-1-yl)-l-(sulfoxi)-1,3,5-triazinium- hydroxid som ett inre salt.
Exempel 22 2-amino-6-metyl-U-(3,H,7,8-tetrahydro-l(2H)-azocinyl)-l- (sulfoxi)-pyrdiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2-amino-6-metyl-H-(3,H,7,8-tetra- hydro-l(2H)-azocinyl)-pyridin-l-oxid, 1,00 g klorsulfon- syra och 2,5 g diisopropylamin i 25 ml kloroform omrör- des'över natten. Blandningen koncentrerades i vakuum. Återstoden omrördes med natriumbikarbonatlösning, filtre- rades och tvättades med eter för erhållande av den orena produkten. Denna omkristalliserades ur DMF och etylacet- at för erhållande av ren 2-amino-6-metyl-H-(3,U,7,8- tetrahydro-l(2H)-azocinyl)-l-(sulfoxi)-pyridinium- hydroxid som inre salt.
Exempel 23 6-amino-2-(isopropylamino)-U-(6-metyl-2,3,U,7-tetrahydro- lH-azepin-l-y1)-l-(sulfoxi)-pyridiníumhydroxid, inre salt.
En blandning av 2,00 g 6-amino-2-isopropylamino)-H-(6- metyl-2,3,U,7-tetrahydro-lH-azepin-l-yl)-pyridin-1-oxid och 6,00 g trimetylamin-svaveltrioxidkomplex i 60 ml klo- roform och 6 ml DMF fick koka under återflöde i kväveat- mosfär under 2,5 timmar. Blandningen koncentrerades där- efter i vakuum. Återstoden finfördelades i DMF och vat- ten och en andra gång i acetonitril för erhållande av (1 10 15 20 25 30 35 448 19 6-amino-2-(isopropylamino)-H-(6-metyl-2,3,U,7-tetrahydro- lH-azepín-1-yl)-1-(sulfoxi)pyridiniumhydroxid som inre salt.
Exempel 2U 2,6-díamino-H-(U-metyl-l-piperazinyl)-l-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2,Ä-diamino-6-(H-metyl-l-piper- azinyl)-pyrimidin-3-oxid, 1,50 g klorsulfonsyra och 2,5 g diisopropyletylamin i 25 ml kloroform omrördes över nat- ten. Blandníngen koncentrerades i vakuum. Återstoden om- rördes med natríumbikarbonatlösning, filtrerades och tvättades med eter för erhållande av en oren produkt.
Denna omkristalliserades ur DMF och etylacetat för erhål- lande av ren 2,6-diamino-N-(U-metyl-l~piperazinyl)-l- (sulfoxi)pyrimidíniumhydroxid som inre salt.
Exempel 25 2,6-diamino-U-(dicyklohexylamino)-l-(sulfoxi)- 1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 2,5 g 2,H-diamino-6-(dicyklohexylamino)- l,5,5-triazin-3-oxid och 2,0 g pyrídin-svaveltríoxid- komplex och 15 ml DMF omrördes i 2,5 timmar och koncentre- rades därefter i vakuum. Återstoden värmdes på ångbad och virvlades med vatten i flera minuter. Den fasta substan- sen filtrerades och tvättades upprepade gånger med vat- ten för att efter torkning ge 2,6-diamino-Ä-(dibykloë hexylamíno)-1-(sulfoxi)-l,3,5-tríazíniumhydroxid som in- re salt.
Exempel 26 10 15 20 25 30 35 448 876 20 2-amino-6-metyl-U-(cyklooktylamino)-l- (sulfoxi)'PYrmidiníumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2-amíno-Ü-metyl-6-(cyklooktyl- amino)-pyrimidin-3-oxid, 1,00 g klorsulfonsyra och 2,5 g diisopropyletylamin i 25 ml kloroform omrördes över nat- ten. Blandningen koncentrerades i vakuum. Återstoden om- rördes med bikarbonatlösning, filtrerades och tvättades med eter för erhållande av en oren produkt. Denna om- kristalliserades ur DMF och etylaoetat för erhållande av ren 2-amino-6-metyl-U-(cyklooktylamino)-l-(sulfoxí)- pyrimidiniumhydroxid som inre salt.
