DE1620582A1 - Verfahren zur Herstellung von Triazinaethern - Google Patents

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Frankfurt a. M.-Höchst

Auuionslraiie 58 - Tel. 31 26 49

5. Fc¹:. ⁴365

Unsere Ur. 11313

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Iriazinäthern .

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,3,5-Iriazinäthern der Formel

N-R,

in welcher R₁ Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkaralkyl-, Alkoxyaralkyl- oder Halogenaralkylgruppen bedeutet, Rg niedere Dialkylamino-, Dialkenylamino-, N-alkylalkenylamino-

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BAD ORIGINAL

gruppen oder die heterocyclischen Äthyl enimino-, Trimethylenimino-, Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Hexahydroazepyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino- oder Morpholingruppen darstellt, wobei jede dieser heterocyclischen Gruppen an den Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedere Alkylgruppen als Substituenten tragen kann und wobei R₂ über das Stickstoff atom an den Ring gebunden ist, R_ Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl oder Aralkylgruppen und R, niedere Alkyl-, Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkaralkyl-, Alkoxyaralkyl- oder niedere Halogenaralkylgruppen bedeutet. R^, R, und R* oder jeweils zwei von diesen können gleich oder verschieden sein. Wenn Rg niedere Dialkylamino- oder Dialkenylaminogruppen bedeutet, können die jeweils enthaltenen Alkyl- oder Alkenylgruppen gleich oder verschieden sein. Wenn R« ein heterocyclischer Rest ist, können die an diesen gebundenen Alkylgruppen ebenfalls alle oder jeweils zwei gleich oder verschieden sein. Wenn R-^, R, und/oder R, Alkylgruppen sind, können auch diese die gleichen oder andere sein als die an R₂ gebundenen Alkylgruppen.

Beispiele für niedere Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octylgruppen und deren isomere Formen« Beispiele für niedere Alkenylgruppen sind Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl (Methallyl), 2-Butenyl (Crotyl), 3-Butenyl, 1,2- und 1,1-Dimethylallyl, 2-Äthylallyl, 1-, 2- und 3-Methyl-2-butenyl, 3-Pentenyl, 2,3- bzw. l,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,1,2-Trimethylallyl, ΙΑ thyl-2-butenyl, 4-Methyt-, 2-Äthyl- bzw. 4,4-Dimethyl-2-pentenyl, 2-Heptenyl, 2-Oetenyl, 5-Octenyl, 1,4-Diißethyl-4-hexenyl und dergleichen. Beispiele für niedere Alkinylgruppen sind 2-Propinyl (Propargyl), l-Methyl-2-propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-butinyl, l-Methyl-3-butinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 3-Hexinyl und dergleichen. Beispiele für niedere Alkoxyalkylgruppen sind 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-Hexyloxyäthyl, 2-Octyloxyäthyl, 2- und 3-Methoxypropyl, 3-Propoxypropyl, 2-Methoxy-, 3-Äthoxy- bzw. 4-Butoxybutyl, 2-Äthoxyhexyl, 3-Methoxy-3-methylpentyl, 4-Methoxyoctyl und dergleichen. Beispiele für nieder« Cycloal-

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kylgruppen sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclo-, 2,2-Dimethyloyclo-, 2,3-Dxäthylcyclo- und 2-Butylcyclopropyl, Cydobutyl-, 2-Methyl-, 3-Propyl- und 2,3,4-Iriäthyl cyclobutyl, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethyl-, 5-Pentyl- und 3-

tert. Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert. Butyl-, 3-Isopropyl- und 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen. Beispiele für niedere Arylgruppen sind Phenyl, l-Naphthyl und 2-Na.phthyl. Beispiele für niedere Alkarylgruppen sind o-Iolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, m-Äthylphenyl, p-tert. Butylphenyl, die isomeren Formen von Xylyl, die isomeren Formen von Trimethylphenyl, 4-Methyl-1-naphthyl, 6-Propyl-2-naphthyi, 2,4,5,7-Tetramethyl—1-naphthyl und dergleichen. Beispiele für niedere Äralkylgruppen sind Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 6-Phenylhexyl, 5-Phenyl-2-methyl-pentyl, l-Naphthylmethyl, 2-(l-Uaphthyl)äthyl, 2-(2-liaphthyl)äthyl und dergleichen. Beispiele für niedere Alkaralkylgruppen sind o-, m- bzw. p-Tolylmethyl, 4-tert. Butylphenylmethyl, 2-(p-Tolyl)äthyl, l-(m-Tolyl) äthyl, 3-(o-Äthylphenyl)propyl, 4—Methyl-1-naphthylmethyl, 6-tert.-Butyl-2-naphthylmethyl und dergleichen. Beispiele für niedere Alkoxyaralkylgruppen sind o-, m- bzw. p-Methoxybenzyl, 2-(m-Methoxyphenyl)äthyl, 3-(p-Äthoxyphenyl)propyl, 4-(p-tert.-Butoxyphenyl)butyl, 4-Methoxy-l-naphthylmethyl und dergleichen. Beispiele für niedere Halogenaralkylgruppen sind o-Chlorbenzyl, mjj'luorbenzyl, p-Brombenzyl, 2-(m-Jodphenyl)äthyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 6-Brom-l-naphthylmethyl, 4-(p-Chlorphenyl) butyl und dergleichen.

Beispiele für heterocyclische Gruppen innerhalb von R^, außer den oben bereits erwähnten, sind 2-Methyl-, 2-Äthyl-, 2-Butyl-, 2,3-bzw. 2,2-Dimethyläthylenimxno, 2- bzw. 3-Methyl-, 2-Octyl-, 2,2-Dimethyl-, 3_f3-Diäthyl-, 2_i4,4-Trimethyl- und 2,3,4-Irimethyltrimethylenimxno, 2-Methyl-, 3-Butyl-, 2-Isohexyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,2-Dimethyl-, 2,5-Diäthyl-, 3-tert.-Butyl-, 2,3,5-Trimethyl- und 3,4-Dioctyl, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 3-1sopropyl-, 4-tert.-Butyl-, 2-Methyl-5-äthyl, 3»5-Dipentyl-,

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2,4,6-Trimethyl-, 2,6-Dimethyl-4-octyl- und 2,3,5-Triäthylpiperidin, 2-Äthyl-, 4-tert.-Butyl-, 3-Heptyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,3-Dimethyl- und 2,4,6-Tripropylhexahydroazepinyl, 2-Methyl-, 5-Butyl-, 2,4-Diisopropyl-, 3,3-Diäthyl- und 2,5, 8-Trimethylheptamethylenimino, 3-Methyl-, 2,9-Diäthyl- und 4-Isooctyloctamethylenimino, 2-Athyl-, 2-Methyl-5-äthyl-, 3,3-Dimethyl- und 2, 6-ditert. Butylmorpholino und dergleichen. In jedem der obengenannten Beispiele für heterocyclischen Gruppen ist das heterocyclische Stickstoffatom des Triazinrings die freie Valenz und damit die Verbindungsstelle zu dem Kohlenstoffatom.

Die neuen l,3»5-!riazinäther der Formel I sind Amine und existieren in Form der freien Base oder in Form von Säureanlagerungsverbindungen je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden beständige Protoniumverbindungen, d.h. Mono- oder Disäure-Anlagerungssalze, bei Neutralisation mit geeigneten Säuren, z.B. Salz-, Brom-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glycol-, Bernstein-, Nikotin-, Weinstein-, Malein-, Apfel-, Pamon-, Methansulfon-, Cyclohexansulfamin-, Pikrin- und Milchsäure und dergleichen. Diese Säureanlagerungssalze sind geeignet für die Aufarbeitung der freien Basen. Die freien Basen sind gute Säureacceptoren bei der Neutralisierung unerwünschter Säure oder zur Absorption einer Säure, welche sich in einer chemischen Reaktion bildet, z.B. einer Halogenwassers to ff abspaltung, in welcher Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden.

Die neuen Verbindungen mit der Formel I bilden Salze mit Kieselfluorwasserstoffsäure, welche als Mottenschutzmittel geeignet sind, entsprechend den U.S.-Patentschriften 1.915.334 und 2.075.359. Außerdem bilden sie Salze mit Thiocyansäure, welche mit Formaldehyd unter Bildung von Harzen kondensieren, welche sich als Beizverhinderungsmittel nach den U.S.-Patentschriften 2.425.320 und 2.606.155 eignen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I "bilden außerdem Salze mit Penicillinen. Diese Salze haben Losiiehkeitseigenschaften, welche sie für die Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzyl-Penieillinen geeignet machen. Die genannten Salze lassen sich entweder durch Neutralisieren der freien Basen einer Verbindung mit der Formel I mit der freien Säureform eines Penicillins herstellen oder durch einen metathetischen Austausch des Anions eines Säureanlagerungssalzes einer Verbindung mit der Formel I, z.B. dem Chlorion eines Hydrochlorids, mit der anionischen Form eines Penicillins herstellen.

Die Verbindungen mit der Formel I wirken bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, als orale und parenterale antihpertensive Mittel, die gefäßerweiternde Wirksamkeit aufweisen und den Blutdruck senken. Sie sind auch für Schockbehandlungen geeignet. Aui3erdem eignen sie sich als Mittel zur Senkung der Sekretion und zur Beruhigung des zentralen Nervensystems. Zu diesem Zwecke kann man sie in Form der freien Basen oder in Form der Säureanlagerungssalze in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger in festen oder flüssigen Dosierungsformen wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen, Körnchen, Syrups, Elixieren, Zäpfchen, sterilen wässrigen oder pflanzliehen Öldispersionen für die parenterale Verwendung und dergleichen, allein oder mit anderen Drogen gemischt, verwenden.

Die neuen 1,5»5-Triazinäther mit der Formel I lassen sich durch ein Verfahren herstellen, welches darin besteht, daß man ein l,2-Dihydro-l-hydroxy-l,5_f5-triazin mit der Formel

BAD ORiGiNAL

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in welcher B., , Rp und R~ die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem organischen Halogenid mit der Formel R^-X mischt, worin R. die gleiche Bedeutung \*ie oben hat und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Organische Halogenide mit der Formel R/-X sind bekannte Verbindungen, die z.B. durch Reaktion des entsprechenden Alkohols mit einem Phosphorhalogenid, durch Halogenieren eines geeigneten gesättigten Kohlenwasserstoffs oder durch Addition eines Halogenwasserstoffs an einen geeigneten ungesättigten Kohlenwasserstoff hergestellt werden können. Es wurde beobachtet, daß die organischenJodide gewöhnlich die reaktionsfähigsten und die organischen Chloride die am wenigsten reaktionsfähigen Reaktionsteilnehmer bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind, während die organischen Bromide in dieser Hinsicht gewöhnlich eine Mittelstellung einnehmen. Es wurde ferner beobachtet, daß 2-Alkenyl(Allyl), 2-Alkinyl- und Benzyl-Halogenide gewöhnlich stärker reaktionsfähig sind als organische Halogenide, die nicht dieser Struktur entsprechen. 1-Alkenyl(vinyl)- und 1-Alkinyl-halogenide werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren wegen ihrer geringen Reaktionsfähigkeit nicht verwendet. Beispiele für geeignete organische Bromide sind Methai-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 1-Äthylpropyl-, 1-Methylbutyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl—, 1-Äthylbutyl-, 2-Methylpentyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1,2-Dimethylallyl-, 2-Äthylallyl-, 1-, 2-baw.3-Methyl-2-butenyl-, 2,3- bzw. l,3-Dimethyl-2-butenyl-_t l-Äthyl-2-butenyl-, 4-Methyl-2-pentenyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, l-Methyl-2-propinyl-, 3-Butinyl-, l-Methyl-3-butinyl-, 3-Pentinyl-, 4-Pentinyl-, 3-Hexinyl-, 2-Methyl-3-pentinyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Methylcyclopentyl-, 2-, 3- und 4-Methylcyclohexyl-, 2-, 3- bzw. 4-Äthylcyolopentyl-, 3-Isopropyl-eyclopentyl-, 2,3-Dimethylcyclohexyl-, Oycloheptyl-, Cyclooctyl-, 4-Tert.-Butylcyclohexyl-, Cyclononyl-, Cydodecyl-, Beneyl-,

009816/1803 "»«wo««.

Phenäthyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-ITaphthylmethyl-, 0-, m- bzw. p-Methylbenzyl-, 2-(p-Tolyl)athyl-, 4-Methyl-lnaphthylmethyl-, 2,4-Xylylmethyl-, 0-, m- bzw. p-Methoxy-• benzyl-, 4-Methoxy-l-naphthylmethyl-, o-Ghlorbenzyl-, m-Fluorbenzyl- und p-Brombenzyl-bromid und dergleichen. Die geeigneten organischen Chloride und Jodide entsprechen den vorstehend genannten Bromiden.

1,2-Dihydro-l-hydroxy-l,3,5-triazine der Formel II lassen sich durch Oxydation eines 1,3»5-Triazins der Formel

III

in der R₁, R« und R^ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben, aufweisen, mit einer Percarbonsäure oxydieren. Für diesen Zweck bevorzugt man besonders die Perbenzoesäu— ren der Formel

CO₅H

L f*n

in welcher Y Halogen, niedere Alkyl- oder Alkoxy- oder Nitrogruppen und η 0 bis 5 bedeutet. Für diese Oxydation lassen sich jedoch auch andere Percarbonsäuren verwenden. Beispiele für andere geeignete Percarbonsäuren sind Per-

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BAD ORIG'NAL

ameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure, Perkamphersäure und dergleichen.

Triazine (Guanamine) der Formel III sind bekannte Verbindungen und lassen sich in bekannter Weise herst eilen/Smolin u.a., "s-Triazine und Derivate", Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y.S. 222-33 (1959)7· Z.B. lassen sie sich dadurch herstellen, daß man ein Biguanid der Formel

NH NH

Il Il JJ

R₂-C-NH-C-N

in der Rp und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsäureester, einem Carbonsäurehalogenid, einem Carbonsäureanhydrid oder einem Nitril umsetzt; /"z.B. Shapiro u.a., J.Am. Chem. Soc. 79, 5064-71 (1957); Shapiro u.a., J.Am. Chem. Soc. 81, 3996-4000 (1959), Overberger u.a., J.Am. Chem Soc. 76, 1061-5 (1954), Shapiro u.a., J. Org. Chem. 26, 68-74, 3331-4 (1961), Cockburn, Can. J. Chem. 35, 1285-92 (1957), JBamberger u.a., Ber. Deut. Chem. 25, 525-33 (1892), U.S.-Patentschriften 2.427.314 und 2.777.848J. Z.B. wird 2-Anilin-4-dimethylamino-6-methyl-1,3,5-triazin dadurch hergestellt, daß man l,l-Dimethyl-5-phenylbiguanid (Formel V, R₂ = Dirnethylamino; R^ = Phenyl) mit Acetylchlorid in Gegenwart von Natriumhydroxyd umsetzt L z.B. Shapiro u.a., J.Org. Chem., 26, 68-74 (1961)J Ferner wird 2-Amino-4-methyl-6-piperidino-l,3,5-Triazin dadurch hergestellt, daß man 1,1-Pentamethylen-biguanid (Formel V, R₂ = Piperidino, R, = Wasserstoff) zuerst mit Essigsäureanhydrid und dann mit Natriumhydroxyd umsetzt /"z.B. Cockburn u.a. Can. J. Chem. 35, 1285-92/1957)J.

