NL8101114A - Inwendige zouten van sulfo-oxytriaziniumhydroxyde, sulfo-oxypyrimidiniumhydroxyde en sulfo-oxypyridiniumhydroxyde, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten. - Google Patents
Inwendige zouten van sulfo-oxytriaziniumhydroxyde, sulfo-oxypyrimidiniumhydroxyde en sulfo-oxypyridiniumhydroxyde, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8101114A NL8101114A NL8101114A NL8101114A NL8101114A NL 8101114 A NL8101114 A NL 8101114A NL 8101114 A NL8101114 A NL 8101114A NL 8101114 A NL8101114 A NL 8101114A NL 8101114 A NL8101114 A NL 8101114A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxide
- sulfooxy
- amino
- group
- internal salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
- C07D251/70—Other substituted melamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
% m
' I
vdV/jb ;
Inwendige zouten van sulfo-oxytriaziniumhydroxyde, sulfo-oxypyrimi-diniumhydroxyde en sulfo-oxypyridiniumhydroxyde, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe inwendige zouten van sulfo-oxytriaziniumhydroxyde, sulfo-oxypyrimidium-hydroxyde en sulfo-oxypyridiniumhydroxyde. De verbindingen volgens de uitvinding bezitten dezelfde farmacologische eigenschap-5 pen en kunnen voor dezelfde therapeutische toepassingen worden aangewend als de N-oxyden, waarvan zij zijn afgeleid, te weten behandeling van verhoogde bloeddruk, congestieve hartstoomissen, de ziekte van Raynaud, gangreen en andere perifere vasculaire stoornissen.
10 Onder inwendige zouten worden verstaan verbindin gen met in één en hetzelfde molekuul zuren en basische groepen, die een zoutbinding vormen. Dergelijke zouten kunnen al dan niet polair zijn.
N-oxyden van de inwendige zouten volgens de uit-15 vinding zijn bekend en worden in het bijzonder toegepast voor de behandeling van verhoogde bloeddruk. De triazinen zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.270.01U en 3.270.015; de pyrimidinen in de Amerikaanse octrooischriften 3.1+61.1+61, 3.382.2hQ, 3.973-016 en 3-1+61+. 987 en het Brits octrooischrift 20 1.1+86.682; de pyridinen in de Amerikaanse octrooischriften 1+.021.562 en 1+.080.500.
De verbindingen volgens de uitvinding hebben de formule 2, waarin a) R een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen voor-25 stelt of NHR^, waarin R^ een waterstofatoom of alkylgroep met 1-1+ koolstof atomen voorstelt, b) Rg en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, alkylgroep met 1-8 koolstofatomen met dien verstande dat wanneer Rg een waterstofatoom voorstelt 30 R^ geen waterstofatoom of methylgroep voorstelt en omgekeerd, 8101114 $ £ «k - 2 - alkenylgroep met 3-8 koolstofatomen (met uitzondering van alkenyl-groepen met een dubbele binding " aan het koolstofatoom aan het stikstofatoom), fenylakylgroep met in de alkylrest 1-3 koolstofatomen of cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen voorstellen, of 5 samen en met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een 1-aziridinyl-, 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, hexahydro-1H-azepin-1-yl-, hexahydro-1(2H)-azocinyl-, l*-alkyl-piperazinyl-(met in de alkylrest 1-3 koolstofatomen), U-morfolinyl-, lt-thiomorfolinyl-, 3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl-, 3-pyrrolin-1-yl-, 10 2,3»^j7-tetrahydro-1H-azepine-1-yl-, of 3,^s7j8-tetrahydro-1(2H)-azocinylgroep, al dan niet gesubstitueerd door 1, 2 of 3 alkyl-groepen met 1-3 koolstofatomen vormen, en c) W en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een koolstofatoom of stikstofatoom voorstellen, 15 alsmede de tautomere en gesolvateerde vormen daarvan.
Wanneer W en Y beide een koolstofatoom voorstellen, is er sprake van pyridinederivaten; wanneer W een stikstofatoom en Y een koolstofatoom voorstellen of omgekeerd, van pyrimidine-20 derivaten; en wanneer W en Y beide een stikstofatoom voorstellen, van 1,3,5-triazinederivaten.
De hier gevolgde nomenclatuur voor de verbindingen volgens de uitvinding is volgens het Chemical Abstracts-systeem (Zie Naming and Indexing of Chemical Substances during the Ninth 25 Collective Period (1972-1976), a reprint of Section IV from the Chemical Abstracts Volume j6 Index Guide). Wanneer bijvoorbeeld W en Y elk een koolstofatoom, een aminogroep en Rg en R^ elk een methylgroep voorstellen, wordt de verbinding 2,6-diamino-lf-(dimethylamino )-1-(sulfo-oxy )pyridiniumhydroxyde inwenig zout, genoemd. 30 Voor wat de triazinen en pyrimidinen betreft, begint de nummering bij de sulfo-oxygroep en gaat naar het andere stikstofatoom in de ring. Wanneer bijvoorbeeld R^ een aminogroep, Rg en R^ elk een propenylgroep en W en Y elk een stikstofatoom voorstellen, wordt de verbinding 2,6-diamino-^-(di-2-propenylamino)-1-(sulfo-35 oxy)-1,3,5-triaziniumhydroxyde inwendig zout genoemd, en wanneer 8101114 *- ? - 3 - een dimethylaminogroep, Rg en R^ elk een propenylgroep en W en Y elk een stikstofatoom voorstellen, 6-amino-2-(dimethylamino)-U-(di-2-propenylamino)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triaziniumhydroxyde inwendig zout. En voor de pyrimidinen: wanneer bijvoorbeeld R^ 5 een methylgroep, W een stikstofatoom en Y een koolstofatoom voorstellen en Rg en R^ met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een 1-pyrrolidinylgroep vormen, wordt de verbinding 2-amino- 6-methyl-b-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidiniumhydroxyde inwendig zout genoemd. Overeenkomstig worden de pyridinen (W en 10 Y stellen elk een koolstofatoom voor) wanneer R^ een methylgroep of diëthylaminogroep voorstelt en Rg en R^ samen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een 1-pyrrolidinylgroep vormen, respektievelijk 2-amino-6-methyl-U-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfo-oxy) pyridiniumhydroxyde inwendig zout en 6-amino-2-(diethylamino)-2-15 (diethylamino)-4-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfo-oxy)pyridiniumhydroxyde inwendig zout genoemd. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden weergegeven in de tautomere vorm met de formule 2a. De tautomere vormen worden triazinen, pyrimidinen en pyridinen met een 2-iminosubstituent genoemd. Wanneer bijvoorbeeld een 20 methylgroep, W een stikstofatoom en Y een koolstofatoom voorstellen en Rg en R^ samen en met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een lt-morfolinylgroep vormen, wordt de verbinding met de formule 2a 6-methyl-^-(4-morfolinyl)-1-(sulfo-oxy)-2-(1H)-pyrimi-dinimine genoemd. De uitvinding omvat ook mengsels van de inwen-25 dige zouten met de formule 2 en de tautomeren daarvan met de formule 2a. De inwendige zouten in dergelijke mengsels overheersen meestal.