Exempel 27 2,6-diamino-U-(2-oktenylamino)-l-(su1foxi)- l,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 2,00 g 2,H-diamino-6-(2-oktenylamino)- l,3,5-triazin-3-oxid och 6,00 g trimetylamín-svave1tri- 'oxidkomplex i 60 ml kloroform och 6 ml DMF fick koka un- der återflöde i kväveatmosfär under 2,5 timmar. Bland- ningen koncentrerades därefter i vakuum. Återstoden fin- fördelades mellan DMF och vatten och en andra gång i acetonitril för erhållande av 2,6-diamino-U-(2-oktenyl- amino)-l-(sulfoxi)-1,3,5-triaziniumhydroxid som inre šalt.
Exemgel 28 2,6-diamino-Ä-G3-fenyl-1-propyl)amino)-l- (sulfoxi)-pyridiniumhydroxid, inre salt.
En blandning av 1,00 g 2,6-diamino-H-((3-feny1-l-propyl)- amino)-pyridin-1-oxid, 1,50 g klorsulfonsyra och 2,5 g diisopropyletylamin i 25 ml kloroform omröres över natten.
Blandningen koncentrerades i vakuum. Återstoden omrördes med natriumbikarbonatlösning, filtrerades och tvättades (J 10 15 20 25 30 35 .rs .KÄ oo oo ~q o~ 21 med eter för erhållande av den orena produkten. Denna omkristalliserades ur DMF och etylacetat för erhållande av ren 2,6-diamino-Ä-((3-fenyl -l-propyl)-amino)-l- (sulfoxi)-pyridiniumhydroxid som inre salt.
Exempel 29 2,6-diamino-H-(3-hexenylamino)-1-(sulfoxí)- pyrdiníumhydroxid, inre salt.
En blandning av 2,5 g 2,6-diamino-U-(3-hexenylamino)- pyridin-1-oxid och 2,0 g pyridin-svaveltríoxidkomplex och 15 ml DMF omrördes i 2,5 timmar och koncentrerades därefter i vakuum. Återstoden värmdes på ångbad och virvlades med vatten i flera minuter. Den fasta substan- sen filtrerades och tvättades flera gånger med eter för att efter torkning ge 2,6-diamino-U-(3-hexenylamino)-1- (sulfoxí)-pyridiniumhydroxid som inre salt.
Exempel 30 Genom att tillämpa i ovan angivna exempel beskrivna me- toder och utgående från olika 3-oxider kunde samtliga fö-' reningar enligt uppfinningen syntetiseras.
Som exempel på framställda triazinderivat må nämnas: 2,6-diamino~H-(hexahydro-l(2H)-azocinyl)-1-sulfoxi- triaziníumhydroxid, inre salt. 2-amino-6-metyl-N-(l-piperidinyl)-l-(sulfoxí)-l,3,5- triazíniumhydroxíd, inre salt, 2,6-diamino-H-(l-azetidinyl)-1-(su1foxi)-1,3,5-tri- aziniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-H-(dietylamino)-l-(sulfoxi)-l,3,5-tri- aziniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-H-(bensyletylamino)-1-(sulfoxi)-l,3,5- triaziniumhydroxid, inre salt, lO 15 20 25 30 55 448 876 22 2-amino-6-metyl-U-(di-2-propenylamino)-l-(sulfoxí)- 1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-U-(diisopropylamino)-1-(sulfoxi)-l,3,5- triaziniumhydroxíd, inre salt, 2-amino-6-(n-hexyl)-N-(U-tiomorfolinyl)-l-(sulfoxi)- triaziniunhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-Ä-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)-l-(sulfoxi)- 1,5,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 2,6;diamino-U-(H-morfolinyl)-l-(sulfoxi)-l,3,5- triaziniumhydroxid, inre salt, 2-amino-H-(hexahydro-l-(2H)-azocinyl)-6-metyl-l- (sulfoxi)-1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 2-amino-6-etyl-U-(lfpiperidinyl)-l-(sulfoxi)-l,3,5- triaziniumhydroxid, inre salt, 2-amino-6-(n-butyl)-H-(l-azetidinyl)-l-(sulfoxi)- 1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 6-amino-4-(bensyletylamino)-2-(n-pentyl)-1-(sulfoxi)- 1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 6-amino-4-(bensyletylamino)-2-(n-hexyl)-l-(sulfoxi)- 1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-H-(etylaminøl-1-(su1føxi)-1,3,5- triaziniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-U-(n-oktylamino)-1-sulfoxi)-1,3,5- triaziniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-U-(2,3,5-trietylpíperidiny1)-l-(sulfoxi)- 1,5,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 2,6-díamino-H-(U-etyl-l-piperazinyl)-l-(su1foxi)- l,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 6-amino-2-etyl-H-(2-metylhexahydro-l(2H)-azøcinyl)-l- (sulfoxí)-1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-U-(3-isopropyl-1-piperidinyl)-1-(sulfoxi)- 1,3,5-triaziníumhydroxid, inre salt, 6-amino-2-(n-propylamino)-N~(2-etyl-l-azíridinyl)-l- (sulfoxi)-1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-U-(3-etyl-U-tíomorfolinyl)-l-(sulfoxi)- 1,3,5-triaziniumhydroxid, inre salt, 10 15 20 25 30 35 448 876 23 2,6-díamino-H-(cykloprøpylamíno)-l-(sulfoxi)-l,3,5- triaziníumhydroxid, inre salt.
