CH645626A5 - Innere salze von sulfooxytriazinium-, sulfooxypyrimidinium- und sulfooxypyridinium-hydroxid. - Google Patents

Innere salze von sulfooxytriazinium-, sulfooxypyrimidinium- und sulfooxypyridinium-hydroxid. Download PDF

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CH645626A5
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sulfooxy
inner salt
diamino
amino
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CH130681A
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John Michael Mccall
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Description

Diese Erfindung stellt neue innere Salze von Sulfooxytria-zinium-, Sulfooxypyrimidinium- und Sulfooxypyridinium-hydroxid und ein Verfahren zur Herstellung derselben zur Verfügung. Diese Verbindungen sind nützlich in Säugern (z.B. Menschen und Haustiere) für die gleichen pharmakologischen und therapeutischen Zwecke wie die N-Oxide, von welchen diese abgeleitet sind, z.B. für die Behandlung von Hochdruck, kongestivem Herzversagen, Raynaudscher Krankheit, Gangrän und andern peripheren vaskulären Krankheiten.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung gehören zu einer speziellen Klasse von Salzen, welche als innere Salze bekannt sind, worin die sauren und basischen Gruppen, welche reagieren, um die Salzbildung herzustellen, im gleichen Molekül sind. Solche Salze können polar oder unpolar sein.
N-Oxide, entsprechend den neuen inneren Salzen, sind im Stand der Technik bekannt, und sie sind nützlich für die Behandlung von Hochdruck. So sind die Triazine in den US-Patenten 3 270 014 und 3 270 015 offenbart. Die Pyrimidine sind offenbartin den US-Patenten 3 461 461,3 383 248,
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3 973 016,3 464987 und im britischen Patent 1 486 682. Die Pyridine sind offenbart in den US-Patenten 4 021 562 und 4080 500.
Die vorliegende Erfindung stellt im speziellen eine Verbindung der Formel II zur Verfügung, worin a) Ri ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder NHR4, worin R4die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
b) R: und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit der Massgabe, dass, wenn R2 die Bedeutung hat von Wasserstoff, R3 nicht Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und umgekehrt, Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (unter Ausschluss der Ungesättigtheit an Kohlenstoffatom, welches direkt an das Stickstoffatom gebunden ist), Phenylalkyl, worin der Alkyl-Teil mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Rest, ausgewählt aus:
1-Aziridinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, Hexahydro-1 H-azepin-l-yl, Hexahydro-l(2H)-azocinyl, 4-Alkylpiperazinyl (worin der Alkyl-Teil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 3,6-Dihydro-l(2H)-pyridinyl- 3-Pyrrolin-l-yl, 2,3,4, 7-Tetrahydro-l H-azepin-l-yl und 3,4,7,8-Tetrahydro-l(2H)-azocinyl,
wobei diese heterozyklischen Reste gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Alkyl-Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und c) W und Y sind gleich oder verschieden und haben die Bedeutung von Stickstoff oder CH-Gruppen;
oder die tautomeren oder solvatisierten Formen davon.
Wenn W und Y beide CH-Gruppen bedeuten, so sind die Verbindungen der Formel II als Derivate von Pyridin benannt. Wenn W Stickstoff bedeutet und Y eine CH-Gruppe bedeutet oder umgekehrt, so werden die Verbindungen als Derivate von Pyrimidin benannt. Wenn W und Y beide Stickstoff bedeuten, so werden die Verbindungen als Derivate von 1,3,-5-Triazin benannt. Demnach fallen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in die Klassen von inneren Salzen von Sulfooxytriazinium-, Sulfooxypyri-midinium- und Sulfooxypyridinium-hydroxid. Die Verbindungen werden hierin grundsätzlich benannt gemäss dem Chemical Abstracts-Numerierungssystem. (Vergleiche Benennung und Indexierung von chemischen Substanzen während der 9. kollektiven Periode (1972-1976), ein Neudruck von Sektion IV aus dem Chemical Abstract, Band 76, Index Guide). So wird, falls Y und W CH-Gruppen bedeuten, Ri Amino bedeutet und R2 und R3 Methyl bedeuten, die Verbindung als inneres Salz von 2,6-Diamino-
4-(dimethy lamino)-1 -(suifooxy)-py ridinium-hydroxid bezeichnet. Die Numerierung beginnt mit der Sulfooxy-Gruppe gegen das andere Ringstickstoffatom. Dieses Nomenklatursystem kann ähnlich angewandt werden für die Triazinium- und Pyrimidinium-Derivate.