Andere Beispiele für Biguanide mit der Formel V, welche sich für die Herstellung von Triazinen der Formel III

009816/1803 ^{SAD 0RlGmAL}

eignen, sind 1,1-Dimethyl-, 1,1-Diäthyl-, 1,1-Dipropyl-, 1,1-Dibutyl-, 1,1-Di-tert.-butyl-, 1,1-Diallyl-, 1-Allyl-1-methyl-, 1-A* thyl-l-( 2-methallyl)-, 1, l-Di-4-hexenyl-, 1,1-Äthylen-, !,l-Trimethylen-, 1,1-Tetramethylen-, l,l-(l,l-Dimethyltetramethylen)-, 1,1-(2,3-Dioctyltetra-methylen)-, l,l-(4-Äthyl-l-methylpentamethylen)-, l,l-(l,3,5-Irimethylpentamethylen)-, 1,1-Hexamethylen-, 1,1-Octamethylen-, l,l-(3-0xapentamethylen)-, 1,1,5-Trimethyl-, 5-Butyl-l,l-diäthyl-, 1,1,5-Triallyl-, l-Allyl-5-oyolobutyl-l-äthyl-, 5-Cyclohexyl-l,1-pentamethylen-, 5-(2,6-Dimethylphenyl)-1,1-(3-oxapentarnethylen)- und l,l-Diallyl-5-phenäthylbiguanid und dergleichen. Andere Beispiele für Säurehalogenide und -anhydride und Beispiele für Ester und Nitrile, welche sich mit Biguaniden der Formel V unter Bildung von Triazinen der Formel II umsetzen lassen, sind Äthylformiat, Äthylacetat, Äthylpropionat, ButyrylChlorid, Octancarboneäuremethylester, Äthylacrylat, Acrylsäurechlorid, 4-Hexensäurechlorid, 4-Methyl-2-octencarbon8äureπlethylester, Äthyl-3-äthoxypropionat, Isopropoxyacetonitril, 2-Propoxypropionitril, 5-Methoxypropionylchlorid, Methyl-cyclopropancarboxylat, Cyclohexancarbonylchlorid, Äthyl-4-tert.-butylcyclohexanoarboxylat, Methylbensoat, p-Tolylchlorid, Äthyl-2,6-dimethylbensoat, 1-Naphthallncarbonsäure-äthylester, Äthylphenylacetat, p-Chlorbensoylchlorid, Methyl-p-brombensoat, Äthyl-o-äthylphenylacetat und dergleichen.

Alle vorstehend erwähnten Biguanide der Formel V, welche sich IUr die Herstellung der Triasine der Formel III eignen, sind bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen 'C*·B· Shapiro u.a., J.Am. Chem., Soo.81, 3725-36, 3996-4000, 4635-9 (1959); Shapiro u.a.J. Organ. Chea. 26, 68-74 (1961), D*tweiler u.a., J.Ab. Chem. Soc. 74, 1483-5 (1952), Oxley u.a., J.Chem. Soc. 1252-6 (1951), Cookburn u.a., Can. J.Chea. 35, 1285-92 (1957)] . Z.B. lassen sich Biguanide der Formel V, in dir R^ Wasserstoff bedeutet, durch Reaktion τοη Cyanogualdin (WLoyandiamid) alt einen sekundären Anlnealz, 8.B. dem Hydrochlorid, nach der folgenden Oleiohung herstellem

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NH

Il

R₂H . HCl + NC-HH-G-IiH₂

NH NH

Il II

H₂-C-NH-C-NH₂

in der Rp die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben, hat. Z.B. wird 1,1-Pentamethylenbiguanid-hydrochlorid so hergestellt, daß man ein Gemisch aus Piperidinhydrochlorid und Cyanoguanidin /"z.B. Shapiro u.a., J.Am. Chem. Soc. 81, 3725-36 (1959)J erhitzt. Biguanife mit der Formel V, in der R, die gleiche Bedeutung wie oben hat und nicht Wasserstoff ist, lassen sich durch Umsetzung eines sekundären Aminsalzes, z.B. des HydroChlorids, mit einem 3-monosubstituierten 1-Cyanoguanidin oder durch Reaktion eines primären Aminsalzes, z.B. des Hydrochloride, mit einem 3,3-disubstatuierten 1-Cyanoguanidin nach den folgenden Gleichungen herstellen:

NH

μ Η .

R₉H · HCl + NC-NH-C-N ^

R₃

NH NH

N Il

R₂-C-NH-C-N

NH

Il

R₂-C-NH-CN + R₃NH₂ · HCl !,l-Dimethyl-S-propylbiguanidhydroehlorid, z.B. (Formel V;

009816/1803 ^ßA0

Rp = Dimethylamino, R» = Propyl) wird entweder durch Erhitzen eines Gemisches aus Dimethylaminhydrochlorid und l-Cyano-3-propylguanidin oder durch Erhitzen eines G-e misches aus Propylaminhydrochlorid und l-Cyano-3,3-dimethylguanidin /"z.B. Shapiro u.a., J.Am. Ghem. Soc. 81, 4635-9 (1959)J hergestellt. 3-monosubstituierte 1-Cyanoguanidine und 3,3-disubstituierte 1-Cyanoguanidine, welche sich zur Herstellung der oben beschriebenen Biguanide der Formel V eignen, sind bekannt und lassen sich durch bekannte .Verfahren herstellen, z.B. durch Reaktion eines primären oder eines sekundären Amins mit einem Alkalimetall sal ζ des Dicyanimids /"z.B. Shapiro u.a., J.Am. Chem. Soc. 81, 4635-9 (1959) sowie U.S.-Patentschrift 2.455.8077·

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Triazinen der Formel III beginnt mit der Reaktion von Cyanurchlorid mit einem Molekularäquivalent eines Grignard-Reagenzes mit der Formel RjMgX, in welcher R₁ das gleiche wie oben (außer Wasserstoff) bedeutet _r so daß ein Triazin der folgenden Formel entsteht:

VI

£ Hirt u.a. HeIv. Chim. Acta, 33, 1365-9 (1950), Overberger u.a., J. Am. Chem. Soc. 79, 941-8 (1957)^7· Dann wird eines der Chloratome im Triazin der Formel VI durch eine primäre Aminogruppe ersetzt, d.h., -HH₂, oder eine sekundäre Aminogruppe, d.h. -HHR^ und das andere Chlor wird durch eine tertiäre Aminogruppe ersetzt, d.h. . -IU, worin R« und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben. Diese beiden Substitutionen erreicht man durch aufeinanderfolgende getrennte Umsetzungen des Triazine der Formel VI mit einem

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Moläquivalent Ammoniak, primärem oder sekundären Amin in beliebiger Reihenfolge. Vergl. hierzu £"^Ζ·^Β· Hirt, u.a., HeIv. Chim. Acta 33, 1365-9(1950); Overberger u.a. J. Am. Chem. Soc. 79, 941-8 (1957); Thurston u.a., J.Am. Chem. Soc. 73, 2981-3 (1951); Kaiser u.a., J.Am. Chem. Soc. 73, 2984-6 (1951); Schaefer u.a., J. Am. Chem. Soc. 77, 5918-22 (1955); Campbell u.a., J. Org. Chem. 26, 2786-9 (1961) Kaiser u.a. und U.S.-Patentschrift 2.653.934_7. Entsprechend wird 2,4-Dichlor-6-methyl-l,3»5-triazin durch Umsetzung von Cyanursäurechlorid mit Methylmagnesiumbrom hergestellt, das dann zuerst mit Benzylamin zu 2-Benzylamino-4-chlor-6-methyl-l,3,5-triazin und dann mit Diallylamin zu 2-Benzylamino-4-diallylamino-6-methyl-l,3,5-triazin umgewandelt wird. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß 2,4-Dichlor-6-methyl-l,3,5-triazin zuerst mit Diallylamin umgesetzt und 2-010.0^4^131^18^1^0-6-11^11^1-l,3»5-triazin hergestellt wird und dann mit Benzylamin unter Bildung des gleichen 2-Benzylamino-4-diallylamino-6-methyl-l,3»5-triazins umzusetzen (Formel III, R, = Methyl, R₂ = Diallylamino, R, = Benzyl). Beispiele für geeignete primäre Amine für diesen Zweck sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Allyl-, 2-Methylal1yl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 4,4-Dimethyl-2-pentenyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl- und 4-tert.-Butylcydohexylamin, Anilin, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Benzyl- und Phenäthylamiη und dergleichen. Beispiele für geeignete sekundäre Amine sind Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyläthyl-, Dipropyl-, N-Äthylisopropyl-, Di-sek.-butyl-, N-Methylbutyl-, Dipentyl-, N-Äthyl-2,4-dimethyl5entyl-, N-Methyloctyl-, Diheptyl-, Diallyl-, N-Methylallyl-, Di-I-methylallyl-, Di-2-methylallyl-, N-Äthyl-1-methylallyl-, N-Propyl-2-äthylallyl-, Di-2-pentenyl-, Di-3-butenyl-, Di-4-hexenyl-, N-Butyl-2-butenyl- und Di(4-Methyl-3-hexenyl)amin, Äthylenimin, 2-Methyl- und 2,2-Dimethyläthylenimin, Trimethylenimin, 2-Äthyltrimethylenimin, Octyl-, 3»3-Dimethyl-

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und 2,2,4-Trimethyltrimethylenimin, Pyrrolidin, 2-Propyl-, 3-Butyl-, 2-Isohexyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,2",4-Trimethyl-, 2,5-Diäthyl- und 3,4-Dioetylpyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-, 5-Äthyl-, 4-Butyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 2-Methyl-5-äthyl- und 3»5-Dipentylpiperidin, Hexahydroazepin, 2-Äthyl-, 4-tert.-Butyl-, 3,3-Dimethyl- und 2,4,6-Iripropylhexahydroazepin, Heptarnethylenimin, 2-Methyl- und 2,4-Düsopropylheptamethylenimin, Ootamethylimin, 4-Isooctyloctamethylenimin, Morpholin, 2-Äthyl-, 2-Methyl-5-äthyl- und 2,6-Dimethylmorpholin und dergleichen. Beispiele für geeignete G-rignard-Reagenzien sind Äthylmagnesiumchlorid, Propylmagnesiumbromid, Butylmagnesiumchlorid, Isobutylmagnesiumbromid, Hexylmagnesiumchlorid, J-Pentenylmagnesiumbromid, 4-Hexenylmagnesiumchlorid, Gyclopentylmagnesiumferomid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, 4-tert.-Butylcyclohexylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid, p-Tolylmagnesiumjodid, Benzylmagnesiumbromid, p-Äthylbenzylmagnesiumbromid, o-Methoxy-benzylmagnesiumbromid, p-Chlorbenzylmagnesiumbromid und dergleichen.

Triazine der Formel III lassen sich auch durch Umsetzung eines Triazine der Formel

VII

CCl»

herstellen, in der R₁ die gleiche Bedeutung vie oben hat, und zwar wird zuerst mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären Amin und dann mit einem entsprechenden sekundären Amin umgeeetat £" Kreutzberger, J.Am» Chem. Soo, 79,

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2629-33 (1957); Schroeder u.a., J.Am. Chem. Soc. 78, 2447-51 (1956)J. Gegebenenfalls kann man die Substitution zuerst mit einem sekundären Amin und dann mit Ammoniak oder dem primären Amin durchführen. Für diesen Zweck geeignete primäre und sekundäre Amine sind die oben angegebenen, welche sich zum Ersatz des Chlors in Dichlortriazinen (Formel VI) eignen.

Percarbonsäuren, welche sich für die Oxydation von Triazinen der Formel III zu l,2-Dihydro-l-hydroxy-l,3t5-triazinen der Formel II eignen, lassen sich in bekannter Weise herstellen. Hinsichtlich der Perbenzoesäuren der Formel IV vergl. .Braun, Organic Syntheses, GoIl., Vol., I, 2 Ed., 431 (1941) und Silbert u.a., J. Orga. Chem. 27, 1136-42 (1962). Wenn in der Formel IV η 2 oder mehr bedeutet, können die Y-Substituenten gleich oder verschieden sein, und zwar Halogen oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich der isomeren Formen. Beispiele für oxydierende Säuren der Formel IV sind Perbenzoesäure, o-, m-, und p-Chlor- und Brombenzoesäuren, 3,5-Dichlor-, 2,3,5,6-Tetrachlor-, 4-Methyl-, 3»4-Dimethyl-, Pentamethyl-, o-, m-, und p-Methoxy -, 3-Nitro-, 2,4-Dinitro-, 3-Chlor-4-methoxy- und 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure und dergleichen.

Bei der Durchführung der Reaktion zwischen dem Triazin der Formel III und der Perbenzoesäure der Formel IV werden die beiden Reaktionsteilnehmer vorzugsweise unter etwa 50⁰C, insbesondere zwischen etwa -10 und + 10⁰C gemischt, doch sind auch höhere oder niedrigere Temperaturen anwendbar. Vorzugsweise mischt man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel und rührt das Gemisch bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist. Geeignete Lösungsmittel sind N-Alkylpyrrolidone, z.B. N-Methylpyrrolidon, niedere Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanole und Pentanole, niedere Alkanol- und Glycol ester von niederen Alkanoarbonsäuren, se. B. Ithylaoetat, Butylacetat, Pentylacetat, Äthylenglycolmonoacetat,

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Diäthylenglycolmonoacetat, Äther, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglycolmönoäthyläther, Diäthylenglycolmono butyläther und dergleichen. Das Molverhältnis von Triazin zu Perbenzoesäure kann weitgehend variiert werden. Mengenverhältnisse von etwa 1:1 bis 1:5» vorzugsweise von etwa 1:1,5 bis 1: 2,5 sind möglich.

