JPH08508741A - 虚血および関連疾患の処置におけるヘテロ環誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規置換ピペリジン類およびピペラジン類またはそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩、それらは脳溢血、癲癇（てんかん）、高血圧、狭心症、片頭痛、不整脈、血栓症、塞栓症などの様々な疾患状態を有する哺乳類の処置、および脊髄損傷の処置にも有用なカルシウムおよび／またはナトリウムチャンネル拮抗剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 虚血および関連疾患の処置におけるヘテロ環誘導体類 発明の背景 発明の分野 本発明は、式（Ｉ）の置換ヘテロ環誘導体類、それらの医薬的に許容され得る 塩、それらの化合物の製法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明 の化合物類は、カルシウムおよび／またはナトリウムチャンネル拮抗薬であり、 虚血および他の疾患症状の処置に効果があり、大脳虚血の結果生じる有害な作用 効果の幾つかに対する保護活性を有する。背景情報および関連開示 本発明の化合物類は、様々なアミノヘテロ環誘導体である。構造的に多少関連 のある化合物類が、米国特許第４,８２９,０６５号、第５,０４３,４４７号、第 ５,０９１,４２８号、イギリス特許第１,４３４,８５４号およびJＰ４９０９３ ３７９号に記載されている。 発明の概要 本発明の第１の態様は、式（Ｉ）： 式中、 ｍは、０または１であり； Ｒ¹は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり； Ｒ²は、水素または低級アルキルであり； Ｒ³は、 であるか、またはＲ²とＲ³はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式 ： 式中、 ｎは、０または１であり； ｐは、０、１、２または３であり； ｑは、０または１であり； Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁵は、所望により置換されたフェニルであり； Ｘは、（ＣＨ₂）_pまたは４−ピペリジン−１−イルであり； Ｙは、ＣＨ、ＣＨ−Ｏ−、ＣＨ−Ｓ−または窒素であり； Ｚは、ＣＨ₂、ＮＨ、硫黄または酸素である、 であり；さらに Ａは、 式中： Ｒ⁹は、低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり； Ｒ¹⁰は、水素または低級アルキルであり； Ｒ¹¹は、低級アルキルまたは所望により置換されたアリールであり； Ｒ¹²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチ ルであり；さらに Ｗは、酸素、硫黄またはＮＲ¹⁵であるが； ここでＲ¹⁵は、水素または低級アルキルである； ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²および側鎖は、ヘテロ原子に結合できない、 から成る群から選ばれるものである、 で示される化合物；またはそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩に関する。 本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つおよび１またはそ れ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含有する医薬組成物に関する。 本発明の第３の態様は： 巣状および全体大脳虚血を含む虚血、虚血誘導神経変性、周産期仮死、脊髄 損傷、末梢神経虚血、末梢神経損傷、ニューロパシー痛、頭部外傷、一次性脳内 出血、エンセファロパシー、癲癇（てんかん）またはてんかん性精神病症状を含 む大脳虚血、およびアルツハイマー症、ハンティングントン舞踏病、パーキンソ ン病、および痴呆などの神経学的疾患などの、直接ニューロン保護により処置さ れる疾患；および 片頭痛、脳溢血、クモ膜下出血に起因する血管痙攣およびコカイン乱用 により引き起こされる脳血管性虚血などの、脳血管性血管痙攣および脳血管性血 管拡張を阻害することにより処置される疾患； 脳浮腫および高ナトリウム性血脳障害などの細胞浮腫を阻害することに より処置される疾患； 高血圧、狭心症、安定性および不安定性狭心症、プリンズメタル型狭心 症、不整脈、血栓症、心筋梗塞、塞栓症および慢性または急性心不全などのうっ 血性心不全などの心臓血管疾患； 間欠性跛行を含む、末梢血管疾患に起因する低脚部の虚血により特徴付 けられる疾患； 可逆気道閉塞、喘息、尿管の痙攣、膀光の痙攣、子宮痙攣および過敏腸 症候群を含む平滑筋の痙攣により特徴付けられる疾患； 血管狭窄および／またはバイパス移植片、血管造影、血管形成、移植中 の器官保存などの外科手術中の虚血組織損傷、高血圧発症、または術後高血圧の 予防； 利尿により処置される疾患；および 尿毒性エンセファロパシー を含む、 カルシウムチャンネル阻害、ナトリウムチャンネル阻害、またはカルシウムお よびナトリウム双方のチャンネル阻害により処置される疾患； を含む、直接ニューロン保護により処置される疾患、またはカルシウムチャンネ ル阻害、ナトリウムチャンネル阻害、またはカルシウムおよびナトリウム双方の チャンネル阻害により処置される疾患を有する哺乳類を、式（Ｉ）の化合物、ま たは式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の有効量を該哺乳類に投与することによ り、処置するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。 本発明の第４の態様は、式（Ｉ）の化合物の製法に関する。 発明の詳細な説明 定義 本明細書において使用されている： “アルキル”は、特に指示しないかぎり、メチル、エチル、プロピル、tert− イソプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシルおよび同種物などの、 １ないし１２の炭素原子を含有する、分枝状または非分枝状の炭化水素鎖の一価 基を意味する。 “低級アルキル”は、特に指示しないかぎり、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、tert−ブチル、ブチル、ｎ−ヘキシルおよび同種物などの、１ない し６の炭素原子を含有する、分枝状または非分枝状の炭化水素鎖の一価基を意味 する。 “シクロアルキル”は、所望により、上記定義の低級アルキルで置換された、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ チル、およびシクロオクチルなどの、３ないし８の炭素原子を含有する、飽和単 環式炭化水素の一価基を意味する。 “低級アルコキシ”は、Ｒが上記定義の低級アルキルである基−Ｏ−Ｒを意味 する。 “ハロ”の用語は、特に指示しないかぎり、フルオロ、ブロモ、クロロおよび ヨウドを意味する。 “不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”の語は、［例えばべンゼン、トルエ ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）、ジメチルホルムアミ ド（“ＤＭＦ”）、クロロホルム（“ＣＨＣｌ₃”）、塩化メチレン（またはジ クロロメタンまたは“ＣＨ₂Ｃｌ₂”）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセト ン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ ノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンおよび同等物を含む］関連し て記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。逆に、特記しない限 り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。 式（Ｉ）の化合物は、塩基性窒素原子の存在によって、酸付加塩を形成する。 “医薬的に許容される塩”は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を 保持し、かつ生物学的またはその他の点で不適当でないような塩を意味する。酸 付加塩は、無機酸類、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同 等物、および有機酸類、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン 酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸 、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸および同等物により形成され得る。 本発明の化合物類は、１またはそれ以上の不斉中心（例えば、Ｒ¹が水素でな い場合、またはｑが０であり、Ｒ⁴が低級アルキルである場合）を持つこともあ り、ラセミ混合物または個々の立体異性体として製造できる。個々の立体異性体 は、中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を合成の適当な段階で分割する ことにより、または式（Ｉ）の化合物の分割により、得ることが出来る。個々の 立体異性体、並びに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明 の範囲内に包含されると理解される。 “アリール”の用語は、単環式芳香族環を意味し、炭素環および複素環を含む 。アリール基の例には、フェニル、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピリジ ン、ピリミジンおよび同等物がある。 “所望による”または“所望により”とは、続いて記載する事象または状況が 起こることも起こらないこともあること、およびその記載が上記事象または状況 が起こる例も起こらない例も含むことを意味する。例えば、“所望により置換さ れたフェニル”または“所望により置換されたアリール”とは、低級アルキル、 低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびハロから成る 群から選択される置換基により置換されていても、置換されていなくてもよく、 さらに考えられる全てのモノ、ジまたはトリ置換される異性体フェニル基を包含 している、フェニルまたはアリールを意味する。 “Ｙ”の用語は、ＣＨ、ＣＨ−Ｏ−、ＣＨ−Ｓ−または窒素として定義される 。この定義は、Ｙが、構造： を有する環の一部を形成することを指示する意図である。 “哺乳類”の用語は、ヒトならびに、限定するものではないが、ウシ、ウマ、 ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギなどを含むすべての飼育および野生動 物を包含する。 この明細書で用いる“処置”の語は、哺乳類特にヒトの疾病のあらゆる処置を 包含し、 （ｉ）疾病の傾向があり得るがまだ罹患していると診断されていない対象の疾 病罹患を防ぐこと； （ii）疾患を阻止すること、すなわちその進行を抑制すること；または （iii）疾患を軽減すること、すなわち疾患の軽減をもたらすこと、 を含む。 “有効量”の用語は、処置される疾患状態に対し、処置を提供するのに充分な 投与量を意味する。これは、患者、疾患および施される処置によって変わるもの である。 この発明の化合物の命名および番号付けを下記例示説明する。 式（Ｉ）で、Ａがフラン、チオフェン、またはピロール誘導体である化合物を 式（ＩＢ）の化合物として下に例示し、下記のように番号付けする。 