FI70410C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva inre salter av sulfooxipyrimidiniumhydroxid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva inre salter av sulfooxipyrimidiniumhydroxid Download PDFInfo
- Publication number
- FI70410C FI70410C FI810681A FI810681A FI70410C FI 70410 C FI70410 C FI 70410C FI 810681 A FI810681 A FI 810681A FI 810681 A FI810681 A FI 810681A FI 70410 C FI70410 C FI 70410C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- hydroxide
- sulfooxy
- inner salt
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
- C07D251/70—Other substituted melamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 70410
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten sulfo-oksipyrimidini-umhydroksidin sisäisten suolojen valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti aktiivisten sulfo-oksipyrimidiniumhydroksidin sisäisten suolojen valmistamiseksi joilla on kaava OSO2O0 ‘V N® xNH2
' V
V"
N
R2 R3 jossa on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, amino tai 1-4 hiiliatomia sisältävä monoalkyyliamino; ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä edellytyksellä, että jos toinen ryhmistä R2 ja R^ on vety toinen ei ole vety tai metyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyli (lukuunottamatta tyydyttymättömyyttä siinä hiilessä, joka on sitoutunut suoraan typpeen), fenyylialkyyli, jonka alkyyli-osassa on 1-3 hiiliatomia, 5-8 hiiliatomia sisältävä syklo-alkyyli, tai R2 ja R^ muodostavat yhdessä typen kanssa 1-pyrrolidinyyli-, 1-piperidinyyli-, 4-alkyylipiperatsinyyli-, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, 4-morfolinyyli-, 4-tiomorfolinyyli-, 3,6-dihydro-1-(2H)-pyridinyyli- tai 3-pyrrolin-1-yyliryhmän tai niiden tautomeeristen tai sol-vatoitujen muotojen valmistamiseksi. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia imettäväisissä (esim. ihmisissä ja kotieläimissä) samoihin farmakologisiin ja terapeuttisiin tarkoituksiin kuin ne N-oksidit, joista ne on johdettu, esimerkiksi käsiteltäessä ylijännitystä, verentungoksen aiheuttamia sydänvikoja, Raynaud'in sairautta, kuoliota ja muita pintaverisuonisairauksia.
2 70410
Kaavan II mukaiset uudet yhdisteet ovat sisäisten suolojen muodossa, jossa muodossa ne happamat ja emäksiset ryhmät, jotka reagoivat muodostaen suolasidoksen, ovat samassa molekyylissä. Tällaiset suolat voivat olla polaarisia tai ei-polaarisia.
Sellaiset N-oksidit, jotka vastaavat näitä uusia sisäisiä suoloja, ovat tältä alalta tunnettuja ja käyttökelpoisia ylijännitystiloja käsiteltäessä. Niinpä pyrimidiinejä on esitetty US-patenteissä 3 461 461, 3 382 248, 3 973 016, 3 464 987 ja GB-patentissa 1 486 682. Lisäksi triatsiine-ja on esitetty US-patenteissä 3 270 014 ja 3 270 015 ja pyridiinejä on esitetty US-patenteissä 4 021 562 ja 4 080 500.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä nimitetään periaatteessa julkaisun Chemical Abstracts numeroimisjärjestelmää käyttäen. /Katso kemiallisten aineiden nimitystä ja indeksoimista yhdeksännen kokoomajakson aikana (1972-1976), osa IV, Chemical Abstracts, Volume 76, Index Guide7. Numeroiminen alkaa sulfoksiryhmästä toista renqastyppeä kohden. Niinpä yhdistettä, jossa on metyyli ja N(R2)R^ muodostaa 1-pyrrolidinyylin, nimitetään nimellä 2-amino-6-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-1 -(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös esittää kaavalla Ha.
OSO_OH I 1 r 1 nh I I IIa [
N
/ \ R2 R3 3 7041 0
Kaavojen II ja Ha mukaiset yhdisteet ovat tautomeerisiä toisiinsa nähden.