Viele Triazine der Formel III mit Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindungen in einer oder allen B- —, R_- oder R,-Gruppen lassen sich ohne Epoxydierung der Doppelbindung zu den entsprechenden 1,2-Dihydro-l-hydroxy-l,3,5-triazinen der Formel II oxydieren, insbesondere wenn die Doppelbindungen Teil der niederen 2-Alkenylgruppen sind. Wenn die Doppelbindungen nicht beständig gegen Epoxydierung sind, können sie vor der Oxydation geschützt und danach wieder regeneriert werden, Z.B. kann man eine Doppelbindung bromieren, die Verbindung oxydieren und die Doppelbindung durch Behandlung mit Zinkmetall in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, regenerieren. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß man die Epoxydierung eintreten läßt and wandelt danach die Epoxygruppe in eine Doppelbindung um. Ein Beispiel ist das Verfahren von Gornforth u.a. J. Ohem, Soc, 112-27 (1959)j bei dem ein Epoxyd mit einem Gemisch von Natriumiodid, Hatriumacetat, Zink und Essigsäure behandelt wird. Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II mit Kohl enstoff-Kohl ens to ff-Dopp elbindungen in einer B^, Bg- oder E^Gruppe bestehen darin, daß man als Ausgangsmaterial Triazine mit der Formel III verwendet, wobei ein B-j_-_ti Bg- oder B^-Kohlenstoffatom an Halogen, z.B. Brom oder Jod, gebunden ist, während ein anderes, diesem Kohlenstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom eine niedere Alkoxygruppe, z.B. eine Methoxy- oder Carboxylgruppe trägt. Nach der Oxydation wird das Halogen und die niedere Alkoxygruppe durch Zinkbehandlung entfernt £"Dykstra et al., J. Am. ehem. Soc. 52, 5396-3404 (1930)J oder Halogen und Carboxyl werden durch Natriumearbonatbehandlung /"Young u.a., J. Am. Chem. Soc. 51, 2528-34 (1929) -7 entfernt. Andere

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Verfahren für den Schutz, die Regenerierung oder Einführung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen zur Erzielung der gewünschten ungesättigten 1,2-Dihydro-lhydroxy-1,3»5-triazine der Formel II liegen für den Fachmann auf der Hand.

Das l,2-Dihydro-l-hydroxy-l,3»5-triazin der Formel II läßt sich aus dem Oxydations-Reaktionsgemisch in bekannter Weise isolieren, z.B. durch langsames Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Lösen der Base der Formel II in wässriger Säure, z.B. Salzsäure, Entfernung der unerwünschten wasserunlöslichen Nebenprodukte durch Filtrieren, Neutralisieren des sauren Filtrats und Isolieren des Produktes der Formel II durch Filtrieren, Extrahieren oder Chromatographie. Das isolierte Material läßt sich durch übliche Verfahren reinigen, z.B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Herstellung des Säureanlagerungssalzes, z.B. des Hydrochloride oder sauren Phosphats und Umkristallisation des Salzes und gegebenenfalls Umwandlung des Salzes in die freie Base

in üblicher Weise.

1,2-Dihydro-l-hydroxy-l,3,5-triazine der Formel II, welche eine oder mehrere niedere Alkenylgruppen enthalten_r lassen sich durch Hydrieren in andere Verbindungen der Formel II umwandeln, welche anstelle der niederen Alkenylgruppen niedere Alkylgruppen enthalten. Bei diesem Verfahren wird jede niedere Alkenylgruppe zu der entsprechenden niederen Alkylgruppe hydriert. Produkte der Formel II werden durch die Hydrierung sonst nicht verändert. Z.B. wird eine Verbindung der Formel II, in der R₁ eine Vinylgruppe oder Rp eine Diallylaminogruppe oder R~ eine Allylgruppe ist, in die entsprechende Verbindung der Formel II umgewandelt, in der R₁ eine Äthylgruppe, Rg eine Dipropylaminogruppe und R* eine Propylgruppe ist·

Diese Hydrierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Äthylacetat

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und dergleichen in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Edelmetalls, wie Platin, Palladium, Rhodium oder Raney-liickel oder Raney-Cobalt durchgeführt. Es werden Hydrierungsdrucke zwischen etwa Uormaldruck und 3,5 kg/cm und Hydrierungstemperaturen zwischen etwa 10 und 100°0 "bevorzugt. Das 1,2-Dihydro-lhydroxy-l,3»5-triazin läßt sich in bekannter Weise isolieren, z.B. durch Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels; das Produkt läßt sich auf die oben beschriebene Weise reinigen.

Zur Durchführung der Umsetzung zwischen dem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-l,3,5-triazin der Formel II und dem organischen Halogenid der Formel R4-X» werden die beiden Reaktionsteilnehmer vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels gemischt. Bei der Verwendung eines Verdünnungsmittels sollte dieses vorzugsweise unter den Reaktionsbedingungen genügend inert sein, um sich nach beendigter Reaktion im wesentlichen unverändert gewinnen zu lassen; es sollte beträchtliche Mengen von beiden Reaktionsteilnehmern lösen und genügend flüchtig sein, sodaß es sieh anschließend durch Destillieren aus dem Reaktionsgemisch entfernen läßt. Besonders bevorzugt werden flüssige Verdünnungsmittel mit mäßiger bis hoher Polarität. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind niedere Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanole und Pentanole, niedere Alkanone , z.B. Aceton, Methyläthylketon und Diäthylketon, niedere Alkanol- und Glycolester von niederen Alkancarbonsäuren, z.B. Athylacetat, Butylacetat, Methylpropionat, Äthylenglycol-monoacetat, Diäthylenglycolmonoacetat, tertiäre Amide, z.B. Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dialkylsulfoxyde, z.B. Dimethylsulfoxyd und dergleichen. Die Menge des Verdünnungsmittels ist nicht kritisch; vorzugsweise wird davon genügend verwendet, sodaß man ein Reaktionsgemisch erzielt, welches anfangs homogen ist. Gewöhnlich ist es von Vorteil« etwa 1 bis 20 Gewichtsteile des Verdünnungsmittels pro Gewichtsteil der vereinigten Reaktionateilnehmer zu verwenden.

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Obwohl für die Umsetzung je Mol 1,2-Dihydro-lhydroxy-1,3»5-triazin der Formel II ein Mol organisches Halogenid erforderlich ist, ist es vorteilhaft, einen Halogenidüberschuß zu verwenden, um eine vollständigere Umsetzung des teureren Triazins zu erreichen und im Falle der verhältnismäßig flüchtigen Halogenide zu erreichen, daß mindestens ein Mol des Halogenids pro Mol Triazin verfügbar ist. G-ewöhnlich ist es zweckmäßig, etwa 1,5 bis 10 Mol Halogenid pro Mol Triazin zu verwenden, doch kann gegebenenfalls auch ein geringerer oder größerer Überschuß eingesetzt werden.

Gewöhnlich ist es zweckmäßig, die Einwirkung des organischen Halogenids auf das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-1,5»5-triazin bei etwa 25°C durchzuführen. Die gewünschte Reaktion läßt sich durch Erhitzen beschleunigen, doch ist es gewöhnlich nicht notwendig, auf eine Temperatur über etwa 150 C zu erhitzen.

Die für die Reaktion zwischen dem organischen Halogenid und 1,2-Dihydro-l-hydroxy-l,3,5-triazin erforderliche Zeit ist von Faktoren abhängig wie z.B. der spezifischen Beschaffenheit und den Mengen der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Art und Menge des Verdünnungsmittels, falls ein solches verwendet wird. Gewöhnlich ist es zweckmäßig, ein Reaktionsgemisch etwa 12 bis 200 Stunden auf etwa 25 0 zu halten. Bei einer höheren Reaktionstemperatur, z.B. etwa 75 C bis 100⁰C ist die erforderliche Reaktionszeit entsprechend kürzer. Die für die Umsetzung des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-l,3»5-triazine erforderliche Reaktionszeit wird gewöhnlich mit Hilfe der Farbveränderung einer Äthanollösung von Ferrichlorid ermittelt (Umwandlung in eine dunklere Farbe, oft Dunkelrot). Der gewünschte 1,3»5-Triazinäther ändert die Farbe einer Ferrichloridlösung gewöhnlich nicht in dieser Weise. Daher kann der Verlauf der Reaktion im allgemeinen dadurch verfolgt werden, daß man einige Tropfen äthanolische Ferrichloridlösung zu einer kleinen Menge des Reaktionsgemisches gibt.

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Sobald das R'eaktionsgemisch die Ferrichloridlösung nicht mehr dunkel färbt, ist die Reaktion vollzogen.

Die Reaktion zvjisehen organischem Halogenid und 1·, 2-Dihydro-l-hydroxy-l, 3,5-triazin führt gewöhnlich zur Bildung eines 1,3»5-Triazinäthers in Form des Säureanlagerungssalzes, wobei die Säure dem jeweils verwendeten Halogenid entspricht. So führt die Verwendung eines organischen Chlorids zur Herstellung eines 1,3»5-Triazinätherhydrochlorids. Diese Säureanlagerungssalze lassen sich durch übliche Verfahren isolieren und reinigen, z.B. durch Verdampfen des Verdünnungsmittels und Umkristallisation des Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel . oder Gemisch von Lösungsmitteln* Falls die 1,3,5-Iriazinäther-freie Base erwünscht ist, kann man das gereinigte oder ungereinigte Säureanlagerungssalz mit mindestens einem Äquivalent einer Base, vorzugsweise in wässriger Lösung, mischen. Geeignete Basen sind Ammoniak, Uatriumhydroxyd, Kaliumcarbonat und dergleichen. Die entstehende freie Base läßt sich dann durch übliche Verfahren, z.B. durch Filtrieren oder Extrahieren mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels vom Extrakt isolieren. Die freie Base läßt sich ebenfalls durch übliche Verfahren reinigen, z.B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder G-emisch von Lösungsmitteln oder durch Chromatographieren.

■ * ■

: Andere Mono- oder Disäure-Anlagerungssalze als die direkt aus dem Reaktionsgemisch erzielbaren, lassen sich durch Neutralisieren des 1,3,5-Iriazinäthers mit entsprechenden Mengen geeigneter anorganischer oder organischer Säuren herstellen, für welche weiter oben Beispiele angegeben wurden. Diese Umwandlungen lassen sich in bekannter Weise durchführen. Pur die Auswahl der anzuwendenden Methode ist vor allem Löslichkeit des Amins der Formel I» der Säure und des Säureanlagerungssalzes maßgebend. Wenn die Säure in Wasser löslich ist, kann man die basische Verbindung der Formel I in Wasser lösen, welches entweder

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1 oder 2 Äquivalente der Säure enthält und danach kann man das Wasser durch Verdampfen entfernen. Venn die Säure in einem verhältnismäßig nicht-polaren Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich ist, können getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der Formel I in äquivalenten Mengen gemischt werden, worauf gewöhnlich das Säureanlagerungssalz wegen seiner verhältnismäßig geringen Löslichkeit in dem nicht-polaren Lösungsmittel ausfällt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die basische Verbindung der Formel I mit der Säure in G-egenwart eines Lösungsmittels mittlerer Polarität, z.B. einem niederen Alkanol, Alkanon oder Alkylester einer niederen Alkancarbonsäure zu mischen. Beispiele für diese Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Die anschließende Mischung der erhaltenen Lösung des Säureanlagerungssalzes mit einem Lösungsmittel verhältnismäßig niedriger Polarität, z.B. Diäthyläther oder Hexan, verursacht gewöhnlich eine Ausfällung des Säureanlagerungssalzes. Durch Verwendung von ein bzw. zwei Äquivalenten der Säure können entweder Monosäure- oder Disäuresalze hergestellt werden.

Säureanlagerungssalze, z.B. solche, welche direkt durch gegenseitige Einwirkung von organischen Halogeniden und 1,2-Dihydro-l-hydroxy-l,3,5-triazinen erzielt werden, lassen sich durch metathetisehen Austausch des Anions des ursprünglichen Säureanlagerungssalzes in andere Säureanlagerungssalze umwandeln, z.B. das Chloridion durch ein anderes Anion, wie weiter oben für die Bildung von Penicillinsalzen beschriebenen.

Beispiel 1:

Teil A; 2-Amino-4-diallylamino-6-methyl-l,3,5-triazin.

Natriummetall (3,45 g, 0,15 G-rammatom) wurde mit 50 ecm Methanol umgesetzt und das Gemisch einer Lösung von 1,1-Diallylbiguanid-Hydrochlorid (16,6 g, 0,076 Mol) in 100 ecm Methanol bei etwa 25°C unter Rühren zugesetzt. Dann wurde unter Rühren Äthylacetat (7,0 g, 0,08 Mol) zu-

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gegeben. Fach weiteren 40 Stunden Rühren bei 25 G wurden 300 ecm Wasser zugesetzt. Der "beim Abkühlen ausfallende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 9»0 g Feststoff vom Sehmp. 68-70 C erhalten, der nach Um kristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Wasser 8,5 g 2-Amino-4-diallylamino-6-methyl-l,3»5-triazin in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 81-82 C ergab.

Teil B; 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-methyl-1,3»5-triazin.

Eine Lösung von Perbenzoesäure (6,9 g, 0,05 Mol) in 50 ecm Äthanol wurde allmählich während 20 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 2-Amino-4~diallylamino-6-methyl-l,3,5-triazin (5,1 g, 0,025 Mol) in 50 ecm Äthanol bei 5°C zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und dann eine Lösung von 10 ecm konzentrierter Salzsäure in 15 ecm Wasser dem Rückstand zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, der Filterkuchen zweimal mit insgesamt 50 ecm Wasser gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeit.en wurden vereinigt und mit wässriger 50 $-iger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ecm Wasser gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und zwölfmal mit je 250 ecm Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wurde ein fester Rückstand erhalten, welcher aus Acetonitril umkristallisiert wurde· Ausbeute? 3,65 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-:LQaino-6-methyl-l ,3,5-triazin vom Schmelzpunkt 132-134°C.

Teil C; 1,2-Dlhydro-l-allyloxy-4-diallylamino-2-imino-6-methyl-1,3,5-triazin.

Eine Lösung, welche 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallyl«-

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amino^-imino-ö-methyl-l^^-triazin (4,0 g, 0,018 Mol) und Allylchlorid (4,0 g, 0,052 Mol) in 10 ecm Äthanol enthielt, ließ man 64 Stunden bei etwa 25°C stehen. Nach dieser Zeit war der oben beschriebene I'errichlorid-Test negativ. Das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in etwa 20 ecm Acetonitril gelöst. Die Acetonitritlösung wurde filtriert und mit etwa 100 ecm Diäthyläther verdünnt. Der sich abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und zwei Mal aus einem Gemisch aus Acetonitril und Diäthyläther um kristallisiert. Ausbeute: 1,45 g 1,2-Dihydro-l-allyloxy-4-diallylamino-2~imino-6-methyl-l,5,5-triazinhydrochlorid; Schmelzpunkt: 131-132°C.