Voorbeelden van alkylgroepen omvatten methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, en isomere 30 vormen daarvan. Voorbeelden van alkenyl zijn allyl, 1-methyl- allyl, 2-methylallyl (methallyl), 2-butenyl (crotyl), 3-butenyl, 1.2- dimethylallyl, 1,1-dimethylallyl, 2-ethylallyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butentyl, 3-pentenyl, 2.3- dimethyl-2-butenyl, 1,1,2-trimethylallyl, 1,3-dimethyl-2-35 butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, U-methyl-2-pentenyl, 2-ethyl-2- 8101 114 \ 'i *
Si - k - pentenyl, ^,^-dimethyl-2-pentenyl, 2-heptenyl, 2-octenyl, 5-octenyl en 1 ,l+-dimethyl-U-hexenyl. Voorbeelden van cycloalkyl-groepen omvatten cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 2,2-dimethyl-cyclopropyl, 2,3-diethylcyclopropyl, 2-butylcyclopropyl, cyclo-5 butyl, 2-methyleyclobutyl, 3-propylcyclobutyl, 2,3,^-triethyl-cyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, 3-pentylcyclo-pentyl, 3-tert-butylcyclopentyl, cyclohexyl, ^-tert-butylcyclo-hexyl, 3-isopropylcyclohexyl, 2,2-dimethylcyclohexyl, cycloheptyl en cyclooctyl. Voorbeelden van fenylakylgroepen omvatten benzyl, 10 fenethyl, 1-fenylethyl en 2-fenylpropyl.
Voorbeelden van heterocyclische groepen naast de reeds genoemde omvatten 2-methylaziridinyl, 2-ethylaziridinyl, 2-(n-propyl)aziridinyl, 2,3-dimethylaziridinyl, 2,2-dimethyl-aziridinyl, 2-methylazetidinyl, 3-methylazetidinyl, 2-isopropyl-15 azetidinyl, 2,2-dimethylazetidinyl, 3,3-diethylazetidinyl, 2,U,U-trimethylazetidinyl, 2,3,^-trimethylazetidinyl, 2-methylpyrroli-dinyl, 3-ethylpyrrolidinyl, 2-(n-propyl)-pyrrolidinyl, 2,3-di-ethylpyrrolidinyl, 3-isopropylpyrrolidinyl, 2,3,5-trimethylpyrro-lidinyl, 3,^-ethylpyrrolidinyl, 2-methylpiperidinyl, 3-methyl-20 piperidinyl, ^-methylpiperidinyl, 3-isopropylpiperidinyl, U-iso-propylpiperidinyl, 2-methyl-5-ethylpiperidinyl, 3,5-dimethyl-piperidinyl, 2,^,6-trimethylpiperidinyl, 2,6-dimethyl-U-octyl-pipe ri dinyl, 2,3,5-t riethylpiperi dinyl, 2-ethylhexahydro-1H-azepin-1-yl, U-i sopropylhexahydro-1H-azepin-1-yl, 3-methylhexa-25 hydro-1H-azepin-1-yl, 2,i+-dimethylhexahydro-1H-azepin-1-yl, 3,3- dimethylhexahydro-1H-azepin-1-yl, 2,6-tripropylhexahydro-1H-azepin-1-yl, 2-methylhexahydro-1(2H)-azocinyl, 5-ethylhexahydro-l(2H)-azocinyl, 2,if-diisopropylhexahydro-1 (2H)-azocinyl, 3,3-diethylhexahydro-1(2H)-azocinyl, 2,5,8-trimethylhexahydro-1(2H)-30 azocinyl, 2-ethyl-h-morfolinyl, 2,6-dimethyl-U-morfolinyl, k-methyl-1-piperazinyl, U-isopropyl-1-piperazinyl, 3-ethyl-t-thiomorfolinyl en 2-propyl-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl. Elke heterocyclische groep is via het ringstikstofstoom aan koolstof*-.' atoom h in de heterocyclische ring in de formules 2 en 2a gebon-35 den.
8101114 — » - 5 -
De uitvinding heeft verder "betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de formule 2 of 2a door reaktie van een N-oxyde en een sulfaatvormende verbinding zoals weergegeven in het reaktieschema. De reaktie wordt uitge-5 voerd in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylfomamide of acetonitril. Voorbeelden van sulfaatvormende verbindingen zijn pyridine-zwaveltrioxydecomplex, triethylamine-zwaveltrioxydecom-plex, chloorsulfonzuur en chloorsulfurylchloride. Deze verbindingen vormen met het N-oxyde een sulfaat, hetzij rechtstreeks 10 bijvoorbeeld met chloorsulfurylchloride hetzij door behandelen met een base bijvoorbeeld waterig natriumwaterstofcarbonaat.
De N-oxyden met de formule 1 kunnen worden bereid zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3. 1*61*. 987, · 3.382.21*8, 3.1*61.1*61, 3.270.011*, 3.910.928, 3.973.016, 1*.021.562 15 en U.080.500 en het Brits octrooisehrift 1.1*86.682.
De verbindingen volgens de uitvinding vormen complexen met oplosmiddelen zoals die waarin zij zijn bereid, bijvoorbeeld acetonitril en dimethylformamide.
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten 20 een bloeddrukverlagende werking die sterker is dan die van de N-oxyden met de formule 1. Ook hun werking tegen congestieve hart-stoomissen, de ziekte van Raynaud, gangreen en andere perifere vasculaire stoornissen is sterker, in het bijzonder sterker dan . die van de in het Amerikaanse octrooisehrift 3.1*61.1*61 beschreven 25 pyrimidine derivaten.
De uitvinding heeft mede betrekking op farmaceutische preparaten, die de verbindingen met de formule 2 en/of 2a als werkzaam bestanddeel bevatten.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen in voor 30 orale toediening geschikte vorm, zoals tabletten, capsules of orale oplossingen en suspensies verkeren alsook in voor intraperi-toniale toediening geschikte vorm, zoals steriele suspensies en oplossingen. Vloeibare preparaten worden bij voorkeur bereid uit de gesolvateerde vorm van de verbindingen volgens de uitvinding.
35 De preparaten volgens de uitvinding zijn in het 8101114 \i * - 6 - bijzonder geschikt voor het behandelen van verhoogde bloeddruk, bijvoorbeeld ten gevolge van renale stoornissen (zie A.J. Elberg et al, Cardiovascular Medicine, **97-502 (April 1979))-en refrac-taire hart stoornis sen (zie N.H. Guther, New England Journal of 5 Medicine, Vol. 291, blz. 5Ö7-592 (197*0)· Deze laatste oorzaak van verhoogde bloeddruk is met succes behandeld met natriumnitro-prusside, een snelwerkend vaatverwijdend middel (zie G.G. Rowe et al, American Heart Journal, Vol. 87, blz. 83-87, (197*0). De preparaten volgens'de uitvinding kunnen op dezelfde wijze voor 10 het behandelen van verhoogde bloeddruk worden toegepast, d.w.z. door intraveneuze toediening. De inlarperitoneale dosering kan equivalent zijn met de orale dosering, die in het algemeen 0,1-100 mg/kg bedraagt. Deze dosering geldt in het bijzonder voor mensen. De dosering voor dieren kan eenvoudig worden vastgesteld.
15 Voorbeeld I
2,6-diamino-*»-( 1 -piperi dinyl) -1 -sulfo-oxy) -pyrimi diniumhydroxyde, inwendig zout.