Demgemäss werden die Substituenten in den Triazinen numeriert, indem man mit der Sulfooxy-Gruppe beginnt und anschliessend das herkömmliche Prioritätssystem anwendet. Wenn Ri Amino bedeutet, R2 und R3 Propenyl und Wund Y Stickstoff bedeuten, wird die Verbindung als inneres Salz von 2,6-Diamino-4-(di-2-propenylamino)-1 -(sulfooxy)-1,3,
5-triazinium-hyroxid bezeichnet. Wenn Ri Dimethylamino bedeutet und wenn die anderen Substituenten gleich sind,
wird die Verbindung als inneres Salz von 6-Amino-2-(dimeth-
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ylamino)-4-(di-2-propenylamino)-l-(sulfooxy)-1,3,5-triazi-nium-hydroxid bezeichnet.
Bei den Pyrimidinen wird, falls Y eine CH-Gruppe bedeutet, W Stickstoff bedeutet, Ri Methyl bedeutet und N(R2)R3 die Bedeutung hat von 1-Pyrrolidinyl, die Verbindung als inneres Salz von 2-Amino-6-methyl-4-(l-pyrroli-dinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid bezeichnet. Gleichfalls werden bei den Pyridinen, worin W und Y CH-Gruppen bedeuten, falls Ri Methyl bedeutet und N(R2)R3 die Bedeutung hat von 1 -Pyrrolidinyl, die Verbindung als inneres Salz von 2-Amino-6-methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid bezeichnet. Wenn Ri Diethylamino bedeutet und die anderen Substituenten gleich sind, wird die Verbindung als inneres Salz von 6-Amino-2-(diethylamino)-4-( 1 -pyrrolidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid bezeichnet. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch die Formel IIa dargestellt werden. Verbindungen der Formeln II und IIa sind tautomer, mit Bezug aufeinander.
Die tautomeren Formen der Verbindungen (Formel IIa) werden als Triazine, Pyrimidine und Pyridine mit einem 2-Imino-Substituenten bezeichnet, z.B., wenn R Methyl bedeutet, W bedeutet Stickstoff, Y bedeutet eine CH-Gruppe und N(R2)R3 hat die Bedeutung von (4-Morpholinyl), wird die Verbindung der Formel IIa als 6-Methyl-4(-morpho-linyl)-l-(sulfooxy)-2(lH)-pyrimidinimin bezeichnet. Die Verbindungen werden hierin als innere Salze benannt und dargestellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können als Gemische von tautomeren Formen existieren, wobei die Zusammensetzung davon von der Natur der Substituenten und von der chemischen Umgebung der Verbindungen abhängig ist. Gewöhnlich überwiegt die innere Salz-Form.
Beispiele von Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und isomere Formen davon. Beispiel von Alkenyl sind Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl (Methallyl), 2-Butenyl (Crotyl), 3-Butenyl, 1,2-Dimethyl-allyl, 1,1-Dimethylallyl, 2-Ethylallyl, l-Methyl-2-butenyl,
2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butentyl, 3-Pentenyl, 2,
3-Dimethyl-2-butenyl, 1,1,2-Trimethylallyl, l,3-Dimethyl-2-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 2-Ethyl-2-pentenyl, 4,4-Dimethyl-2-pentenyl, 2-Heptenyl, 2-Octenyl, 5-Octenyl, 1,4-Dimethyl-4-hexenyl und ähnliches. Beispiele von Cycloalkyl sind Cyclopropyl,, 2-Methylcyclopropyl, 2, 2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diethylcyclopropyl, 2-Butylcy-clopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-propylcyclo-butyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethyl-cyclopentyl, 3-Pentylcyclopentyl, 3-tert-ButylcyclopentyI, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcaclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und ähnliches. Beispiele von Phenylalkyl sind Benzyl, Phenethyl,
1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl und ähnliches.
Beispiele von heterozyklischen Teilen innerhalb des
Bereiches dieser Erfindung, zusätzlich zu den weiter oben bereits erwähnten, sind 2-Methylaziridinyl, 2-Ethylaziri-dinyl, 2-(n-Propyl)aziridinyl, 2,3-Dimethylaziridinyl, 2,2-Di-methylaziridinyl, 2-Methylazetidinyl, 3-Methylazetidinyl,
2-Isopropylazetidinyl, 2,2-Dimethylazetidinyl, 3,3-Diethyl-azetidinyl, 2,4,4-Trimethylazetidinyl, 2,3,4-Trimethylaze-tidinyl, 2-Methylpyrrolidinyl, 3-Ethylpyrrolidinyl, 2-(n-Propyl)-pyrrolidinyl, 2,3-Diethylpyrrolidinyl, 3-Isopropyl-pyrrolidinyl, 2,3,5-Trimethylpyrrolidinyl, 3,4-Ethylpyrroli-dinyl, 2-Methylpiperidinyl, 4-Methylpiperidinyl, 3-Isopro-pylpiperidinyl, 4-Isopropylipiperidinyl, 2-Methyl-5-ethyl-piperidinyl, 3,5-DimethylpiperidinyI, 2,4,6-Trimethylpipe-ridinyl, 2,6-Dimethyl-4-octylpiperidinyI, 2,3,5-Triethyl-piperidinyl, 2-Ethylhexahydro-lH-azepin-l-yl, 4-Isopropyl-hexahydro-1 H-azepin-1 -yl, 3-Methylhexahydro-1 H-azepin-
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1-yl, 2,4-Dimethylhexahydro-l H-azepin-l-yl, 3,3-Dimethyl-hexahydro-1 H-azepin-l-yl, 2,4, 6-Tripropylhexahydro-lH-azepin-l-yl, 2-MethyIhexahydro-l(2H)-azocinyl, 5-Ethylhe-xahydro-l(2H)-azocinyl, 2,4-Di-isopropylhexahydro-l(2H)-azocinyl, 3,3-Diethylhexahydro-l(2H)-azocinyl, 2,5,-8-Tri-methylhexahydro-1 (2H)-azocinyl, 2-Ethyl-4-morpholinyl,
2-Methyl-5-ethyl-4-morpholinyI, 3,3-Dimethyl-4-4-morpho-linyl, 2,6-Dimethyl-4-morpholinyl, 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Isopropyl-1 -piperazinyl, 3-Ethyl-4-thiomorpholinyl, 2-Propyl-3,6-Dihydro-1 (2H)-pyridinyl und ähnliches. In ' jedem der obigen Beispiele von heterozyklischen Teilen ist die freie Valenz und daher der Punkt der Verbindung des Kohlenstoffatoms Nr. 4 des Ringes am heterozyklischen Stickstoffatom.