Yhdisteiden tautomeeristä muotoa (kaava Ha) nimitetään nimellä pyrimidiinit kun niissä on 2-imino-subst.ituentti, esim. kun on metyyli ja N ^2^3 on 4-morfoiinyy 1 i, nimitetään kaavan Ha mukaista yhdistettä nimellä 6-metyyli- 4- (4-morfolinyyli) -1- (sulfoksi) -2 (1H) -pyrimi.diini-imiini . Näitä yhdisteitä nimitetään tässä yhteydessä sisäisiksi suoloiksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tautomeeris-ten muotojen seoksina, jonka koostumus riippuu substitu-enttien luonteesta ja yhdisteiden kemiallisesta ympäristöstä. Tavallisesti sisäisen suolan muoto on vallitsevana.
Kaavan II mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan siten, että yhdiste, jolla on kaava 0
R N NH
M i v
N X
R2 R3 jossa R.j , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyridiini-rikkitrioksidi-kompleksin, tri-etyyliamiini-rikkitrioksidi-kompleksin, kloorisulfonihapon tai kloorisulfuryylikloridin kanssa inertissä liuottimes-sa. Inertti liuotin voi esimerkiksi olla dimetyyliform-amidi (DMF) tai asetonitriili (CH^CN). Reaktio on esitetty rcaktiokaaviossa A.
4 70410
Reaktiokaavio A
0 R1V, NH2 '1
^ .N I
r/ Νχ R3 s/ 0S020®
R1 i© NH
ll II
N
T
/ N^ R2 R3
Pyridiini-rikkitrioksidi-kompleksi, trietyyliamiini-rikkitrioksidi-kompleksi, kloorisulfonihappo ja kloori-sulfuryylikloridi muodostavat sulfaatin kaavan I mukaisten N-1 oksidien kanssa joko suoraan, tai kysymyksen ollessa kloorisulfuryylikloridista, sen jälkeen kun on suoritettu käsittely vesipitoisella emäksellä, kuten natriumbikarbonaatilla .
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös solvatoidussa muodossa. Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat komplekseja asetonitriilin, dimetyyliformamidin ja sen kaltaisten inerttisten liuottimien kanssa. Nestemäisissä annostusmuodoissa (esim. intraparenteraalisissä) on mahdollisesti edullista käyttää keksinnön mukaisia yhdisteitä liuotetussa muodossa.
5 7 0 41 0
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökeipoisia käsiteltäessä ylijännitystiloja, verentungoksen aiheuttamia sydänvikoja, Raynaud’in sairautta, kuoliota ja muita pintaverisuonisairauksia. Niitä annostellaan oraalisesti tai parenteraalisesti (esim. intravenööttisesti, intra-peritoneaalisesti tai intramuskulaarisesti).
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan sellaisten menetelmien avulla, jotka on kuvattu US-patenteissa 3 464 987, 3 382 248, 3 461 461, 3 270 014, 3 910 928, 3 973 016, 4 021 562 ja 4 080 500 ja GB-patentissä 1 486 682.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat erittäin aktiivisia ylijännitystiloja estäviä aineita. Näin ollen ne ovat käyttökelpoisia annosteltaviksi imettäväisille, 6 70410 ihminen mukaanlukien, mikäli lääketieteellisistä tai eläinlääketieteellisistä syistä on toivottavaa alentaa verenpainetta. Ihmiset ovat kaikkein edullisimpia imettäväisiä näiden yhdisteiden annostelun kannalta. Oraalista annostelua ihmisille suoritettaessa voidaan käyttää 0,1-100 mg:an suuruisia päivittäisiä annoksia kg kohden vuorokaudessa. Vastaavaa annostusa.luetta voidaan myös käyttää suoritettaessa intraperitoneaalinen, intravenööttinen tai intramuskulaarinen annostelu. Annettaessa näitä uusia yhdisteitä oraalisesti, muodostetaan ne tableteiksi, kapseleiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi käyttäen tavanomaisia farmaseuttisia kantajia, sideaineita yms. Intraperitoneaalista annostelua varten ovat edullisimpia farmaseuttisesti sopivat steriilit suspensiot tai liuokset.