Methode A)
Een mengsel van 1,00 g (0,00^78 mol) 2,^-diamino-20 6-(1-piperidinyl)-pyrimidine-3-oxyde, 1,50 g pyridine-zwavel- trioxydecomplex en 15 ml dimethylformamide wordt 2,5 uur geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt op een stoombad verwarmd en 2 minuten met 60 ml geroerd. Het vaste produkt wordt door filtreren verzameld en enkele malen gewassen met 25 ether waarbij na drogen 0,71 g 2,6-diamino-^-(l-piperidinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidiniumhydroxyde inwendig zout wordt verkregen (opbrengst 51$). Het produkt wordt omgekristalliseerd in dimethylformamide en water. Smeltpunt: 188-1§9° C. Verhouding C:H:N:S : 37,^0:5,19:23,96:11,10.
30 Methode B)
Een mengsel van 1,05 g 2,*t-diamino-6-(1-piperidinyl )-pyrimidine-3-oxyde en 2,78 g trimethylamine-zwaveltrioxyde-complex, 50 ml chloroform en k ml dimethylformamide wordt 2,5 uren geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt 35 omgekristalliseerd in dimethylformamide en water, waarbij 1,20 g 8101 114 ·» * - 7 - titelverbinding wordt verkregen (opbrengst 83#)·
Methode C)
Een mengsel van 1,00 g 2,U-diamino-6-(1-piperidi-nyl}-pyrimidine-3-oxyde, 1,11 g (0,0096 mol) chloorsulfonzuur, 5 2,1*7 g (0,0191 mol) di-isopropylethylamine en 25 ml chloroform wordt 's nachts geroerd en daarna geconcentreerd. Het residu wordt met waterig natriumwaterstofcarbonaat geroerd, gefiltreerd en gewassen met ether, waarbij 1,2 g (86#) van een wit poeder wordt verkregen, dat blijkens dunnelaagchromatografie zuiver is. Het 10 produkt wordt omgekristalliseerd in dimethylformamide en ethyl-acetaat, waarb-ij 0,69 g witte kristallen worden verkregen.
Smeltpunt na omkristalliseren in acetonitrile 190-195° C (ontleding). Het produkt bestaat blijkens rontgenkristallografie uit een complex van de titelverbinding en acetonitril.
15 Voorbeeld II
2-amino-6-methyl-k-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulf o-oxy)-pyrimidinium-hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 2,00 g (0,0103 mol) 2-amino-l*-methyl-6-(1-pyrrolidinyl)pyrimidine-3-oxyde, 6,00 g trimethylamine-20 zwaveltrioxydecomplex, 60 ml chloroform en 6 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren onder stikstof verwarmd bij refluxtemperatuur en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met dimethylformamide en water fijngewreven, waarbij 0,73 g produkt wordt verkregen (opbrengst 26#). Het produkt wordt fijngewreven met aceto-25 nitril, waarbij 520 mg 2-amino-6-methyl-i*-(1 -pyrrolidinyl) -1 - (sulfo-oxyJ-pyrimidiniumhydroxyde^ inwendig zout wordt verkregen. Smeltpunt: 1^3° C (ontleding).
Verhouding C:H:N = 38,95:5,30:20,79·
Voorbeeld III
30 2-amino-6-methyl-U-(i*-morfolinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidinium- hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,33 g (0,0063 mol) 2-amino-l*-methyl-6-(l*-morfolinyl)pyrimidine-3-oxyde, 1,83 g pyridine-zwavel-trioxydecomplex en 15 ml chloroform wordt 1,5 uren geroerd bij 35 kamertemperatuur en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu 8101 114 - 8 - wordt fijngewreven met waterig natriumvaterstofcarbonaat, water, ether en ten slotte met ethylacetaat. Het residu wordt omgekristalliseerd in dimethylformamide en water en daarna met watervrije ethanol fijngewreven. Aldus wordt 0,52 g 2-amino-6-methyl-it-(U-....
5 morfolinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidiniumhydroxyde inwendig zout verkregen (opbrengst 28%). Smeltpunt: 232-233° C (ontleding). Verhouding C:H:N:S = 36,90:5,'05:19,57:11,21.
Voorbeeld IV
2 ,β-diamino-H- (di-2-propenylamino )-1-( sulfo-oxy) -1,3,5-t riazinium-10 hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 3,00 g (0,01½ mol)„ 2,U-diamino-é-(di-2-pro^Lamino)-1,3,5-triazine-3-oxyde, ^,50 g pyridine-zwa-veltrioxydecomplex en 3 ml dimethylformamide wordt 2 uren geroerd. Na afloop wordt water (2U0 ml) toegevoegd, waarna het mengsel U 15 minuten op een stoombad wordt verwarmd, De gevormde witte kristallen worden door filtreren verzameld en gedroogd, waarbij 3,20 g titelverbinding wordt verkregen (opbrengst 71$)· De kristallen zijn blijkens dunnelaagchromatografie zuiver. Smeltpunt na omkristalliseren in methanol/water: 258° C (ontleding).
20 Verhouding C:H:N:S = 35,75:^,72:27,73:10,U7.
Voorbeeld V
2.6- diamino-^-(1-piperidinyl)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triazinium-hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2,4-diamino-6-(1-piperidi-25 nyl)-1,3,5-triazine-3-oxyde, 1,5 g pyridine-zwaveltrioxydecomplex en 15 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren geroerd en daarna in vaeuo geconcentreerd. Het residu wordt op een stoombad verwarmd en enkele minuten met water geroerd. Het produkt (titelverbin-ding) wordt filtreren verzameld, enkele malen met ether gewassen 30 en gedroogd.
Voorbeeld VI
2.6- diamino-H- (U-thiomorfolinyl )-1-( sulfo-oxy )-1,3,5-t riazinium-hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2,U-diamino-6-(H-thio-35 morfolinyl)-1,3,5-triazine-3-oxyde, 3,00 g trimethylamine-zwavel- 8101 114 - 9 - trioxydecomplex en 15 ml dimethylformamide wordt 2,5 uur geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt op een stoombad verwarmd en enkele minuten met water geroerd. Het pro-dukt (de titelverbinding) wordt door filtreren verzameld en ge-5 wassen met ether.
Voorbeeld VII
2,6-diamino-lt- (4-methyl-1 -piperazinyl) -1 -sulfo-oxy) -1,3,5-tri-aziniumhydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 2,00 g 2,U-diamino-6-(U-methyl-1-10 piperazinyl)-1,3,5-triazine-3-oxyde, 6,00 g trimethylamine-zwavel- trioxydecomplex, 60 ml chloroform en 6 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren onder stikstof verwarmd bij refluxtemperatuur en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt fijngewreven met dimethylformamide en water en daarna nog eens met acetonitril.
15 Het produkt is de titelverbinding.
Voorbeeld VIII
2-amino-6-methyl-^-(3,6-dihydro-1-(2H)-pyridinyl)- 1- (sulfo-oxy)-1,3,5-triaziniumhydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2-amino-^-methyl-6-(3,6-20 dihydro-1(2H)-pyridinyl)-triazine-3-oxyde, 1,50 g chloorsulfon- zuur, 2,5 g di-isopropylamine en 25 ml chloroform wordt *s nachts geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt geroerd met waterig natriumwaterstofcarbonaat, gefiltreerd en gewassen met ether. Het ruwe produkt wordt omgekristalliseerd in 25 dimethylformamide en ethylacetaat, waarbij de titelverbinding als een zuiver produkt wordt verkregen.