Analyse: Berechnet für

C, 52,43; H, 6,77; N, 23,52; Cl, 11,91; gefunden:C, 50,89; H, 6,81; N, 22,91; Cl, 11,88.

U.V. (H₂O) 227 nyu( 6= 23,550), 242 mfi (£ = 20,450). (0,01 n-H₂S0₄) 227 myic ( G = 23,650), 242 m^ (eh)

(6 « 20,750);

(0,01 n-Na0H) 235 m/t (sh) (G = 7 050), 246 m/t(sh) (£ = 6 250).

N.M.R. Das Kern-magnetische Resonanzspektrum dieser Verbindung wurde in Deuterochloieform auf einem Varian A-60-Spektrophotometer beobachtet. Es wurden die folgenden Absorptionsfrequenzen in Hertz (Perioden/Sekunde) feldabwärts von Tetramethylsilan beobachtet, welches ■willkürlich auf 0 Hertz gesetzt wurde. C-CH₅: 163 (3H); NCH₂ : 253, 257 , (4H); OCH₂ : 290, 302 (2H); = CH₂ auf NCH₂CHeCH₂ : mehrfach 304-319 (4H) > CHg auf OCH₂CA= CH₂ ι mehrfach, 323-347 (2H); -CH* : mehrfach 350-400 (3H); austauschbare H's, sehr breite Spitzen bei 450 und 550 (2H).

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1,2-Dihydro-l-allyloxy-4-diallylamino-2-imino-6-methyl-1,5»5-triazin in Form der freien Base wurde dadurch hergestellt, daß man das Hydrochlorid in Wasser löst und einen Überschuß an -wässrigem Ammoniak zusetzt. Die sich abtrennende feste freie Base wurde filtriert und getrocknet.

Beispiel 2t

Teil A: 2-Amino-4-diallylamino-l,3,5-triazin.

Natriummetall· (4,6 g; 0,20 Grammatom) wurde mit 100 ecm Methanol umgesetzt und das Gemisch einer Lösung von 1,1-DiallylbiguanidhydroChlorid (21,8 g; 0,10 Mol) in 50 ecm Methanol bei etwa 25°C unter Bühren zugesetzt. Äthylformiat (7,4 g; 0,10 Mol) wurde dann unter Rühren dem erhaltenen Gemisch während 5 Minuten bei 25 C zugesetzt. Die entstandenen farblosen Nadeln wurden filtriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert; Ausbeute 11,6 g 2-Amino-4-diallylamino-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt 113-116⁰C.

Teil Bi 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-ilnino-1,3»5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B, wurde 2-Amino-4-diallylamino-l,3,5-triazin (5,1 g; 0,027 Mol) mit Perbanzoesäure (6,9 g; 0,05 Mol) in 50 ecm Äthanol oxydiert. Die Umkristallisation des Produktes aus Acetonitril ergab 2,3 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazin; Schmelzpunkt 139-141⁰G.

Teil Ct l^-Dihydro-l-methoxy^-diallylamino-^-imino-It 3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazin (5,2 g; 0,025 Mol) mit Methyljodid (7,1 g; 0,05 Mol)

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umgesetzt; Ausbeute l^-Dihydro-l-methoxy^-diallylamino^- imino-1,3 »"5— triazinhydrojodid. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines Überschusses an wässrigem Ammoniak zu dem Hydrojodid gewonnen. Durch Zusatz eines Äquivalentes Schwefelsäure zu einer Lösung der freien Base in absolutem Äthanol und anschließenden Zusatz von mehreren Volumina Diäthyläther zur Ausfällung des Salzes wird die freie Base in das entsprechende Schwefelsäureanlagerungssalz umgewandelt.

Beispiel 3 :

Teil A: 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-dipropylamino-2-imino-6-methyl-1,3,5-triazin.

Ein Gemisch aus l^-Dihydro-l-hydroxy^-diallylamino-2-imino-6-methyl-l,3,5-triazin (1,00 g; 0,0045 Mol), 25 ecm Äthanol und 10 mg Elatinoxyd wurde mit Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3» 5 kg/cm 10 Minuten bei 25°C geschüttelt. Die Abnahme des Wasserstoffdrucks zeigte die Aufnahme von 0,009 Mol Wasserstoff an. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Bückstand zweimal aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 0,65 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-dipropylamino-2-imino-6-methyl-l,3,5-triazin; Schmelzpunkt 145-147°C.

Teil B; 1,2-Dihydro-l-benzyloxy-4-dipropylamino-2-imino-6-methyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-dipropylamino-2-imino-6-methyl-1,3,5-triazin (5,6 g; 0,025 Mol) mit Benzylchlorid (6,3 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-l-benzyloxy-4-dipropylamino-2-imino-6-methyl-l,3,5-triazinhydrochlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines Überschusses an wässrigem Ammoniak zum Hydrochiοrid erzielt.

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Beispiel 4 : Teil A: 2-Amino-4-diallylamino-6-äthyl-l, 3,5-triazin.

Natriummetall (18,4 g; 0,80 Grammatom) wurde mit 300 com Methanol umgesetzt; das Gemisch wurde unter Rühren einer Lösung von 1,1-Diallylbiguanidhydrochlorid (87,0 g, 0,40 Mol) in 300 ecm Methanol bei etwa 25°C zugesetzt. Äthylpropionat (44,9 g; 0,44 Mol) wurde dann dem entstandenen Gemisch unter Rühren bei 25 0 zugesetzt. Nach 71 Stunden Rühren bei 25 C wurde das Reaktionsgemisch mit 2000 ecm Wasser verdünnt und abgekühlt. Der sich niederschlagende Feststoff wurde filtriert und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert; Ausbeute 57,1 g 2-Amino-4-diallylamino-6-äthyl-1,3,5-triazin in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 65-66°O.

Teil Bt 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-6-äthyl-2-imino-1,3,5-triazin.

Feinzerteilte m-0hl ο rp erb enz ο e säure (95 9^ rein, 9,0 g; 0,05 Mol) wurde allmählich während 20 Minuten unter Rühren einer Lösung von 2-Amino-4-diallylamino-6-äthyl-1,3,5-triazin (5,5 g; 0,025 Mol) in 150 ecm absolutem Äthanol bei 5°C zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei 0-5 C und 15 Stunden unter allmählichem Steigern der Temperatur auf 25 C gerührt . Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der weiße feste Rückstand wurde mit einer Lösung von 5 ecm konzentrierter Salzsäure in 200 ecm Wasser versetzt. Dieses Gemisch wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und das vereinigte FiItrat und die Waschflüssigkeiten wurden mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 gebracht. Das sich bildende gelbe Öl wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert, sodaß man 1,0 g nicht umgesetztes Ausgangstriazin mit einem Schmelzpunkt von 63-66°c erhielt. Die wässrige Alkalilösung wurde zehnmal mit je 100 ecm Ohloro-

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form extrahiert. Diese Extrakte -wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, sodaß man ein gelbes Öl erzielte, welches kristallisierte; nach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril betrug die Ausbeute 2,0 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-6-äthyl-2-imino-l,3,5-triazin in Form hellgelber Nadeln, die einen dunkelbraunen Ferrichlorid-Test ergaben; Schmelzpunkt 108,5 - HO C.

Teil 0; 1,2-Dihydro-l-(2-propinyloxy)-4-diallylamino-6-äthyl-2-imino-l,3»5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-6-äthyl-2-imino-l,3,5-triazin (5,9 g; 0,025 Mol) mit Propargylbromid (5,95 g; 0,05 Mol) umgesetzt; man erhielt so 1,2-Dihydro-l-(2-propinyloxy)-4-diallylamino-6-äthyl-2-imino-1,3,5-triazinhydrobromid. Die entsprechende freie Baae wurde durch Zusatz eines Überschusses an wässrigem Ammoniak zum Hydrobromid erzielt.

Beispiel

Teil A: 2-Amino-4-methyl-6-morpholino-l,3,5-triazin.

Natriummetall (9,7 g; 0,42 Grammatom) wurde mit 300 ecm Methanol umgesetzt und das Gemisch unter Rühren rasch zu einer Lösung von l,l-(3-0xapentamethylen)biguanidhydrochlorid (43,5 g; 0,21 Mol) in 100 ecm Methanol bei 25°C gegeben. Äthylacetat (21,1 g; 0,24 Mol) wurde dann dem erhaltenen Gemisch bei 25 C unter Rühren zugesetzt. Nach 51 Stunden Hühren bei 25 0 wurde das Gemisch mit Wasser auf 2 Liter verdünnt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Ein weiterer Niederschlag wurde dadurch erzielt, daß man das FiItrat zuerst auf etwa 1000 ecm und dann auf

etwa 100 ecm einengte und nach jedem Konzentrieren abkühlte und filtrierte. Die vereinigten Niederschläge wurden aus

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Wasser umkristallisiert; Ausbeute 25»7 g weißes, festes 2-Amino-4-methyl-6-morpholino-l,3,5-triazin; Schmelzpunkt 184-185⁰C (das langsam sublimiert).

Teil B: 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-morpholino-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 4_f Teil B-, wurde 2-Amino-4-methyl-6-morpholino-l,3.5-triazin (4,9 g; 0,025 Mol) mit m-Ghlorperbenzoesäure (95 $ rein; 9,0 gf 0,05 Mol) in 150 ecm absolutem Äthanol oxydiert. Der aus den vereinigten Chloroformextrakten gewonnene Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 0,7g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl--4-morpholino— 1,3,5-triazin in Form eines weißen Feststoffs; Schmelz- punkt 254-255⁰C.

Teil C; 1,2-Dihydro-l-cyclohexyloxy-2-imino-6-methyl-4-• morpholino-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl -4-morpholino-l,3,5-triazin (5,3 g; 0,025 Mol) mit Cyclohexylbromid (8,2 g; 0,05 Mol) umgesetzt; man erhielt so 1,2-Dihydro-l-cyclohexyloxy-2-imino-6-methyl-4-morpholino-l,3,5-triazinhydrobromid. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines Überschusses an wässrigem Ammoniak zum Hydrobromid erzielt. Die freie Base wird durch Zusatz eines Über Schusses an Salzsäure zur freien Base nach dem Verdampfen des Wassers in das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt,

Beispiel 6 ;

Teil At 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2~imino-6-methyl-4-

piperidino-1,3,5-triazin.

009816/1803 badoriginal

Nach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B, wurde 2-Amino-4-methyl-6-piperidino-l,3,5-triazin mit m-Ghlorperbenzoesäure oxydiert, sodaß man 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methylr4-piperidino-l,3»5-triazin erzielte.

Teil B: . 1,2-Dihydro-l-allyloxy-2-imino-6-methyl-4-piperidino-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidino-1,3,5-triazin (5,2g; 0,025 Mol) mit Allylchlorid (3,8 g; , 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-lallyloxy-2-imino-6-methyl-4-piperidino-l,3,5-triazinhydrochlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines Überschusses an wässrigem Ammoniak zum Hydrochlorid erzielt.

Beispiel 7: Teil A: 5-Cyclohexyl-1,1-äthylenbiguanid.

Nach dem Verfahren von Shapiro u.a., J.Am. Chem. Sog. 81, 4635-9 (1959) wird Äthyleniminhydrochlorid mit 3-Cyclohexyl-l-cyanoguanidin geschmolzen, wodurch man 5-Cyclohexyl-1,1-äthylenbiguanidhydro chlorid erzi elt.

Teil B: 2-(l-Äthylenimino)-4-cyclohexylamino-6-methyl-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 5, Teil A, wird 5-Cyclohexyl-lil-äthylenbiguanidhydrochlorid mit Äthylacetat in Gegenwart von Natriummethoxyd und Methanol umgesetzt, sodaß man 2-(l-Äthylenimino)-4-cyclohexylamino-6-methyl-1,3,5-triazin erhält.

Teil üt 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-(1-Äthylenimino)-2-cyclohexyl-imino-6-methyl-l,3,5—triazin.

009816/1803 e_Ap

Nach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B, wird 2- (1-Äthyl enimino) -^cyclohexylamino-ö-methyl-l, 3,5-triazin mit m-Chlorperbenzoesäure oxydiert, sodaß man 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-(l-Ä thyl enimino )-2-eyelohexylimino-6-methyl-1,3,5-triazin erhält.

Teil D: 1,2-Dihydro-l-äthoxy-4-(1-Äthylenimino)-2-eyclohexylimino-6-methyl-l,3,5-triazin,

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4- (1-Äthyl enimino )-2-cyclohexylimino-6-methyl-l,3,5-triazin (6,2 g; 0,025 Mol) mit A'thyljodid (7_f8 g; 0,D5 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydrol-äthoxy-4-(1-Äthylenimino)-2-cyclohexylimino-6-methyll»3»5-triazinhydrojodid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines Überschusses an.wässrigem Ammoniak zum Hydrojodid erzielt.

Beispiel 8

Teil A: 2-Amino-4-benzyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin.

liatriummetall (9,2 g; 0,40 Grammatom) wurde mit 300 ecm Äthanol umgesetzt und das Gemisch rasch unter Rühren einer Lösung von 1,1-Diallylbiguanidhydrochlorid (43,5 g; 0,20 Mol) in 100 ecm Äthanol bei etwa 25°C zugesetzt. Äthylphenylacetat (36,1 g; 0,22 Mol) wurde den so erhaltenen Gemisch unter Rühren bei 25 C zugesetzt. Nach 54 Stunden Rühren bei 25°0 wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser auf 2000 ecm verdünnt und abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert; Ausbeute 28,7 g 2-Amino-4-benzyl-6-diaLlylamino-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt 58-60⁰G.

Teil Bt 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-benzyl-4-'diallylamino-2-iraino-l,3»5-triazin.

BAD

009816/1803

Nach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B wurde 2-Amino-4-benzyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin (7,0 g; 0,025 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (95 % rein; 9,0 g; 0,05 Mol) in 150 ecm absolutem Äthanol oxydiert. Man erhielt so l^-Dihydro-l-hydroxy-ö-benzyl-^-diallylamino-2-imino-1,3»5-triazin in Form eines Öles, welches nicht kristallisierte und welches einen positiven Ferrichlorid-Test gab.