Annostelutapa, käsiteltäessä ylijännitystä näitä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttäen, valitaan ottaen huomioon erilaisia tekijöitä, kuten potilaan tyyppi, ikä, paino, sukupuoli ja lääketieteellinen tila, taudin vakavuus ja käytetty yhdiste. Lääkäri tai eläinlääkäri pystyy helposti määräämään yhdisteen oikean annoksen ylijännitystiloja käsiteltäessä.
Täten meneteltäessä voi lääkäri tai eläinlääkäri määrätä aluksi suhteellisen alhaisia annoksia ja lisätä sitten annosmäärää siksi, kunnes maksimivaikutus on aikaansaatu.
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on ylijänni-tystiloja estäviä ominaisuuksia, jotka ovat yllättävästi ja odottamatta voimakkaampia kuin kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutukset. Kaavan I mukaiset yhdisteet, erikoisesti sellaiset pyrimidiinijohdannaiset, jotka on esitetty US-patentissa 3 461 461, ovat myös käyttökelpoisia käsiteltäessä verentungoksen ai- 7 70410 heuttamia sydänhäiriöitä, Raynaud'in sairautta, kuoliota ja muita pintaverisuonisairauksia. Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on samankaltaiset, mutta yllättävästi ja odottamatta voimakkaammat ominaisuudet, voidaan myös annostella näihin tarkoituksiin käyttäen edellä esitettyjä annosmääriä.
Johtuen keksinnön mukaisten yhdisteiden nopeammin alkavasta vaikutuksesta ovat ne lisäksi käyttökelpoisia ylijännitystilojen aiheuttamien kriisien käsittelyssä. Tällaisia kriisejä esiintyy esimerkiksi kysymyksen ollessa munuaisvioista /katso esim. A.J. Elberg ym., Cardiovascular Medicine, 497-502 (huhtikuu 1979/7-Nopeasti vaikuttavat verisuonia laajentavat aineet ovat myös tehokkaita käsiteltäessä sydänvaurioita /katso N.H. Guther: New England Journal of Medicine, Voi. 291, sivut 587-592 (1974//. Ylijännitystilojen aiheuttamia kriisejä on menestyksellisesti käsitelty myös natriumnitrosyanidilla ja voimakkaasti vaikuttavalla verisuonia laajentavalla aineella /katso G.G.
Rowe ym.: American Heart Journal, Voi. 87, sivut 83-87 (1974//. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ylijännitystilakriisien käsittelyyn samalla tavoin.
Alan lääkäri tai eläinlääkäri voi helposti määrätä oikean annostuksen, joka perustuu edellä esitettyihin tekijöihin.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisin käyttö on ylijännitystiloja estävinä aineina.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen edellä kuvattua menetelmää, ja niitä käytetään ylijännitystilakriisien käsittelyyn samalla tavoin intravenööttisenä annosteluna. Alan lääkäri tai eläinlääkäri voi helposti määrätä oikean annostustavan, joka perustuu edellä esitettyihin tekijöihin.
8
7041 O
Farmakologiset kokeet v
Keksinnön mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta testattiin käyttäen naaraspuolisia Spraque-Dawley-rottia noudattamalla julkaisussa Weeks, J.R; Jones, J.A., Proc,Soc.
Exp. Biol. Med., 1960, 104, 646 esitettyä menettelyä, /ertailu-yhdisteinä käytettiin ennestään tunnettuja kaavan ] mukaisia N-oksidiyhdisteitä.
Vertailukokeessa testattiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste A = 2,6-diamino-4-(1-piperidinyyli)-1 -(sulfo-oksi)-py-rimidiniumhydroksidi, sisäinen suola (esimerkkki 1).
Vertailu B = 2,4-diamino-6-(1-piperidinyyli)-pyrimidiini-3-oksidi (US 3 461 461, esimerkki 9).