Som exempel på framställda pyrimidínderivat må nämnas: 2,6-diamino-U-(hexahydro-l(2H)-azocinyl)-1-(su1foxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 2-amino-6-metyl-U-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-H-(1-azetidinyl)-1-(sulfoxi)-pyrimidinium- hydroxid, inre salt, i 2,6-diamino-Ä-(dietylamino)-1-(sulfoxi)-pyrimidinium- hydroxid, inre salt, 2,6-diamíno-H-(bensyletylamino)-l-(sulfoxi)- pyrimidíniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-Ä-(di-2-butenylamino)-l-(sulføxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-H-(di-n-propylamino)-l-(sulfoxi)- pyrimídiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamíno-H-(3-metyl-Ä-tiomorfolinyl)-1-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-Ä-(3,6-dihydro-l(2H)-pyrídinyl)-1-(su1foxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-ü-(U-morfolinyl)-1-(sulfoxi)-Pyrimidinium- hydroxid, inre salt, 2-amino-H-(hexahydro-1-(2H)-azocinyl)-6-mety1-l- (sulfoxi)-pyrimidíníumhydroxid, inre salt, 2-amino-6-etyl-U-(l-piperidinyl)-1-(sulfoxí)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 6-(n-oktyl)-2-amino-U-(1-pyrrolidínyl)-l-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 6-amino-M-(H-morfolinyl)-2-(n-pentyl)-1-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 6-amino-U-(bensyletylamino)-2-(n-hexyl)-1-(sulfoxi)- pyrimidíniumhydrøxid, inre salt, 2-amino=ü-(di-2-propenylamino)-6-metyl-l-(sulfoxi)- pyrimídiniumhydroxid, inre salt, 10 15 20 25 30 35 448 876 2U 2,6-diamino-H-(n-oktylamino)-1-(sulføxi)- pyrímidiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-H-(2,3,5-trietylpiperidinyl)-l-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 2,6-díamino-H-(dimetylamino)-l-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxíd, inre salt, 2,6-diamino-H-(U-etyl-1-piperazinyl)-1-(sulfoxi)- pyrimídiniumhydroxid, inre salt, 6-amino-2-etyl-U-(2-metylhexahydro-l(2H)-azocinyl)-l- (sulfoxi)-pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-U-(3-isopropyl-l-piperidinyl)-l-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 6-amino-2-(n-propylamino)-U-(2-etyl-l-aziridinyl)-l- (sulfoxi)-pyrimidiníumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-4~(2-etyl-4-tiomorfolinyl)-l-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxid, inre salt, 6-amino-2-etyl-4-(5-metylazetidinyl)-1-(sulfoxi)- pyrimídiniumhydroxid, inre salt, _ 6-amino-2-metyl-H-(dietylamíno)-1-(sulfoxi)- pyrimidiniumhydroxifi, inre salt, 2,6-diamino-Ä-(dicyklohexylamino)-l-(sulfoxi)- pyrimídiniumhydroxid, inre salt.