Voorbeeld IX
2- amino-é-ethyl-U-(diethylamino)-1-sulfo-oxy)-1,3 s 5-triazinium-hydroxyde, inwendig zout.
30 Een mengsel van 2,5 g 2-amino-U-ethyl-6-(diethyl amino )-1,3,5-triazine-3-oxyde, 2,0 g pyridine-zwaveltrioxydecom-plex en 15 al dimethylformamide wordt 2,5 uren geroerd en daarna in vacup geconcentreerd. Het residu wordt op een stoombad verwarmd en enkele minuten met water geroerd. Het vaste produkt wordt 35 door filtreren verzameld, enkele keren gewassen met ether en ge- 8101114 *· - 10 - droogd. Het produkt is de titelverbinding.
Voorbeeld X
2-amino-6-(propylamino)-1+-(ethylmethylamino)-1-(sulfo-oxy)- 1,3,5-triaziniumhydroxyde, inwendig zout.
5 Een mengsel van 1,05 g 2-amino-^-(propylamino)-6- (ethylmethylamino)-1,3,5-triazine-3-oxyde, 2,75 g trimethylamine-zvaveltrioxydecomplex, 50 ml chloroform en 1+ ml dimethylformamide wordt 2,5 uren geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt omgekristallideerd in dimethylformamide en water.
10 Het produkt is de titelverbinding.
Voorbeeld XI
2.6- di amino-U- (U-thiombrfolinyl )-1-( sulfo-oxy )pyrimidiniumhydroxy-de, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2,lt-diamino-6-(H-thio-15 morfolinyl)-pyrimidine-3-oxyde, 1,50 g pyridine-zwaveltrioxydecomplex en 15 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt op een stoombad verwarmd en enkele minuten met water geroerd. Het vaste produkt wordt door filtreren verzameld, enkele malen met ether gewassen 20 en gedroogd. Het produkt is de t it elverbinding.
Voorbeeld XII
2.6- diamino-i+-(benzylmethylamino )-1-( sulfo-oxy )-pyrimidinium-hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2,U-diamino-6-(benzylmethyl-25 amino)-pyrimidine-3-oxyde, 1,15 g chloorsulfonzuur, 2,50 g di-iso-propylethylamine en 25 ml chloroform wordt 's nachts geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met waterig natriunwaterstofcarbonaat geroerd, gefiltreerd en gewassen met · ether. Het produkt is de titelverbinding.
30 Voorbeeld XIII
2.6- diamino-l*-( di-2-propenylamino )-1-(sulfo-oxy)-pyrimidinium-hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 2,00 g 2,^-diamino-6-(di-2-propenylamino)-pyrimidine-3-oxyde, 6,00 g trimethylamine-zwavel-35 trioxydecomplex, 60 ml chloroform en 6 ml dimethylformamide 8101114 - 11 - wordt 2,5 uren onder stikstof verwarmd bij refluxtemperatuur en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt fijngewreven met dimethylformamide en water en daarna nog eens met acetonitril. Het produkt is de titelverbinding.
5 Voorbeeld XIV
2-amino-6-methyl-^-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidiniumhydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2-amino-U-methyl-6-(3,6-dihydro-1-(2H)-pyridinyl)-pyrimidine-3-oxyde, 1,15 g chloorsulfon-10 zuur, 2,50 g di-isopropylethylamine en 25 ml chloroform wordt 's nachts geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met waterig natriumwaterstofcarbonaatgeroerd, gefiltreerd en gewassen met ether. Het produkt is de t it elverbinding.
Voorbeeld XV
15 2-amino-6- (n-butylamino) -4- (4-morfolinyl )-1-( sulfo-oxy) - pyrimidiniumhydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2-amino-U-(n-butylamino-6-(U-morfolino)-pyrimidine-3-oxyde, 1,50 g pyridine-zwaveltri-oxydecomplex en 15 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren geroerd en 20 daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt op een stoombad verwarmd en enkele minuten met water geroerd. Het vaste produkt wordt door filtreren verzameld, enkele malen met ether gewassen en gedroogd. Het produkt is de titelverbinding.
Voorbeeld XVI
25 2,6-diamino-^-(3-pyrrolin-1-yl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidinium- hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2,k-diamino-6-(3-pyrrolin- 1-yl)pyrimidine-3-oxyde, 2,75 g trimethylamine-zwaveltrioxyde-complex, 50 ml chloroform en ^ ml dimethylformamide wordt 2,5 30 uren geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt omgekristalliseerd in dimethylformamide en water. Het produkt is de titelverbinding.
Voorbeeld XVII
2,6-diamino-U-(1-piperidinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyri diniumhydroxyde, 35 inwendig zout.
8101 114 - 12 -
Een mengsel van 1,00 g 2,6-diamino-l*-( 1-piperidi-nyl)-pyridine-1-oxyöe, 1,50 g pyridine-zwaveltrioxydecomplex en 15 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt op een stoombad verwarmd 5 en enkele minuten met water geroerd. Het vaée produkt wordt door filtreren verzameld, enkele malen met ether gewassen en gedroogd. Het produkt is de titelverbinding.
Voorbeeld XVIII
2-amino-6-(methylamino) -H- (i+-thiomorfolinyl )-1-( sulfo-oxy) -10 pyridiniumhydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,05 g 2-amino-6-(methylamino)-U-(U-thiomorfolinyl)-pyridine-l-oxyde, 2,75 g trimethylamine-zwavel-triaxydecomplex, 50 ml chloroform en U ml dimethylformamide wordt 2,5 uren geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het 15 residu wordt omgekristalliseerd in dimethylformamide en water.
Het produkt is de titelverbinding.
Voorbeeld XIX
2,6-diamino-l;- (H-morfolinyl )-1-( sulfo-oxy) -pyridiniumhydroxyde, inwendig zout.
20 Een mengsel van 2,0 g 2,6-diamino-^-(4-morfolinyl)- pyridine-1-oxyde, 6,00 g trimethylamine-zwaveltrioxydecomplex,
60 ml chloroform en 6 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren onder stikstof verwarmd bij refluxtemperatuur en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt fijngewreven met dimethylformamide 25 en water en daarna nog~eens met acetonitril. Het produkt is de titelverbinding Voorbeeld XX
2-amino-6-methyl-U-(U-ethyl-1 -piperazinyl )-1 -(sulfo-oxy)-pyridiniumhydroxyde, inwendig zout.
30 Een mengsel van 1,00 g 2-amino-6-methyl-l»-(U- ethyl-1-piperazinyl)pyridine-1-oxyde, 1,15 g chloorsulfonzuur, 2,50 g di-isopropylethylamine en 25 ml chloroform wordt 's nachts geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met waterig natriumwaterstofcarbonaat geroerd, gefiltreerd en enkele 35 malen met ether gewassen. Het produkt is de titelverbinding.
