DE1545551C3 - 7-Brom-6-halogen-3-[3-(3.hydroxy-2-piperidyl)acetonyl]-4(3H)-chinazolinone und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

7-Brom-6-halogen-3-[3-(3.hydroxy-2-piperidyl)acetonyl]-4(3H)-chinazolinone und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1545551C3
DE1545551C3 DE19651545551 DE1545551A DE1545551C3 DE 1545551 C3 DE1545551 C3 DE 1545551C3 DE 19651545551 DE19651545551 DE 19651545551 DE 1545551 A DE1545551 A DE 1545551A DE 1545551 C3 DE1545551 C3 DE 1545551C3
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DE
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acetonyl
piperidyl
hydroxy
halo
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DE19651545551
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English (en)
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Emanuel Princeton Berkelhammer Gerald Kantor Sidney Barringer jun Donald Frederic Trenton NJ Waletzky (VStA)
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Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
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Description

HO
N-CH2-C-CH
(D
IO
in der R Chlor oder Brom bedeutet, und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel II
(H)
in der Me ein Metall bedeutet und R die obige Bedeutung hat, mit einem Methylketonderivat der allgemeinen Formel III
O
X-CH2-C-CH
(III)
35
40
in der X Halogen bedeutet und Ri für Wasserstoff oder Allyloxycarbonyl steht, umsetzt, gegebenenfalls die Allyloxycarbonylgruppe hydrolytisch abspaltet, und die so erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
3. Mittel gegen Coccidiosis, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung bezieht sich auf 7-Brom-6-halogen-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazolinone der allgemeinen Formel I
HO
N-CH2-C-CH2
Il ο
(i)
60
65 ppppJ
azolinone der obigen allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Fornel II
(H)
in der Me ein Metall bedeutet und R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Methylketonderivat der allgemeinen Formel III
HO
X-CH2-C-CH2
(III)
in der R Chlor oder Brom bedeutet, ihre Salze mit in der X Halogen bedeutet und Ri für Wasserstoff oder Allyloxycarbonyl steht, umsetzt, gegebenenfalls die Allyloxycarbonylgruppe hydrolytisch abspaltet und die so erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
Beim Methylketonderivat der allgemeinen Formel II bedeutet X beispielsweise Chlor, Brom oder Jod. Die Brommethylketonderivate werden dabei bevorzugt.
Bei dem alf- Ausgangsmaterial verwendeten Chinazolinonderivat der allgemeinen Formel II bedeutet der Substituent beispielsweise ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und Lithium, oder ein Erdalkalimetall, wie Calcium und Barium. Die Natriumchinazolinone werden dabei bevorzugt.
Die Umsetzung des Chinazolinonderivats mit. dem Methylketonderivat wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Bei Verwendung eines Lösungsmittels kann das erforderliche Chinazolinonderivat der allgemeinen Formel II mit Vorteil in situ gebildet werden, ohne daß man es isolieren muß.
Die Reaktionstemperatur ist ohne besondere Bedeutung, und die Umsetzung kann mit befriedigendem Ergebnis bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Höhere Temperaturen begünstigen die Umsetzung jedoch, und man kann ganz allgemein bei Temperaturen zwischen 25 und 85° C arbeiten.
Die Verbindungen nach der Erfindung eignen sich zur Bekämpfung von Coccidiosen bei Haustieren wie Geflügel, Truthühnern, Schafen, Ziegen, Rindern und Kaninchen. Sie sind bereits wirksam, wenn sie dem Futter in sehr niedrigen Konzentrationen, nämlich in Konzentrationen von 0.5 bis 10 mg/1000 kg Futter zugesetzt werden und zeigen eine hohe Wirksamkeit gegenüber zahlreichen Coccodienspezies, zum Beispiel E. tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. meleagrimitis, E. Brunetti und E. maxima. Bekannte Verbindungen, die gegen Coccidien wirksam sind, z. B. das aus der DT-AS
11 49 010 bekannte l-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidylmethyl)-2-picolin-chlorid-hydrochlorid müssen dem Futter in etwa 40facher Konzentration zugesetzt werden. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist daher eine erhebliche Verminderung der benötigten Wirkstoffmenge zu erreichen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Coccidiose gegenüber bekannten Verbindungen wurde durch Vergleichsversuche mit Küken, die mit Eimeria maxima und Eimeria brunetti infiziert worden waren, nach dem Testverfah-
ren von Beispiel 4 bzw. 6 der USA-Patentschrift 33 20 124 nachgewiesen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar wesentlich toxischer {LD50 (Ratte, oral) für 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-hydrobromid 15,4 mg/kg} als das bekannte 1 -(4-Amino-2-n-propyI-5-pyrimidylmethyl)-2-picolin-chlorid-hydrochlorid [LD50 (Ratte, oral) 2000 mg/kg] jedoch ist ihre Toxizität angesichts der sehr niedrigen wirksamen Konzentrationen immer noch gering.
Behandlung
Wirkstoff
Zahl der Tiere Zahl der
Tiere, mit
verminderten
Schäden
Endgewichte
mg/1000 kg zu Beginn
Futter
0/0
überlebende
g/Küken
Oocystenbildung in
% der
infizierten
Konu-oH-tiere
in % der
nichtinfizierten
Kontrolltiere
Eimeria maxima
(mit 30 000 Oocysten je
Küken infiziert)
Kontrolle, nichtinfiziert,
unbehandelt
Kontrolle, infiziert, unbehandelt
Vergleichsverbindung*)
7-Brom-6-chlor-febrifugin
(Verbindung nach Beisp. 1)
Eimeria brunetti
(mit 10 000 Oocysten je
Küken infiziert)
Kontrolle, nichtinfizierter,
unbehandelt
Kontrolle, infiziert, unbehandelt
Vergleichsverbindung*)
7-Brom-6-chlor-febrifugin
(Verbindung nach Beisp. 1)
250
2 χ empf.
(Konz.)
20
20
20
20
100 0
95 1
100
250
2 χ empf.
(Konz.)
20
20
20
20
17
140,5
116,7
126,2
140,8
100
100
(1 700 000 Oocysten) 130
20
*) 1 -(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidylmethyl)-2-picolin-chlorid-hydrochlorid (DT-AS 11
153,2 100 0
123,8
140,2		 81
92		 (1 100 000
Ooxysten)
145
150,8 98 4
49 010, Beispiel 5).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)- > acetonyl]-4(3H)-chinazolinon
a)7-Brom-6-chlor-4(3H)-chinazolinon
12,0 g 6-Bromisatin werden in 300 ml Eisessig gelöst, auf 8O0C erwärmt und mit 10 ml Sulfurylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf 200C abgekühlt, wodurch sich 7,2 g (55%) ö-Brom-S-chlorisatin als tiefrote Kristalle vom F. = 284—285° C abscheiden. Durch Oxydation dieser Isatinverbindung mit 3O°/oigem Wasserstoffperoxid in η NaOH erhält man 5,8 g (84%) 5-Brom-4-chloranthranilsäure als bräunliche Kristalle vom F. = 251—2520C. 5,0 g dieser Anthranilsäure und 10 ml Formamid werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 150 ml Äthanol zugegeben, wodurch sich 3,2 g (60%) des gewünschten bräunlichen kristallinen Produkts vom F > 2900C abscheiden.
b) Z-Brom-e-chlor-S-IXl-allyloxycarbonyl-
3-methoxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazolinon
2,95 g 7-Chlor-6-brom-4(3H)-chinazolinon werden in 7,3 ml 1,3 η Natriummethylat teilweise gelöst. Dann gibt man eine Lösung von 3,34 g Allyl-2-(3-bromacetonyl)-3-methoxy-1-piperidincarboxylat in 18 ml Methanol zu. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen werden die Chloroformextrakte im Vakuum eingedampft und man erhält 3,34 g des gewünschten Produktes in Form eines braunen Sirups.
c) 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy)-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazolinon-hydrobromid
Das gemäß obiger Arbeitsweise erhaltene Produkt wird in 75 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 30 Minuten in unter Rückfluß siedendem Äthanol erhitzt (bleibt ungelöst) und abfiltriert. Man erhält 410 mg des bräunlichen kristallinen Produkts vom F. = 247° C (Zers.).
Beispiel 2
6,7-Dibrom-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)acetonyl]-4(3H)-chinazolinon
a) 6,7-Dibrom-4(3H)-chinazolinon
4,0 g 4,5-Dibromanthranitrilsäure werden wie in Beispiel la) beschrieben unter Verwendung von 4 ml Formamid und 8 ml Dimethylformamid cyclisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Dimethylformamid (10 :1) erhält man 3,9 g des gewünschten Produkts in Form bräunlicher Kristalle vom F > 3100C
b)6,7-Dibrom-3[3-(l-allyloxycarbonyI-3-methoxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4r(3H)-chinazolinon
Man arbeitet wie in Beispiel Ib) beschrieben unter
Verwendung von 2,3 g 6,7-Dibrom-4(3H)-chinazolinon
ίο und 5,0 g Allyl^-p-bromacetonyO-S-methoxy-l-piperidin-carboxylat. Das Produkt ist ein dunkelbrauner Sirup.
c)6..7-Dibrom-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4-(3H)-chinazolinon-hydrobromid
Das nach obiger Arbeitsweise erhaltene Produkt wird nach der in Beispiel Ic) beschriebenen Weise hydrolysiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser (Aktivkohle) erhält man 920 mg weißer Kristalle vom F. = 250° C (Zersetzung).

Claims (1)

Patentansprüche:
1.7-Brom-6-halogen-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazolinone der allgemeinen Formell
physiologisch verträglichen Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das Verfahren zur Herstellung der 7-Brom-6-halo-
DE19651545551 1964-07-20 1965-07-20 7-Brom-6-halogen-3-[3-(3.hydroxy-2-piperidyl)acetonyl]-4(3H)-chinazolinone und ein Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1545551C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38391064 1964-07-20
US38399364 1964-07-20
DEA0049791 1965-07-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1545551C3 true DE1545551C3 (de) 1977-08-11

Family

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