Som exempel på framställda pyridiniumderivat må nämnas: 2,6-diamino-Ä-(hexahydro-l(2H)-azocinyl)-l-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt 6-amino-2-metyl-U-(l-piperidinyl)-l-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-Ä-(l-azetidinyl)-1-(sulfoxi)-pyridinium- hydroxid, inre salt, 2,6-diamino-ü-(dietylamino)-l-(sulfoxi)-Pyridíníum- hydroxid, inre salt, 2,6-diamino-Ä-(1-pyrrplidinyl)-l-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-U-(di-n-butylamino)-1-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt, <1 10 15 20 25 448 876 25 2,6-diamino-U-(di-n-propylamino)-l-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-H-(H-tiomorfolinyl)-1-(su1foxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-U-(3,6-dihydro-l-(2H)'Pyridinyl)-l- (sulfoxi)-pyridiniumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-N-(2,3-dimetyl-pyrrolidinyl)-l-(sulfoxi)- pyrídiníumhydroxíd, inre salt, 2-aminø-6-metyl-U-(hexahydro-l-(2H)-azocínyl)-l-(su1foxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt. 2-amino-6-etyl-U-(1-piperidinyl)-l-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt, 2-metyl-6-amino-U-(l-azetidinyl)-l-(sulfoxi)- pyridiniumhydroxid, inre salt, 6-amíno-2-metyl-U-(dietylamino)-1-(sulfoxi)- pyridiníumhydroxid, inre salt, 6-amíno-2-isoprøpyl-N-(H-morfelinyl)-l-(sulfoxi)- pyridiníumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-H-(di-n-hexylamino)-l-(sulfoxi)- pyridiníumhydroxid, inre salt, 2,6-diamino-U-(dicyklopentylamino)-l-(sulføxi)- pyridíniumhydroxid, inre salt.
Samtliga föreningar med formel II enligt uppfinningen framställdes på detta sätt. 448 876 26 Formler f) Bl N NH2 / Yï/W /N\ R2 H5 II ti 448 876 27 Reaktíonsschema A 0 H1 N NH2 f Y Y I I /N H2 \R3 Yï/ w II N 448 876 “ 28 i I följande tabell visas att vid en dos av 50-mg/kg är sul- : fatföreningen (3) överlägsen motsvarande N-oxidförening (4).
Tabell 5 Dos mg/kg oralt Ändring i blodtryck Förening till normal råtta vid 4 h vid 24 h 3 50 -39 -35 4 50 -26 -27 10 0- S02 9, 91* 15 3 "ac ,NYNH2 4 u3c N NH I \ N I /N 20

Claims (6)

10 15 20 25 30 35 29 448 876 Patentkrav
1. Förening med formeln 1\\ï,N\ï// 2 I I II Y /-N\ 2 Rs i vilken a) R1 är vald bland alkyl med 1-8 kolatomer eller NHR4, där R4 betecknar väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, b) R2 och R3 är samma eller olika och betecknar väte, alkyl med 1-8 kolatomer, med förutsättning att om R2 betecknar väte så är R3 ej väte eller metyl och vice versa, alkenyl med 3-8 kolatomer (utesluter omättnad vid kolatomen direkt bunden till kvävet), fenylalkyl, där alkyldelen uppvisar 1-3 kolatomer, cykloalkyl med 3-8 kolatomer, eller R2 och R3 tillsammans med kvävet bildar en heterocyklisk grupp vald bland 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1~piperidiny1, hexahydro-1H-aze- pin-1-yl, hexahydro-1(2H)-azocinyl, 4-alkyl-piperazinyl (där alkyldelen uppvisar 1-3 kolatomer), 4-morfolinyl, 4-tiomorfo- linyl, 3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl, 3-pyrrolin-1-yl, 2,3,4,7- -tetrahydro-1H-azepin-1-yl och 3,4,7,8-tetrahydro-1(2H)-azo- cinyl, varvid de heterocykliska grupperna eventuellt är substituera- de med 1-3 alkylgrupper med 1-3 kolatomer och c) W och Y är samma eller olika och endera eller båda beteck- nar kväve och den andra eventuellt kol, 10 15 20 25 30 35 40 50 448 876 eller tautomera eller solvatiserade former därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att W betecknar kväve, Y betecknar kol, R1 amino, R2 och R3 till- sammans med kväveatomen bildar 1-piperidinyl och föreningen utgöres av 2,6-diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxi)-pyrimidi- niumhydroxid i form av inre salt.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att W betecknar kväve, Y betecknar kol, R1 metyl, R2 och R3 till- sammans med kvävet bildar pyrrolidinyl och föreningen utgöres av 2-amino-6-metyl-4-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfoxi)-pyrimidini- umhydroxid som inre salt.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att W betecknar kväve, Y betecknar kol, R1 metyl, R2 och R3 till- sammans med kvävet bildar 4-morfolinyl och föreningen utgöres av 2-amino-6-metyl-4-Manorfolinyl)-1-(sulfoxi)-pyrimidinium- hydroxid som inre salt.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R1 betecknar amino och R2 och R3 2-propenyl och att föreningen utgöres av 2,6-diamino-4-(di-2-propenylamino)-1-(sulfoxi)-1,3,5- -triaziniumhydroxid som inre salt.