8101114 f. k - 13 -
Voorbeeld XXI
2,6-diamino-U-(2,3 ,7-tetrahydro-1H-azepine-1-yl)-1-(sulfo-oxy)- 1,3,5-triaziniumhydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2,U-diamino-6-(2,3,^,7-5 tetrahydro-1H-azepine-1-yl)-1,3,5-triazine-3-oxyde, 1,00 g chloorsulfurylchloride, 2,5 g di-isopropylethylamine en 25 ml chloroform wordt 's nachts geroerd en daarna in vacuo geconcen-» treerd. Het residu wordt met waterig natriumwaterstofcarhonaat geroerd, gefiltreerd en enkele malen met ether gewassen. Het ruwe 10 produkt wordt omgekristalliseerd in dimethylformamide en ethyl-acetaat. Het produkt is de zuivere titelverbinding.
Voorbeeld XXII
2-amino-6-methyl-U-(3,^,7,8-tetrahydro-1(2H)-azocinyl)-1-(sulfo-oxy )-pyri diniumhydroxy de , inwendig zout.
15 Een mengsel van 1,00 g 2-amino-6-methyl-U- (3,^,7,8-tetrahydro-1-(2H)-azocinyl)-pyridine-1-oxyde, 1,00 g chloorsulfonzuur, 2,5 g di-isopropylamine en 25 ml chloroform wordt 's nachts geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met waterig natriumwaterstofcarhonaat geroerd, ge-20 flltreerd en gewassen met ether. Het ruwe produkt wordt omgekristalliseerd in dimethylformamide en ethylacetaat. Het produkt is de zuivere titelverbinding.
Voorbeeld XXIII
6-amino-2-(isopropylamino)-U-(6-methyl-2,3,^,7-tet rahydro-1H-25 azepine-1-yl)-1-(sulfo-oxy)-pyridiniumhydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 2,00 g 6-amino-2-(isopropylamino)-U-(6-methyl-2,3, t, 7-t et rahydro-1 H-azepine-1 -yl)-pyridine-1 -oxyde, 6,00 g trimethylamine-zwaveltrioxydecomplex, 60 ml chloroform en 6 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren onder stikstof 30 verwarmd bij refluxtemperatuur en daarna in vacuo geconcentreerd.
Het residu wordt eerst fijngewreven met dimethylformamide en water en daarna met acetonitril. Het produkt is de titel verbinding. Voorbeeld XXIV
2,6-di amino-l·- (U-methyl-1 -piperazinyl )-1-( sulfo-oxy) -pyrimi dinium-35 hydroxyde, inwendig zout.
8101 114 * i - lfc -
Een mengsel van 1,00 g 2,H-diamino-6-(lMnethyl-1-piperazinyl)pyrimidine-3-oxyde, 1,50 g chloorsulfonzuur, 2,5 g di-isopropylethylamine en 25 ml chloroform wordt 's nachts geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met 5 waterig natriumwaterstofcarhonaat geroerd, gefiltreerd en gewassen met ether. Het ruwe produkt wordt omgekristalliseerd in dimethylformamide en ethylacetaat. Het produkt is de zuivere titelverbinding.
Voorbeeld XXV
10 2,6-diamino-U-(dicyclohexylamino)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triazinium- hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 2,5 g 2,H-diamino-6-(dicyclo-hexylamino)-1,3,5-triazine-3-oxyde, 2,0 g pyridine-zwaveltrioxydecomplex en 15 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren georerd en daar-15 na in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt op een stoombad verwarmd en enkele minuten met water geroerd. Het vaste produkt wordt door filtreren verzameld, enkele malen met ether gewassen en gedroogd. Het produkt is de titelverbinding.
Voorbeeld XXVI
20 2-amino-6-methyl-U-( cyclo-octylamino )-1-( sulfo-oxy)-pyrimidinium- hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2-amino-U-methyl-6-(cyclo-octylamino )-pyrimidine-3-oxyde, 1,00 g chloorsulfonzuur, 2,5 g di-isopropylethylamine en 25 ml chloroform wordt 's nachts ge-25 roerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met waterig natriumwaterstofcarhonaat geroerd, gefiltreerd en gewassen met ether. Het ruwe produkt wordt omgekristalliseerd in dimethylformamide en ethylacetaat. Het produkt is de zuivere titel-verbinding.
30 Voorbeeld XXVII
2,6-diamino-U-(2-oct,enylamino )-1-( sulfo-oxy )-1,3,5-triazinium-hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 2,00 g 2,U-diamino-6-(2-octenyl-amino)-1,3,5-triazine-3-oxyde, 6,00 g trimethylamine-zwaveltri-35 oxydecomplex, 60 ml chloroform en 6 ml dimethylformamide wordt 8101114 f- * - 15 - 2,5 -uren onder stikstof verwarmd tij refluxtemperatuur en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt fijngewreven, eerst met dimethylformamide en water en daarna nog eens met acetonitril.
Het produkt is de titelverbinding.
5 Voorbeeld XXVIII
2.6- diamino-U-Y-(3-fenyl-1-propyl)amino__7 -1-(sulfo-oxy)-pyridinium-hydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 1,00 g 2,6-diamino-U-/~(3-fenyl- 1-propyl)-amino_7-pyridine-1-oxyde, 1,50 g chloorsulfonzuur, 2,5 g 10 di-isopropylethylamine en 25 ml chloroform wordt 's nachts geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt met waterig natriumwaterstofcarbonaat geroerd, gefiltreerd en met ether gewassen. Het ruwe produkt wordt omgekristalliseerd in dimethyl-formamide en ethylacetaat. Het produkt is de zuivere titelverbin-15 ding.
Voorbeeld XXIX
2.6- diamino-U-(3-hexenylamino)-1-(sulfo-oxy)-pyridiniumhydroxyde, inwendig zout.
Een mengsel van 2,5 g 2,6-diamino-^-(3-hexenyl-20 amino)-pyridine-1-oxyde, 2,0 g pyridine-zwaveltrioxydecomplex en 15 ml dimethylformamide wordt 2,5 uren geroerd en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt op een stoombad verwarmd en enkele minuten met water geroerd. Het vaste produkt wordt door filtreren verzameld, enkele malen met ether gewassen en gedroogd.
25 Het produkt is de titelverbinding.
Voorbeeld XXX
Te werk gaande volgens de voorgaande voorbeelden worden de volgende verbindingen bereid.