Yhdiste C = 2-amino-6-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-1-(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola (esimerkki 2). Vertailu D = 2-amino-4-metyyli-6-(1-pyrrolidinyyli)-pyrimidii-ni-3-oksidi.
Yhdiste E = 2-amino-6-metyyli-4-(4-morfolinyyli)-1-(sulfo-oksi) -pyrimidinium-hydroksidi, sisäinen suola (esimerkki 3).
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa ΛΒΡ tarkoittaa valtimoverenpaineen muutosta (mmHg) 4 tuntia oraalisen annostuksen (mg/kg) jälkeen.
Yhdiste Annos (mq/kg) Λ BP(mmHg)
Yhdiste A 0,15 -16
Yhdiste B 0,15 ei merkittävää muutosta
Yhdiste C 50 -39
Yhdiste D 50 -26
Yhdiste E 14 -37
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisten sulfaattien verenpainetta alentava vaikutus on suurempi kuin vastaavien N-oksidiyhdisteiden.
9 7041 0
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen edellä esitettyä menetelmää, joka on esitetty kaaviossa A ja jota kuvataan tarkemmin seuraeivien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 2,6-diamino-4-(1-piperidinyy1i)-1-(sulfo-oksi)-pyrimi- diniumhydroksidi, sisäinen suola__
Menetelmä A
Seosta, jossa on 1,00 g (0,00478 moolia) 2,4-diamino- 6-(1-piperidinyyli)-pyrimidiini-3-oksidia ja 1,50 g pyridiinirikkitrioksidikompleksia 15 mlrssa dimetyyli-formamidia (DMF), sekoitetaan 2,5 tuntia ja väkevöi-dään sitten tyhjössä. Jäännöstä kuumennetaan höyryhau-teen avulla ja sekoitetaan 60 ml ran kanssa vettä 2 min. Kiinteä aine suodatetaan ja pestään toistuvasti eetterillä, jolloin kuivauksen jälkeen saadaan 0,71 g 2,6-diamino-4-(1-piperidinyyli)-1-(sulfo-oksi)-pyrimi-diniumhydroksidia, sisäinen suola. Saanto on 51 5.
Näyte kiteytetään uudelleen DMF:stä ja vedestä, jolloin saadaan tuote, jonka sp. on 188-189°C.
C:H:N:S-suhde on 37,40:5,19:23,96:11,10.
Menetelmä B
Seosta, jossa on 1,05 g 2,4-diamino-6-(1-piperidinyyli) -pyrimidiini-3-oksidia ja 2,78 g trimetyy1iamiini-rikkitrioksidikompleksia 50 mlrssa kloroformia ja 4 ml:ssa DMF, sekoitetaan 2,5 h. Seos väkevöidään tyhjössä. Jäännös kiteytetään DMF:stä ja vedestä, jolloin saadaan 1,20 g (83 %) otsikossa mainittua tuotetta.
Menetelmä C
Seosta, jossa on 1,00 g 2,4-diamino-6-(1-piperidinyyli )-pyrimidiini-3-oksidia, 1,11 g (0,0096 moolia) kloori su.1 fonihappoa ja 2,47 g (0,0191 moolia) di-isopropyy- 7041 0 lietyyliamiinia 25 ml:ssa kloroformia, sekoitetaan yli yön. Seos väkevöidään. Jäännöstä sekoitetaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kanssa, suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 1,2 g (86 %) valkoista jauhetta, jonka todettiin olevan puhdasta TLC-ana-lyysin perusteella. Tuote kiteytettiin uudelleen DMF: stä ja etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,69 g valkoisia kiteitä. Asetonitriilistä kiteytetty puhdistettu näyte hajoaa lämpötilassa 190-195°C. Tällä menetelmällä valmistetun yhdisteen rakenteen todettiin rönt-gensädekristallografiän avulla olevan otsikossa mainitun yhdisteen asetonitriilikompleksin.