Diese neuen Verbindungen werden gebildet durch die Reaktion von Verbindungen der Formel I, worin Ri, R2 und R3 weiter oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril (CH3CN), mit einer latenten Sulfat-Quelle, wie etwa Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex, Triethylamin-schwefeltrioxid-Komplex, Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfuryl-chlorid, wie es im Formelschema A gezeigt ist. Der Ausdruck «latente Sulfat-Quelle», wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Tatsache, dass die Reaktanten, wie etwa Pyridinschwefel-trioxid-Komplex,-Triethylamin-Schwefeltrioxid-Komplex, Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfuryl-chlorid, nicht selbst Sulfat-Quellen sind, aber ein Sulfat bilden mit den N-l-Oxiden der Formel I, entweder direkt oder im Falle von Chlorsulfuryl-chlorid, im Anschluss an das Aufarbeiten mit einer wässrigen Base, wie etwa Natriumbicarbonat.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind gegebenenfalls nützlich in solvatisierter Form. Die Verbindungen dieser Erfindung bilden Komplexe mit Acetonitril, Dimethylformamid und ähnlichen inerten Lösungsmitteln. In flüssigen Formen der Verabreichung (z.B. intraparenteral) ist es gegebenenfalls bevorzugt, die Verbindungen dieser Erfindung in solvatisierter Form zu verwenden.
Die Verbindungen der Formel I sind beispielsweise nützlich für die Behandlung von Hochdruck, kongestivem Herzversagen, Raynaudscher Krankheit, Gangrän und weiteren peripheralen vaskulären Krankeiten. Sie werden zweckmässig oral oder parenteral (z.B. intravenös, intraperitoneal oder intramuskulär) verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich hergestellt, entsprechend den Verfahren, welche in den US-Patenten 3 464 987,3 382 248,3 461 461,3 270 014,3 910 928, 3 973 016,4 021 562 und 4 080 500 und im britischen Patent 1 486 682 beschrieben sind.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind hochaktiv als antihypertensive Mittel. Demgemäss sind sie nützlich für die Verabreichung an Säuger, einschliesslich den Menschen, wenn auch immer es wünschbar ist für medizinische oder veterinärische Zwecke, den Blutdruck zu senken. Menschen sind die am meisten bevorzugten Säuger für die Verabreichung dieser Verbindungen. Für die orale Verabreichung an Menschen können tägliche Dosen von 0,1 bis 100 mg pro Kilogramm pro Tag verwendet werden. Ein äquivalenter Dosisbereich für intraperitoneale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung kann ebenfalls verwendet werden. Wenn diese neuen Verbindungen oral verabreicht werden, werden sie bevorzugt als Tabletten Kapseln oder als flüssige Präparate formuliert, zusammen mit den herkömmlichen, pharmazeutischen Trägern, Bindemitteln und ähnlichem. Für die intraperitoneale Verabreichung sind pharmazeutisch annehmbare, sterile Suspensionen oder Lösungen bevorzugt.