Triazine derivaten: 30 2,6-diamino-U-(hexahydro-1(2H)-azocinyl)-1-sulfo-oxytriazinium- hydroxyde, inwendig zout; 2-amino-6-methyl-U-(1-piperidinyl)-1-(sülfo-oxy)-1,3,5-triazi-niumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-U-(1-azetidinyl)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triaziniumhydro-35 xyde, inwendig zout; 8101114
* V
- 16 - 2.6- di amino-l*- (diethylamino )-1 - (sulfo-oxy) -1 ,3 , 5-t ri azinium-hydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-U-(benzylethylamino)-1-(sulfo-oxy) -1,3,5-t ri azinium-hydroxyde, inwendig zout; ^ 2-amino-6-methyl-U-(di-2-propenylamino)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-tria-ziniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-U-(di-isopropylamino )-1-( sulfo-oxy)-1,3,5-triazinium-hydroxyde, inwendig zout; 2-amino-6-(n-hexyl)-4-(thiomorfolinyl)-1-(sulfo-oxy)triazinium- ^ hydroxyde, inwendig zout; 2.6- di amino-U-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triaziniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-lt-(l*-morfolinyl)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triazinium-hydroxyde, inwendig zout; 1 2-amino-U-(hexahydro-1-(2H)-azocinyl)-6-methyl-1-(sulfo-oxy) - 1.3.5- triazinimnhydroxyde, inwendig zout; 2-amino-6-ethyl-U-( 1-piperidinyl )-1-( sulfo-oxy )-1,3,5-triazinium-hydroxyde, inwendig zout; 2-amino-6-(n-butyl)-U-( 1-azetidinyl)-1-(sulfo-oxy )-1,3,5-tria-2Q ziniumhydroxyde, inwendig zout; 6-amino-4-(benzylethylamino)-2-(n-pentyl)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triaziniumhydroxyde, inwendig zout; 6-amino-lt-(benzylethylamino )-2-( n-hexyl )-1-( sulfo-oxy )-1,3,5-triaziniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- di amino-U-(ethylamino)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triaziniumhydro-xyde, inwendig zout; 2.6- diamino-U-(n-octylamino)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triazinium-hydroxyde, inwendig zout; 2.6- di amino-U-(2,3,5-triethylpiperi dinyl)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triaziniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-H-(lt-ethyl-1-piperazinyl)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-tria-ziniumhydroxyde, inwendig zout; 6-amino-2-ethyl-H-(2-methylhexahydro-1(2H)-azocinyl)-1-(sulfo-oxy)- 1.3.5- triaziniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-U-(3-isopropyl-1-piperidinyl)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5- 35 8101114 ¥ -17- triaziniumhydroxyde, inwendig zout; 6-amino-2-(n-propylamino)-U-(2-ethyl-1-aziri dinyl)-1-(sulfo-oxy)- 1,3,5-triaziniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-l*- (3-ethyl-lt-thiomorfolinyl )-1-( sulfo-oxy)-1,3,5- 5 triaziniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-U-(cyclopropylamino)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triazinium-hydroxyde, inwendig zout.
Pyrimidine derivaten: 2.6- diamino-U-(hexahydro-1(2H)-azocinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidi-10 niumhydroxyde, inwendig zout; 2-amino-é-methyl-U-(1-piperidinyl)-1-(sulfo-oxy)pyrimidinium-hydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-U-( 1-azetidinyl )-1-( sulfo-oxy )py rimi diniumhydroxyde, inwendig zout; 15 2,6-diamino-H- (diethylamino )-1-( sulfo-oxy Jpyrimi diniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- di amino-U- (benzylethylamino )-1-( sulfo-oxy Jpyrimi diniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- di amino-i;- (di-2-butenylamino )-1-( sulfo-oxy)pyrimidiniumhydro-20 ^de, inwendig zout; 2.6- diamino-U-{di-n-propylamino)-1-(sulfo-oxy)pyrimi diniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- di amino-U-(3-methyl-U-thiomorfolinyl)-1-(sulfo-oxy)-py rimidiniumhydroxyde , inwendig zout; 25 2,6-diamino-U-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)-1-(sulfo-oxy)- pyrimidiniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-U-(U-moifolinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidiniumhydroxyde, inwendig zout; 2-amino-h- (hexahydro-1 - (2H)-azocinyl) -6-methyl-1 -(sulfo-oxy) -30 pyrimidiniumhydroxyde, inwendig zout; 2-amino-6-ethyl-U-(1-piperi dinyl)-1-( sulfo-oxy)pyrimi diniumhydroxyde, inwendig zout; 6- (n-octyl) -2-amino-l*- (1-pyrroli dinyl)-1 - (sulfo-oxy )py rimi diniumhydroxyde, inwendig zout; 35 6-amino-if- (U-morfolinyl) -2- (n-penty- )-1-( sulfo-oxy )pyrimidinium- .4 8101114 > s.
- 18 - hydroxyde, invendig zout; 6-amino-^-(henzylethylamino )-2-(n-hexyl )-1-( sulfo-oxy )-pyrimidi-niumhydroxyde, inwendig zout; 2-amino-U- (di -propenylamino) -6-methyl-1 - (sulfo-oxy )pyrimidinium-5 hydroxyde, inwendig zout; 2.6- di amino-it- (n-octylamino )-1-( sulfo-oxy )pyrimidiniumhydroxy de, inwendig zout; .2,6-diamino-H-(2,3,5-triethylpiperidinyl)-1-(sulfo-oxy)pyrimidi-niumhydroxyde, inwendig zout; 10 2, 6-diamino-l+-(dimethylamino )-1-( sulfo-oxy )pyrimidiniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-h-( h-ethyl-1-piperazinyl )-1-( sulfo-oxy )pyrimidinium-hydroxyde, inwendig zout; 6-amino-2-ethyl-H- (2-methylhexahydro-1 (2H) -azocinyl )-1-( sulfo-15 oxy)pyrimidiniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-h-( 3-iöopropy 1-1 -piperidinyl)-1 -(sulfo-oxy )pyrimidi-niumhydroxyde, inwendig zout; 6-amino-2-(n-propylamino)-U-(2-ethyl-1-aziridinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidiniumhydroxyde, inwendig zout; 20 2,6-diamino-h- (2-ethyl-1+-thiomorfolinyl )-1-( sulfo-oxy )pyrimidi- niumhydroxyde, inwendig zout; 6-amino-2-ethyl-li- (3-methylazetidinyl )-1-( sulfo-oxy) -pyrimi dinium-hydroxyde, inwendig zout; 6-amino-2-methyl-h- (diethyl amino )-1-( sulfo-oxy) -pyrimi dinium-25 hydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-li- (di cyclohexylamino )-1-( sulfo-oxy) -pyrimi dinium-hydroxyde, inwendig zout.
Pyridinium derivaten: 2.6- diamino-U- (hexahydro-1 (2H )-azocinyl )-1-( sulfo-oxy)-pyridinium-30 hydroxyde, inwendig zout; 6-amino-2-methyl-U-( 1-piperidinyl )-1-( sulfo-oxy )-pyridini umhydro-xyde, inwendig zout; 2.6- diamino-l*-( 1-azetidinyl )-1-( sulfo-oxy )-pyridiniumhydroxyde, inwendig zout; 35 2,6-diamino-U-(diethylamino)-1-(sulfo-oxy )-pyridiniumhydroxyde, 8101114 > s - 19 - inwendig zout; 2.6- diamino-M 1 -pyrrolidinyl)-1-(sulfo-oxy) -pyridiniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- di amino-U- (di -n-butylamino) -1 - (sulfo-oxy) -py ri diniumhydr oxy de, 5 inwendig zout; 2.6- di amino-U-(di-n-propylamino )-1-( sulfo-oxy) -py ri diniumhydro-xyde, inwendig zout; 2.6- di amino-l+-(U-thiomorfOlinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyridiniumhydro-xyde, inwendig zout; 10 2,6-di amino-Jt- (3,6-dihydro-1 - (2H) -pyridinyl )-1-( sulfo-oxy) -pyri diniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- di amino-H-(2,3-dimethyl-pyrrolidinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyridiniumhydroxyde , inwendig zout; 2-amino-6-methyl-U-(hexahydro-1-(2H)-azocinyl)-1-(sulfo-oxy)-15 pyridiniumhydroxydey inwendig zout; 2-amino-6-ethyl-U-(1-piperidinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyri diniumhydro-xyde, inwendig zout; 2-methyl-6-amino-U-(1-azetidinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyridiniumhydroxyde, inwendig zout; 20 6-amino-2-methyl-U-(di ethylamino)-1-(sulfo-oxy)-pyri diniumhydro- xyde, inwendig zout; 6-amino-2-isopropyl-U-(U-morfolinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyridiniumhydroxyde, inwendig zout; 2.6- diamino-U-(di-n-hexylamino)-1-(sulfo-oxy)-pyridiniumhydro-25 xyde, inwendig zout; 2.6- diamino-l;-(dicyclopentylamino)-1-(sulfo-oxy)-pyridinium-hydroxyde, inwendig zout.