6. Sätt att framställa föreningen enligt krav 1 med formeln 9 OSO20 R 'e N YÉIJ/ H2 II T /"\ R2 R3 J), 10 448 876 . 3! i vilken R1, R2, R3, W och Y har ovan angiven betydelse, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln I O | R Na 1 /N 2 l YYW N\ / Rz Rs i vilken R1, R2, R3, W och Y har ovan angiven innebörd, omsät- tes med en latent sulfatkälla i ett inert lösningsmedel.
SE8101421A 1980-03-10 1981-03-05 Inre salter av sulfoxi-triazinium-, -pyrimidinium- och -pyridiniumhydroxid och sett att framstella dessa SE448876B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/128,995 US4287338A (en) 1980-03-10 1980-03-10 Sulfooxy-pyrimidinium, -pyridinium, and -triazinium hydroxide inner salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8101421L SE8101421L (sv) 1981-09-11
SE448876B true SE448876B (sv) 1987-03-23

Family

ID=22437996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8101421A SE448876B (sv) 1980-03-10 1981-03-05 Inre salter av sulfoxi-triazinium-, -pyrimidinium- och -pyridiniumhydroxid och sett att framstella dessa

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4287338A (sv)
JP (1) JPS56150066A (sv)
AU (1) AU536166B2 (sv)
BE (1) BE887850A (sv)
CA (1) CA1154761A (sv)
CH (1) CH645626A5 (sv)
DE (1) DE3107583A1 (sv)
FI (1) FI70410C (sv)
FR (1) FR2477541A1 (sv)
GB (1) GB2071092B (sv)
HK (1) HK98088A (sv)
IT (1) IT1142667B (sv)
NL (1) NL8101114A (sv)
SE (1) SE448876B (sv)
ZA (1) ZA811057B (sv)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514672A (en) * 1981-02-17 1996-05-07 Bazzano; Gail S. Use of retinoids and compositions containing same for hair growth
US5183817A (en) * 1981-02-17 1993-02-02 Bazzano Gail S Combinations of retinoids and minoxidil-type compounds for hair growth
US4532240A (en) * 1982-09-09 1985-07-30 Warner-Lambert Company Diaminopyrimidines
JPS62501558A (ja) * 1985-01-25 1987-06-25 ジ・アップジョン・カンパニ− 毛髪成長におけるピリミジン硫酸塩の使用
FR2590897B1 (fr) * 1985-12-06 1988-02-19 Kemyos Bio Medical Research Sr Nouveaux derives de 6 amino 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine, leur procede de preparation et compositions cosmetiques les renfermant
US4927626A (en) * 1988-10-28 1990-05-22 Devillez Richard L Method for enhancement of unguis growth
FR2651122B1 (fr) * 1989-08-29 1994-10-28 Oreal Compositions destinees a etre utilisees pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composes derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3.
GB8929022D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Ici Plc Diazine derivatives
GB9008818D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Ici Plc Amine derivatives
WO1992008705A1 (en) * 1990-11-14 1992-05-29 The Upjohn Company 5-fluoro-2,4,6-pyrimidinetriamine compounds
FR2671082B1 (fr) * 1990-12-28 1993-04-16 Oreal Agent a plusieurs composants ou kit de preparation de la forme sulfo-conjuguee de composes pyrimidino- ou triazino-n-oxyde et procede de mise en óoeuvre.
FR2677884B1 (fr) * 1991-06-20 1993-07-09 Oreal Composition pour freiner la chute des cheveux a base de pyrimidines n-oxyde trisubstitues ou leurs derives sulfoconjugues, nouveaux composes pyrimidines n-oxyde ou leurs derives sulfoconjugues.