Teil G: l^-Dihydro-l-benzyloxy-o-benzyl^-diallylamino-2-imino-1, 3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-benzyl-4-diallylamino-2-imino-1,3,5-triazin (7,4 g; 0,025 Mol) mit Benzylchlorid (6,3 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-lbenzyloxy-6-benzyl-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazinhydroehlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines Überschusses an wässrigem Ammoniak zum Hydrochlorid erzielt. Das entsprechende Benzoesäuresalz wurde durch Zusatz eines Äquivalents Benzoesäure zu einer Lösung der freien Base in absolutem Äthanol und anschließender Zusatz mehrerer Volumina Diäthyläther erzielt.

Beispiel 9: Teil A; 2-Amino-4-butyl-6-diallylamino-l, 3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A, wurde •1,1-Diallylbiguanidhydrochlorid (43,5 g; 0,20 Mol) mit Äthylvaleriat (28,6 g; 0,22 Mol) in Gegenwart von Natriumäthoxyd und Äthanol umgesetzt. Bs wurde eine Reaktionszeit von 48 Stunden angewendet. Das bei der Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser sich abtrennende Öl kristallisierte nach 4 Sagen Abkühlung auf <*tva 5-1O⁰C. Dieses Material wurde aus einem Gemisch von Methanol und Wasser bei 0°C umkristallisiert; Ausbeute:

009816/1803

- 51 -

35,8 g 2-Amino-4-butyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin in Form weißer Kristalle; Schmelzpunkt 32 -34°C.

•Teil B: I₁2-Dihydro~l-hydroxy-6-butyl-4-diallylamino-2~ imino-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B wade 2-Amino-4-butyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin (6,2 g; 0,025 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (95 $> rein; 9»0 g; 0,05 Mol) oxydiert. Ausbeute: 1,05 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-butyl-4-diallylamino~2-imino-l, 3,5-triazin in Form eines weißen Feststoffs, welcher einen positiven Ferrichlorid-Test ergab; Schmelzpunkt 82-85°C.

Teil G: l,2-Dihydro-l-m-fluorbenzyloxy-6-bütyl-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren, von Beispiel 1, Teil C, winde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-butyl-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazin (6,6 g; 0,025 Mol) mit m-Fluorbenzylchlorid (7,2 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-l-mfluorbenzyloxy-6-butyl-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazinhydrochlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines Ammoniaküberschusses zum Hydrochlorid erzielt,

Beispiel 10;

Teil A; 2-Dimethylamino-4-octyl-6-propyiamino-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A₁ wird 1,l-Dimethyl-5-propylbiguanidhydrochlorid mit Nonancarbonsäureäthylester in Gegenwart von Natriumäthoxyd und Äthanol umgesetzt, sodaß man 2-Dimethylamino-4-octyl-6-propylamino-1,3,5-triazin erhält.

BAD ORIGINAL

009816/1803

Teil B: 1, 2-Dihydro-l-hydroxy-4-dimethylamino-6--octyl-2-propyl-imino-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B, wird 2-Dimethylamino-4-octyl-6-propylamino-l,3j5-triazin mit m-Chlorperbenzoesäure oxydiert, sodaß man 1,2-Dihydro-lhydroxy-4~dimethyl-amino-6-octyl-2~propylimino-l,3,5-triazin erhält.

Teil C: 1,2-Dihydro-l-allyloxy-4-dimethylamino-6-octyl-2-propylimino-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-dimethylamino-6-octyl-2-propylimino-l,3,5-triazin (7,7 g; 0,025 Mol) mit Allylchlorid (3»8 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydrol-allyloxy-4-dimethylamino-6-octyl-2-propylimino-l,3,5-triazinhydrochlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines wässrigen Ammoniaküber Schusses zum Hydrochlorid erzielt.

Beispiel 11:

Teil A; 2-Amino-4-cyclohexyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A, wurde 1,1-Diallyl-biguanid-Hydrochlorid (43t5 β; 0,20 Mol) mit Methylcyclohexancarboxylat (31,0 g; 0,22 Mol) in Gegenwart von Natriumäthoxyd und Äthanol umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug 48 Stunden. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 31,9 g 2-Amino-4-cyclohexyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin in Form von farblosen Nadeln; Schmelzpunkt 90-92 C.

009816/1803

Teil B; 1, 2-Dihydro-l-hydroxy--6-cyclohexyl-4-diallylamino-2-imino-l,3»5-triazin.

Mach dem Verfahren von Beispiel 4» Teil B, wurde 2-Amino-4-cyclohexyl-6-diallylamino-l,3»5-triazin (6,8 g; 0,025 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (95 °/° rein; 9,0 g; 0,05 Mol) oxydiert. Das sich aus der wässrigen Alkalilösung niederschlagende Öl und der nach der Verdampfung der vereinigten Ohloroformextrakte zurückbleibende Rückstand wurden vereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 1,9 g l^-Dihydro-l-hydroxy-ö-cyclohexyl-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazin in form von farblosen Fädeln; Schmelzpunkt 139-142°C.

Teil Ot 1,2-Dihydro-l-cyclohexyloxy-6-cyclohexyl-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-cyclohexyl-4-diallylamino-2-imino-1,3,5-triazin (7,2 g; 0,025 Mol) mit Gyclohexylbromid (8,15 g; 0,05 Mol) unter Bildung von 1,2-Dihydro-l-cyclohexyloxy-6-cyclohexyl-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazinhydrobromid umgesetzt. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines Überschusses an wässrigem Ammoniak zum Hydrobromid erzielt. Das entsprechende Phosphorsäuresalz wurde durch Zusatz von einem Äquivalent Phosphorsäure zu einer Lösung der freien Base in absolutem Äthanol und anschließenden Zusatz von mehreren Volumina Diäthyläther erzielt.

Beispiel 12;

Teil At 2-Amino-4-diallylamino~6-phenyl-l,3»5-triazin.

Natriummetall (9,2 g; 0,40 Grammatom) wurde mit 200 ecm Methanol umgesetzt und das G-emiseh unter Rühren au einer Lösung von 1,1-Diallylbiguanidhydroehlorid (43,5 g? 0,20 Mol) in 100 ecm Methanol "bei etwa 25°0 gegeben».

009816/1803 bad

Methylbenzoat (29,9 g; 0,22 Mol) wurde dann unter Rühren zu der so erhaltenen Lösung bei 25 C zugefügt. Nach 53 Stunden Bahren bei 25 C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser auf 2000 ecm verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute: 25,6 g 2-Amino-4-diallylamino-6-phenyl-l,3,5-triazin in Form von weißen Kristallen; Schmelzpunkt 82-84°C. Durch Zusatz von etwa 1000 ecm Wasser zum Filtrat erhielt man weitere 6,2 g des gleichen Produktes.

Teil B: 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-phenyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B, wurde 2-Amino-4-diallylamino-6-phenyl-l,3,5-triazin (6,7 g; 0,025 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (95 % rein; 9,0 g; 0,05 Mol) oxydiert. Das von der wässrigen alkalischen Lösung sich abtrennende Öl und der nach der Verdampfung der vereinigten Chloroformextrakte übrigbleibende feste Rückstand wurden vereinigt und aus einem Gemisch von Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert; Ausbeute: 0,4 g l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylandno-2-:iJaino-6-phenyl-1,3,5-triazin in Form von gelben Kristallen; Ferrichlorid-Test positiv; Schmelzpunkt 135-145°C.

Teil Ci 1,2-Dihydro-l-p-ehlorbenzyloxy-4-diallylaminQ-2--imino-6-phenyl-l, 3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde ,1,2-DihydΓO-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-phenyl-1t3,5-triazin (7,1 g; 0,025 Mol) mit p-Chlorbenzylchlorid (8,05 g; 0,05 Mol) unter Bildung von 1,2-Dihydro-l-pchlorbenzyloxy-4-diallyl-amino-2-imino-6-phenyl-l ,3,5-triazin-hydrochlorid umgesetzt. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines Ammoniakübersohusses zum Hydrochlorid erzielt·

BAD

003816/1803

-■35- '

Beispiel 15t

geil A; 1, Z-Dihydro-l-hydroxy-A-dimethylamno^-imino-6-phenyl-l,3,5-triazin.

!fach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B, wurde 2-Amino-4-dimethylamino-6-phenyl-l, 3»5-triazin mit m-Öhlorperbenzoesäure oxydiert, sodaß man 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-dimethylamino-2-imino-6-phenyl-l,3 * 5-triazin erhi elt.

Seil B: 1,2-Dihydro-l-allyloxy-4-dimethylamino-2-imino-6-phenyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-dimethylamino-2-imino-6-phenyl-1,3,5-triazin (5,8 g; 0,025 Mol) mit Allylchlorid (5)8 gj 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-lallyloxy-4-dimethylamino-2-imino-6-phenyl-l, 3,5-triazinhydrochlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines Ammoniakuberschusses zum Hydrochlorid erzielt.

Beispiel 14- : Teil A: l-Allyl-l-methylbuguanidhydrochlorid.

Nach dem Verfahren von Shapiro u.a., J.Am. Chem. Soc. 81, 3728-36 (1959) wird Ü-Methylallylaminhydrochlorid mit Cyanguanidin geschmolzen, wodurch man 1-Allyl-l-Methylbiguanidhydrochlorid erhält.

Teil B: 2-Amino-4-(S-methylallylamino)-6-p-tolyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil A, wird 1-Allyl-1-methyl-biguanidhydrochlorid mit Methyl-p-toluat in Gegenwart von Natriammethoxyd und Methanol umgesetzt, sodaß 2-Amino-4-(N-methylallylamino)-6-p-tolyl-l,3,5-triazin erhalten wurde.

BAD ORSCSiNAL

009818/18 03

Teil C: 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4- (N-methylallylamino)-6-p-tolyl-1,3»5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B, wird 2-Amino-4-(N-methylallylamino)-6-p-tolyl-l,3» 5-triazin mit m-Chlorperbenzoesäure oxydiert, sodaß man 1,2-Dihydro-lhydroxy-2-imino-4-(N-methylallylamino)-6-p-tolyl-l,3,5-triazin erzielt.

Teil Dt 1,2-Dihydro-l-methoxy-2-imino-4-(N-methylallylamino)-6-p-tolyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy~2-imino-4-(N-methylallylamino )-6-p-tolyl-1,3,5-triazin (6,8 g; 0,025 Mol) mit Methyljodid (7,1 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man l,2-Dihydro-l-methoxy-2-imino-4-(N-methylallylamino)-6~p-tolyl-l,3,5-triazinhydrojodid erzielte.

Beispiel 15?

Teil A; 2-Amino-4-diallylamino-6- (2-methoxyäthyl) -1,3,5-triazin.

Natriummetall (13»8 g; 0,60 Grammatom) wurde mit 300 ecm Methanol umgesetzt und das Gemisch unter Eiihren einer Lösung von 1,1-Diallylbiguanidhydrochlorid (65,3 g; 0,30 Mol) in 200 ecm Methanol bei etwa 25°C zugesetzt. Methylacrylat (30,1 g; 0,35 Mol) wurde dann dem entstandenen Gemisch bei 25°C ebenfalls unter Eiihren zugesetzt. Nach 72 Stunden Rühren bei 25°C wurde das Reaktionegemisch mit Wasser auf 2000 ecm verdünnt. Das sich abtrennende Öl kristallisierte nicht und wurde fünfmal mit je 200 ecm Methyl chlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, sodaß man einen öligen Rückstand erhielt, welcher bei vermindertem Druck destilliert wurde; Ausbeute: 47,0 g 2-Amino-4-diallylamino-6-(2-methoxyäthyl)-1,3,5-triazin in Form eines farblosen

009816/1803

zähflüssigen Öls; Siedepunkt 144-16O⁰C bei 0,2 bis 0,7 mm.

Teil Bi 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-:unino-6-(2-methoxyäthyl)-l,3»5-triazin.

•ffeinzerteilte m-Chlorperbenzoesäure (91,5 °/o rein; 11,3 g; 0,06 Mol) wurde allmählich während 20 Minuten unter Rühren einer Lösung von 2-Amino-4-diallylamino-6-(2-methoxyäthyl)-l,3,5-triazin (7,5 g; 0,03 Mol) in 350 ecm absolutem Äthanol bei 5 0 zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei 0-5 G und 15 Stunden unter allmählicher Steigerung auf 25 C gerührt. An diesem Punkt war ein Stärke-Jodid-Test auf Persäuren negativ. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, sodaß man einen weißen Feststoff erzielte, welcher einer Lösung von 10 ecm konzentrierter Salzsäure in 200 ecm Wasser zugesetzt wurde. Dieses Gemisch wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und das vereinigte FiI-trat und die Waschflüssigkeiten wurden mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf den pH-Wert 9 gebracht. Das sich bildende gelbe Öl ließ man 4 Stunden absetzen. Die alkalische wässrige Schicht wurde dekantiert und wiederholt mit Chloroform extrahiert,bis ein Teil eines frischen Extraktes äthanolisches Ferrichlorid nicht mehr schwarz färbte. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhielt so ein gelbes Öl, welches aus Acetonitril umkristallisiert wurde; Ausbeute: 3»75 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-(2-methoxyäthyl)-l,3»5-triazin in Form eines hellgelben Feststoffes; Äthanol-Ferrlchlorid-Test positiv; Schmelzpunkt 132-134⁰C.

Teil C: 1,2-Dihydro-l-p-methoxyb enzyloxy-4-diallylamino-2-imino-6-(2-methoxyäthyl)-l,3»5-triazin.

Hach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2 Dihydro-l-hydroxy-4~diallylamino-2-imino-6-(2-methoxyäthyl)-1,3,5-triazin (6,6 g\ 0,025 Mol) mit p-Methoxybenzylchiorid

009816/1803

(7,8 g; 0,05 Mol) unter Bildung von 1,2-Dihydro-l-pmethoxy~benzyloxy-4-diallylamino-2-imino-6-(2-methoxyäthyl)-1,3,5-triazin-hydrochlorid. Die entsprechende freie Base wurde durch. Zusatz eines wässrigen Ammoniak Überschusses zum Hydroehlorid gewonnen. Durch Zusatz eines Äquivalentes Milchsäure zu einer Lösung der freien Base in absolutem Äthanol und anschließenden Zusatz von mehreren Volumina Diäthyläther erhielt man das entsprechende Milchsäur eanl ag erungs salζ.

Beispiel 16;

Teil A; 2-Amino-4-diallylamino-6-(2-methoxypropyl)-1,3»5-triazin.