8101114
Claims (10)
1. Heterocyclische verbinding, gekenmerkt door de formule 2, waarin a) een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen voorstelt, of NHR^, 5 waarin R^ een waterstofatoom of alkylgroep met 1-1* koolstof atomen voorstelt, b) R2 en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, alkylgroep met 1-8 koolstofatomen met dien verstande, dat wanneer R^ een waterstofatoom voorstelt R^ geen water- 10 stofatoom of methylgroep voorstelt en vice versa, alkenylgroep met 3-8 koolstofatomen (behoudens onverzadiging aan het koolstofatoom, dat rechtstreeks aan het stikstofatoom is gebonden), fenylalkylgroep met in de alkylrest 1-3 koolstofatomen of cyclo-alkylgroep met 3-8 koolstofatomen voorstellen, of samen en met 15 het stikstofatoom een 1-aziridinyl-, 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidi-nyl-, 1-piperidinyl-, hexahydro-1H-azepin-1-yl-, hexahydro-1(2H)-azocinyl-, U-alkyl-piperazinyl- (met in de alkylrest 1-3 koolstofatomen), H-morfolinyl-, U-thiomorfolinyl-, 3,6-dihydro-1-(2H)-pyri-dinyl-, 3-pyrrolin-1-yl-, 2,3,l+,7-tetrahydro-1H-azepine-1-yl-, 20 of 3 ,7,8-tetrahydro-1(2H)-azocinylgroep, al dan niet gesubsti tueerd door 1, 2 of 3 alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen vormen, en c) W en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een kool-stofatoom of stikstofatoom voorstellen, en 25 de tautomere en gesolvateerde vormen daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat W en Y in de formule 2 elk een koolstofatoom voorstellen.
3. Verbinding volgens conclusie V, met het kenmerk, dat W en Y in de formule 2 een koolstofatoom en stikstof- 30 atoom voorstellen, of omgekeerd. U. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, W en Y in de formule 2 elk een stikstofatoom voorstellen.
5. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, in de formule 2 W een stikstofatoom, Y een koolstofatoom en 35 R^ een aminogroep voorstellen, en R2 en R^ samen en met het stik- 8101 114 * 'φ~ * - 21 - stofatoom een 1-piperidinylgroep vormen, zodat de verbinding 2,6-diamino-U-( 1-piperidinyl)-1-(sulfo-oxy)pyrimidiniumhydroxyde, inwendig zout is.
6. Verbinding volgens conclusie 3, met het ken-5 merk, dat in de formule 2 W een stikstofatoom, Y een koolstofatoom en een methylgroep voorstellen, en R2 en R^ samen en met het stikstofatoom een pyrrolidinylgroep vormen, zodat de verbinding 2- amino-6-methyl-H-(1-pyrrolidinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidinium-hydroxyde^ inwendig zout is.
7. Verbinding volgens conclusie 3, met het ken merk, dat in de formule 2 W een stikstofatoom, Y een koolstofatoom en Rj een methylgroep voorstellen, en Rg en R^ samen en met het stikstofatoom een U-morfolinylgroep vormen, zodat de verbinding 2-amino-6-methyl-^-(U-morfolinyl)-1-(sulfo-oxy)-pyrimidi-15 niumhydroxyde, inwendig zout is.
8. Verbinding volgens conclusie met het kenmerk, dat R^ een aminogroep en Rg en R^ elk een 2-propenylgroep voorstellen, zodat de verbinding 2,6-diamino-t-(di-2-propenyl-amino)-1-(sulfo-oxy)-1,3,5-triaziniumhydroxyde, inwendig zout is. 20 9· Werkwijze voor het bereiden van een heterocy clische verbinding, met het kenmerk, dat een verbinding wordt bereid met de formule 2 zoals omschreven in conclusie 1 door reaktïe van een overeenkomstige verbinding met de formule 1 en een sulfaatvormende verbinding.
10. Farmaceutisch preparaat met in het bijzonder bloeddrukverlagende werking, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding met de formule 2 zoals omschreven in conclusie 1 c.q. bereid* volgens conclusie 9, en/of het tautomeer daarvan met de formule 2a bevat.
11. Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10.
12. Verbindingen, werkwijzen en daarbij toegepaste, verkrijgbare en verkregen verbindingen, alsmede farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbèel- 35 den. 8101114 ,y «. schema O *ύ'η tNHi γ '%sN Ν < X 1 .1 ' OSOO® '© R*V^N ν'*» Τ Τ γ W "V" Ν < 'r> 2 OSO.OH I 1 κγΝγΝΗ Υ . W 'V Ν „/ \ „ *> 2a The Upjohn Company, te Kalamazoo, Michigan, Ver.St.v.Amerika 8101114 . - .... ... _.......................... .................. . ....... - i • s *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12899580 | 1980-03-10 | ||
| US06/128,995 US4287338A (en) | 1980-03-10 | 1980-03-10 | Sulfooxy-pyrimidinium, -pyridinium, and -triazinium hydroxide inner salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8101114A true NL8101114A (nl) | 1981-10-01 |
Family
ID=22437996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8101114A NL8101114A (nl) | 1980-03-10 | 1981-03-09 | Inwendige zouten van sulfo-oxytriaziniumhydroxyde, sulfo-oxypyrimidiniumhydroxyde en sulfo-oxypyridiniumhydroxyde, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4287338A (nl) |
| JP (1) | JPS56150066A (nl) |
| AU (1) | AU536166B2 (nl) |
| BE (1) | BE887850A (nl) |
| CA (1) | CA1154761A (nl) |
| CH (1) | CH645626A5 (nl) |
| DE (1) | DE3107583A1 (nl) |
| FI (1) | FI70410C (nl) |
| FR (1) | FR2477541A1 (nl) |
| GB (1) | GB2071092B (nl) |
| HK (1) | HK98088A (nl) |
| IT (1) | IT1142667B (nl) |
| NL (1) | NL8101114A (nl) |
| SE (1) | SE448876B (nl) |
| ZA (1) | ZA811057B (nl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514672A (en) * | 1981-02-17 | 1996-05-07 | Bazzano; Gail S. | Use of retinoids and compositions containing same for hair growth |
| US5183817A (en) * | 1981-02-17 | 1993-02-02 | Bazzano Gail S | Combinations of retinoids and minoxidil-type compounds for hair growth |
| US4532240A (en) * | 1982-09-09 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | Diaminopyrimidines |
| EP0210227B1 (en) * | 1985-01-25 | 1990-05-02 | The Upjohn Company | Pyrimidine sulfates for hair growth |
| FR2590897B1 (fr) * | 1985-12-06 | 1988-02-19 | Kemyos Bio Medical Research Sr | Nouveaux derives de 6 amino 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine, leur procede de preparation et compositions cosmetiques les renfermant |
| US4927626A (en) * | 1988-10-28 | 1990-05-22 | Devillez Richard L | Method for enhancement of unguis growth |
| FR2651122B1 (fr) * | 1989-08-29 | 1994-10-28 | Oreal | Compositions destinees a etre utilisees pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composes derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3. |
| GB8929022D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Ici Plc | Diazine derivatives |
| GB9008818D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Ici Plc | Amine derivatives |