Die Dosierungs-Behandlungsvorschrift für die Behandlung von Hochdruck unter Verwendung der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist ausgewählt in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren, einschliesslich dem Typ, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Säugers, der Ernsthaftigkeit des Zustandes und der speziellen, verwendeten Verbindung. Ein normal ausgebildeter Arzt oder Veterinär wird sofort die korrekte Menge der Verbindung zur Behandlung des Hochdruckes bestimmen und vorschreiben können. Bei einem solchen Vorgang kann der Arzt oder der Veterinär zuerst relativ geringe Dosen anwenden, und anschliessend kann er die Dosis erhöhen, bis eine maximal gewünschte Reaktion erhalten wird.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben antihypertensive Eigeschaften, überraschenderweise und unerwarteterweise sind sie potenter als jene der Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel I, speziell die Pyrimidin-Derivate, welche im US-Patent 3 461 461 offenbart sind, sind ebenfalls nützlich für die Behandlung von kongestivem Herzversagen, der Raynaudschen Krankheit, Gangrän und andern peripheralen, vaskulären Krankheiten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben ähnliche, aber überraschenderweise und unerwarteterweise potentere Eigenschaften und können auch für diese Zwecke verabreicht werden, unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Dosierungs-Behandlungsvorschrift.
Zudem sind die Verbindungen dieser Erfindung wegen dem rascheren Einsetzen der Wirkung nützlich für die Behandlung von hypertensiven Krisensituationen. Diese hypertensiven Krisensituationen erscheinen z. B. in Fällen von renalem Versagen (siehe z. B. A. J. Elberg et. al., Cardio-vascular Medicine, 497-502 (April <1979>). Rasch wirkende, Gefässerweiternde Mittel sind ebenso wirksam bei der Behandlung von refraktären Herzversagen (siehe N. H. Guther, New England Journal of Medicine, Band 291, Seiten 587-592 <1974>). Diese hypertensiven Krisensituationen sind erfolgreich behandelt worden mit Natriumnitroprussid, einem rasch wirkenden, Gefäss-erweiternden Mittel. (Vergleiche G. G. Rowe, et. al., American Heart Journal, Band 87, Seiten 83-87, <1974>). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in gleicher Weise verwendet werden für die Behandlung von hypertensiven Krisensituationen, Ein normal ausgebildeter Arzt oder Veterinär wird rasch die geeignete Dosierungs-Behandlungsvorschrift bestimmen, basierend auf den oben genannten Faktoren.
Die bevorzugte Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung ist die Verwendung als antihypertensive Mittel.
Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens, und sie werden zur Behandlung von hypertensiven Krisensituationen in der gleichen Art verwendet, mittels intravenöser Verabreichung. Ein normal ausgebildeter Arzt oder Veterinär wird rasch die geeignete Dosierungs-Behandlungsvorschriften bestimmen, basierend auf den weiter oben genannten Faktoren.
Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens, und welches im Formelschema A dargestellt ist, und wie es im besonderen in den folgenden Beispielen gezeigt wird.
Beispiel 1
2,6-Diamino-4-(l-piperidinyl)-l-(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz.
Verfahren A
Ein Gemisch von 1,00 g (0,00478 Mol) 2,4-Diamino-6-(l-piperidinyl)-pyrimidin-3-oxid und 1,50 g Pyridin-schwefel-trioxid-Komplex in 15 ml Dimethylformamid (DMF) wurde während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend im Vakuum
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Verfahren B
Ein Gemisch von 1,05 g 2,4-Diamino-6-(l-piperidinyl)-pyrimidin-3-oxid und 2,78 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 50 ml Chloroform und 4 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus DMF und Wasser kristallisiert und ergab 1,20 g (83%) des Titelproduktes.
Verfahren C
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-( 1 -piperidinyl)-pyrimidin-3-oxid, 1,11g (0,0096 Mol) Chlorsulfonsäure und 2,47 g (0,0191 Mol) Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um 1,2 g (86%) eines weissen Pulvers zu ergeben, welches sich gemäss DC. als rein erwies. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF und Ethylacetat, um 0,69 g an weissen Kristallen zu ergeben. Eine gereinigte Probe, kristallisiert aus Acetonitril, zersetzte sich bei einer Temperatur von 190 bis 195°C. Die Struktur der Verbindung, gebildet mittels diesem Verfahren, erwies sich mittels X-Ray-Kristallographie als ein Acetonitril-Komplex der Titelverbindung.
Beispiel 2
2-Amino-6-methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-l-(sulfooxy)-pyrimi-dinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g (0,0103 Mol) 2-Amino-4-methyl-6-(l-pyrrolidinyl)pyrimidin-3-oxid und 6,00 g Trimethyl-amin-schwefeltrioxid-Komplex in 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter Stickstoff während 2,5 Stunden rückflus-siert. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser verrieben und ergab 0,73 g des Produktes (26% Ausbeute). Dieses wurde mit Acetonitril verrieben, um 520 mg an 2-Amino-6-methyl-4-(l -pyrrolidinyl)- l-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben, welches sich bei einer Temperatur von 143°C zersetzte. Das C : H : N-Verhältnis betrug 38,95:5,30:20,79.