Wach dem Verfahren von Beispiel 15, Teil A, wurde 1,1-Diallyl-biguanidhydrochlorid (43,5 g; 0,20 Mol) mit Methylcrotonat (22,0 g; 0,22 Mol ) in Gegenwart von Natriummethoxyd und Methanol umgesetzt. Die Destillation des Produktes ergab 34,8 g 2-Amino-4-Diallylamino-6-(2-methoxypropyl)-1,3,5-triazin in Form eines farblosen zähflüssigen Öls; Siedepunkt 145-147°C bei 0,25 bis 0,40 mm.

Teil B: 1,2-DihydiO-l-hydroxy-4-aiallylamino-2-imino-6-(2-methoxypropyl) -1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 15, Teil B, wurde 2-Amino-4-diallylamino-6-(2-methoxypropyl)-l,3,5-triazin (10,5 g, 0,04 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (91,5 # rein; 15il Si 0»⁰⁸ Mol) oxydiert, sodaß man l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-( 2-methoxypropyl)-1,3,5-triazin in Form eines Öls erhielt, welches einen positiven Ferrichlorid-Test ergab und nicht kristallisierte.

Teil G: 1,2-Dihydro-l-(1-phenyläthoxy)-4-diallylamino-2-imino-6-(2-methoxypropyl)-l,3»5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde

009816/1803 bad original

1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-(2-methoxypropyl)-l,3,5-triazin (6,0 g; 0,025 Mol) mit 1-Phenyläthylchlorid (7,0 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-1-(1-phenyläthoxy) -^diallylamino-^-imino-e- (2-metlioxypropyl)-1,3,5-triazinliydrochlorid erzielt. Die entsprechende freie Base -wurde durch Zusatz eines wässrigen Ammoniaküberschusses zum Hydrochlorid erzielt.

Beispiel 17: Teil A; ■ 2-Amino-4-diallylamino-6-vinyl--l, 3,5-triazin.

Natriummetall '(9»2 g; 0,40 Grammatom) wurde mit 500 ecm Äthylenglycolmonomethyläther umgesetzt. Diesem Gremisch. wurde 1,1-Diallylbiguanid-hydrochlorid (87,0 g; 0,40 Mol) zugesetzt. Das ausfallende Natriumchlorid wurde abfiltriert. Methylacrylat (34,4 g; 0,40 Mol) wurde diesem FiItrat bei 25 C unter Eühren zugesetzt. Nach weiteren Stunden Bühren bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch "bei vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und dann mit Eis-Wasser auf 2000 ecm verdünnt. Das sich, abtrennende Öl wurde viermal mit je 250 ecm Methylenchlorid extrahiert? die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Bückstand wurde bei vermindertem Druck destilliert. .Die Fraktion, welche bei 138 bis 168°C und 0,45 bis 1,0 mm destillierte, wurde getrennt aufgefangen. Diese Fraktion erstarrte und wurde aus einem Gremisch von Methanol und Wasser umkristallisiert; Ausbeute: 14»9 g 2-Amino-4~diallylamino-6-vinyl-l,3»5-triazin in Form eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 64-65 C.

Teil Bs 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-vinyl-l, 3»5- triazin.

Hach dem Verfahren, von Beispiel 15, Teil B, wurde 2-Amino-4-diallylamino-6-vinyl-l, 3»5-triazin (8,7 g;

009816/1803 bad

0,04 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (91,5 ⁰A rein; 15,1 g; 0,08 Mol) oxydiert. Das sich aus der alkalischen wässrigen Lösung abtrennende Öl und das nach der Verdampfung der vereinigten Chloroformextrakte zurückbleibende Öl wurden vereinigt und auf einer Säule von "Florisil" (Teilchengröße 576 bis 1600 Maschen je cm entsprechend 60-100 US-mesh), einem Magnesiumtrisilikat der Pa. Floridin Company, Tallahassee, Florida) adsorbiert. Nachdem durch Auswaschen mit Chloroform 0,85 g des Ausgangs-Triazins zurückgewonnen wurde, wurde mit einem Gemisch von gleichen Volumina Methanol und Chloroform eluiert; durch anschließende Verdampfung des Eluats erhielt man 4,5 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-vinyl-l,3,5-triazin in Form eines zähflüssigen gelben Öls, welches einen positiven Ferrichlorid-Test zeigte und nicht kristallisierte.

Teil Ct 1, a-Dihydro-l-äthoxy^-diallylamino-a-imino-6-vinyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-vinyl-l,3,5-triazin (5,8 g; 0,025 Mol) mit Äthyljodid (7,8 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man l,2-Dihydro-l-äthoxy-4-diallylamino-2-imino-6-vinyl-l,3,5-triazinhydrojodid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Ammoniaküberschusses zum Hydrojodid erzielt.

Beispiel 18;

Teil A: 2-Allyl-4-amino-6-(2-methylpiperidino)-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 17, Teil A, wird 1,1-(1-Methylpentamethylen) biguanidhydrochlorid mit 3-Butencarbonsäuremethylester umgesetzt, sodaß man 2-AIlyl-4-amino-6-(2-methylpiperidino)-1,3,5-triazin erhielt.

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Teil B; 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-allyl-2-imino-4~(2-methyl-piperidino)-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 15, Teil B, wird 2-Allyl-4-amino-6-(2-methylpiperidino)-l,3»5-triazin mit m-Chlorperbenzoesäure oxydiert, sodaß man 1,2-Dihydrol-hydroxy-ö-allyl^-imino-^- (2-methylpiperidino )-l, 3,5— triazin erzielt.

Teil G: 1,2-Dihydro-l-allyloxy-6-allyl-2-imino-4-(2-methyl-piperidino)-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-allyl-2-imino-4-(2-methylpiperidino) -1,3,5-triazin (6,2 g; 0,025 Mol) mit Allylchlorid (3,8 g; 0,05 Mol) unter Bildung von 1,2-Dihydro-lallyloxy-6-allyl-2-imino~4-(2-methylpiperidino)-l,3,5-triazinhydrochlorid umgesetzt· Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines wässrigen Ammoniaküber Schusses zum Hydrochlorid erzielt«

Beispiel 19 t Teil A; 2-Amino-4-diallylamino-6-propyl-3,5-triazin.

Matriumm et all (9,2 g; 0,40 ftrammatoin) wurde mit 200 ecm Methanol umgesetzt und das Gemisch unter Rühren einer Lösung von 1,1-Diallylbiguanidhydrochlorid (43,5 g; 0,20 Mol) in 100 ecm Methanol bei etwa 25 0 zugesetzt. Methylbutyrat (22,5 Si 0,22 Mol) wurde dann dem erhaltenen Gemisch unter Rühren bei 25°C zugesetzt. Nach 69 Stunden Rühren bei 25 0 wurde das Reaktionsgemisch in 1500 ecm Wasser bei O⁰C gegossen. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert; Ausbeute: 33,2 g 2-Amino-4-diallylamino-6-propyl-1,3,5-triazin in Form von weißen Kristallen; Schmelzpunkt: 50-52 0.

Teil B: 1,2-Dihydro-l-h,ydroxy-4-diallylamino-2-imino-6 pr.opyl-1,3,5-triazin.

008816/18-03 bad

Nach dem Verfahren von Beispiel 15> Teil B, wurde 2-Amino-4-diallylamino-6--propyl-1,3,5-triazin (9,3 g; 0,04 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (91,5 i° rein; 15,1 g; 0,08 Mol) oxydiert. Das Öl" wurde von der wässrigen Alkalilösung abgetrennt und mit dem nach der Verdampfung der vereinigten Chloroformextrakte zurückbleibenden Material vereinigt. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man 2,8 g l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-propyl-l,3»5-triazin in Form eines weißen Feststoffes; Ferrichlorid-Test positiv; Schmelzpunkt 88-

Teil 0: 1, Z-Dihydro-l-cyclopentyloxy^-diallylamino^- imino-6-propyl-l,3»5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino~6-propyl-l ,3,5-triazin (6,2 g; 0,025 Mol) mit Cyclopentalbromid (7,45; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-l-cyclopentyloxy-4-diallylamino-2-imino-6-propyl-l, 3,5-triazinhydrobromid erzielte. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Ammoniakiiberschusses zum Hydro bromid erzielt.

Beispiel- 20; Teil A: 2-Amino-4-diallylamino-6-isopropyl-l, 3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 19» Teil A, wurde 1,1-Diallylbiguanidhydroehlorid (43,5 g; 0,20 Mol) mit Methylisobutyrat (22,5 g; 0,22 Mol) umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug 46 Stunden bei 25 C. Das Reaktionsprodukt wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert; Ausbeute; 26,4 g 2-Amino-4-diallylamino-6-isopropyl-1,3,5-triazin in Form eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 49-51Qq_#

009816/18 03

Teil B; 1,2-Dihydro-l-h.ydroxy-4~diallylamino-2-imino 6-isopropyl-l,3,5-triazin.

Mach dem Verfahren von Beispiel 15» Teil B, wurde 2-Ainino-4-diallylamino-6-isopropyl-l,3>5*. triazin (9»5 g; 0,04 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (46 °/o rein; 30,0 g; 0,08 Mol) oxydiert. Das Reaktionsprodukt wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 1,2 g 1,2-Diliydro-l-hydroxy-4-diallyl-amino-2-imino-6-isopropyl-1, "3,5-triazin in Form von weiiSen Kristallen; Perrichlorid-Iest: positiv; Schmelzpunkt: 119-121°C.

Teil C: 1,2-Dihydro—^l-isopropoxy-4-diallylamino-2-imino-6-isopropyl-l,3,5-triazin.

Uach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l~hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-isopropyl-1,3,5-triazin (6,2 g; 0,025 i^viol) mit Isopropyljodid (8*5 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-lisopropyl-4-diallylainino-2-imino-6—isopropyl-1,3,5-triazinhydrojodid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch Zusatz eines wässrigen Ämmoniakuberschusses zum Hydrojodid erzielt.

Beispiel 21: Teil A: 2-Amino-4-diallylamino-6-pentyl-l,3,5-triazin.

Uach dem Verfahren von Beispiel 19» Teil A, wurde 1,1-Diallylbiguanid-hydrochlorld (43,5 g; 0,20 Mol) mit Hexancarbonsäureäthylester (31,7 g; 0,22 Mol) umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug 70 Stunden. Sobald das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen wurde, trennte sich das Produkt in Form eines Öles ab, das nxGht kristallisierte. Dieses Öl wurde mit 1000 ecm Methylenchlorid in mehreren Portionen abgetrennt. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Bei Verdampfung des Lösungsmittels verblieb ein zähflüssiger

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BAD ORIGINAL

Rückstand, welcher unter vermindertem Druck destilliert wurde; Ausbeute: 35,3 g 2-Amino-4-diallylamino-6-pentyl-1,3,5-triazin in Form eines farblosen zähflüssigen Öls; Siedepunkt 155-157⁰C bei 1 mm.

Teil B: 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-iInino-6-pentyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 15, Teil B, wurde 2-Amino-4-diallylamino-6-pentyl-1,3,5-triazin (10,45 g; 0,04 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (91,5 % rein; 15,1 g; 0,08 Mol) in einem Gemisch von 200 ecm absolutem Äthanol und 100 ecm Methanol oxydiert. Aus den Chloroformextrakten wurden 1,3 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-pentyl-l,3,5-triazin in Form eines gelben Öls gewonnen, xvelches einen positiven i'errichlorid-Test zeigte und nicht kristallisierte.

Teil 0: 1,2-Dihydro-l-pentyloxy-4-diallylamino-2-imino-6-pentyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil 0, v.uirde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-dial lylamino-2-imino-6-pentyl-1,3,5-triazin (6,9 g; 0,025 Mol) mit Pentylbromid (7,55 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-lpentyloxy-4-diallylamino-2-imino-6-pentyl-l, 3»5-triazinhydrobromid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Ammoniakzuschusses zum Hydrobromid erzielt. Durch Zusatz eines Äquivalents Salicylsäure zu einer Lösung der freien Base in absolutem Äthanol und anschließende Zugabe mehrerer Volumina Dxäthyläther erhielt man das entsprechende Salicylsäureanlagerungssalz.

Beispiel 22:

Teil A: 2-Amino-4-p-chlorbenzyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin.

Natriummetall (11,5 g; 0,50 Grammatom) wurde mit

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350 ecm Methanol umgesetzt; das Gemisch wurde rasch unter Eühren einer Lösung von 1,1-Diallylbiguanidhydrochlorid (50,5 gj 0,25 Mol) in 100 ecm Methanol bei etwa 25°C zugesetzt. Methyl-p-Chlorphenylacetat (50,6 g; 0,27 Mol) wurde dann unter Eühren dem erhaltenen Gemisch bei 25°C zugesetzt. Wach 111 Stunden-Eühren bei 25 wurde das Heaktionsgemisch mit Wasser auf 2000 ecm verdünnt. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert; Ausbeute: 53,3 g 2-Amino-4-p-ohlorbenzyl-6-diallylaminö-1,3,5-triazin in Form von farblosen Nadeln; Schmelzpunkt: 87-89⁰C.

Teil B: 1,2-Dihydro-l-hydroxy~5-p-Chlorbenzyl-4--diallylamino-2-imino-l,3 ,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 15, Teil B, wurde 2-Amino-4-p-Chlorbenzyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin (12,6 g; 0,04 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (91,5 % rein; 15,1 g; 0,08 Mol) in einem Gemisch von 300 ecm absolutem Äthanol und 250 ecm Methanol oxydiert. Das anfangs weiße feste Reaktionsprodukt wurde viermal mit einem Gemisch aus Wasser und konzentrierter Salzsäure behandelt, und nach jeder Behandlung filtriert und mit Wasser gewaschen. Die jeweiligen wässrigen sauren Filtrate wurden mit den entsprechenden Waschflüssigkeiten vereinigt und mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 gebracht. In jedem Falle ließ man das sich bildende gelbe Öl vier Stunden absetzen* Die wässrige Schichten wurden abdekanti-ert; jede wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert. Alle Chloroformextrakte wurden getrocknet und eingedampft, sodaß man einen Hückstand erhielt, der mit den übrigen Portionen des gelben Öls vereinigt wurde? die Gesamtmenge wurde in etwa 30 ecm Chloroform gelöst. Diese Chloroformlösung wurde auf einer

2 Florisilkolonne (Teilchengröße 576 bis 1600 Masehen je cm entsprechend 60-100 US mesh) getrocknet und adsorbiert. Nach dem Auswaschen des nicht umgesetzten Ausgangstriasins mit Chloroform, Auswaschen mit einem Gemisch aus gleichen Volumina Methanol und Chloroform und anschließendem Verdampfen des Bluate erhielt man 4»45 g l_s2-Dihydro-X-hyärQxy~6—p-ohlor-

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- .46 -

benzyl-4~diallylamino-2-imino-l_t3,5-triazin in Form eines amorphen gelben Feststoffes, welcher aus den üblichen Lösungsmitteln nicht kristallisierte; Schmelzpunkt 65-8O⁰O.