| ES2070513T3 (es) * | 1990-11-14 | 1995-06-01 | Upjohn Co | Compuestos de 5-fluoro-2,4,6-pirimidintriamina para prevenir la caida del pelo. |
| FR2671082B1 (fr) * | 1990-12-28 | 1993-04-16 | Oreal | Agent a plusieurs composants ou kit de preparation de la forme sulfo-conjuguee de composes pyrimidino- ou triazino-n-oxyde et procede de mise en óoeuvre. |
| FR2677884B1 (fr) * | 1991-06-20 | 1993-07-09 | Oreal | Composition pour freiner la chute des cheveux a base de pyrimidines n-oxyde trisubstitues ou leurs derives sulfoconjugues, nouveaux composes pyrimidines n-oxyde ou leurs derives sulfoconjugues. |
| DE69840305D1 (de) * | 1997-08-01 | 2009-01-15 | Vertellus Specialties Inc | Verfahren zur Herstellung von 4-Ä(di)alkylaminoÜ-Pyridin-Verbindungen |
| EP1850663A4 (en) * | 2005-02-22 | 2008-03-19 | Cedars Sinai Medical Center | USE OF MINOXIDILSULFATE AS AN ACTIVE AGAINST CANCER |
| CL2008000467A1 (es) * | 2007-02-14 | 2008-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma |
| EP2144877A1 (en) * | 2007-04-04 | 2010-01-20 | UCB Pharma, S.A. | Novel pyridine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions thereof |
| US8470833B2 (en) | 2009-12-15 | 2013-06-25 | Mcneil-Ppc, Inc. | Hair growth and/or regrowth compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3270014A (en) * | 1965-07-01 | 1966-08-30 | Upjohn Co | 1, 2-dihydro-1-hydroxy-1, 3, 5-triazines |
| US3382247A (en) * | 1965-11-01 | 1968-05-07 | Upjohn Co | 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidines |
| US3464987A (en) * | 1966-02-21 | 1969-09-02 | Upjohn Co | 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-(lower alkyl)pyrimidines |
| US3973016A (en) * | 1974-08-05 | 1976-08-03 | Warner-Lambert Company | Blood pressure reducing hydroxypyrimidines |
| US4021562A (en) * | 1975-12-08 | 1977-05-03 | Mead Johnson & Company | 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides |
-
1980
- 1980-03-10 US US06/128,995 patent/US4287338A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-11 CA CA000370601A patent/CA1154761A/en not_active Expired
- 1981-02-17 ZA ZA00811057A patent/ZA811057B/xx unknown
- 1981-02-17 AU AU67371/81A patent/AU536166B2/en not_active Ceased
- 1981-02-26 CH CH130681A patent/CH645626A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-27 DE DE19813107583 patent/DE3107583A1/de active Granted
- 1981-03-04 FI FI810681A patent/FI70410C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 SE SE8101421A patent/SE448876B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 GB GB8106936A patent/GB2071092B/en not_active Expired
- 1981-03-09 NL NL8101114A patent/NL8101114A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-09 FR FR8104662A patent/FR2477541A1/fr active Granted
- 1981-03-09 IT IT47976/81A patent/IT1142667B/it active
- 1981-03-09 BE BE0/204051A patent/BE887850A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-10 JP JP3448481A patent/JPS56150066A/ja active Granted
-
1988
- 1988-12-01 HK HK980/88A patent/HK98088A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2071092A (en) | 1981-09-16 |
| FR2477541A1 (fr) | 1981-09-11 |
| CH645626A5 (de) | 1984-10-15 |
| FI810681L (fi) | 1981-09-11 |
| FR2477541B1 (nl) | 1984-06-01 |
| SE8101421L (sv) | 1981-09-11 |
| FI70410C (fi) | 1986-09-19 |
| SE448876B (sv) | 1987-03-23 |
| IT1142667B (it) | 1986-10-15 |
| AU6737181A (en) | 1981-09-17 |
| DE3107583A1 (de) | 1982-01-07 |
| BE887850A (fr) | 1981-09-09 |
| IT8147976A0 (it) | 1981-03-09 |
| DE3107583C2 (nl) | 1989-11-02 |
| JPH0145467B2 (nl) | 1989-10-03 |
| US4287338A (en) | 1981-09-01 |
| CA1154761A (en) | 1983-10-04 |
| JPS56150066A (en) | 1981-11-20 |
| FI70410B (fi) | 1986-03-27 |
| GB2071092B (en) | 1983-09-07 |
| HK98088A (en) | 1988-12-09 |
| AU536166B2 (en) | 1984-04-19 |
| ZA811057B (en) | 1982-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8101114A (nl) | Inwendige zouten van sulfo-oxytriaziniumhydroxyde, sulfo-oxypyrimidiniumhydroxyde en sulfo-oxypyridiniumhydroxyde, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten. | |
| AU2019201179B2 (en) | Therapeutically active compounds and their methods of use | |
| DE69518841T2 (de) | Corticotropinfreisetzungsfaktor antagonisten | |
| OA11492A (en) | HIV inhibiting pyrimidine derivatives. | |
| OA11493A (en) | Trisubsituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections. | |
| EP0055583A1 (en) | Antihypertensives | |
| DK150142B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf | |
| AU2010291318A1 (en) | Novel pyrimidine and triazine hepcidine antagonists | |
| HU225270B1 (en) | 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives, process for their preparation, their use for the preparation of pharmaceutical compositions and the pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2581623A1 (en) | Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them | |
| NO841168L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater | |
| JP2011516555A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
| WO2004080981A1 (de) | Pyrimidin-2-on-verbindungen und ihre verwendung als dopamin-d3-rezeptorliganden | |
| EP1110952A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| FI55194C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade 4-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-iminopyrimidiner | |
| Dolzhenko et al. | Synthesis of 5, 7-Diamino [1, 2, 4] triazolo [1, 2-a][1, 3, 5] triazines via Annulation of 1, 3, 5-Triazine Ring onto 3 (5)-Amino-1, 2, 4-trizoles | |
| US3270014A (en) | 1, 2-dihydro-1-hydroxy-1, 3, 5-triazines | |
| JP3025239B2 (ja) | ２，５−ジ置換ピリジンの製造方法 | |
| Trantolo et al. | Inhibitors of Bacillus subtilis DNA polymerase III. Influence of modifications in the pyrimidine ring of anilino-and (benzylamino) pyrimidines | |
| ZA200006044B (en) | HIV inhibiting pyrimidine derivatives. | |
| US2519715A (en) | 1-carbamyl-4-heterocyclopiperazines | |
| JPS61200989A (ja) | ８‐置換‐９‐ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルコキシメチル‐グアニン類 | |
| Bredereck et al. | Syntheses of s‐Triazine and Substituted s‐Triazines | |
| US3475430A (en) | 1,2-dihydro-1,3,5-triazine ethers | |
| Hirota et al. | Novel ring transformations of 5-cyanouracils into 2-thiocytosines, 2, 4-diaminopyrimidines, and pyrimido [4, 5-d] pyrimidines by the reaction with thioureas and guanidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |