DE3107583A1 - Innere salze von sulfooxytriazinium-, sulfooxypyrimidinium- und sulfooxypyridinium-hydroxid - Google Patents
Innere salze von sulfooxytriazinium-, sulfooxypyrimidinium- und sulfooxypyridinium-hydroxidInfo
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Description
The Upjohn Company, Kalamazoo (USA)
27. FEB. 1981
Innere Salze von SuIfooxytriazxnium-, SuIfooxypyrimidinium-
und Sulfooxypyridinium-hydroxid
Dr. MZ/bf
23.2.1981 41
130061/0544
Innere Salze von Sulfooxytriazinium-, SuIfooxypyrimidinium-
und SuIfooxypyridinium-hydroxid
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Zusammensetzungen
und Verfahren zur Herstellung derselben. Im speziellen stellt diese Erfindung neue innere Salze von Sulfooxytriazinium-,
Sulfooxypyrimidinium- und Sulfooxypyridiniumhydroxid
zur Verfügung. Diese Verbindungen sind nützlich in Säugern (z.B. Menschen und Haustiere) für die gleichen
pharmakologischen und therapeutischen Zwecke wie die N-Oxide, von welchen diese abgeleitet sind, z.B. für die Behandlung
von Hochdruck, kongestivem Herzversagen, Raynaudscher Krankheit, Gangrän und andern peripheren vaskulären
Krankheiten.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind innerhalb einer speziellen Klasse von Salzen, welche als innere
Salze bekannt sind, worin die sauren und basischen Gruppen, welche reagieren, um die Salzbildung herzustellen, im
gleichen Molekül sind. Solche Salze können polar oder unpolar sein.
N-Oxide, entsprechend den neuen inneren Salzen, sind
im Stand der Technik bekannt, und sie sind nützlich für die Behandlung von Hochdruck. So sind die Triazine in den
US-Patenten 3'270'014 und 3'27O1015 offenbart. Die Pyrimidine
sind offenbart in den US-Patenten 3'461'461,
3'382'248, 3'973'016, 3'464'987 und im britischen Patent
1'486'682. Die Pyridine sind offenbart in den US-Patenten 4' 021"562 und 4'080'500.
Die vorliegende Erfindung stellt im speziellen eine
— ι —
Dr. MZ/bf
23.2.1981 41 725
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Verbindung der Formel II zur Verfügung, worin
a) R- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder NHR., worin R. die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 4
Kohlenstoffatomen;
b) R_ und R sind gleich oder verschieden und bedeuten
Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit der Massgabe, dass, wenn R_ die Bedeutung hat von Wasserstoff,
R_ nicht Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und umgekehrt, Alkenyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (unter Ausschluss
der Ungesättigtheit an Kohlenstoffatom, welches direkt an das Stickstoffatom gebunden ist), Phenylalkyl,
worin der Alkyl-Teil von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umfasst,
Cycloalkyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder R und R
bilden zusammen genommen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Teil, ausgewählt aus :
1-Aziridinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl,
Hexahydro-lH-azepin-1-yl, Hexahydro-l(2H)-azocinyl,
4-Alkylpiperazinyl (worin der Alkyl-Teil von 1 bis 3 Kohlenstoff
atome umfasst), 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl,
3,6-Dihydro-l(2H)-pyridinyl- 3-Pyrrolin-l-yl, 2,3,4,7-Tetrahydro-lH-azepin-1-yl
und 3,4,7,8-Tetrahydro-l(2H)-azocinyl,
genannte heterozyklische Teile sind gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkyl-Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
und
c) W und Y sind gleich oder verschieden und haben die Bedeutung von Stickstoff oder Kohlenstoff;
oder die tautomeren oder solvatisierten Formen davon. Wenn W und Y beide Kohlenstoff bedeuten, so sind die
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Verbindungen der Formel II als Derivate von Pyridin benannt. Wenn W Stickstoff bedeutet und Y Kohlenstoff bedeuted
oder umgekehrt, so werden die Verbindungen als Derivate von Pyrimidin benannt. Wenn W und Y beide Stickstoff
bedeuten, so werden die Verbindungen als Derivate von 1,3,-5-Triazin benannt. Demnach fallen die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung in die Klassen von inneren Salzen von Sulfooxytriazinium-, SuIfooxypyrimidinium- und SuIfooxypyridinium-hydroxid.
Die Verbindungen werden hierin grundsätzlich benannt gemäss dem Chemical Abstracts-Numerierungssystem.
(Vergleiche Benennung und Indexierung von chemischen Substanzen während der 9. kollektiven Periode
(1972-1976), ein Neudruck von Sektion IV aus dem Chemical Abstract, Band 76, Index Guide). So wird, falls Y und W
Kohlenstoff bedeuten, R, Amino bedeutet und R2 und R3
Methyl bedeuten, die Verbindung als inneres Salz von 2,6-Diamino-4-(dimethylamino)-l-(sulfooxy)-pyridiniumhydroxid
bezeichnet. Die Numerierung beginnt mit der SuI-fooxy-Gruppe gegen das andere Ringstickstoffatom. Dieses
Nomenklatursystem kann ähnlich angewandt werden für die Triazinium- und Pyrimidinium-Derivate.