Esimerkki 2 2-amino-6-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-1-(sulfo-oksi)- pyrimjdiniumhydroksidi, sisäinen suola_
Seosta, jossa on 2,00 g (0,0103 moolia) 2-amino-4-metyyli-6-(1-pyrrolidinyyli)-pyrimidiini-3-oksidia ja 6,00 g trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia 60 ml:ssa kloroformia ja 6 ml:ssa DMF, kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpikehässä 2,5 h. Seos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä hangataan DMF:än ja veden kanssa, jolloin saadaan 0,73 g tuotetta (saanto 26 %). Tätä hangataan asetonitriilin kanssa, jolloin saadaan 520 mg 2-amino-6-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-1-(sulfo-oksi) -pyrimidiniumhydroksidia , sisäinen suola, joka hajoaa lämpötilassa 143°C.
C:H:N-suhde on 38,95:30,20:20,79.
Esimerkki 3 2-amino-6-metyyli-4-(4-morfolinyyli)-1-(sulfo-oksi)- pyrimjdiniumhydroksidi, sisäinen suola_
Seosta, jossa on 1,33 g (0,0063 moolia) 2-amino-4-metyyli-6-(4-morfolinyyli)-pyrimidiini-3-oksidia ja 1,83 g pyridiini-rikkitrioksidikompleksia 15 ml:ssa kloroformia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,5 h.
11 7041 0
Seos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä hangataan laimean natriumbikarbonaatin vesiliuoksen, veden, eetterin ja lopuksi etyyliasetaatin kanssa. Jäännös kiteytetään uudelleen DMFrstä ja vedestä ja hangataan kuivan etanolin kanssa. Saanto on 0,52 g (28 %) 2-amino-6-metyyli- 4-(4-morfolinyyli)-1-(sulfo-oksi)-pyrimidinium-hydroksi-dia, sisäinen suola, joka hajoaa lämpötilassa 232-233°C. C:H:N:S-suhde on 36,90:5,05:19,57:11,21.
Esimerkki 4 2.6- diamino~4-(4-tiomorfolinyyli)-1-(sulfo-oksi)-pyrimi- diniumhydroksidi, sisäinen suola_
Seosta, jossa on 1,00 g 2,4-diamino-6-(4-tiomorfolinyyli)-pyrimidiini-3-oksidia, 1,50 g pyridiini-rikki-trioksidi-kompleksia ja 15 ml DMF, sekoitetaan 2,5 h ja väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä kuumennetaan höyrykylvyn avulla ja sekoitetaan veden kanssa useita minuutteja. Kiinteä tuote suodatetaan ja pestään toistuvasti eetterillä, jolloin kuivaamisen jälkeen saadaan 2,6-diamino-4-(4-tiomorfolinyyli) -1-(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola.
Esimerkki 5 2.6- diamino-4-(bentsyylimetyyliamino)-1-(sulfo-oksi)- pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola_
Seosta, jossa on 1,00 g 2,4-diamino-6-(bentsyylimetyyli-amino)-pyrimidiini-3-oksidia, 1,15 g kloorisulfonihappoa ja 2,50 g di-isopropyylietyyliamiinia 25 ml:ssa kloroformia, sekoitetaan yli yön. Seos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä sekoitetaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kanssa, suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 2,6-diamino-4-(bentsyylimetyyliamino)-1-(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidia, sisäinen suola.
7041 0
Esimerkki 6 2,6-diamino-4-(di-2-propenyyliamino)-1-(sulfo-oksi)- pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola_
Seosta, jossa on 2,00 g 2,4-diamino-6-(di-2-propenyyli-amino)-pyrimidiini-3-oksidia ja 6,00 g trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia 60 mlrssa kloroformia ja 6 ml:ssa DMF kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpikehässä 2,5 h. Seos väkevöidään sitten tyhjössä. Jäännöstä hangataan DMF:än ja veden kanssa ja sitten vielä asetonitriilin kanssa, jolloin saadaan 2,6-diamino-4-(di-2-propenyyli-amino)-1 -(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola.
Esimerkki 7 2-amino-6-metyyli-4-(3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyyli)-1 -(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola Seosta, jossa on 1,00 g 2-amino-4-metyyli-6-(3,6-dihydro- 1- (2H)-pyridinyyli)-pyrimidiini-3-oksidia, 1,15 g kloori-sulfonihappoa ja 2,50 g di-isopropyylietyyliamiinia 25 ml:ssa kloroformia, sekoitetaan yli yön. Seos väkevöidään ja jäännöstä sekoitetaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kanssa, suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 2- amino-6-metyyli-4-(3,6-dihydro-1-(2H)-pyridinyyli)-1 -(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola.
Esimerkki 8 2-amino-6-(n-butyyliamino)-4-(4-morfolinyyli)-1-(sulfo- oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola_
Seosta, jossa on 1,00 g 2-amino-4-(n-butyyliamino)-6-(4-morfolino)-pyrimidiini-3-oksidia, 1,50 g pyridiini-rikkitrioksidikompleksia ja 15 ml DMF, sekoitetaan 2,5 h ja väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä kuumennetaan höyry-hauteella ja sekoitetaan veden kanssa useita minuutteja. Kiinteä tuote suodatetaan ja pestään toistuvasti eetterillä, jolloin kuivauksen jälkeen saadaan 2-amino-6-(n-butyyliamini)-4-(4-morfolini)-1-(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola.
7041 0
Esimerkki 9 2.6- diamino-4-(3-pyrrolin-1-yyli)-1-(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola_
Seosta, jossa on 1,00 g 2,4-diamino~6-(3-pyrroiin-1-yyli)-pyrimidiini-3-oksidia ja 2,75 g trimetyyliamiini-rikki-trioksidikompleksia 50 ml:ssa kloroformia ja 4 ml:ssa DMF, sekoitetaan 2,5 h. Seos väkevöidään tyhjössä. Jäännös kiteytetään DMF:stä ja vedestä, jolloin saadaan 2,6-diamini- 4-(3-pyrrolin-1-yyli)-1-(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksi-di, sisäinen suola.
Esimerkki 10 2.6- diamino-4- (4-metyyli-1-piperatsinyyli)-1-(sulfo- oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola__
Seosta, jossa on 1,00 g 2,4-diamino-6-(4-metyyli~1 -piperatsinyyli)-pyrimidiini-3-oksidia, 1,50 g kloori-sulfonihappoa ja 2,5 g di-isopropyylietyyliamiinia 25 ml:ssa kloroformia, sekoitetaan yli yön. Seos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä sekoitetaan natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen kanssa, suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan raakatuote. Tämä kiteytetään uudelleen DMF:stä ja etyyliasetaatista, jolloin saadaan puhdistettua 2,6-diamino-4-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-1-(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidia, sisäinen suola.
Esimerkki 11 2-amino-6-metyyli-4-(syklo-oktyyliamino)-1-(sulfo-oksi)- pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola_
Seosta, jossa on 1,00 g 2-amino-4-metyyli-6-(syklo-oktyyliamino) -pyrimidiini-3-oksidia , 1,00 g kloorisulfonihappoa ja 2,5 g di-isopropyylietyyliamiinia 25 ml:ssa kloroformia, sekoitetaan yli yön. Seos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä sekoitetaan natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen kanssa, suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan raakatuote. Tämä kiteytetään uudelleen DMF:stä ja etyyliasetaatista, jolloin saadaan puhdistettu 2-amino-6-metyyli-4-(syklo-oktyyliamino)-1-(sulfo-oksi)-pyrimidiniumhydroksidi, sisäinen suola.
Claims (4)
14 7041 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/128,995 US4287338A (en) | 1980-03-10 | 1980-03-10 | Sulfooxy-pyrimidinium, -pyridinium, and -triazinium hydroxide inner salts |
| US12899580 | 1980-03-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810681L FI810681L (fi) | 1981-09-11 |
| FI70410B FI70410B (fi) | 1986-03-27 |
| FI70410C true FI70410C (fi) | 1986-09-19 |
Family
ID=22437996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810681A FI70410C (fi) | 1980-03-10 | 1981-03-04 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva inre salter av sulfooxipyrimidiniumhydroxid |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4287338A (fi) |
| JP (1) | JPS56150066A (fi) |
| AU (1) | AU536166B2 (fi) |
| BE (1) | BE887850A (fi) |
| CA (1) | CA1154761A (fi) |
| CH (1) | CH645626A5 (fi) |
| DE (1) | DE3107583A1 (fi) |
| FI (1) | FI70410C (fi) |
| FR (1) | FR2477541A1 (fi) |
| GB (1) | GB2071092B (fi) |
| HK (1) | HK98088A (fi) |
| IT (1) | IT1142667B (fi) |
| NL (1) | NL8101114A (fi) |
| SE (1) | SE448876B (fi) |
| ZA (1) | ZA811057B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514672A (en) * | 1981-02-17 | 1996-05-07 | Bazzano; Gail S. | Use of retinoids and compositions containing same for hair growth |
| US5183817A (en) * | 1981-02-17 | 1993-02-02 | Bazzano Gail S | Combinations of retinoids and minoxidil-type compounds for hair growth |
| US4532240A (en) * | 1982-09-09 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | Diaminopyrimidines |
| DE3670765D1 (en) * | 1985-01-25 | 1990-06-07 | Upjohn Co | Pyrimidinsulfate fuer haarwuchs. |
| FR2590897B1 (fr) * | 1985-12-06 | 1988-02-19 | Kemyos Bio Medical Research Sr | Nouveaux derives de 6 amino 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine, leur procede de preparation et compositions cosmetiques les renfermant |
| US4927626A (en) * | 1988-10-28 | 1990-05-22 | Devillez Richard L | Method for enhancement of unguis growth |
| FR2651122B1 (fr) * | 1989-08-29 | 1994-10-28 | Oreal | Compositions destinees a etre utilisees pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composes derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3. |
| GB8929022D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Ici Plc | Diazine derivatives |
| GB9008818D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Ici Plc | Amine derivatives |
| DE69108402T2 (de) * | 1990-11-14 | 1995-10-05 | Upjohn Co | 5-fluor-2,4,6-pyrimidinthiaminderivate zur verhinderung des haarsausfalls. |
| FR2671082B1 (fr) * | 1990-12-28 | 1993-04-16 | Oreal | Agent a plusieurs composants ou kit de preparation de la forme sulfo-conjuguee de composes pyrimidino- ou triazino-n-oxyde et procede de mise en óoeuvre. |
| FR2677884B1 (fr) * | 1991-06-20 | 1993-07-09 | Oreal | Composition pour freiner la chute des cheveux a base de pyrimidines n-oxyde trisubstitues ou leurs derives sulfoconjugues, nouveaux composes pyrimidines n-oxyde ou leurs derives sulfoconjugues. |
| CN1280274C (zh) | 1997-08-01 | 2006-10-18 | 莱利工业公司 | 4－(仲或叔)氨基吡啶催化剂 |
| WO2006091587A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of minoxidil sulfate as an anti-tumor drug |
| TW200904437A (en) * | 2007-02-14 | 2009-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor |
| EP2144877A1 (en) * | 2007-04-04 | 2010-01-20 | UCB Pharma, S.A. | Novel pyridine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions thereof |
| US8470833B2 (en) | 2009-12-15 | 2013-06-25 | Mcneil-Ppc, Inc. | Hair growth and/or regrowth compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3270014A (en) * | 1965-07-01 | 1966-08-30 | Upjohn Co | 1, 2-dihydro-1-hydroxy-1, 3, 5-triazines |
| US3461461A (en) * | 1965-11-01 | 1969-08-12 | Upjohn Co | 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| US3464987A (en) * | 1966-02-21 | 1969-09-02 | Upjohn Co | 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-(lower alkyl)pyrimidines |
| US3973016A (en) * | 1974-08-05 | 1976-08-03 | Warner-Lambert Company | Blood pressure reducing hydroxypyrimidines |
| US4021562A (en) * | 1975-12-08 | 1977-05-03 | Mead Johnson & Company | 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides |
-
1980
- 1980-03-10 US US06/128,995 patent/US4287338A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-11 CA CA000370601A patent/CA1154761A/en not_active Expired
- 1981-02-17 ZA ZA00811057A patent/ZA811057B/xx unknown
- 1981-02-17 AU AU67371/81A patent/AU536166B2/en not_active Ceased
- 1981-02-26 CH CH130681A patent/CH645626A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-27 DE DE19813107583 patent/DE3107583A1/de active Granted
- 1981-03-04 FI FI810681A patent/FI70410C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 GB GB8106936A patent/GB2071092B/en not_active Expired
- 1981-03-05 SE SE8101421A patent/SE448876B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 BE BE0/204051A patent/BE887850A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 NL NL8101114A patent/NL8101114A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-09 FR FR8104662A patent/FR2477541A1/fr active Granted
- 1981-03-09 IT IT47976/81A patent/IT1142667B/it active
- 1981-03-10 JP JP3448481A patent/JPS56150066A/ja active Granted
-
1988
- 1988-12-01 HK HK980/88A patent/HK98088A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH645626A5 (de) | 1984-10-15 |
| FR2477541A1 (fr) | 1981-09-11 |
| SE448876B (sv) | 1987-03-23 |
| JPH0145467B2 (fi) | 1989-10-03 |
| FI810681L (fi) | 1981-09-11 |
| BE887850A (fr) | 1981-09-09 |
| AU536166B2 (en) | 1984-04-19 |
| CA1154761A (en) | 1983-10-04 |
| IT1142667B (it) | 1986-10-15 |
| HK98088A (en) | 1988-12-09 |
| GB2071092A (en) | 1981-09-16 |
| NL8101114A (nl) | 1981-10-01 |
| AU6737181A (en) | 1981-09-17 |
| FI70410B (fi) | 1986-03-27 |
| DE3107583A1 (de) | 1982-01-07 |
| ZA811057B (en) | 1982-03-31 |
| DE3107583C2 (fi) | 1989-11-02 |
| IT8147976A0 (it) | 1981-03-09 |
| US4287338A (en) | 1981-09-01 |
| GB2071092B (en) | 1983-09-07 |
| JPS56150066A (en) | 1981-11-20 |
| SE8101421L (sv) | 1981-09-11 |
| FR2477541B1 (fi) | 1984-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70410C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva inre salter av sulfooxipyrimidiniumhydroxid | |
| CN110352188B (zh) | 氟代烯丙胺衍生物及其用途 | |
| KR101140785B1 (ko) | 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법 | |
| EP0150469B1 (en) | Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof | |
| HU212133B (en) | Therapeutic agents | |
| US3169965A (en) | New x-mercapto-pyrazolo | |
| EA008446B1 (ru) | Соединения имидазопиридина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| US3579524A (en) | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines | |
| US4617393A (en) | 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| AU677851B2 (en) | Novel carbocyclic nucleoside agents useful as selective inhibitors of proinflammatory cytokines | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| EP0227451A2 (en) | 5,6-Dialkoxy-4-imino-2 (1H)quinazolinone derivatives | |
| US4492696A (en) | Piperazine and homopiperazine compounds | |
| EP0551527B1 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| CA2049490A1 (en) | Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds | |
| CA2220140C (en) | (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives | |
| US5707979A (en) | Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use | |
| US3378564A (en) | Certain pyridyl tetrazole derivatives | |
| NZ264062A (en) | 2-[diaza-(and oxaza)cyclo(alkyl)]piperazine derivatives; pharmaceutical compositions; process for preparation | |
| US4355031A (en) | 2,3-Dihydro-3-[4-(substituted)-1-piperazinyl]-1H-isoindol-1-ones | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| JPH1017555A (ja) | ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体 | |
| EP0458459A2 (en) | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives | |
| JPS61215389A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE UPJOHN COMPANY |