CN1239484C - 制备4－（仲或叔）氨基吡啶化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述的是用于制备挤压成粒的超亲核4-氨基-取代的吡啶催化剂及可从中获得的颗粒状产物的优选方法。同时还描述了用于制备4-氨基吡啶化合物的活化-取代-减活化的优选方法，它包括采用丙烯酸或丙烯酰胺或其同系物用于活化，并且在中等碱性条件下、在过量使用4-取代的胺试剂的存在下进行取代步骤。这种方法提供了更容易以纯且热稳定的形式加工回收的改进反应物料。此外，还描述了经吡啶甜菜碱用于制备4-取代的-吡啶的各种方法。

Description

制备4-(仲或叔)氨基吡啶化合物的方法
本申请是申请号为CN98809566.1母案的分案申请。该母案的申请日为1998年7月31日；发明名称为“超亲核的4-取代吡啶催化剂及其制备方法”。
                  参考相关的申请
本申请要求对1997年8月1日递交的美国专利申请系列号60/055,086以及1997年8月1日递交的美国专利申请系列号60/054,473的优先权进行保护，这两篇文献的全部内容通过引用并入本文。
                      本发明背景
本发明一般涉及4-取代的吡啶化合物的制备和使用领域，更具体地说，本发明涉及新形式的超亲核(supernucleophilic)的4-取代的吡啶催化剂和用于制备这些催化剂以及其他4-取代的吡啶的亲核取代方法。
至于进一步的背景资料，众所周知，许多在4-位有氨基(优选叔氨基)基团的吡啶具有超亲核的性能，这使得其非常有利于用作酰化反应和其他反应的催化剂。例如，化合物4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)在世界范围内大规模地用于制药工业和农业产业的酰化反应及其他反应中。此前，在制备各种4-取代的吡啶(如DMAP)过程中曾存在着几种挑战。
例如，世界各地已投入了巨大的研究力量以寻求使吡啶环上4-位的一种基团转变为另一种的有效途径。以前研究者们曾希望使游离吡啶碱直接暴露于适宜的试剂将能使4-位得到有效地修饰。然而得到的结果是，只有以极端的各种条件为代价方能在4-位处得到各种最令人感兴趣的修饰。如通过使2-溴吡啶与氢氧化铵进行反应而可以使其转化为2-氨基吡啶，但只有在200℃的高温及压力下才能实现(Den Hertog等人，Rec.Trav.Chim，，51卷，381页(1932年))。类似地，只有在压力及150℃的温度下二甲胺才能与4-氯吡啶发生反应(L.Pentimalli，Gass.Chem.Ital.，94卷，902页(1964年))，该方法不适用于商业规模生产。同样不适用于商业规模生产的是氨基化钠或氨基化钾与金属N-甲基酰苯胺在各种醚的溶剂或液氨中所进行的反应(如见述于Hauser，J.Org.Chem.，15卷，310页(1949年)中)。氢氯化N-吡啶基-4-氯化吡啶鎓或4-苯氧基吡啶与各种亲核试剂进行反应而使4-位得到置换(参见D.Jerchel等人，Chem.Ber.，91卷，1266页(1958年))。然而这些吡啶原料不是市场上常用的化学品，因此如果想大规模地实施这些方法将会遇到各种问题。
由于通过游离碱吡啶直接进行4-取代遇到了各种困难，因此人们开发了各种其他方法，其中通过对吡啶环中的氮原子进行修饰而使吡啶环的4-位(或2-位)朝亲核取代的方向进行活化。这些方法即为一般公知为活化-取代-减活化的方法，这些方法现包括吡啶底物的N-氧化反应或季铵化反应两种，已知它们都是使2-和4-环位置进行亲核反应并在这些位置上除去离去基团而得以活化。作为活化吡啶2-和4-环位置的方法，人们对季铵化反应的研究相对多于对N-氧化反应的研究。这可能是因为通过N-氧化反应所能获得的活化作用低于通过季铵化反应所能获得的活化作用的缘故。在后一领域中，我们知道各种4-取代的吡啶如4-氰基吡啶可以采用烷基碘(如甲基碘)进行季铵化反应，然后再与氨反应得到相应的4-氨基吡啶(Metzger等人，J.Org.Chem.，41卷(15期)，2621页(1978))。然而这种烷基季胺化合物(quats)的脱季铵化反应(dequaternization)遇到了问题，因迄今为止人们只报道过几种较为奇特的试剂，如三苯基膦/二甲基甲酰胺(Aumann等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，32，(1973年))、三苯基磷/乙腈(Kutney等人，Synth.Commun.，5卷(2期)，119页(1975年))和二氮杂双环壬烷/二甲基甲酰胺或硫脲(Ho，Synth.Commun.，3卷，99页(1973年))，这些方法的每一个在付诸于工业化生产实施时都遇到了极大的困难。
最近人们获得了具有更大优点、可以工业化生产规模实施的季铵化-活化的4-取代方法的各种研究成果。例如，Bailey等人的美国专利号4,158,093描述了一种路径，其中在强酸的存在下采用2-或4-乙烯基吡啶对4-取代的吡啶碱进行季铵化作用，得到吡啶基乙基季铵盐。然后可将该活化后的季胺化形式在4-位处进行亲核取代，随后在苛性碱的存在下进行脱季铵化作用。
同属于Nummy的美国专利号4,672,121和号4,772,713描述了使4-取代的吡啶碱与作为季铵化试剂的丙烯酰胺或烷基丙烯酰胺进行反应，然后所得的氨基甲酰季胺化合物或从中得到的衍生物在4-位上进行亲核置换，随后再进行脱季铵化作用的方法。在这两个专利中，季铵化作用在强酸的存在下进行，而取代及脱季铵化作用则在强碱如碱金属氢氧化物或碳酸盐或强脒碱的存在下进行。
过去的十五年中，在使超亲核催化剂DMAP成功地走向商品化并在世界范围内使用方面，上述各种研究成果达到了其顶点，并已开启了其他类似可用的4-取代吡啶化合物的成功之路。但仍需要创新和改进的吡啶的4-取代方法以及改进产品形式。符合需要的方法应该使用各种在市场上容易获得的原料和试剂，而同时仍能提供高纯度的产品和最大限度地减少和/或简化提纯步骤。改进的方法还须能够最大限度地减少试剂的用量以及循环物料或处理或处置有害废物的需要。同时新的产品形式、特别是超亲核的4-取代的吡啶催化剂应避免或减少在处理结晶或片状催化剂形式(现已问世)中所遇到的难题。本发明提供了几个实施方案，其中每一个都能满足一个或一个以上的这些需要。
                     本发明概要
因此，本发明的一个特征是提供独特形式的超亲核的4-取代的吡啶催化剂以及用于制备该催化剂的方法。优选用于制备颗粒状超亲核4-取代的吡啶催化剂、特别是一烷基氨基-或二烷基氨基吡啶催化剂的方法，该方法包括一个提供熔融可流动物料形式的超亲核催化剂的步骤。然后通过孔板将该可流动物料挤压成各分开的液态部分，每一部分对应于所形成的颗粒。按顺序冷却这些液态部分形成颗粒状的超亲核催化剂。该颗粒状的超亲核催化剂、最优选4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的平均颗粒直径优选为约1-约10毫米。适宜的熔融温度范围为催化剂的熔点(如对于DMAP而言为111-112℃)至仅低于催化剂的分解温度，优选的熔融温度范围为约催化剂的熔点至高于该熔点约50℃(如对于DMAP而言为约112-约160℃)，更优选为熔点至高于该熔点约30℃，对于DMAP而言特别为约115℃-约130℃。
在更加优选的方法中，挤压步骤采用设计用于形成分开部分的设备来进行。例如可包括一个配备来将可流动的物料在预定时间内通过孔板以得到适当尺寸的滴液的挤压装置。这种控制可以例如通过提供第一块和第二块间隔层构件(每一个都具有小孔)来取得，其中这些间隔层构件彼此之间可以相对移动，在预定时间内定期校正第一块构件与第二块构件上的小孔。使可流动的物料对着第一块间隔层构件加压，使得当第一块构件与第二块间隔层构件上的小孔得到校正时，一定量的可流动物料挤过校正后的小孔，例如向下掉入一输送带上。最优选用于这些目的的设备包括作为第一块间隔层构件的第一个容器如装满可流动物料并受其加压的一个转筒和作为第二块间隔层构件的第二个容器如镶嵌第一个容器的第二个转筒。每一个容器都具有小孔，并且它们彼此之间可以互相移动(如转动)(优选内部容器相对静止而外部容器可以移动(转动))。第二个容器的移动在预定的时间内使其小孔得到定期的校正，期间超亲核的催化剂物料的小滴经校正后的小孔挤压并向下落入一通过的输送带上。这种方法能得到优选的、表面光滑的、大小和形状均匀(如形状一般为半球形)的超亲核催化剂颗粒。
本发明另一个优选的实施方案提供一种包含粒状超亲核的4-(仲或叔)氨基吡啶催化剂(特别是二烷基氨基吡啶催化剂如DMAP)的催化剂组合物。优选的这种催化剂的平均颗粒直径为约1毫米-约10毫米，最优选具有基本上均匀大小和/或形状的光滑颗粒的催化剂形式。
本发明另一个优选实施方案涉及4-取代吡啶的改进的活化-取代-减活化的路径。在这种优选的实施方案当中包括用于制备4-(仲或叔)氨基吡啶化合物的方法。该方法包括使具有离去基团如4-取代基的初始4-取代的吡啶碱与下式的活化剂进行反应：
Figure C0213022800071
其中R3和R4(彼此之间可以相同，也可以不同)每一个为-H或C1-C4烷基基团，Z为-OR7或NR5R6，其中R5和R6(彼此之间可以相同，也可以不同，可以连在一起形成一个环)每一个为-H或C1-C8烷基基团；和R7为-H或C1-C8烷基基团。该反应形成了一个活化的1，4-取代的吡啶，然后以至少为3∶1的摩尔比(相对于吡啶)再与伯胺或仲胺进行反应生成对应的l-取代的4-(仲或叔)氨基吡啶。然后处理该1-取代的4-(仲或叔)氨基吡啶以除去1-取代基并籍此得到包括4-(仲或叔)氨基吡啶的产物中间体(medium)。我们发现，通过在大量摩尔数过量的胺(在取代中用作亲核试剂)的存在下进行取代步骤，可以最大限度地减少或排除强碱如碱金属氢氧化物在取代步骤中的使用量，如此可使下流的产物分离得以简化，得到高纯度白色的4-(仲或叔)氨基吡啶产物(甚至无须溶剂再结晶步骤)。该方法可优选用于制备DMAP，其中所述胺为二甲胺。在该方法中活化剂优选为丙烯酸或丙烯酰胺。
本发明另一个实施方案提供4-亲核-取代吡啶的活化-取代-减活化的路径，其中活化吡啶的种类为吡啶甜菜碱。优选的方法包括使具有作为4-取代基的离去基团的初始4-取代吡啶碱与下式α，β-不饱和酸进行反应：
Figure C0213022800081
其中R3和R4(彼此之间可以相同，也可以不同)每一个为-H或C1-C4烷基基团，以生成对应的活化1，4-取代吡啶甜菜碱。该甜菜碱与亲核试剂(Nu)进行反应以置换离去基团并生成1-取代的4-Nu-吡啶甜菜碱。然后再处理该甜菜碱以从4-Nu-吡啶化合物中除去l-取代基。本实施方案的优选方法包括在没有酸(除了α，β-不饱和酸之外)的存在下所进行的活化步骤，以及亲核取代任选在中等碱性条件下(即没有强碱如碱金属氢氧化物)以及在用作亲核试剂的伯胺或仲胺(其相对于吡啶甜菜碱的摩尔比至少为3∶1)的存在下进行。在其最优选的形式中，该方法包括使4-氰基吡啶与丙烯酸反应生成对应的甜菜碱。该甜菜碱与二甲胺反应生成对应的4-N，N-二甲基氨基吡啶甜菜碱。然后在强碱如氢氧化钠的存在下处理该甜菜碱以除去1-取代基并生成DMAP。