Demgemäss werden die Substituenten in den Triazinen numeriert, indem man mit der Sulfooxy-Gruppe beginnt und
anschliessend das herkömmliche Prioritätssystem anwendet. Wenn R, Amino bedeutet, R„ und R3 Propenyl und W und Y
Stickstoff bedeuten, wird die Verbindung als inneres Salz von 2,6-Diamino-4-(di-2-propenylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid
bezeichnet. Wenn R, Dimethylamino bedeutet und wenn die anderen Substituenten gleich sind,
wird die Verbindung als inneres Salz von 6-Amino-2-(dime-
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thylamino)-4-(di-2-propenylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid
bezeichnet.
Bei den Pyrimidinen wird, falls Y Kohlenstoff bedeutet, W Wasserstoff bedeutet, R, Methyl bedeutet und
N(R„)R_ die Bedeutung hat von 1-Pyrrolidinyl, die Verbindung
als inneres Salz von 2-Amino-6-methyl-4-(1-pyrrolidinyl )-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid bezeichnet.
Gleichfalls werden bei den Pyridinen, worin W und Y Kohlenstoff bedeuten, falls R, Methyl bedeutet und N(R3)R3
die Bedeutung hat von 1-Pyrrolidinyl, die Verbindung als
inneres Salz von 2-Amino-6-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-1-(
sulf ooxy)-pyridinium-hydroxid bezeichnet. Wenn R-, Diethylamino
bedeutet und die anderen Substituenten gleich sind, wird die Verbindung als inneres Salz von 6-Amino-2-(diethylamino)-4-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid
bezeichnet. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch die Formel Ha dargestellt werden. Verbindungen der
Formeln II und Ha sind tautomer, mit Bezug aufeinander.
Die tautomeren Formen der Verbindungen (Formel Ha) werden als Triazine, Pyrimidine und Pyridine mit einem
2-Imino-Substituenten bezeichnet, z.B., wenn R. Methyl bedeutet, W bedeutet Stickstoff, Y bedeutet Kohlenstoff und
N(R )R hat die Bedeutung von (4-Morpholinyl), wird die
Verbindung der Formel Ha als 6-Methyl-4-( 4-morpholinyl)-l-(sulfooxy)-2(lH)-pydmidinimi.n
bezeichnet. Die Verbindungen werden hierin als innere Salze benannt und dargestellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Gemische von tautomeren Formen existieren, wobei die
Zusammensetzung davon abhängig ist von der Natur der Substituenten und von der chemischen Umgebung der Verbindun-
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gen. Gewöhnlich überwiegt die innere Salz-Form.
Beispiele von Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,
Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und isomere Formen davon.
Beispiele von Alkenyl sind Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl
(Methallyl), 2-Butenyl (Crotyl), 3-Butenyl, 1,2-Dimethylallyl,
1,1-Dimethylallyl, 2-Ethylallyl, 1-Methyl-2-butenyl,
2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butentyl, 3-Pentenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,1,2-Trimethylallyl,
l,3-Dimethyl-2-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 4-Methyl-2-pentenyl,
2-Ethyl-2-pentenyl, 4,4-D.imethyl-2-pentenyl, 2-Heptenyl, 2-Octenyl, 5-Octenyl, l,4-Dimethyl-4-hexenyl
und ähnliches. Beispiele von Cycloalkyl sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diethylcyclopropyl,
2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl,
Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Pentylcyclopentyl,
3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl,
3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl und ähnliches. Beispiele von Phenylalkyl sind Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl
und ähnliches.
Beispiele von heterozyklischen Teilen innerhalb des Bereiches dieser Erfindung, zusätzlich zu den weiter oben
bereits erwähnten, sind 2-Methylaziridinyl, 2-Ethylaziridinyl,
2-(n-Propyl)aziridinyl, 2,3-Diemthylaziridinyl, 2,2-Dimethylaziridinyl,
2-Methylazetidinyl, 3-Methylazetidinyl,
2~Isopropylazetidinyl, 2,2-Dimethylazetidinyl, 3,3-Diethylazetidinyl,
2,4,4-Trimethylazetidinyl, 2,3,4-Trimethylazetidinyl,
2-Methylpyrrolidinyl, 3-Ethylpyrrolidinyl, 2-(n-PropyD-pyrrolidinyl,
2,3-Ciethylpyrrolidinyl, 3-Isopropyl-
— 5 ~
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pyrrolidinyl, 2 , 3 , 5-Trimethylpyrrolidinyl, 3 , 4-Ethylpyrrolidinyl,
2-Methylpiperidinyl, 3-Methylpiperidinyl, 4-Methylpiperidinyl,
3-Isopropylpiperidinyl, 4-Isopropylpiperidinyl,
2-Methyl-5-ethylpiperidinyl, 3,5-Dimethylpiperidinyl,
2,4,6-Trimethylpiperidinyl, 2,6-Dimethyl-4-octylpiperidinyl,
2,3,5-Triethylpiperidinyl, 2-Ethylhexahydro-lH-azepin-1-yl,
4-Isopropylhexahydro-lH-azepin-l-yl, 3-Methylhexahydro-lH-azepin-1-yl,
2,4-Diemthylhexahydro-lH-azepin-lyl,
3,3-Dimethylhexahydro-lH-azepin-l-yl, 2,4,6-Tripropylhexahydro-lH-azepin-1-yl,
2-Methylhexahydro-l(2H)-azocinyl,
5-Ethylhexahydro-l(2H)-azocinyl, 2,4-Di-isopropylhexahydro-1(2H)-azocinyl,
3,3-Diethylhexahydro-l(2H)-azocinyl·, 2,5,-8-Trimethylhexahydro-l(2H)-azocinyl,
2-Ethyl-4-morpholinyi, 2-Methyl-5-ethyl-4-morpholinyl, 3,3-Dimethyl-4-morpholinyl,
2,6-Dimethyl-4-morpholinyl, 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Isopropyl-1-piperazinyl,
3-Ethyl-4-thioraorpholinyl, 2-Propyl-3,6-Dihydro-l(2H)-pyridinyl
und ähnliches. In jedem der obigen Beispiele von heterozyklischen Teilen ist die freie
Valenz und daher der Punkt der Verbindung des Kohlenstoffatoms Nr. 4 des Ringes am heterozyklischen Stickstoffatom.
Diese neuen Verbindungen werden gebildet durch die Reaktion von Verbindungen der Formel I, worin R1, R„ und
R- weiter oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril
(CH-CN), mit einer latenten Sulfat-Quelle, wie etwa Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex,
Triethylamin-schwefeltrioxid-Komplex, Chlorsulfonsäure oder ΟΊΐοΓΞυΙ^^Ι-οΙ^ΟΓΪα,
wie es im Formelschema A gezeigt ist. Der Ausdruck "latente Sulfat-Quelle"/ wie er hier verwendet wird, bezieht sich
auf die Tatsache, dass die Reaktanten, wie etwa Pyridin-
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schwefeltrioxid-Komplex, Triethylamin-schwefeltrioxid-Komplex,
Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfuryl-chlorid, nicht
selbst Sulfat-Quellen sind, aber ein Sulfat bilden mit den
N-1-Oxiden der Formel I, entweder direkt oder im Falle von
Chlorsulfuryl-chlorid, im Anschluss an das Aufarbeiten mit einer wässrigen Base, wie etwa Natriumbicarbonat.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind gegebenenfalls
nützlich in solvatisierter Form. Die Verbindungen dieser Erfindung bilden Komplexe mit Acetonitril, Dimethylformamid
und ähnlichen inerten Lösungsmitteln. In flüssigen Formen der Verabreichung (z.B. intraparenteral) ist es
gegebenenfalls bevorzugt, die Verbindungen dieser Erfindung in solvatisierter Form zu verwenden.
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich für die Behandlung von Hochdruck, kongestivem Herzversagen, Raynaudscher
Krankheit, Gangrän und weiteren peripheralen vaskulären Krankheiten. Sie werden oral oder parenteral (z.B.
intravenös, intraperitoneal oder intramuskulär) verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, entsprechend den Verfahren, welche in den US-Patenten
3'464'987, 3'382·248, 3'461 · 461, 3'270'014, 3'910'928,
3'973'016, 4'021'562 und 4'080'500 und im britischen Patent
1'486'682 beschrieben sind.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind hochaktiv als antihypertensive Mittel. Demgemäss sind sie nützlich
für die Verabreichung an Sauger, einschliesslich den Menschen, wenn auch immer es wünschbar ist für medizinische
oder Veterinärische Zwecke, den Blutdruck zu senken. Menschen sind die am meisten bevorzugten Sauger für die
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Verabreichung dieser Verbindungen. Für die orale Verabreichung an Menschen können tägliche Dosen von 0,1 bis
100 mg pro Kilogramm pro Tag verwendet werden. Ein äquivalenter Dosisbereich für intraperitoneale, intravenöse oder
intramuskuläre Verabreichung kann ebenfalls verwendet werden. Wenn diese neuen Verbindungen oral verabreicht werden,
werden sie als Tabletten, Kapseln oder als flüssige Präparate formuliert, zusammen mit den herkömmlichen, pharmazeitschen
Trägern, Bindemitteln und ähnlichem. Für die intraperitoneale Verabreichung sind pharmazeutisch annehmbare,
sterile Suspensionen oder Lösungen bevorzugt.
Die Dosierungs-Behandlungsvorschrift für die Behandlung
von Hochdruck unter Verwendung der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist ausgewählt in Uebereinstimmung mit
einer Vielzahl von Faktoren, einschliesslich dem Typ, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen
Zustand des Säugers, der Ernsthaftigkeit des Zustandes und der speziellen, verwendeten Verbindung. Ein normal
ausgebildeter Arzt oder Veterinär wird sofort die korrekte Menge der Verbindung zur Behandlung des Hochdruckes bestimmen
und vorschreiben können. Bei einem solchen Vorgang kann der Arzt oder der Veterinär zuerst relativ geringe
Dosen anwenden, und anschliessend kann er die Dosis erhöhen, bis eine maximal gewünschte Reaktion erhalten wird.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben antihypertensive Eigenschaften, überraschenderweise
und unerwarteterweise sind sie potenter als jene der Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel I,
speziell die Pyrimidin-Derivate, welche im US-Patent 3'461'461 offenbart sind, sind ebenfalls nützlich für die
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Behandlung von kongestivem Herzversagen, der Raynaudschcn
Krankheit, Gangrän und andern peripheralen, vaskularen Krankheiten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
haben ähnliche, aber überraschenderweise und unerwarteterweise potentere Eigenschaften und können auch für diese
Zwecke verabreicht werden, unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Dosierungs-Behandlungsvorschrift.