Beispiel 3
2-Amino-6-methyl-4-(4-morpholinyl)-1 -(sulfooxy)-pyri-midinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,33 g (0,0063 Mol) 2-Amino-4-methyl-6-(4-morpholinyl)pyrimidin-3-oxidund 1,83 g Pyridinschwe-feltrioxid-Komplex in 15 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünntem, wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser, Äther und schlussendlich mit Ethylacetat verrieben. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus DMF und Wasser und mit trok-kenem Ethanol behandelt. Die Ausbeute betrug 0,52 g (28% Ausbeute) an 2-Amino-6-methyl-4-(4-morpholinyl)-l-(sul-fooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, welches sich bei einer Temperatur von 232 bis 233°C zersetzte.
Das C : H : N : S-Verhältnis betrug 36,90:5,05:19,57:11,21.
Beispiel 4
2,6-Diamino-4-(di-2-propenylamino)-1 -(sulfooxy) 1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 3,00 g (0,0148 Mol) 2,4-Diamino-6-(di-2-propenylamino)-l,3,5-triazin-3-oxid und 4,50 g Pyridin-schwefeltrioxid in 3 ml DMF wurde während 2 Stunden gerührt. Wasser (240 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad während 4 Minuten erwärmt. Die weissen Kristalle wurden filtriert und getrocknet, um 3,20 g des Titelproduktes in einer Ausbeute von 71% zu ergeben. Die Kristalle erwiesen sich gemäss DC. als homogen. Eine Probe, umkristallisiert aus Methanol-Wasser, zersetzte sich bei einer Temperatur von 258°C.
Das C : H : N : S-Verhältnis betrug 35,57:4,72:27,73:10,47.
Beispiel 5
2,6-Diamino-4-( 1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazi-nium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(l-piperidinyl)-l,3,5-triazin-3-oxid und 1,5 g Pyridin-schwefeltrioxid-Kom-plex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten geschüttelt. Das Produkt wurde filtriert und wiederholt gewaschen mit Äther, um, nach dem Trocknen, 2,6-Diamino-4-( 1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 6
2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,-5-triazinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch vom 1,00 g 2,4-Diamino-6-(4-thiomor-phinyl)-l,3,5-triazin-3-oxid und 3,00 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten geschüttelt. Das Produkt wurde filtriert und mit Äther gewaschen, um 2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1 -(sulfooxy-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 7
2,6-diamino-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 2,4-Diamino-6-(4-methyl-l-pipe-razinyl)-1,3,5-triazin-3-oxid und 6,00 g Trimethylaminschwe-feltrioxid-Komplex in 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert. Das Gemisch wurde anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser behandelt und ein zweites Mal mit Acetonitril, um 2,6-Diamino-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 8
2-Amino-6-methyl-4-(3,6-dihydro-l (2H) -pyridinyl)-l-sulfooxy)-!,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-4-methyl-6-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl)-triazin-3-oxid, 1,50 g Chlorsulfonsäure und 2,5 g Di-isopropylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumcar-bonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF und Ethylacetat, um das gereinigte 2-Amino-6-Methyl-4-(3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
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Beispiel 9
2-Amino-6-ethyl-4-(diethylamino)-1 -sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,5 g 2-Amino-4-ethyl-6-(diethylamino)-l,3,5-triazin-3-oxid und 2,0 g Pyridin-schwefeltrioxid-Kom-plex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten geschwenkt. Der Festkörper wurde filtriert und wiederholt mit Äther gewaschen, um, nach dem Trocknen, 2-Amino-6-ethyl-4-(diethylamino)-l-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 10
2-Amino-6-(propylamino)-4-(ethylmethylamino)-l-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,05 g 2-Amino-4-(propylamino)-6-ethylmethylamino)-1,3,5-triazin-3-oxid und 2,7 5 g Trimethyl-amin-schwefeltrioxid-Komplex in 50 ml Chloroform und 4 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus DMF und Wasser kristallisiert, um 2-Amino-6-(propyl-amino)-4-(ethylmethylamino)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 11
2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimi-dinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(4-thiomorpho-linyl)-pyrimidin-3-oxid und 1,50 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten geschwenkt. Das feste Produkt wurde filtriert und wiederholt mit Äther gewaschen, um, nach dem Trocknen, 2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1 -(sul-fooxy)pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 12
2,6-Diamino-4-(benzylmethylamino)-l-(sulfooxy)-pyrimi-dinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(benzylmethyl-amino)-pyrimidin-3-oxid, 1,15 g Chlorsulfonsäure und 2,50 g Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um 2,6-Diamino-4-(benzylmethylamino)-l-(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 13