本发明的再一个实施方案提供新的、任选分离的下式吡啶甜菜碱：
Figure C0213022800082
其中：G选自-CN和-NR1R2，其中R1和R2(彼此之间可以相同，也可以不同)每一个为-H或具有1-约10个碳原子的烃基，优选为C1-C10烷基基团、最优选为甲基基团；和
R3和R4(彼此之间可以相同，也可以不同)选自-H和C1-C4烷基基团。
本发明的又一优选实施方案提供了可通过本发明方法制备的热稳定的4-(仲或叔)氨基吡啶催化剂。这种热稳定性可以几种方式中的一种或一种以上展示出来。例如，优选的产物、特别是DMAP产物的APHA颜色低于约50，当在氮气气氛中在约120℃下加热约24小时后其表现出来的APHA颜色的增加不超过约50。例如，更优选的DMAP产物的APHA颜色低于约10，当在氮气气氛中在约120℃下加热约24小时后其表现出来的APHA颜色的增加不超过约50。在另一显示热稳定性的特征中，本发明提供无定形(即非晶形)的4-(仲或叔)氨基吡啶催化剂，特别是APHA颜色低于20、更优选低于10的DMAP催化剂。
本发明提供改进的超亲核催化剂和可用于制备这类催化剂和其他有用的取代吡啶的改进合成路径。这种新型的催化剂形式克服了以往超亲核催化剂曾遇到的各种处理和加工方面的困难，并且优选的方法可用来得到高的收率而同时能使用容易获得的各种原料，减少试剂的使用量，和/或减少产物提纯步骤的困难和/或数量。本发明其他的目标、特征和优点从以下的说明书中将显而易见。
                       图表简述
图1是APHA颜色与时间关系的图表，显示本发明优选的DMAP产物的热稳定性。
图2是本发明优选的颗粒状DMAP催化剂产物照相的放大数字图像。
优选实施方案的描述
为了增进对本发明原理的理解，现将开始参照本发明的某些优选实施方案并采用专业术语对其进行描述。然而不应将其看成是对本发明范畴的限制，此处所描述的这些改动、进一步的修饰以及本发明各原理的应用对于本发明所涉及领域的技术人员来说希望是容易得到理解的。
如上所述，本发明的一个优选实施方案提供了新的超亲核催化剂。这种根据本发明的新的形式是颗粒状催化剂，并且优选可通过熔融挤压法加以制备，该方法得到预期的液体部分，通过固化可形成光滑的颗粒或小球。
本发明的熔融挤压法优选包括挤压熔融的4-(仲或叔)氨基吡啶催化剂。因此优选用于本发明中的催化剂包括下式的那些：
Figure C0213022800101
其中R1和R2(彼此之间可以相同，也可以不同)每一个为-H或具有1-约10个碳原子的烃基，特别是-H或C1-C10烷基，条件是R1和R2中至少有一个是烃基基团如烷基。当R1和R2每一个都是烷基、特别是低级(C1-C4)烷基如甲基时能得到更优选的催化剂。最优选用于根据本发明的熔融加压加工方法中的催化剂为DMAP(即R1和R2都是甲基)。
如上所述，将熔融的催化剂通过一孔板以得到所需大小的颗粒的方式进行挤压。本发明的方法可以在如见述于美国专利号4,279,579(此处通过引用整篇文献并入本文)的挤压装置中进行。这种装置包括具有许多小孔的第一个圆柱形容器和布置在第一个容器内、同样包括许多小孔的第二个圆柱形容器。配备将可流动的熔融催化剂物料接收进第二个容器的装置，也配备使两个容器之间产生相对转动以定期校正第一个容器与第二个容器通道以便将可流动物料的液滴经这些通道向下沉积到同时配备在装置中的输送带上的装置。通常将这种在其中分散的液滴或部分发生固化形成可流动颗粒的方法称为造粒方法，而将所得的颗粒称为小球。在优选的方法中，输送带是冷却的不锈钢带，当可流动的物料液滴离开由校正小孔所提供的通道时能加速其固化。适用于实施这种过程的设备可从Totowa，NewJersey，U.S.A.的Sandvic Process Systems，Inc.中购得。关于这种设备的进一步资料可从Sandvic的贸易文件中获得，包括题为SandvicRotoform_Process，高生产率、低生产成本的Premium Pastilles(1993年)；A World of Chemical Experience in Chemical Processing：SandvicProcess Systems。
如上所述，提供熔融态的超亲核的催化剂用于挤压加工。优选的熔融加工温度范围为催化剂的熔点左右至催化剂的分解温度。更优选的温度范围为催化剂的熔点左右至高于催化剂熔点约50℃。对于最优选的催化剂DMAP，通常适宜的温度范围为约112℃-约200℃、更优选的温度范围为约115℃-约130℃。在任何情况下所用的温度将根据手头的各种条件加以选择，并将加以最优化以提供用于根据本发明挤压加工所需的可流动催化剂物料的粘度。
根据本发明的颗粒状催化剂将优选具有平均颗粒直径为约1-约10毫米、更优选为约1-约5毫米的光滑颗粒。此外优选的催化剂将具有形状和大小基本上均匀的颗粒。当本发明颗粒状的催化剂通过上述优选的挤压方法进行制备时将具有基本上为三维的形状(即沉积的液滴在其扩散形成基本上为二维絮片体之前将先行固化)，这就为根据本发明的固体催化剂赋予了改进的流动性能。如此制备的优选颗粒在第一边上(与输送带接触)通常也具有较平坦或平面的表面，而在与第一边相反的第二边上通常具有弓形的表面。本发明优选的颗粒状催化剂在含水介质中也表现出所需的溶解性能，即虽然在干的状态下提供的是容易处理及操作的颗粒状，但一旦将其置于含水介质中时，催化剂颗粒将较容易及快速地分解和溶解于溶液中(搅拌下通常在约几分钟内完成，催化剂用量为其常规用量，即其在溶液中的浓度水平低于约10％(重量))。此外，本发明优选的颗粒状产物将含有低水平颗粒直径少于600微米的微细粉末、更优选微细粉末少于5％(重量)、最优选微细粉末少于3％(重量)。优选产物的颗粒完整性也最大限度地减少了在磨损及冲击的条件下产生微细粉末的可能性。例如，在试验方法S4-77和/或S5-77(如以下实施例9中所述)下进行脆性测试中，优选的产物将产生低于10％(重量)的微细粉末、更优选所产生的微细粉末低于5％(重量)、最优选低于2％(重量)。