Teil 0: 1,2-Dihydro-l-p-chlorbenzyloxy-6-p-chlorbenzyl-4-diallylamino-2-imino-l, 3»5—triazin.

Wach dem Verfahren "von Beispiel 1, Teil C, wurde 1»2-Dihydro-l-hydroxy-6-p-chlorbenzyl-4~diallylamino-2-imino-l,3,5-triazin (8,3 g; 0,025 Mol) mit p-Chlorbenzylchlorid (8,05 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-l-p-ehlorbenzyloxy-6-p-chlorbenzyl-4-di allylamino-2-imino-l, 3,5-triazinhydroehlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Ammaniacküberschusses zum Hydrochlorid erzielt.

Beispiel 25;

Teil A: 2-Amino-4-p-methylbenzyl-6-(l-pyrrolidyl)-1»3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 22, Teil A, wird 1,1-Tetramethylenbiguanidhydrochlorid mit Methyl-p-methylphenylacetat in G-egenwart von Natriummethoxyd und Methanol umgesetzt, sodaß man 2-Amino-4-p-methylbenzyl-.6-(l-pyrrolidyl)-1,3,5-triazin erhält.

Teil B: 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-p-methylbenzyl-A-(1-pyrrolidyl)-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 15, Teil B, wird 2-Amino-4-p-methylbenzyl-6- (l-pyrrolidyl )-l, 3»5-triazin mit m-Chlorperbenzoesäure oxydiert, sodaS man 1,2-Dihydrol-hydroxy^-imino-o-p-methylbenzyl-^ (1-pyrrolidyl )-l, 3,5-triazin erhält.

Teil Gi 1, a-Dihydro-l-m-methylbenzyloxy^-imino-ö-pmethylbenzyl-4-(l-pyrrolidyl)-l_f3f5»- triazin.

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BAD ORIGiNAL

ITaeh dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-p-methylbenzyl-4-(l-pyyrolidyl)-l,3,5-triazin (7,1 g; 0,025 Mol) mit m-Methylbenzylchlorid (7,0 g, 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-1-m-methyl-b enzyl oxy- 2—imino-6-p-me thylb enzyl-φ-(l-pyrrolidyl)-l,3,5-triazinhydrochlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Ammoniakuberschusses zum Hydrochlorid erzielt.

Beispiel 24 :

Teil A; 2-Amino-4-(1-hexahydroazepinyl")-6-p-methoxybenzyl—1,3,5-triazin.

liach dem Verfahren von Beispiel 22, Teil A, wird
1,1-Hexamethylenbiguanidhydrochlorid mit Methyl-p-methoxyplienylacetat in Gegenwart von Natriummethoxyd und Methanol umgesetzt, sodaß man 2-Amino-4-(1-hexahydroazepinyl)-6-pme thoxy-benzyl—1,3,5-triazin erhielt.

Teil B; 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-(1-hexahydroazepinyl)-2-iniino-6-p-methoxyb enzyl-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 15, Teil B, wird
2-Amino-4-(l-hexahydroazepinyl)-6-p-methoxybenzyl-l ,3,5-triazin mit m-Chlorperbenzoesäure oxydiert, sodaß man 1,2-Dihydro-1—hydr.oxy-4-(1-hexahydroaz epinyl-2-imino-6-p-methoxybenzyl-1,3,5—triazin erhielt.

Teil G; 1,2-Dihydro-l-allyloxy-4-(1-hexahydroaz epinyl)-2-imino-6-p-methoxybenzyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde
1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-(l-hexahydroazeipnyl)-2-imino-6-pmethoxybenzyl-1,3,5-triazin (7,8 g; 0,025 Mol) mit Allylchlorid (3,8 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydrol-allyloxy-4-(1-hexahydroaz epinyl)-2-imino-6-p-me thoxyb enzyll_f3»5-triazinhydroehlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Ammoniaküber-

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BAD ORIGINAL

- 4Ö -

Schusses zum Hydrochlorid erzielt.

Beispiel 25 t

Teil A; 2-Amino-4-diallylamino-6-phenäthyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 19, Teil A, wurde 1,1-Diallylbiguanid-hydrochlorid (43,5 g; 0,20 Mol) mit Methyl-3-phenylpropionat (36,1 g; 0,22 Mol) umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug 45 Stunden. Beim Eingießen des Reaktionsgemische in Wasser schied sich ein nicht kristallisierendes Öl ab; dieses wurde viermal mit je 250 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein zähflüssiger Rückstand verblieb, welcher unter vermindertem Druck destilliert wurde; Ausbeute: 37,8 g 2-Amino-4-diallylamino-6-phenäthyl-l,3,5-triazin in Form ein
bei 0,3 mm.

in Form einer zähen Flüssigkeit; Siedepunkt 180-182°G

Teil B: 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamind-2-imino-6-phenäthyl-1,3,5-triazin.

Feinzerteilte m-Chlorperbenzoesäure (91,5 °/o rein; 15,1 g; 0,08 Mol) wurde allmählich während 20 Minuten unter Rühren einer Lösung von 2-Amino-4-diallylamino-6-phenäthyl-1,3,5-triazin (11,8g; 0,04 Mol) in 150 com absolutem Äthanol bei 5°C zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden bei 0-5 C gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann bei vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wurde mit 100 ecm Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und fünfmal mit je 50 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Verreiben des Rückstandes mit Acetonitril erhielt man einen Feststoff, welcher aus

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Acetonitril umkristallisert wurde; Ausbeute« 6,15 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-phenäthyl-1,3,5-triazin in Form von weißen Nadeln, welche äthanolische Perricnlorid-Lösung dunkelbraun färbten; Schmelzpunkt: 118-12O⁰C.

Teil G: 1,2~Dihydro-l-phenäthoxy-4-diallylamino-2-imino-6-phenäthyl-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 19, Teil A, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylajnino-2-imino-6-phenäthyl-1,3,5-triazin (7,8 g; 0,025 Mol) mit Phenäthylbromid (9,25 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-lphenäthoxy-4-diallylamino-2-imino-6-phenäthyl-l,3,5-triazinhydrobromid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Ammoniaküberschusses zum Hydrobromid erzielt. Bine Lösung von 1,2-Dihydro-lphenäthoxy-4-diallylamino-2-imino-6-phenäthyl-l,3,5-triazin in Wasser, welches ein Äquivalent Salzsäure (etwa 1 <$> Salzsäure) enthält, ergibt beim Verdampfen zur Trockene das Monohydroehlorid. Verwendung von 2-Äquivalenten Salzsäure ergibt das Dihydrochlorid. Verwendung der molekularen Menge Schwefelsäure ergibt das Monoschwefelsäure-Anlagerungssalz.

Beispiel 26 ι

Teil A: 2-Amino-4-diallylamino-6-(3~phenylpropyl}- 1,3,5-

triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 19, Teil A wurde 1,1-Diallylbiguanid (43,5 g; 0,20 Mol) mit Methyl-4-phenyl-butyrat (39»2 gj 0,22 Mol) umgesetzt. Bis Reaktionszeit betrug 48 Stunden. Das Reaktionsprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert; man erhielt zwei Ausbeuten (insgesamt 16,85 g) an 2-Amino-4-diallylamino-6-(3-phenylpropyl)-1,3»5-triazin in form von gelben Kristallen; Schmelzpunkt 57-60⁰O*

...- . BAD ORIGINAL

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Teil B: 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-(3-phenylpropyl) -1»3 ■» 5-triazin.

Fach dem Verfahren-von Beispiel 25, Teil B, wurde 2-Amino-4-diallylamino-6-(3-phenylpropyl )-l, 3,5-triazin (10,15 g; 0,033 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (91,5 °ß> rein; 12,4 g; 0,066 Mol) oxydiert. Das Reaktionsgeraisch wurde weitere 60 Stunden bei 25⁰C gerührt. Das Reaktionsprodukt bestand aus einem Öl, welches nicht kristallisierte. Das Öl wurde in Chloroform gelöst und auf einer Säule von Florisil (wie weiter oben bereits angegeben) adsorbiert. Nach dem Auswaschen von 1,4 g nichtumgesetztem Ausgangstriazin mit 100 ecm Chloroform, ergab das Auswaschen mit zunächst 3000 ecm Chloroform und dann 500 ecm Chloroform, welches 20 Vol.-% Methanol enthielt, ELuate, welche vereinigt und eingedampft wurden. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 3,2g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diallylamino-2-imino-6-(3-phenylpropyl)-1,3,5-triazin in Form eines weißen Feststoffs, welcher äthanolisches Ferriehlorid dunkel färbte; Schmelzpunkt 91-93°C.

Teil C: 1,2-Dihydro-l-allyloxy-4-diallylamino-2-imino-6-(3-phenylpropyl)-l,3,5-triazin.

Fach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy^-diallylamino^-imino-ö-(3-phenylpropyl) 1,3,5-triazin (8,1 g; 0,025 Mol) mit Allylchlorid (3,8 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man l,2-Dihydro-l-allyloxy-4-diallyl-amino-2-imino-6-( 3-phenylpropyl )-l, 3,5-triazinhydrochlorid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Ammoniaküberschusses zum Hydrochlorid erzielt.

Beispiel 27 :

Teil A: 2~Amino-4-eyelopropyl-6-diallylamino-l_f3,5-

triazin.

BAD

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Nach dem Verfahren von Beispiel 19, Teil A, wurde 1,1-Diällylbiguanidhydrochlorid (52,2 g; 0,24 Mol) mit Methylcyclopropancarbonylat (26,0 g; 0,26 Mol) umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug 42 Stunden. Das Reaktionsprodukt -wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkriställisiert; Ausbeute: 26,2 g 2-Amino-4-cyclopropyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt 55-57,5 C.

Teil B: 1,2-Dichlor-l-hydroxy~6-cyclopropyl-4-dialIyI-amino-2-imino-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 25, Teil.B, wurde 2-Amino-4-cyclopropyl-6-diallylamino-l,3,5-triazin (9,25 g; 0,04 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (54 $ rein; 25,5 g» 0,08 Mol) in 250 ecm absolutem Äthanol oxydiert. Nach einer Reaktionszeit von 7 Stunden bei 0-5°Ö wurde Natriummethoxyd (4,05 g; 0,075 Mol) zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter "toermindertem Druck entfernt; dem Rückstand wurden 100 ecm Wasser zugesetzt. Das feste nicht umgesetzte Ausgangstriazin (5,45 g) wurde durch Filtrieren entfernt; das FiItrat wurde mit Chloroform wie in Beispiel 25, Teil B extrahiert. Der durch Verdampfen der vereinigten Chloroformextrakte erhaltene Rückstand wurde viermal aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 0,6 g l^-Dihydro-l-hydroxy-o-cyclopropyl^- diallylamino-2-imino-l,3»5-triazin in Form eines weißen Feststoffs; Ferrichlorid-Test: positiv; Schmelzpunkt 104-106⁰C (bei 102⁰C gesintert).

Teil C: 1,2-Dihydro-l-cyelopΓopoxy-6-cyclopropyl-4-diallylamino-2-imino-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-cyclopropyl-4-diall_<ylamino-2-imino-1,3,5-triazin (6,2 g; 0,025 Mol) mit Cyclopropylbromid (6,05 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-lcyelopropoxy-o-cyelopropyl^-diallylamino-^-imino-l ,3,5-

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triazinhydrobromid erzielte. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines "wässrigen Ammoniaküberschusses zum Hydrobromid erzielt.

Beispiel 28 t Teil A; 2-Allylamino-4-chlor-6-methyl-l,3 >5-triazin.

Eine Lösung von 2,4-Dichior-6-methyl-l,3,5-triazin (16,4 g; 0,10 Mol) in 125 ecm Diäthyläther wurde unter Rühren einer Lösung von Allylamin (11,4 g; 0,20 Mol) in 225 ecm Diäthyläther während 90 Minuten bei 0-5°C zugesetzt. Der Niederschlag von Allylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck aus dem FiItrat abdestilliert. Der ölige Rucksta: i wurde aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute: 13,4 g eines festen Produktes, welches von nicht umgesetztem Ausgangstriazin abgetrennt wurde. Dieses Produkt wurde aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute: 11,9 g 2-Allylamino-4-chlor-6-methyl-l,3,5-triazin; Schmelzpunkt 53-56°C.

Teil B: 2-Allylamino-4-diallylamino-6-methyl-l,3,5-triazin.

Eine Iiösung von Diallylamin (9,7 g; 0,10 Mol) in 50 ecm Dimethylformamid wurde einer Lösung von 2-Allylamino-4-chlor-6-methyl-l,3,5-triazin (9,2 g; 0,05 Mol) in 50 ecm Dimethylformamid bei etwa 25°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 100⁰O erhitzt und dann auf etwa 3O⁰C abgekühlt und mit Wasser auf 500 ecm verdünnt. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal in Äthanol gelöst und mit Waaser wieder ausgefällt; Ausbeute: 9,0 g 2-Allylamino-4-diallylamino-6-methyl-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt 40-41,5°C.

Teil Ci 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-allylimino-4-diallylamino-6-methyl-l,3 > 5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 25, Teil B, wurde

-1,3,5-triazin

009816/1803

BAD ORIGINAL

(6,1 g; 0,025 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (91,5 # rein; 9,4 g; 0,05 Mol) in 100 ecm absolutem Äthanol oxydiert. Das Reaktionsgemisch -wurde weitere 15 Stunden bei 25 G gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde zweimal aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute? 3,3 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-allylimino-4-diallylamino-6-methyl-l,3,5-triazin in Form eines weißen Feststoffes, welcher äthanolischem Ferrichlorid eine rötlich-braune Färbung verlieh; Schmelzpunkt 78-80°C (bei 72°C gesintert).

feil Dr 1,2-Dihydro-l-methoxy-2-allylimino-4-diallylamino-6-methyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy^-allylimino-S-diallylamino-o-methyl-1,3,5-triazin (6,5 g; 0,025 Mol) mit Methyljodid (7,1 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-l-methoxy-2-allylimino-4-diallyl-amino-6-methyl-l,3,5-triazinhydrojodid erhielt. Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Animoniakuberschusses zum Hydrojodid erzielt.