2,6-Diamino-4-(di-2-propenylamino)-1 -(sulfooxy)-pyrimi-dinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 2,4-Diamino-6-(di-2-propenyl-amino)-pyrimidin-3-oxid und 6,00 g Trimethylamin-schwe-feltrioxid-Komplex in 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert. Das Gemisch wurde anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser behandelt und anschliessend wieder mit Acetonitril behandelt, um 2,6-Dia-mino-4-(di-2-propenylamino)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 14
2- Amino-6-methyl-4-(3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl)-1 -(sul-fooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g l-Amino-4-methyl-6-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl)-pyrimidin-3-oxid, 1,15 g Chlorsulfonsäure und 2,50 g Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um 2-Amino-6-methyl-4-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl)-l-(sul-fooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 15
2-Amino-6-(n-butylamino)-4-(4-morpholinyl)-1 -(sul-fooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-4-(n-butylamino-6-(4-morpholino)-pyrimidin-3-oxid und 1,50 g Pyridin-schwefel-trioxid-Komplex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und zusammen mit Wasser während einigen Minuten umgeschwenkt. Das feste Produkt wurde filtriert und wiederholt mit Äther gewaschen, um, nach dem Trocknen, 2-Amino-6-(n-butylamino)-4-(4-morpholino)-1 -(sulfo-oxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 16
2,6-Diamino-4-(3-pyrrolin-l-yl)-l-(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(3-pyrrolin-1 -yl)-pyrimidin-3-oxid und 2,75 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 50 ml Chloroform und 4 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus DMF und Wasser kristallisiert, um 2,6-Diamino-4-(3-pyrrolin-l-yl)-l-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 17
2,6-diamino-4-(l -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00g 2,6-Diamino-4-(l-piperidinyl)-pyridin-l-oxid und 1,50 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex in 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten umgeschwenkt. Das feste Produkt wurde filtriert und wiederholt mit Äther gewaschen, um,
nach dem Trocknen, 2,6-Diamino-4-(l-piperidinyl)-l-(sul-fooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 18
2-Amino-6-(methylamino)-4-(4-thiomorpholinyl)-1 -(sul-fooxy)-pyridinium-hyd_roxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,05 g 2-Amino-6-(methylamino)-4-(4-thiomorpholinyl)-pyridin-l -oxid und 2,75 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-KompIex in 50 ml Chloroform und 4 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus DMF und Wasser kristallisiert, um 2-Amino-6-(methyl-amino)-4-(4-thiomorpholinyl)-1 -(sulfooxy)-py ridinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 19
2,6-Diamino-4-(4-morpholinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 2,6-Diamino-4-(4-morpholinyl)-pyridin-l-oxid und 6,00 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex und 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser behandelt und anschliessend mit Acetonitril, um 2,6-Diamino-4-(4-morpholinyl)-l-(sulfooxy)-pyridi-nium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
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Beispiel 20
2-Amino-6-methyI-4-(4-ethyl-l-piperazinyl)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-6-methyl-4-(4-ethyl-l -piperazinyl)-pyridin-l-oxid, 1,15 g Chlorsulfonsäure und 2,50 g Di-isopropylethylamin und 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um 2- Amino-6-methy[-4-(4-ethyI-1 -piperazinyl)- l-sul-fooxy-pyridinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 21
2,6-Diamino-4-(2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-l-yl)-l-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(2,3,4,7-tetra-hydro-1 H-azepin-1 -yl)-l ,3,5-triazin-3-oxid, 1,00 g Chlorsulfuryl-chlorid und 2,5 g Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF und Ethylacetat, um gereinigtes 2,6-Diamino-4-(2,3,4,7-tetrahydro-1 H-azepin-1 -yl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 22
2-Amino-6-methyl-4-(3,4,7,8-tetrahydro-l(2H)-azocinyl)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-6-methyl-4-(3,4,7,8-tetrahydro-1 -(2H)-azocinyl)-pyridin-1 -oxid, 1,00 g Chlorsulfonsäure und 2,5 g Di-isopropylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF und Ethylacetat, um das gereinigte 2-Amino-6-methyl-4-(3,4,7,8-tetrahydro-1 (2H)-azocinyl)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 23
6-Amino-2-(isopropylamino)-4-(6-methyl-2,3,4,7-tetra-hydro-1 H-azepin-1 -yl)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 6-Amino-2-(isopropylamino)-4-(6-methyl-2,3,4,7-tetrahydro-1 H-azepin-1 -yl)-pyridin-1 -oxid und 6,00 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert. Das Gemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser behandelt und ein zweites Mal mit Acetonitril, um 6-Amino-2-(isopropylamino)-4-(6-methyl-2,3,4,7-tetra-hydro-1 H-azepin-1 -yl)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, innere Salze, zu ergeben.