本发明优选的颗粒状催化剂是自由流动的，并表现出很少或不发生聚集的倾向。因而这些催化剂克服了以往晶形或絮片体状DMAP形式所遇到的各种困难，并且在生产、贮存和使用操作中容易处理。例如，本发明的催化剂表现出令其很好地适合于包括重力流动或真空的运送操作(如在重力流动投加或真空投加到反应器中)的各种优点，并可任选包装于适合便利于这种操作的容器内。例如，在重力流动投加的情况中，可将本发明的颗粒状催化剂包装在适合于连接反应器进口(port)并且结合产物释放机制(在这种接触时或接触后可被活化)的容器内。这种容器也可适用于使颗粒状催化剂通过重力流动有效地流出容器的开口，并且关于这一点可具有适合于在产物释放机理的基础上释放所有经活化的颗粒状催化剂的形状。最后，该容器可包括一个或一个以上向下倾斜至容器的开口、适合于连接到反应器进口的间隔层构件。以这样的方式便可促进本发明颗粒状催化剂安全、有效及方便的使用。
可通过任何适宜的路径合成可用于制备本发明优选颗粒的超亲核催化剂材料。例如，可采用述于美国专利号4,158,093、美国专利号4,672,121或美国专利号4,772,713(其每一个的全文此处通过引用并入本文)中的任意一个的活化-取代-减活化技术进行制备。也可以通过以下所述的本发明改进的合成技术制备超亲核催化剂原料。
本发明一个优选方法包括用于制备4-取代的吡啶化合物的活化-取代-减活化方法，其中所述活化剂为丙烯酸衍生物或同系物，其中取代步骤在大量过量的作为亲核试剂的仲胺或叔胺(HNR1R2，其中R1和R2如上所定义)的存在下进行以在取代反应过程中置换离去基团。
因此，根据本发明的该方法，4-L-取代的吡啶碱(其中L为离去基团)将首先通过与下式的活化剂进行反应而得以活化：
Figure C0213022800131
其中，R3和R4(彼此之间可以相同，也可以不同)每一个为-H或C1-C4烷基基团，和Z为-NR5R6或-OR7，或其中R5和R6(彼此之间可以相同，也可以不同)可一起形成环，每一个为-H或C1-C8烷基；和R7为-H或C1-C8烷基。
优选的活化反应一般采用相对于吡啶碱原料为摩尔过量的活化剂以便利于得到高水平的转化率。因此，活化剂与吡啶碱原料的摩尔比通常为1.05∶1-约10∶1、更优选为约1.05∶1-约5∶1。此外，为了防止发生不合需要的聚合反应，活化剂可含有一种或一种以上聚合反应抑制剂。例如，聚合反应抑制剂可为MEAQ或适宜的噻嗪化合物如能有效防止活化剂在蒸馏条件下发生聚合反应的苯基噻嗪。
活化步骤优选在强酸性(pKa小于3)催化剂如强的有机酸或强的无机酸如HCl、HBr、HI、硫酸或磷酸的存在下进行。这种酸的用量相对于4-L-取代的吡啶原料的摩尔比约为1-3∶1、更优选其用量相对于吡啶原料而言为摩尔数稍微过量(如摩尔比约为1.05∶1)。活化反应也优选在加热的条件下进行，温度范围通常为约50℃-约100℃、更优选为约70℃-约80℃。活化反应可以进行数小时，在本发明更优选的方法中在约4小时后可得到约95％+的转化率。
活化步骤期间反应浓度将随手头现有的具体的反应剂和试剂的不同而异，而该参数的最优化对于相关领域的技术人员而言是众所周知的。适宜的反应浓度通常将给出含有约10％-约60％(重量)活化吡啶中间体、更通常为约30％-约55％(重量)的反应溶液。
因此这种活化反应的优选产物将具有下式：
Figure C0213022800141
其中：Z、R3和R4如上所定义，和A为阴离子(如由强酸性催化剂的阴离子所提供)；和
L为离去基团如氰基；卤代(氟代、氯代、溴代或碘代)；具有6-10个碳原子的芳基磺酰基、任选用一个或一个以上具有1-4个碳原子的烷基基团进行取代；具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基；具有1-8个碳原子的烷基磺酰氧基；具有6-10个碳原子的芳氧基(如苯氧基)；具有6-10个碳原子的芳基硫代(如苯基硫代)；硝基等。
然后根据本发明使在活化步骤中形成的活化后的1，4-L-取代吡啶在伯胺或仲胺(其用量相对活化后的1，4-取代吡啶而言摩尔比至少为约2∶1)的存在下、在活化后的1，4-取代吡啶与伯胺或仲胺混合后所形成的中等碱性(pH为约8-约10)条件下、最优选在由吡啶与伯胺或仲胺反应剂所提供的基本碱性pH下(即在反应介质中基本不存在任何强碱如氢氧化钠)进行反应。在进行该反应时通常优选将活化后的吡啶中间体加入到胺亲核试剂的水溶液中，因我们发现这样做可提供较为干净的过程。用于这些目的的优选胺亲核试剂包括式HNR1R2的那些(其中R1和R2如上所定义)。其他说明性的胺包括肼、高达8个碳原子的亚烷基二胺、高达16个碳原子的二亚烷基三胺、聚乙烯亚胺等。
与各种先有使用氢氧化钠或类似的碱的已知方法相反，我们发现在取代步骤中可以避免使用这种强碱性条件，这样做可在下流中得到更容易加工以回收基本上纯的4-(仲或叔)氨基吡啶的较干净的反应介质。更优选的取代反应在相对于吡啶化合物的摩尔比至少为3∶1、通常为约3-5∶1的伯胺或仲胺的存在下进行。该反应可适宜地在室温(约25℃)或在加热条件下进行。对于在大气压下进行的反应，优选的反应温度为室温至约反应混合物的最低沸点组分(通常为伯胺或仲胺)的沸点温度。例如，在DMAP的生产中，取代反应通常在约60-70℃的温度下进行，因更高的温度将使二甲胺开始沸腾。