JP4150497B2 (ja) * 1997-08-01 2008-09-17 ヴァーテラス・スペシャリティーズ・インコーポレーテッド 超求核性４−置換−ピリジン触媒、及びその調製に有用な方法
EP1850663A4 (en) * 2005-02-22 2008-03-19 Cedars Sinai Medical Center USE OF MINOXIDILSULFATE AS AN ACTIVE AGAINST CANCER
TW200904437A (en) * 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
US20100168077A1 (en) * 2007-04-04 2010-07-01 Ucb Pharma, S.A. Novel Pyridine Derivatives, Processes for Preparing Them, Pharmaceutical Compositions Thereof
US8470833B2 (en) 2009-12-15 2013-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Hair growth and/or regrowth compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3270014A (en) * 1965-07-01 1966-08-30 Upjohn Co 1, 2-dihydro-1-hydroxy-1, 3, 5-triazines
US3382248A (en) * 1965-11-01 1968-05-07 Upjohn Co 6-amino-4, 5-di(substituted amino)-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
US3464987A (en) * 1966-02-21 1969-09-02 Upjohn Co 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-(lower alkyl)pyrimidines
US3973016A (en) * 1974-08-05 1976-08-03 Warner-Lambert Company Blood pressure reducing hydroxypyrimidines
US4021562A (en) * 1975-12-08 1977-05-03 Mead Johnson & Company 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides

Also Published As

Publication number Publication date
FI70410B (fi) 1986-03-27
AU6737181A (en) 1981-09-17
FI70410C (fi) 1986-09-19
FI810681L (fi) 1981-09-11
BE887850A (fr) 1981-09-09
GB2071092B (en) 1983-09-07
IT8147976A0 (it) 1981-03-09
ZA811057B (en) 1982-03-31
FR2477541B1 (sv) 1984-06-01
FR2477541A1 (fr) 1981-09-11
JPS56150066A (en) 1981-11-20
CH645626A5 (de) 1984-10-15
US4287338A (en) 1981-09-01
DE3107583C2 (sv) 1989-11-02
GB2071092A (en) 1981-09-16
DE3107583A1 (de) 1982-01-07
IT1142667B (it) 1986-10-15
CA1154761A (en) 1983-10-04
AU536166B2 (en) 1984-04-19
HK98088A (en) 1988-12-09
NL8101114A (nl) 1981-10-01
SE8101421L (sv) 1981-09-11
JPH0145467B2 (sv) 1989-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE448876B (sv) Inre salter av sulfoxi-triazinium-, -pyrimidinium- och -pyridiniumhydroxid och sett att framstella dessa
US4483859A (en) 4-Amino-6, 7-dimethoxy-2-(4-heteroaryl-piperazino) quinazoline _antihypertensives
CA3200245A1 (en) Benzimidazole derivative and preparation method therefor and medical use thereof
EP0877744B1 (de) Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung
EP1601659B1 (de) Pyrimidin-2-on-verbindungen und ihre verwendung als dopamin-d3-rezeptorliganden
KR101140785B1 (ko) 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법
US4746664A (en) Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
JP2014522860A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド
PL202675B1 (pl) Zastosowanie hamującej HIV, pochodnej pirymidyny, pochodna pirymidyny i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
EP0084250B1 (en) 6-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-3-(2h)-pyridazinone compounds and processes for their preparation
EP0163599A2 (en) Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents
DD150609A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidin-verbindungen
CZ277698B6 (en) Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof
WO2003099231A2 (en) Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha-4 integrins
MX2007001530A (es) Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.
AU2019233209A1 (en) Crystal form of monomethanesulfonate of deuterated 3-(4,5-substituted aminopyrimidine)phenyl compound, and preparation method therefor
CZ307994A3 (en) Novel biologically active derivatives of eburnamenin, pharmaceutical compositions containing thereof and process of their preparation
GB2083474A (en) N-(4-3-substituted pyridyl piperazino) alkyl azaspirodecanediones
AU2005311452A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulaiont of the dopamine D3 receptor
FI88300B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara diazinylpiperidinderivat av cykliska amider och imider
JPH0528701B2 (sv)
EP0796251B1 (de) Uracilderivate
JPS61204186A (ja) ピリダジノピロロイソキノリン誘導体
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
JPS62270563A (ja) ピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8101421-9

Effective date: 19941010

Format of ref document f/p: F