Beispiel 24
2,6-Diamino-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(4-methyl)-1 -piperazinyl)-pyrimidin-3-oxid, 1,50 g Chlorosulfonsäure und 2,5 g Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF und Ethylacetat, um gereinigtes 2,6-Diamino-4-(4-
methyl-1 -piperazinyl )-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 25
2,6-Diamino-4-(dicyclohexylamino)-l -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,5 g 2,4-Diamino-6-(dicyclohexyl-amino)-l,3,5-triazin-3-oxid und 2,0 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten umgerührt. Der Festkörper wurde filtriert und wiederholt mit Äther gewaschen, um,
nach dem Trocknen, 2,6-Diamino-4-(dicyclohexylamino)-l-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 26
2-Amino-6-methyl-4-(cyclooctylamino)-l-(sulfooxy)-pyri-midinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-4-methyl-6-(cyclooctyl-amino)-pyrimidin-3-oxid, 1,00 g Chlorsulfonsäure und 2,5 g Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF und Ethylacetat, um gereinigtes 2-Amino-6-methyl-4-(cyclooctylamino)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 27
2,6-Diamino-4-(2-octenylamino)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazi-nium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 2,4-Diamino-6-(2-octenylamino)-1,3,5-triazin-3-oxid und 6,00 g Trimethylamin-schwefel-trioxid-Komplex in 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert. Das Gemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser verrieben und ein zweites Mal mit Acetonitril, um 2,6-Diamino-4-(2-octenyl-amino)-l-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 28
2,6-Diamino-4-((3-phenyl-1 -propyl)amino)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,6-Diamino-4-((3-phenyl-l-propyl)amino)-pyridin-1 -oxid, 1,50g Chlorsulfonsäure und 2,5 g Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF und Ethylacetat, um gereinigtes 2,6-Diamino-4-((3-phenyl)-1 -propyl)amino)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
Beispiel 29
2,6-Diamino-4-(3-hexenylamino)-1 -(sulfooxy)-pyridi-nium-hydroxid, inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,5 g 2,6-Diamino-4-(3-hexenylamino)-pyridin-l-oxid und 2,0 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten umgeschwenkt. Der Festkörper wurde fil5
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Beispiel 30
Unter Verwendung der Verfahren, welche in den obenstehenden Beispielen dargelegt sind, und beginnend mit dem passenden 3-Oxid, wurden alle der Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert.
Beispiele von hergestellten Triazin-Derivaten sind die folgenden:
2,6-Diamino-4-(hexahydro-1 (2H)-azocinyl)-1 -sulfooxy-tria-zinium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-6-methyl-4-( 1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-tria-zinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-( 1 -azetidinyl)-(sulfooxy)-l ,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(diethylamino)-l -(sulfooxy)-1,3,5-triazi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-((benzylethylamino)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-tria-zinium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-6-methyl-4-(di-2-propenylamino)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(di-isopropylamino)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-tria-zinium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-6-(n-hexyl)-4-(4-thiomorpholinyl)-1 -(sulfooxy)-triazinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(4-morpholinyI)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-4-(hexahydro-1 -(2H)-azocinyl)-6-methyl-1 -(sul-fooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz; 2-Amino-6-ethyl-4-( 1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-6-(n-butyl)-4-( 1 -azetidinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-tria-zinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-4-(benzylethylamino)-2-(n-pentyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz; 6-Amino-4-(benzylethylamino)-2-(n-hexyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(ethylamino)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(n-octylamino)-l-(sulfooxy)-l,3,5-triazi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(2,3,5-triethylpieridinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(4-ethyl-1 -piperazinyl)-(sulfooxy)-1,3,5-tria-zinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-2-ethyl-4-(2-methylhexahydro-1 (2H)-azocinyl)-1 -(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(3-isopropyl-1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz; 6-Amino-2-(n-propyIamino)-4-(2-ethyl-1 -aziridinyl)-1 -(sul-fooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(3-ethyl-4-thiomorpholinyl)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(cyclopropylamino)-1 -(sulfooxy)-1,3,5-triazi-nium-hydroxid, inneres Salz.
Beispiele von hergestellten Pyrimidin-Derivaten sind die folgenden:
2,6-Diamino-4-(hexahydro-1 (2H)-azocinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-6-methyl-4-( 1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(l-azetidinyl)-l-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(diethylamino)-l-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(benzylethylamino)-1 -(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(di-2-butenylamino)-1 -(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(di-n-propylamino-1 -(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(3-methyl-4-thiomorpholinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(3,6-dihydro-1 (2H)-pyridiny 1)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(4-morpholinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-4-(hexahydro-1 -(2H)-azocinyl)-6-methyl-1 -(sul-fooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz; 2-Amino-6-ethyl-4-(l-piperidinyl)-l-(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz;
6-(n-Octyl)-2-amino-4-(l-pyrroIidinyl)-l-(sulfooxy)-pyrimi-dinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-4-(4-morpholinyl)-2-(n-pentyl)-l-(sulfooxy)-pyri-midinium-hydroxid, inneres Salz; 6-Amino-4-(benzylethylamino)-2-(n-hexyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz; 2-Amino-4-(di-2-propenylamino)-6-methyl-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(n-octylamino)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(2,3,5-triethylpiperidinyl)-l-(sulfooxy)-pyri-midinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(dimethylamino)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(4-ethyl-1 -piperazinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimi-dinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-2-ethyl-4-(2-methylhexahydro-1 (2H)-azocinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(3-isopropyl-1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz; 6-Amino-2-(n-propylamino)-4-(2-ethyl-1 -aziridinyl)-1 -(sul-fooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(2-ethyl-4-thiomorpholinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz; 6-Amino-2-ethyl-4-(3-methylazetidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimi-dinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-2-methyl-4-(diethylamino)-l-(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(dicyclohexylamino)-1 -(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz.
Beispiele von hergestellten Pyridinium-Derivaten sind die folgenden:
2,6-Diamino-4-(hexahydro-1 (2H)-azocinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-2-methyl-4-( 1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-( 1 -azetidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(diethylamino)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(l-pyrrolidinyl)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(di-n-butylamino)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(di-n-propylamino)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
645 626
2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridi-nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(3,6-dihydro-l-(2H)-pyridinyl)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(2,3-dimethyl-pyrrolidinyl)-(sulfooxy)-pyri- s dinium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-6-methyl-4-(hexahydro-1 -(2H)-azocinyl)-1 -(sul-fooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-6-ethyl-4-( 1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz; io
2-Methyl-6-amino-4-( 1 -azetidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-2-methyl-4-(diethylamino)-1 -(sulfooxy)-pyridi-nium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-2-isopropyl-4-(4-morpholinyl)-1 -(sulfooxy)-pyridi- 15 nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(di-n-hexylamino)-1 -(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(dicyclopentyIamino)-1 -(sulfooxy )-pyridi-nium-hydroxid, inneres Salz.
Entsprechend wurde jede der verschiedenen Verbindungen der Formel II innerhalb des Bereiches dieser Erfindung mit diesen Mitteln hergestellt.
Formeln
Formel
R-,
oso2oh
N\^NH
IIa
/N\
R2 R3
Formelschema A
35
40
W
0S020 9
II
II
B

Claims (9)

  1. 645 626
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der Formel 11
    oso2o 0
    worin a) Ri ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder NHR4, worin R4 die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    b) R2 und R3 sind gleich oder verschieden und haben die Bedeutung von Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit der Massgabe, dass, wenn R2 die Bedeutung hat von Wasserstoff, R3 nicht Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und umgekehrt, Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
    unter Ausschluss der Ungesättigtheit am Kohlenstoff,
    welcher direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, Phenyl-alkyl, worin der Alkyl-Teil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen der R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    1-Aziridinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, Hexahydro-1 -Hazepin-1 -yl, Hexahydro-1 (2H)-azocinyl, 4-Alkylpiperazinyl, worin der Alkyl-Teil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 3,6-Dihydro-l(2H)-pyridinyl, 3-Pyrrolin-l-yl, 2,3,4, 7-Tetrahydro-lH-azepin-l-yl und 3,4,7,8-Tetrahydro-l(2H)-azocinyl,
    wobei diese heterozyklischen Reste gegebenenfalls substituiert sind durch 1 bis 3 Alkyl-Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und c) W und Y sind gleich oder verschieden und haben die Bedeutung von Stickstoff oder CH-Gruppen;
    oder die tautomeren oder solvatisierten Formen davon.
  2. 2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W und Y CH-Gruppen bedeuten.
  3. 3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W oder Y Stickstoff bedeutet und dass der
    - andere Rest eine CH-Gruppe ist.
  4. 4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W und Y beide Stickstoff bedeuten.
  5. 5. Eine Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass W Stickstoff bedeutet, Y hat die Bedeutung einer CH-Gruppe, Ri bedeutet Amino, R2und R3 bilden mit dem Stickstoff den Rest 1-Piperidinyl, und die Verbindung ist 2,6-Diamino-4-( 1 -piperidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz.
  6. 6. Eine Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass W Stickstoff bedeutet, Y ist eine CH-Gruppe, Ri bedeutet Methyl, R2 und R3 bilden mit dem Stickstoff den Rest Pyrrolidinyl, und die Verbindung ist 2-Amino-6-methyl-4-( 1 -pyrrolidinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz.
  7. 7. Eine Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass W Stickstoff bedeutet, Y bedeutet eine CH-Gruppe, Ri bedeutet Methyl, R2 und R3 bilden mit dem Stickstoff den Rest 4-Morpholinyl, und die Verbindung ist 2-Amino-6-methyl-4-(4-morpholinyl)-1 -(sulfooxy)-pyrimidi-nium-hydroxid, inneres Salz.
  8. 8. Eine Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri die Bedeutung hat von Amino, R2 und R3 bedeuten 2-Propenyl, und die Verbindung ist 2,6-Diamino-4-(di-2-propenylamino)-l-(sulfooxy)-l, 3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    II
    pso2oe vv,
    r dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I ?
    r1 i nh2
    tY
    T
    worin alle Variablen wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einer latenten Sulfat-Quelle in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
CH130681A 1980-03-10 1981-02-26 Innere salze von sulfooxytriazinium-, sulfooxypyrimidinium- und sulfooxypyridinium-hydroxid. CH645626A5 (de)

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