在取代反应中，伯胺或仲胺置换离去基团“L”，在此过程中失去氢原子以形成活化的4-(仲或叔)氨基吡啶。在减活化步骤中，对1-取代的4-(仲或叔)氨基吡啶进行处理以除去1-取代基，籍此生成包括如下式的4-(仲或叔)氨基吡啶的产物介质：
其中R1和R2如上所定义。
减活化步骤期间优选在碱性、加热的条件下进行。可以使用强碱如碱金属氢氧化物以便利于1-取代基的去除。优选减活化也在约80℃-约100℃的温度范围内进行，虽然也可以使用更高的温度及超计大气压的压力。
如上所述，我们发现通过在大量摩尔过量的用作亲核试剂的胺的存在下进行取代步骤，如此可以减少或消除在取代步骤中使用各种强碱如碱金属氢氧化物，并且可以简化下流产物的分离，得到高纯度的4-(仲或叔)氨基吡啶产物。例如，通常回收4-(仲或叔)氨基吡啶产物的反应程序将包括采用非极性有机溶剂如甲苯萃取反应介质以使4-(仲或叔)氨基吡啶产物进入有机溶剂层。然后对该有机层进行蒸馏以将吡啶产物从有机溶剂中分离出来，该有机溶剂通常具有较低的沸点，因而首先被收集在塔顶馏出物中。根据本发明我们发现，在如上述在取代步骤过程中采用中等碱性条件所进行的方法中，蒸馏分离结果更加彻底。这就提供了一种独特的分离吡啶产物方法，它可以作为较纯的产物马上被收集于塔顶馏出物中而无须首先收集第一次较粗制的吡啶产物馏分，然后再得到较纯的馏分。此外，从这种方法中可以获得高纯度的产物(例如可通过从蒸馏步骤中回收白色的DMAP，甚至无须任何后续的溶剂再结晶步骤)。与通过其他方法所制备的DMAP产物相比，这种白色产物很容易地展示出低于50的APHA颜色，并表示出优异的热稳定性(如在以下实施例4及其附图1中所示)。因此优选将这种方法与产物后续的熔融加工相结合而无须任何中间的结晶过程。适宜的熔融加工技术包括例如上述的压片或挤压造粒法。
本发明的另一方面包括4-取代吡啶的活化-取代-减活化合成路径，其中被活化的中间体种类为吡啶甜菜碱。一般而言，这些本发明方法包括一活化步骤，它包括使具有离去基团作为4-取代基的初始4-取代吡啶碱与下式的α，β-不饱和酸进行反应：
Figure C0213022800161
其中R3和R4(彼此之间可以相同，也可以不同)每一个为-H或C1-C4烷基基团，生成对应的活化1，4-取代吡啶甜菜碱。该甜菜碱与亲核试剂(Nu-H)进行反应以置换离去基团并生成1-取代的4-Nu-吡啶甜菜碱。然后对该甜菜碱进行处理以除去1-取代基并生成4-Nu-吡啶化合物。
这种方法的活化步骤在基本上没有酸(α，β-不饱和酸除外)的介质中进行以便能够生成不同于结合有与正电荷吡啶环氮原子配位的单独抗衡离子的季盐中间体的甜菜碱中间体。该活化步骤优选在α，β-不饱和酸摩尔数过量的条件下进行，以便使吡啶碱原料以更多和更快地转化为甜菜碱中间体。α，β-不饱和酸与吡啶碱的适宜摩尔比分别为约1-5∶1，优选的比率分别为约1.1-3∶1。优选这些反应在加热的条件下进行，例如在约50℃-约100℃、更优选在约50℃-约80℃的温度范围内进行。
活化步骤过程中的反应浓度将随手头现有的具体反应剂和试剂的不同而异，而该参数的最优化对于相关领域的技术人员而言是众所周知的。适宜的反应浓度通常将给出含有约10％-约50％(重量)、更通常为约30％-约40％(重量)活化吡啶中间体的反应溶液。
亲核取代反应可以常规方式(如在亲核试剂的存在下并加入强碱)进行。由于在来自活化步骤的反应介质残余物中没有强酸，这样做比先有公知的合成路径通常可以使用较少的强碱。如在上述方法中当亲核剂本身为碱性时(如当其为伯胺或仲胺时)，亲核取代步骤优选在中等碱性条件下(即不存在强酸如碱金属氢氧化物)以及相对于吡啶甜菜碱的摩尔比至少为2∶1、更优选至少为3∶1的伯胺或仲胺的存在下进行。如上所述，该取代反应可适宜地在室温(约25℃)或在加热的条件下进行。
可以监测取代反应的完成程度，当得到1-取代的4-Nu-吡啶中间体足够的转化率时该方法可以进行减活化步骤。在减活化步骤中对1-取代的4-(仲或叔)氨基吡啶进行处理以除去1-取代基，籍此生成包括4-(仲或叔)氨基吡啶的产物介质。
减活化步骤优选在碱性、加热的条件下进行。如上所述，可优选采用强碱如碱金属氢氧化物和加热(如约50℃-约100℃)以便促使消除1-取代基，生成目标产物4-Nu-吡啶。
本发明该实施方案的说明性方法采用包括下式的4-取代的吡啶原料：
其中L为离去基团如氰基、卤代(氟代、氯代、溴代或碘代)、具有6-10个碳原子的芳基磺酰基(任选用一个或一个以上具有1-4个碳原子的烷基基团进行取代)、具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基、具有1-8个碳原子的烷基磺酰氧基、具有6-10个碳原子的芳氧基(如苯氧基)、具有6-10个碳原子的芳基硫代(如苯基硫代)、硝基等。使该初始吡啶如上所述与α，β-不饱和酸反应生成下式的吡啶甜菜碱中间体：
其中L、R3和R4如上所定义。然后使该甜菜碱与足够强度置换离去基团L的亲核试剂Nu-H进行亲核取代反应，生成下式第二种吡啶甜菜碱中间体：
Figure C0213022800191
接着，例如在苛性碱的存在及加热下对该中间体进行处理以除去1-取代基，生成下式4-取代的吡啶产物：
Figure C0213022800192
本发明该实施方案的更优选方法为L是氰基、亲核试剂是HNR1R2(其中R1和R2如上所定义)的情况，得到下式4-取代的吡啶产物：
Figure C0213022800193
其中R1和R2如上所定义。这些方法为回收高纯度的4-取代吡啶提供了彻底的蒸馏分离，可对其进行熔融加工(如上所述进行压片或熔融挤压)而无须中间再结晶，以便得到高质量的产物形式。
迄今为止，在其最优选的形式中，这种以甜菜碱为介质的方法包括4-氰基吡啶与丙烯酸进行反应生成对应的吡啶甜菜碱。该甜菜碱与二甲胺反应生成对应的4-N，N-二甲基氨基吡啶甜菜碱。然后在强碱如氢氧化钠的存在下对该甜菜碱进行处理以除去1-取代基并生成DMAP。这样的一种方法示于以下流程图1中：
由于在活化步骤中没有强酸，因此这些方法节省了大量的试剂，并且由此减少在取代和/或减活化步骤过程中对碱的需求。此外，当从如上所述的萃取/蒸馏步骤中进行回收时，通过这种以甜菜碱为介质的方法所制备的DMAP产物相当地白，并提供很容易具有小于约50的APHA颜色的优选熔融加工的产物形式。
如上所述的本发明活化-取代-减活化方法可以例如以间歇或连续的模式进行。在连续的模式中，该方法可在连续搅拌釜反应器、管道反应器等中进行。在一个优选的方式中，可建立三个连续的反应区来分别进行活化、取代和减活化步骤。例如，可采用管道反应器，其中将4-L-取代的吡啶原料(特别是4-氰基吡啶)、活化剂以及任选的强酸(如HCl)在管道反应器内进行混合并反应，生成4-L-取代的季胺化物或甜菜碱中间体。在另一个连续区如在另外一个管道反应器中，可使用于取代4-L-取代基的亲核试剂(Nu)与该中间体混合，促使生成4-Nu-取代的中间体的反应继续进行。在又一个区中如又一个管道反应器中，可将碱(如含水的碱金属或碱土金属氢氧化物如NaOH)与含有4-Nu-取代的中间体的流进行混合以使该中间体减活化并生成所需的4-Nu-取代的吡啶化合物。也可以使用热交换器以控制反应剂在区内、区后以及各区之间的热量。例如，在活化和取代区之间和/或取代和减活化区之间可包括热交换器以进行加热。还可进行连续回收操作以便当产物离开连续反应区时将其回收。例如，在生成4-Nu-吡啶产物后可将连续提取器结合到连续加工过程中以便将产物从水相萃取到有机相中。在最优选的连续方法中，产物为DMAP，4-L-取代吡啶为4-氰基吡啶，亲核试剂为二甲胺。
为增强对本发明及其各种优点的进一步了解，提供了以下各具体的实施例。应理解的是，这些实施例仅为了说明而非限制本发明。
                       实施例1
         通过丙烯酸季胺化制备4-二甲基氨基吡啶
使4-氰基吡啶(300克，2.882摩尔)和32％盐酸水溶液(342.3克，3.024摩尔)进行混合并将50％的丙烯酸水溶液(415.2克，2.881摩尔)在搅拌下加入到混合物中。各种混合的反应剂在70℃下搅拌加热4小时。然后将所得的反应混合物加入到二甲胺(893.6克，995毫升，7.929摩尔)40％的水溶液中，并在40℃下继续加热搅拌1小时。将50％的氢氧化钠水溶液(923.5克，620毫升)在连续搅拌下加入到反应混合物中，提高温度并在90℃保持1小时。将反应混合物冷却至70℃并用甲苯(150毫升)萃取。进行层分离后用第二部分的甲苯(100毫升)萃取含水层。混合各甲苯层并进行蒸馏。在大气温度下除去甲苯并在减压下(沸点190℃，150mmHg)蒸馏4-二甲基氨基吡啶，得到4-二甲基氨基吡啶(299.3克，2.4497摩尔)。
                      实施例2
        通过丙烯酸甜菜碱制备4-二甲基氨基吡啶
A.甜菜碱合成
1升的四颈烧瓶装备有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。烧瓶装入4-氰基吡啶(150.0克，1.441摩尔)、水(360.0克)和丙烯酸(166.2克，2.306摩尔)。将反应混合物加热至70-75℃并保持5-8小时。然后使反应混合物冷却至室温并搅拌过夜，或在一些情况中在通过NMR进行分析之前搅拌过周末。通过计算甜菜碱的环质子与未反应的4-氰基吡啶的环质子之比率确定极限试剂的转化率。
B.DMAP合成
2升的四颈烧瓶装备有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计和加料漏斗。烧瓶装入40％的二甲胺溶液(488.2克，4.331摩尔)。良好搅拌下将上述甜菜碱溶液(673.3克)加入到DMA中，使反应温度最高达到45℃。搅拌反应混合物约15分钟。然后将反应混合物加热至约70℃，缓慢加入50％的NaOH(576.8克，7.21摩尔)。当加入NaOH时将DMA从冷凝器中放出，将温度保持在70-80℃。投加NaOH后将反应混合物加热至回流并保持1小时以分解甜菜碱。或者将处于约45℃下的DMAP甜菜碱溶液置于减压下(水吸气器)并在低温下缓慢投加NaOH。投加NaOH后仍在真空下将反应混合物加热至70℃以除去DMA。在70℃下撤去真空，将反应混合物加热至回流并保持1-2小时。无论采用哪一种去除DMA的方法，将热的反应混合物冷却至约90℃并在70-80℃下用甲苯(2×150毫升)进行萃取。分离各层并将上层(401.4克)混合用于蒸馏。通过常压蒸馏除去甲苯直至釜温为180℃为止。将反应釜在真空下缓慢地减压至约110mmHg的压力。在约185-190℃的液面上温度下蒸馏DMAP直至反应釜基本上蒸干为止。DMAP馏出液(136.0克，1.113摩尔)代表77.3％的收率。使馏出液从40％(重量)的甲苯溶液中结晶出来。采用实验室用离心机回收结晶后的产物并在真空烘箱中进行干燥。干物料(118.1克，0.967摩尔)代表结晶物料67.1％的收率。
                      实施例3
         通过丙烯酰胺季胺化制备4-二甲基氨基吡啶
混合4-氰基吡啶(300克，2.882摩尔)和32％的盐酸水溶液(342.3克，3.024摩尔)并在搅拌下将50％的丙烯酰胺(2.881摩尔)加入到混合物中。将混合后的各种反应剂在70℃下加热搅拌4小时。将40％的二甲胺水溶液(893.6克，995毫升，7.929摩尔)加入到混合物中，在40℃下继续加热搅拌1小时。将50％的氢氧化钠水溶液(923.5克，620毫升)在连续搅拌下加入到反应混合物中，提高温度并在90℃保持1小时。将反应混合物冷却至70℃并用甲苯(150毫升)萃取。进行层分离后用第二部分的甲苯(100毫升)萃取含水层。合并各甲苯层并进行蒸馏。在大气温度下除去甲苯并在减压下(沸点190℃，150mmHg)蒸馏4-二甲基氨基吡啶，得到DMAP。
                     实施例4
                DMAP的热稳定性研究
在该实施例中，基本上按实施例1中所述制备DMAP样品。在氮气下将样品加热至120-130℃并保持3天。每天取出样品以测定颜色的降解情况。结果示于图1中。从图中我们可以看出，实施例1的产物具有优越的热稳定性，24小时后其APHA颜色仅为50，在这些熔融的条件下3天后仅为约150。
对实施例3的产物进行类似的试验，结果显示它也拥有优越的热稳定性能。
                     实施例5
             制备熔融-挤压的DMAP颗粒
在115-125℃的温度下使4-二甲基氨基吡啶的样品熔融。将熔融的物料逐滴沉积于一光滑、瓷器的表面上。液滴迅速地固化并生成形状通常为半球形的颗粒。将颗粒状的产物从表面上取出并装入到玻璃容器中(留出大量的上部空间)，观察其颗粒整体性和流动性能。通过搅动该容器我们发现这些颗粒能抵御破碎并具有高度自由流动性，相互之间表现出很少或没有粘合在一起的倾向。
                       实施例6
              DMAP颗粒的自动熔融-挤压
如实施例1中所述制备4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。使4-N，N-二甲基氨基吡啶馏出液保持熔融状态并如下进行加工(没有再结晶)。在氮气气氛下将熔融的DMAP馏出液保存在贮罐中。将该贮罐作为原料罐连接于熔融挤压设备(如可从Totowa，New Jersey，USA的Sandvic Process Systems，Inc.中购得，和/或述于美国专利号4,279,579中)上。该设备包括具有小孔的转筒，熔融产物可通过其挤压成向下落入一移动的冷却不锈钢输送带上的分散液体部分。输送带的速度和方向与转筒小孔的线速度及方向相同，以便使熔融物料高效及均匀地沉积于输送带上。挤压小孔的直径约为1毫米，得到直径约为2-5毫米的颗粒。熔融挤压设备采用温度约为120-130℃的DMAP进行操作，在不超过约8小时的贮存和挤压加工过程中DMAP优选保存在该温度下。具有良好颜色(APHA颜色不超过约100)通常为半球形的所得DMAP颗粒是硬的且具有光滑表面。这些颗粒不易破碎，并具有基本上不粘结的性能。
                      实施例7
               DMAP颗粒的自动熔融-挤压
重复实施例6的方法，不同之处在于所用的4-二甲基氨基吡啶通过述于实施例3中的丙烯酰胺路径进行制备。产物颗粒同样具有良好颜色、完整性和流动性能。
                      实施例8
               DMAP颗粒的自动熔融-挤压
在该实施例中采用可从Totowa，New Jersey，USA的SandvicProcess Systems，Inc.中购得Rotoformer制备熔融挤压的DMAP颗粒(小球状)。该机械通常具有述于美国专利号4,279,579中的各种特征，同时也述于Sandvic Rotoform_ Process，Premium Pastilles at highproduction rates(1993年)；A World of Chemical Experience in ChemicalProcessing：Sandvic Process Systems。
Rotoformer的转筒上的穿孔大小为1.5密耳(mil)。将通常如实施例1中所述制备得到的DMAP作为保存于约120-140℃下的熔融体用于向rotoformer进料。机械操作期间熔融的DMAP经穿孔挤压到rotoformer的冷却输送带上，得到直径约1-4密耳的DMAP小球。在输送带的末端通过一胶木层压的塑料叶片将小球移走，小球在此处的温度约为30℃。代表性的DMAP小球的照相数字图象示于图2中。经检查我们发现小球的形状基本均匀，并显示出优异的硬度及完整性。这种小球也表现出很少或不会粘结的倾向。
                      实施例9
                 DMAP小球的脆性试验
使如实施例8制备的DMAP小球在通常用来测试硫和其他类似颗粒的程序下测试其脆性。具体地说，小球在试验方法S4-77和S5-77的程序下进行测试。如由Sulphur Derivatives Institute of Canada，Box 9505 Bloy Valley Square 1，830-202 Sixth Avenue，Calgary，Alberta，Cahada T2P2W6出版的Sampling and Testing Sulphur Forms中所述进行本实施例中所提及的这些和其他测试方法。对于S4-77方法，将小球状的DMAP样品在50℃+5℃或-5℃下在烘箱干燥至恒重(称重至相差0.1)并在空气中冷却。然后将样品转移到直径为250毫米、以19rpm+1rpm或-1rpm的速度旋转(总转数为450)的基本上保持均匀圆周速度的转鼓中。进行预定的转数后将物料从转鼓中清理出来并记录其重量。然后进行物料的干筛析以确定粒径分布。结果示于表1中。
                           表1
  筛大小μm   原始样品截留的百分数   转动后样品截留的百分数
  个别   累积   个别   累积
  4750   0.00   0.00   0.00   0.00
  3350   0.12   0.12   0.05   0.05
  2360   14.40   14.52   8.50   8.54
  2000   48.75   63.27   48.96   57.50
  1180   26.05   89.32   29.06   86.56
  600   7.64   96.97   10.31   96.87
  300   1.68   98.65   2.61   99.48
  ＜300   1.35   100.00   0.52   100.00
  总数   100.00   462.87   100.00   449.00
  细度系数(FF)*   FFo＝4.63   FFt＝4.49
细度系数(FF)＝总截留的累积数％/100
微细粉末(粒径＜300)含量(原始样品)＝1.3％
微细粉末产生率＝0.03％
颗粒破裂模量(PBM)＝(FFo-FFt)/FFo×100＝2.99％
在S5-77测试方法中使用直径为711毫米、长度为508毫米的圆柱形转鼓。该转鼓装有沿圆柱体整个长度方向上的宽为89毫米的挡板。转鼓以31rpm+1rpm或-1rpm的速度旋转40次。然后收集样品并如上述S4-77方法进行干筛析。所得结果示于表2中。
                            表2
  筛大小μm   原始样品截留的百分数   转动后样品截留的百分数
  个别   累积   个别   累积
  4750   0.00   0.00   0.00   0.00
  3350   0.12   0.12   0.01   0.01
  2360   14.40   14.52   7.82   7.83
  2000   48.75   63.27   48.40   56.23
  1180   26.05   89.32   31.44   87.67
  600   7.64   96.97   9.65   97.32
  300   1.68   98.65   2.08   99.39
  ＜300   1.35   462.87   0.61   100.00
  总数   100.00   462.87   100.00   448.44
  细度系数(FF)*   FFo＝4.63   FFt＝4.48
细度系数(FF)＝总截留的累积数％/100
微细粉末(粒径＜300)含量(原始样品)＝1.3％
微细粉末产生率＝0.6％
颗粒破裂模量(PBM)＝(FFo-FFt)/FFo×100＝3.12％
表1和表2的数据显示，小球形状的DMAP不但具有低的初始微细粉末的含量，而且还表现出意想不到的良好颗粒完整性和在磨损与冲击的条件下抵御破碎及产生微细粉末的性能。
本发明具体参照其各优选的实施方案在以上已做了详细描述。然而应理解的是，在不偏离本发明精神及范畴的条件下可以对所公开的方法进行各种修改及补充。这种修改及补充希望得到保护。此外，所有此处所引述的公开为相关领域的技术水平的指标，此处通过引用整篇(无论是部分引用还是全部引用)并入本文。

Claims (12)

1.一种用于制备4-(仲或叔)氨基吡啶的方法，它包括：
首先使具有作为4-取代基的离去基团的4-取代吡啶碱与下式的α-不饱和酸反应，
其中R3和R4彼此之间可以相同，也可以不同，每一个为-H或C1-C4烷基基团；以形成对应的第一种1，4-取代的吡啶甜菜碱；
其次使1，4-取代的甜菜碱与亲核试剂反应以置换离去基团并形成第二种1，4-取代的吡啶甜菜碱；和
处理第二种1，4-取代的甜菜碱以除去1-取代基并形成4-(仲或叔)氨基吡啶。
2.权利要求1的方法，其中所述酸为丙烯酸或甲基丙烯酸。
3.权利要求2的方法，其中所述酸为丙烯酸。
4.权利要求1的方法，其中所述亲核试剂为伯胺或仲胺，其相对于所述第一种1，4-取代的吡啶甜菜碱至少约为2∶1的摩尔比存在。
5.权利要求4的方法，其中所述胺为二烷基胺。
6.权利要求5的方法，其中所述二烷基胺为二甲胺。
7.权利要求5的方法，其中所述第二次反应基本上在没有强碱的介质中进行。
8.权利要求7的方法，其中所述第二次反应在基本上由胺和吡啶甜菜碱所提供的pH下进行。
9.权利要求8的方法，其中胺所述为二甲胺。
10.权利要求1的方法，其中所述4-取代的吡啶碱为4-氰基吡啶。
11.权利要求1-10中任一项的方法，该方法以连续的方式进行。
12.权利要求11的方法，其中该方法在一个或一个以上管道反应器中进行。
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