Zudem sind die Verbindungen dieser Erfindung wegen dem rascheren Einsetzen der Wirkung nützlich für die Behandlung
von hypertensiven Krisensituationen. Diese hypertensiven Krisensituationen erscheinen z.B. in Fällen von renalem
Versagen (siehe z.B. A.J. Eiberg et. al., Cardiovascular
Medicine, 497-502 (April 1979)). Rasch wirkende, Gefässerweiternde Mittel sind ebenso wirksam bei der Behandlung
von refraktären Herzversagen (siehe N.H. Guther, New England Journal of Medicine, Band 291, Seiten 587-592 (1974)).
Diese hypertensiven Krisensituationen sind erfolgreich behandelt worden mit Natriumnitroprussid, einem rasch wirkenden,
Gefäss-erweiternden Mittel. (Vergleiche G.G. Rowe, et. al., American Heart Journal, Band 87, Seiten 83-87,
(1974)). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in gleicher Weise verwendet werden für die Behandlung
von hypertensiven Krisensituationen. Ein normal ausgebildeter Arzt oder Veterinär wird rasch die geeignete Dosierungs-Behandlungsvorschrift
bestimmen, basierend auf den oben genannten Faktoren.
Die bevorzugte Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung ist die Verwendung als antihypertensive Mittel.
Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Ver-
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fahrens, und sie werden zur Behandlung von hypertensiven
Krisensituationen in der gleichen Art verwendet, mittels intravenöser Verabreichung. Ein normal ausgebildeter Arzt
oder Veterinär wird rasch die geeignete Dosierungs-Behandlungsvorschrift
bestimmen, basierend auf den weiter oben genannten Faktoren.
Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens,
und welches im Formelschema A dargestellt ist, und wie es im besonderen in den folgenden Beispielen gezeigt
wird.
2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g (0,00478 Mol) 2,4-Diamino-6-(1-piperidinyl)-pyrimidin-3-oxid
und 1,50 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex in 15 ml Dimethylformamid (DMF) wurde
während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt
und mit 60 ml Wasser während 2 Minuten geschwenkt. Das feste Produkt wurde filtriert und wiederholt gewaschen mit
Aether, um, nach dem Trocknen, 0,71 g an 2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz,zu ergeben. Die Ausbeute betrug 51%. Die Probe wurde umkristallisiert aus DMF und Wasser und ergab ein Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°C. Das C:H:N:S-Verhältnis betrug 37,40:5,19:23,96:11,10.
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Verfahren B
Ein Gemisch von 1,05 g 2,4-Diamino-6-(1-piperidinyl)-pyrimidin-3-oxid
und 2,78 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 50 ml Chloroform und 4 ml DMF wurde während 2,5
Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus DMF und Wasser kristallisiert und
ergab 1,20 g (83%) des Titelproduktes.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(1-piperidinyl)-pyrimidin-3-oxid,
1,11 g (0,0096 Mol) Chlorsulfonsäure und 2,47 g (0,0191 Mol) Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform
wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat
gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um 1,2 g (86%) eines weissen Pulvers zu ergeben, welches sich gemäss
DC. als rein erwies. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF und Ethylacetat, um 0,69 g an weissen Kristallen
zu ergeben. Eine gereinigte Probe, kristallisiert aus Acetonitril, zersetzte sich bei einer Temperatur von 190 bis
1950C. Die Struktur der Verbindung, gebildet mittels diesem
Verfahren, erwies sich mittels X-Ray-Kristallographie als ein Acetonitril-Komplex der Titelverbindung.
2-Amino-6-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g (0,0103 Mol) 2-Amino-4-methyl-6-(1-pyrrolidinyl)pyrimidin-3-oxid
und 6,00 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 60 ml Chloroform und 6 ml
DMF wurde unter Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
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wurde mit. DMF und Wasser verrieben und ergab 0,73 g des
Produktes (26% Ausbeute). Dieses wurde mit Acetonitril verrieben, um 520 mg an 2-Amino-6-methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-l-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,inneres
Salz,zu ergeben, welches sich bei einer Temperatur von 1430C zersetzte.
Das C:H:N-Verhältnis betrug 38,95:5,30:20,79.
2-Amino-6-rtiethyl-4- (4-morpholinyl) -1- ( sulf ooxy) pyrimidinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch von 1,33 g (0,0063 Mol) 2-Amino-4-methyl-6-(4-morpholinyl)pyrimidin-3-oxid
und 1,83 g Pyridinschwefeltrioxid-Komplex in 15 ml Chloroform wurde bei
Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünntem,
wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser, Aether und schlussendlich mit Ethylacetat verrieben. Der Rückstand
wurde umkristallisiert aus DMF und Wasser und mit trockenem Ethanol behandelt. Die Ausbeute betrug 0,52 g (28% Ausbeute)
an 2-Amino-6-methyl-4-(4-morpholinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,inneres
Salz, welches sich bei einer Temperatur von 232 bis 233°C zersetzte. Das C:H:N:S-Verhältnis betrug 36,90:5,05:19,57:11,21.
2,6-Diamino-4-(di-2-propenylamino)-1-(sulfooxy)1,3,5-triazinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch von 3,00 g (0,0148 Mol) 2,4-Diamino-6-(di-2-propenylamino)-l,3,5-triazin-3-oxid
und 4,50 g Pyridin-schwefeltrioxid in 3 ml DMF wurde während 2 Stunden
gerührt. Wasser (240 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad während 4 Minunten erwärmt. Die
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weissen Kristalle wurden filtriert und getrocknet, um 3,20 g des Titelproduktes in einer Ausbeute von 71% zu ergeben.
Die Kristalle erwiesen sich gemäss DC. als homogen. Eine Probe, umkristallisiert aus Methanol-Wasser, zersetzte
sich bei einer Temperatur von 2580C. Das C:H:N:S-Verhältnis betrug 35,57:4,72:27,73:10,47.
2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-l-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(1-piperidinyl)-1,3,5-triazin-3-oxid
und 1,5 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt
und anschliessemd im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen
Minuten geschüttelt. Das Produkt wurde filtriert und wiederholt gewaschen mit Aether, um, nach dem Trocknen,
2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid
,inneres Salz, zu ergeben.
2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1-(sulfooxy)-1,3,-5-triazinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch vom 1,00 g 2,4-Diamino-6-(4-thiomorphinyl)-l,3,5-triazin-3-oxid
und 3,00 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden
gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während
einigen Minuten geschüttelt. Das Produkt wurde filtriert und mit Aether gewaschen, um 2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1-(sulfooxy-1,3,5-triazinium-hydroxid
, inneres Salz,zu ergeben.
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2,6-diamino-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 2,4-Diamino-6-(4-methyl-l-piperazinyl
)-l,3,5-triazin-3-oxid und 6,00 g Trimethylaminschwefeltrioxid-Komplex
in 60 ml Chloroform und 6 ml DMP wurde unter Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert.
Das Gemisch wurde anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser behandelt und ein zweites
Mal mit Acetonitril, um 2,6-Diamino-4-(4-methyl-l-piperazinyl
)-1-(sulfooxy)-1,3,5-tri azinium-hydroxid,inneres
Salz, zu ergeben.
2-Amino-6-methyl-4-(3,6-dihydro-l (2H) -pyridinyl)-lsulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino~4-methyl-6-(3,6-dihydro-l
(2H)-pyridinyl)-triazin-3-oxid, 1,50 g Chlorsulfonsäure
und 2,5 g Di-isopropylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um das rohe
Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristalJisiert aus DMF
und Ethylacetat, um das gereinigte 2-Amino-6-methyl-4-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)-1-(sulfooxy)-l,3,5-triaziniumhydroxid,inneres
Salz,zu ergeben.
2-Amino-6-ethyl-4-(diethylamino)-1-sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,5 g 2-Amino-4-ethyl-6-(diethylamino)-1,3,5-triazin-3-oxid
und 2,0 g Pyridin-schwefeltrioxid-Kom-
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plex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und
anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen
Minuten geschwenkt. Der Festkörper wurde filtriert und wiederholt mit Aether gewaschen, um, nach dem Trocknen,
2-Amino-6-ethyl-4 -(diethylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,inneres
Salz,zu ergeben.
2-Amino-6-(propylamino)-4-(ethylmethylamino)-1-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch von 1,05 g 2-Amino-4-(propylamino)-6-ethylmethylamino)-l,3,5-triazin-3-oxid
und 2,75 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex
in 50 ml Chloroform und 4 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus DMF und Wasser kristallisiert, um 2-Amino-6-(propylamino)-4-(ethylmethylamino)
-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,inneres
Salz, zu ergeben.
2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1-(sulf ooxy)-pyrimidinium-hydroxid,inneres
Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(4-thiomorpholinyl
)-pyrimidin-3-oxid und 1,50 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex
und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem
Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten geschwenkt. Das feste Produkt wurde filtriert und wiederholt
mit Aether gewaschen, um, nach dem Trocknen, 2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1-(sulfooxy)pyrimidiniumhydroxid,inneres
Salz,zu ergeben.
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Beispiel 12
2,6-Diamino-4-(benzylmethylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(benzylmethylamino
)-pyrimidin-3-oxid, 1,15 g Chlorsulfonsäure und 2,50 g
Di-isopropylethylamin in 2 5 ml Chloroform wurde über Nacht
gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat
gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um 2,6-Diamino-4-(benzylmethylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2,6-Diamino-4-(di-2-propenylamino)-l-(sulfooxy)-pyrimidiniumhydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 2,4-Diamino-6-(di-2-propenylamino)-pyrimidin-3-oxid
und 6,00 g Trirnethylamin-schwefeltrioxid-Komplex
in 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert. Das
Gemisch wurde anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser behandelt und anschliessend
wieder mit Acetonitril behandelt, um 2,6-Diamino-4-(di-2-propenylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2-Amino-6-methyl-4-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-4-methyl-6-(3,6-dihydro-l
(2H)-pyridinyl)-pyrimidin-3-oxid, 1,15 g Chlorsulfonsäure
und 2,50 g Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und
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OA-
der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um
2-Amino-6-methyl-4-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2-Amino-6-(n-butylamino)-4-(4-morpholinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-4-(n-butylamino-6-(4-morpholino)-pyrimidin-3-oxid
und 1,50 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden
gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und zusammen mit Wasser während
einigen Minuten umgeschwenkt. Das feste Produkt wurde filtriert und wiederholt mit Aether gewaschen, um, nach dem
Trocknen, 2-Amino-6-(n-butylamino)-4-(4-morpholino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2,6-Diamino-4-(3-pyrrolin-l-yl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(3-pyrrolin-l-yl)-pyrimidin-3-oxid
und 2,75 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 50 ml Chloroform und 4 ml DMF wurde während 2,5
Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus DMF und Wasser kristallisiert,
um 2,6-Diamino-4-(3-pyrrolin-l-yl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2,6-diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz.
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Ein Gemisch von 1,00 g 2,6-Diamino-4-(l-piperidinyl)-pyridin-1-oxid
und 1,50 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex in 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend
unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen
Minuten umgeschwenkt. Das feste Produkt wurde filtriert und wiederholt mit Aether gewaschen, um, nach dem Trocknen,
2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-pyridiniumhydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2-Amino-6-(methylamino)-4-(4-thiomorpholinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,05 g 2-Amino-6-(methylamino)-4-(4-thiomorpholinyl)-pyridin-l-oxid
und 2,75 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 50 ml Chloroform und 4 ml
DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus DMF und
Wasser kristallisiert, um 2-Amino-6-(methylamino)-4-(4-thiomorpholinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2,6-Diamino-4-(4-morpholinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 2,6-Diamino-4-(4-morpholinyl)-pyridin-1-oxid
und 6,00 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex und 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter
Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert. Das Gemisch
wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser behandelt und anschliessend mit Acetonitril, um
2,6-Diamino-4-(4-morpholinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-
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hydroxid, inneres Salz,, zu ergeben.
2-Amino-6-methyl-4-(4-ethyl-l-piperazinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-6-methyl-4-(4-ethyll-piperazinyl
)-pyridin-l-oxid, 1,15 g Chlorsulfonsäure und 2,50 g Di-isopropylethylamin und 25 ml Chloroform wurde
über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat
gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um 2-Amino-6-methyl-4-(4-ethyl-l-piperazinyl)-1-sulfooxy-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2,6-Diamino-4-(2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-l-yl)-l-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-l-yl)-l,3,5-triazin-3-oxid,
1,00 g Chlorsulf uryl-chlorid und 2,5 g Di-isopropylethylamin in 25 ml
Chloroform wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem
Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde
umkristallisiert aus DMF und Ethylacetat, um gereinigtes 2,6-Diamino-4-(2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-l-yl)-1-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2-Amino-6-methyl-4-(3,4,7,8-tetrahydro-l(2H)-azocinyl)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-6-methyl-4-(3,4,7,8-tetrahydro-l-(2H)-azocinyl)-pyridin-l-oxid,
1,00 g Chlor-
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sulfonsäure und 2,5 g Di-isopropylamin in 25 ml Chloroform
wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat
gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert
aus DMF und Ethylacetat, um das gereinigte 2-Amino-6-methyl-4-(3,4,7,8-tetrahydro-l(2H)-azocinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
6-Amino-2-(isopropylamino)-4-(6-methyl-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-1-yl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 6-Amino-2-(isopropylamino)-4-(6-methyl-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-l-yl)-pyridin-1-oxid
und 6,00 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter Stickstoff während
2,5 Stunden rückflussiert. Das Gemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit
DMF und Wasser behandelt und ein zweites Mal mit Acetonitril, um 6-Amino-2-(isopropylamino)-4-(6-methyl-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-1-yl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
innere Salze, zu ergeben.
2,6-Diamino-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,4-Diamino-6-(4-methyl-l-piperazinyl
)-pyrimidin-3-oxid, 1,50 g Chlorsulfonsäure und 2,5 g Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über
Nacht geruht. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbo-
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nat gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert aus
DMF und Ethylacetat, um gereinigtes 2,6-Diamino-4-(4-methyl-1-piperaziny1)-1-(sulfooxy)-pyrimidnium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2,6-Diamino-4-(dicyclohexylamxno)-l-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,5 g 2,4-Diamino-6-(dicyclohexylamxno
)-1,3,5-triazin-3-oxid und 2f0 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex
und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten umgerührt. Der Festkörper wurde filtriert
und wiederholt mit Aether gewaschen, um, nach dem Trocknen, 2,6-Diamino-4-(dicyclohexylamxno)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2-Amino-6-methyl-4-(cyclooctylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2-Amino-4-methyl-6-(cyclooctylamino) -pyrimidin-3-oxid, 1,00 g Chlorsulfonsäure und 2,5 g
Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über Nacht
gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat
gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF
und Ethylacetat, um gereinigtes 2-Amino-6-methyl-4-(cyclooctylamino)-!-
(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz, zu ergeben.
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Beispiel 27
2,6-Diamino-4-(2-octenylamino)-l-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,00 g 2,4-Diamino-6-(2-octenylamino)-1,3,5-triazin-3-oxid
und 6,00 g Trimethylamin-schwefeltrioxid-Komplex in 60 ml Chloroform und 6 ml DMF wurde unter
Stickstoff während 2,5 Stunden rückflussiert. Das Gemisch
wurde anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF und Wasser verrieben und ein zweites Mal mit
Acetonitril, um 2,6-Diamino-4-(2-octenylamino)-l-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2, 6-Diamino-4- ( (3-phenyl-l-propy 1) amino) -1- (sulf ooxy )■-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 1,00 g 2,6-Diamino-4-((3-phenyl-l-propyl)amino)-pyridin-l-oxid,
1,50 g Chlorsulfonsäure und 2,5 g Di-isopropylethylamin in 25 ml Chloroform wurde über
Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit wässrigem Natriumbicarbonat
gerührt, filtriert und mit Aether gewaschen, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses wurde umkristallisiert aus DMF
und Ethylacetat, um gereinigtes 2,6-Diamino-4-((3-phenyl)-1-propyl)amino)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
2,6-Diamino-4-(3-hexenylamino)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz.
Ein Gemisch von 2,5 g 2,6-Diamino~4-(3-hexenylamino)-pyridin-1-oxid
und 2,0 g Pyridin-schwefeltrioxid-Komplex und 15 ml DMF wurde während 2,5 Stunden gerührt und an-
schliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit Wasser während einigen Minuten
umgeschwenkt. Der Festkörper wurde filtriert und wiederholt mit Aether gewaschen, um, nach dem Trocknen, 2,6-Diamino-4-(3-hexenylamino)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz, zu ergeben.
Unter Verwendung der Verfahren, welche in den obenstehenden Beispielen dargelegt sind, und beginnend mit dem
passenden 3-Oxid, wurden alle der Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert.
Beispiele von hergestellten Triazin-Derivaten sind die folgenden:
2,6-Diamino-4-(hexahydro-1(2K)-azocinyl)-1-sulfooxytriazinium-hydroxid,
inneres Salz?
2-Amino-6-methyl-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(1-azetidinyl)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz?
2,6-Diamino-4-(diethylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(benzylethylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2-Amino-6-methyl-4-(di-2-propenylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
innere» Salz;
2,6-Diamino-4- (di-isopropylaitiino) -1- (sulf ooxy) -1,3, 5-triazinium-hydroxid,
inneres Salzf
2-Amino-6-(n-hexyl)-4-(4-thictoorpholinyl)-1-(sulfooxy)-triazinium-hydroxid,
innere? Salz; 2,6-Diamino-4-(3,6-dihydro-l{2H)-pyridinyl)-1-(sulfo-
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130061/OSU
οχγ)-1,3,5-triazinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(4-mörpholinyl)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2-Amino-4-(hexahydro-I-(2H)-azocinyl)-6-methyl-l-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2-Amino-6-ethyl-4-(1-piperadinyl)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2-Amino-6-(n-butyl)-4-(1-azetidinyl)-1-(sulfooxy)-1,-3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-Amino-4-(benzylethylamino)-2-(n-pentyl)-1-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-Amino-4-(benzylethylamino)-2-(n-hexyl)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(ethylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(n-octylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(2,3,5-triethylpiperidinyl)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(4-ethyl-l-piperazinyl)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-Amino~2-ethyl~4~(2-methylhexahydro-l(2H)-azocinyl)-l-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(3-isopropyl-l-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-Amino-2-(n-propylamino)-4-(2-ethyl-l-aziridinyl) -1-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(3-ethyl-4-thiomorpholinyl)-l-(sulfooxy)-l,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz; 2,6-Diamino-4-(cyclopropylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-
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I3006T/0544
triazinium-hydroxid, inneres Salz.
Beispiele von hergestellten Pyrimidin-Derivaten sind die folgenden:
2,6-Diamino-4-(hexahydro-1(2H)-azocinyl)-1-(sulfooxy)
pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-6-methyl-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(1-azetidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(diethylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(benzylethylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(di-2-butenylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimi
dinium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(di-n-propylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(3-methyl-4-thiomorpholinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(4-morpholinyI)-I-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2-Amino-4-(hexahydro-1-(2H)-azocinyl)-6-methyl-l-(sul
fooxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
2-Amino-6-ethyl-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-(n-Octyl)-2-amino-4-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-Amino-4-(4-morpholinyl)-2-(n-pentyl)-1-(sulfooxy)-
- 25 -
130061/0544
pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino~4- (benzy !.ethylamino) -2- (n-hexyl) -1- (sulf ooxy) pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2-Amino-4-(di-2-propenylamino)-6-methyl-l-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(n-octylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(2,3,5-triethylpiperidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2, 6-Diamino-4-{dimethylamine)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(4-ethyl-l-piperazinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-Amino-2-ethyl-4-( 2-methylhexahydro-l(2H)-azocinyl)-l-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(3-isopropyl-l-piperidinyl)-l-(sulfo- ·
oxy)-pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-2-(n-propylamino)-4-(2-ethyl-l-aziridinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(2-ethyl-4-thiomorpholinyl)-1-(sulfooxy )—
pyrimidinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-2-ethyl-4-(3-methylazetidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-Amino-2-methyl-4-(diethylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino~4-(dicyclohexylamino)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz,
Beispiele von hergestellten Pyridinium-Derivaten sind die folgenden:
2,6-Diamino-4-(hexahydro-1(2H)-azocinyl)-1-(sulfooxy)-
- 26 -
130061/0544
pyridinium-hydroxid, inneres Salz;
6-Amino-2-methyl-4-(1-piperidinyl)-l-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
2, 6-Diamino-4- (1-azetidinyl) --1- (sulf ooxy) -pyridiniumhydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(diethylamino)-1-(sulfooxy)-pyridiniumhydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(di-n-butylamino)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4- (di-n-propylamino) -1- (sulf ooxy) --pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(4-thiomorpholinyl)-1-{sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(3,6-dihydro~l-(2H)-pyridinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
innere Salz;
2,6-Diamino-4-(2,3-dimethyl-pyrrolidinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
2-Amino-6-methyl-4-(hexahydro-1-(2H)-azocinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
2-Amino-6-ethyl-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
2-Methyl-6-amino-4-(1-azetidinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-Ämino-2-methyl-4-(diethylamino)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
6-Amino-2-isopropyl-4-(4-morpholinyl)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(di-n-hexylamino)-1-(sulfooxy)-pyridi-
- 27 -
130061/0544
nium-hydroxid, inneres Salz;
2,6-Diamino-4-(dicyclopentylamino)-1-(sulfooxy)-pyridinium-hydroxid,
inneres Salz.
Entsprechend wurde jede der verschiedenen Verbindungen
der Formel II innerhalb des Bereiches dieser Erfindung mit diesen Mitteln hergestellt.
- 28 -
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Formeln
TY
Y W
R/ nR3
OSO2O Θ
^1H2
OSO2OH R1 V
- 29 -
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II W
Ha
Pormelschema A
R1
.NH=
OSO2O θ
,N
- 30 -
II
'330061/0544
Claims (9)
1. Eine Verbindung der Formel Il
OSO2O Θ
II
a) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder NHR., worin R. die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen;
b) R_ und R_ sind gleich oder verschieden und haben
die Bedeutung von Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit der Massgabe, dass, wenn R? die Bedeutung
hat von Wasserstoff, R_ nicht Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und umgekehrt, Alkenyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
(unter Ausschluss der Ungesättigtheit am Kohlenstoff, welcher direkt an das Stickstoffatom gebunden ist), Phenylalkyl/
worin der Alkyl-Teil von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthält, Cycloalkyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder R„
und R- bilden zusammen genommen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Teil, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus:
1-Aziridinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl,
Hexahydro-lH-azepin-1-yl, Hexahydro-l(2H)-azocinyl,
4-Alkylpiperazinyl (worin der Alkyl-Teil von 1 bis 3 Koh-
- 31 -
130061/05U
lenstoffatome umfasst), 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl,
3,6-Dihydro-l(2H)-pyridinyl, 3-Pyrrolin-l-yl, 2,3,4,7-Tetrahydro-lH-azepin-1-yl
und 3,4,7,8-Tetrahydro-l(2H)-azocinyl,
genannte heterozyklische Teile sind gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Alkyl-Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
und
c) W und Y sind gleich oder verschieden und haben die
Bedeutung von Stickstoff oder Kohlenstoff; oder die tautomeren oder solvatisierten Formen davon.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W und Y Kohlenstoff bedeuten.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W oder Y Stickstoff bedeutet und dass der
andere Rest Kohlenstoff bedeutet.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W und Y beide Stickstoff bedeuten.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass W Stickstoff bedeutet, Y hat die Bedeutung von Kohlenstoff R, bedeutet Amino, R und R- bilden mit
dem Stickstoff den Rest 1-Piperidinyl, und die Verbindung
ist 2,6-Diamino-4-(1-piperidiny1)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass W Stickstoff bedeutet, Y ist Kohlenstoff, R, bedeutet Methyl, R„ und R bilden mit dem Stickstoff
den Rest Pyrrolidinyl, und die Verbindung ist 2-Amino-6-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekenn-
- 32 -
130061/0544
zeichnet, dass W Stickstoff bedeutet, Y bedeutet Kohlenstoff,
R, bedeutet Methyl, R„ und R3 bilden mit dem Stickstoff
den Rest 4-Morpholinyl, und die Verbindung ist 2-Amino-6-methyl-4-(4-morpholinyl)-1-(sulfooxy)-pyrimidinium-hydroxid,
inneres Salz.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R, die Bedeutung hat von Amino, R„ und R3 bedeuten
2-Propenyl, und die Verbindung ist 2,6-Diamino-4-(di-2-propenylamino)-1-(sulfooxy)-1,3,5-triazinium-hydroxid,
inneres Salz.
inneres Salz.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel II OSO2O9
Formel II OSO2O9
II
R2 R3
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I
worin alle Variablen in Anspruch 1 definiert sind,
mit einer latenten Sulfat-Quelle in einem inerten
Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
- 33 -
1 30061/05AA
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