Beispiel 29 t Teil A; 2-Anilin-4-chior-6-methyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 28, Teil A, wurde 2,4-Dichlor-6-methyl-l,3,5-triazin (16,4 g; 0,10 Mol) mit Anilin (18,6 g; 0,20 Mol) in 300 com Diäthyläther umgesetzt; Ausbeute: 23,4 g 2-Anilin-4-chlor-6-methyl-l,3_f5-triazin in Form eines weißlichen Feststoffs; Schmelzpunkt : 100-115°C· Dieses Material wurde nicht gereinigt, sondern direkt in dem folgenden Teil B verwendet.

Teil B; 2-Anilin-4-diallylamino--6-methyl-l,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 28, IeIl B₈ wurde 2-Anilin-4-chlor-6-methyl-l,355-triazin (H₉O g; 0_SO5 Mol) mit Diallylamin (9_S7 g; O₃IO Mol) mfigeaatsto, Das Produkt

SS 16/1803 BAD ORIGINAL

wurde aus dem mit Wasser verdünnten fteaktionsgemisch durch viermaliges Extrahieren mit je 200 ecm Chloroform isoliert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels und die Destillation des Rückstandes bei vermindertem Druck ergab 10,7 g 2-Anilin-4-diallylainino-6-methyl-1,3,5-triazin in Form eines zähen gelben Öls; Siedepunkt 180-195 G bei 1,1 mm.

Teil G; 1,2-Dinydro-l-hydroxy-4-diallylamino-6-methyl-

2-phenyl-imi no-1, 3»5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 25, Teil B wurde 2-Anilin^-diallylainino-o-methyl-l, 3,5-triazin (10,5 g; 0,037 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (91,5 $> rein; 14,0 g; 0,074 Mol) in einem Gemisch von 100 ecm absolutem Äthanol und 100 ecm Methanol oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Stunden bei 25 G gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde zweimal aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute: 2,1 g 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-diaUylamino-6-meth.yl-2-ph.enyl imino-1,3,5-triazin in Form von rotbraunen Nadeln; Perrichlorid-Test positiv; Schmelzpunkt 1O3-1O5°C.

Teil Ds 1,2-Dihydro-l-methoxy-4-diallylamino-6-methyl-2-phenyl-imino-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-dial lylamino-ö-methyl^-phenylimino-1,3,5-triazin (7,4 gj 0,025 Mol) mit Methyljodid (7,1 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaft man 1,2-Dihydro-lmethoxy-4-diallylamino-6-methyl-2-phenylimino-l, 3»5-triazin-hydrojodid erhielt· Die entsprechende freie Base wurde durch den Zusatz eines wässrigen Ammoniakübersehusses zum Hydrojodid erzielt.

Beispiel 3 0: Teil Ai 2-Benzylamino-4-chlor-6-methyl -1,3,5-triazin.

009816/1803 ^8AD ori_Gi_Nal

Nach dem Verfahren von Beispiel 28, Teil A, wurde 2,4-Dichlor-6-methyl-l,3,5-triazin (16,4 g; 0,10 Mol) mit Benzylamin (21,45; 0,20 Mol) in 400 ecm Diäthyläther umgesetzt. Die'Kristallisation des Produktes aus 500 ecm Hexan ergab 17» 55 g 2-Benzylamino-4-chlor-6-methyl-l,3»5-triazin in Form von hellgelben Mädeln: Schmelzpunkt 98-100⁰G (bei 95°C gesintert).

Teil B: 2-Benzylamino-4-diallylamino-6-methyl-l, 3»5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 28, Teil B, xiurde 2-Benzyl-amino-4-chlor-6-methyl-1, 3,5-triazin (11,7 g; 0,05 Mol) mit Diallylaniin (9,7 g; 0,10 Mol) umgesetzt. Der aus dem mit Wasser verdünnten Reaktionsgemisch ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute: 10,9 g 2~Benzylamino-4-diallylamino-6-methyl-l,3a5-triazin in Form von weißlichen Nadeln; Schmelzpunkt 67-69 C.

Teil G; 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-benzylimino-4-diallylamino-6-iaethyl-1, 3» 5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 25» Teil B, wurde 2-Benzylamino-4-diallylamino-6-methyl-l,3»5-triazin (7,4 g; 0,025 Mol) mit m-Chlorperbenzoesäure (91,5 $ rein; 9»4 g; 0,05 Mol) oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Stunden bei 25 C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Wasser und einer wässrigen Katriumhydroxydlösung behandelt. Der verbleibende Niederschlag" wurde filtriert und zweimal aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute: 3»85 g 1,2-Dihydrol-hydroxy-2-benzylimino-4-diallylamino-6-methyl-1,3 »5-triazin in Form eines weißen Feststoffs, welcher ,äthanolisches Ferrichlorid braun färbte; Schmelzpunkt 84-86⁰C (gesintert bei 75°C).

Teil D: 1,2-DiJlydro-l-methoxy-2-benzylimino-4-diallylamino-6-iaethyl-l, 3,5-triazin.

009 81 6/1803 bad

Nach, dem Verfahren von Beispiel 1, Teil O, wurde 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-benzylimino-4-diallylamino-6-methyl-l,3,5-triazin (7,8 g; 0,025 Hol) mit Methyl j odid (7,1 g; 0,05 Mol) umgesetzt, sodaß man 1,2-Dihydro-lmethoxy-2-benzylimino-4-diallylamino-6-methyl-l, 3»5-triazin-hydrojodid erhielt. Die entsprechende freie Base ■wurde durch Zusatz eines Überschussesn an wässrigem Ammoniak zum Hydrojodid erzielt.

Nach dem Verfahren von Hirt, u.a., HeIv. Chim. Acta, 33, 1368 (1950) erhält man "bei der Umsetzung von G-rignard-Reagenzien mit Cy ansäure chi ο rid, unter Verwendung von 2-Naphthylme.gnesiumbromid, Pentylmagnesiumchlorid, tert.-Butylmagnesiumchlorid, Cyclopentyl-, 2,4-Dimethylphenyl- bzw. o-Äthylphenäthylmagnesiumbromid sovjie 2-Sethyl-3-pentenylmagnesiumchlorid, 4-KLuor-l-naphthylmethylmagnesiumchlorid und 4-Methyl-l-naphthylmagnesiumbromid als G-rignard-Reagenz 2,4-Dichlor-6-pentyl-2,4-Dichlor-6-(2-naphthyl) -, 2-tert. -But./1-4,6-dichlor-, 2-Cyclopentyl-4,6-dichlor-, 2,4-Dichlor-6-(2,4-dimethylphenyl)-, 2,4-Dichlor-6-(o-äthylphenäthyl)-, 2,4-Dichlor-6-(2-methyl-3-pentenyl)-, 2,4-Dichlor-6-(4-fluor-1-naphthylmethyl)- und 2,4-Dichlor-6-(4-methyl-l-naphthyl)-l»3,5-triazin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 28, Teil A, jedoch bei Verwendung eines der oben angegebenen Dichlor-1,3,5-triazine in der genannten Reihenfolge anstelle des Gemisches aus 2,4-Dichlor-6-methyl-l,3,5-triazin und Allylamin als Reaktionsteilnehmer und eines der in der folgenden Klammer genannten primären Amine in der angegebenen Reihenfolge (sek.-Butylamin, Isopentylamin, Octylamin, 4-Hexenylamin, Cyclooctylamin, 1-Naphthylamin, Phenäthylamin, 4-Phenylbutylamin und 2-Naphthylmethylamin) erhält man: 2-sek. Butylamino-4-chlor-6-(2-naphthyl)-, 2-Chlor-4-isopentylamino-6-pentyl-, 2-tert.-Butyl-4-chlor-6-octylamino-, 2-Chlor-4-cyclopentyl-6-(4-hexenylamino)-, 2-Chlor-4-cyclooctylamino-6-(2,4-dimethylphenyl)-» 2-Chlor-4-(o-äthylphenäthyl)-6-(l-naphth.ylamino) -, 2-Chlor-4-(2-methyl-3-pentenyl)-6-phenäthyl-amino-, 2-Chlor-

009816/1803 BAD OR₁Q₁NAL

4- (4-f luor-1-naphthylmethyl )-6- (4-phenylbutylamino)- und 2-Ghlor-4-(4-me-biiyl-l-naphthyl)-6-(2-naphthyl methylamino) 1,3,5-triazin. Nach dem Verfahren von Beispiel 28, Teil B und bei Verwendung eines der an deren oben aufgeführten Monochlor-1,3,5-triazine in der angegebenen Reihenfolge und eines der in den folgenden Klammer genannten sekundären Amine (Diisobutylamin, Dioctylarain, U-Äthyl-4-pentenylamin, Tri methyl enimin, Hep tarne thyl enimin, Octamethyl enimin, 2,2-Dimethylpyrrolidin, 2-Methyl-5-äthylpiperidin und 2,6-Dimethyl~4-octylpiperidin in der angegebenen Reihenfolge anstelle von 2-Ällylamino-4-chlor-6-methyl-1,5,5-triazin und Diallylamin, so erhält man: 2-sek,-Butylamino-4-diisobutylamino-6-(2-naphthyl)-, 2-Dioctylamino^-isopentylamino-o-pentyl-, 2-tert.-Butyl-4-(ii-Äthyl-4-pentenylamino)-6-octylamino-, 2-(l-Trimethyl enimino)-4-cyclop entyl-6- (4-hexenyl amino)-, 2-Cyclooctylamino-4-(2,4-dimethylphenyl )■- 6- (1 -hep tarn ethyl enimino )-, 2-(o-Äthylphenäthyl)-4-(1-naphthylamino)-6-(1-octamethylenimino)-, 2-(2,2-Dimethyl-l-pyrrolidyl)-4-(2-methyl-3-pentenyl)-6-phenäthylamino-, 2-(4-Pluor-1-naphthylmethyl)-4-(2-Methyl-5-äthylpiperidino)6-(4-phenylbutylamino)- und 2-(2,6-Dimethyl-4-octylpiperidino)-4-(4-methyl-l-naphthyl)-6-(2-naphthylmethylamino)-I,3i5-triazin. Ersetzt man in den in Teil B der Beispiele I₁ 4, 15 oder 25 beschriebenen Verfahren die dort genannten Diamino-1,3,5-Triazine durch die anderen, oben genannten Diamino-1,3»5-Triazine in der angegebenen Reihenfolge, so erhält man folgende substituierte 1,3,5-Triazine: 1, 2^11^^-1-1*5^0^-2-36^ Butylimino^-diisobutylamino-o-(2-naphthyl)-, 1,2-Dihydrol-hydroxy-4-dio ctylamino-2-isopentylimino-6-p entyl-, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-tert,-butyl-4-(F-äthyl-4-pentenylamino)-2-octylimino-, I₁2-Dihydro-l-hydroxy-4-(1-trimethylenimino)-6-cyclopentyl-2-(4-hexenylimino)-, 1,2~Dihydro-l-hydroxy-2-cycloootylimino-6-(2,4-dimethylphenyl )-4-(1-hep tamethylenimino)-, 1,2-Dihydro-l—hydroxy-

009816/1803 bad original

6-o-äthylphenäthyl-2-(l-naphthylimino)-4-(l-octamethylenimino)-, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-(2,2-dimethyl-1-pyrrolidyl )-6- (2*-methyl-3-pent enyl )-6-phenäthylimino-, 1,2-Dihydro-l-hydroxy-6-(4-fluor-l-naphthylmethyl )-4- (2-methyl-5-äthylpiperidino)-2-(4-phenylbutylimino)- und 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-(2,6-dimethyl-4-octyl-piperidino )-6-(4-me thyl-1-naphthyl) -2- (2-naphthylmethylimino) -1,3,5-triazin.

Verwendet man in dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, eines der anderen oben angegebenen 1,2-Dihydro-1-hydroxy-l,3»5-triazine in der genannten Reihenfolge anstelle des l^-Dihydro-l-hydroxy-l^ji-triazins, so erhält man folgende substituierte 1,3,5-Triazine: 1,2-Dihydro-l-allyloxy^-sek.-butylimino^-diisobutyl-amino-6-(2-naphthyl)-, 1,2-Dihydro-l-allyloxy-4-dioctylamino-2-isopentylimino-6-pentyl-, 1,2-Dihydro-l-allyloxy-6-tert.-butyl-4-(N-äthyl-4-pentenylamino)-2-octylimino-, l,2-Dihydro-l-allyloxy-4-(l-trimethylenimino)-6-cyclopentyl-2-(4-hexenylimino)-, 1,2-Dihydro-l-allyloxy-2-cyclooc tylimino-6-(2,4-dime thylphenyl)-4-(1-hept amethyl enimino)-, 1,2-Dihydro-l-allyloxy-6-o-äthylphenäthyl-2-(lnaphthylimino)-4-(l-octamethylenimino)-, 1,2-Dihydro-l allyloxy-4-(2,2-dimethyl-l-pyrrolidyl)-6-(2-methyl-3-p entenyl)-6-phenäthylimino-, 1,2-Dihydro-l-allyloxy-6-(4-fluor -1-naphthylmethyl)-4-(2-methyl-5-äthylpiperidino)-2-(4-phenylbutylimino)- and 1,2-Dihydro-l-allyloxy-4-(2,6-dimethyl-4-octyl-piperidino )-6- (4-methyl-l-naphthyl )■ 2- (2-naphthylmethylimino )-l, 3 _f 5-triazin,

BAD

009816/18 03

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren »ur Herstellung eines lV3»5-Triazinäthere der Formel

   in der R, Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkaralkyl-, Alkoxyaralkyl- oder Halogenaralkylgruppen bedeutet, R-niedere Bialkylamino-, Dialkenylamino-, N-Alkyl- alkenylaminogruppen oder die heterocyclischen Reste, Äthylenimino-, Trimethylenimino-, Pyrrqlidyl-, Piperidino-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino- oder Morpholino darstellt, wobei jeder der genannten heterocyclischen Reste an den Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedere Alkylgruppen als bubstituenten tragen kann und R₂ über daε stickstoffatom an den Ring gebunden ist, R* Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen bedeutet und R^ niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkaralkyl-, Alkoxyaralkyl oder Halogenaralkylgruppen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Triasin der Formel

   BAD 009816/1803

   . - 60 -

   H-R,

   in der Rj, R₂ und R, die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben, haben, mit einem organischen Halogenid der Formel R/-X , in der R. die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben, hat und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.

   Pur The Upjohn Company

   SAD

   0 09816/1803