式（ＩＢ）で、式中、Ｒ⁹が５−(４−トリフルオロメチルフェニル)であり、 Ｒ¹⁰が３−メチルであり、Ｗが酸素であり、側鎖が２位についており、ｍが０で あり、Ｒ¹が水素であり、−ＮＲ²Ｒ³が式： 式中、ｐおよびｑが０であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がいずれもフェニルであり、Ｙが炭 素である、 で示される基を表す、 で示される化合物は、 ４−ジフェニルメチル−１−［(５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３ −メチルフラン−２−イル)メチル］ピペリジン と命名される。 式（Ｉ）で、Ａが： である化合物を、式（ＩＤＡ）の化合物として下に例示する： しかしながら、式中Ｒ¹¹が所望により置換されたフェニルである場合、その化 合物は、ビフェニル誘導体であり、従って： と番号付けする。 従って、式（ＩＤＡ）で、式中Ｒ¹¹が４−メトキシフェニルであり、Ｒ¹²が４ −メチルであり、側鎖が３位についており、ｍが０であり、Ｒ¹が水素であり、 −ＮＲ²Ｒ³が式： 式中、ｐおよびｑが０であり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が２,３,４−トリメトキシ フェニルであり、Ｙが窒素である、 で示される基を表す、 で示される化合物は： １−（２,３,４−トリメトキシフェニル）メチル−４−［４−メチル−４'− メトキシビフェニル−３−イルメチル］ピペラジン と命名する。 好ましい実施態様 本発明の化合物群の中で、好ましい部類の１つは、式（Ｉ）で、Ａが： である化合物類を含む。 この部類の中でも好ましいグループの１つは、Ｒ²およびＲ³が、それらが結合し ている窒素原子と一緒になって、式： で示される基を表し、特に、ｍが０であり、ｑが０である、Ｒ¹が水素または低 級アルキルであり、Ｒ⁹が所望により置換されたフェニルであり、Ｒ¹⁰がアルキ ルである、化合物類を含む。このグループの中でも好ましいサブグループの１つ は、ｐが０であり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がいずれもフェニルである 化合物を含み、更に特定すれば、Ｙが窒素であるものである。 この部類の中でも好ましい別のグループは、Ｒ²およびＲ³が、それらが結合し ている窒素原子と一緒になって、式： で示される基を表し、特に、Ｚが酸素である、Ｒ⁴およびＲ⁵がいずれもフェニル である、化合物類を含む。 もう１つの好ましい部類は、式（Ｉ）で、Ａが： である化合物類を含む。 この部類の中でも好ましいグループの１つは、Ｒ²およびＲ³が、それらが結合し ている窒素原子と一緒になって、上記（II）として例示した基であり、特に、ｍ が０であり、ｑが０であり、Ｒ¹が水素または低級アルキルであり、Ｒ¹¹が所望 により置換されたフェニルであり、Ｒ¹²が低級アルキルである、化合物類を含む 。 式（ＩＢ）の化合物類の製造 式（Ｉ）で、Ａがフラン、チオフェンまたはピロール誘導体である化合物類は 、式（ＩＢ）の化合物として例示されるものであり、下記反応式IIIＡおよびIII Ｂに示した通り、式（９）または（１０）の化合物から製造され得る。 Ａ．式（ＩＢ）でｍが０であり、Ｒ¹が水素である化合物類の製造 反応式IIIＡ 式中、ｍは０であり、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＷは、発明 の概要の所で定義したとおりである。 出発物質 式（９）の化合物類は、商業的に入手でき、また、ウチモト等、テトラヘドロ ン・レター、２２巻、４２７７−８頁（１９８１年）、エバンス等、ジャーナル ・オブ・オーガニック・ケミストリー、３９巻、９１４−７頁（１９７４年）、 Zh．Ob．Khimi、４３巻、２７４９頁（１９７３年）、ムカイヤマ等、ケミカル ・レター、５２７頁、コンペイニュ等、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック ・ケミストリー、２５巻、３６７頁（１９８８年）、ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー、２５巻、３９２頁（１９６０年）およびシュリター等、 シンセシス、１０６１−２頁（１９８２年）に開示されている方法により製造で きる。 工程１−式（９ａ）の化合物類の製造 式（９ａ）の化合物類を製造するには、まず、約１モル当量の酸塩化リンを約 １モル当量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと、好ましくは溶媒なしで、約−１ ０ないし１０℃の温度、好ましくは約０℃で、約１０分ないし２時間、好ましく は約３０分間反応させる。次いで、不活性溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム 、ジクロロエタン、好ましくはジクロロエタン）に溶かした約１モル当量の式（ ９）の化合物を加える。反応は、約０ないし４０℃の温度、好ましくは約２５℃ で、約３０分ないし５時間、好ましくは、約１¹/₂時間実施する。反応が実質的 に完了したら、式（９ａ）のホルミル化合物を、常法、好ましくはフラッシュク ロマトグラフィーにより分離および精製する。 工程２−式（ＩＢ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が水素である化合物の製造 式（ＩＢ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が水素である化合物類を製造するには、式 Ｈ ＮＲ²Ｒ³のアミンを約１ないし３モル当量、好ましくは約１.２モル当量の式（ ９ａ）の化合物と、チタン（IV）触媒（例えば、四塩化チタン、チタン（IV）エ トキシド、チタン（IV）イソプロポキシド、好ましくはチタン（IV）イソプロポ キシド）の存在下で反応させる。反応は、プロトン性溶媒（例えば、メタノール 、エタノール、プロパノール、好ましくはエタノール）中、約０ないし４０℃、 好ましくは約２５℃で、約１０分ないし４時間、好ましくは約１時間実施する。 次いで、この反応混合物に、還元剤（例えば、ナトリウムボロヒドリド、ナトリ ウムシアノボロヒドリド、好ましくはナトリウムシアノボロヒドリド）を加え、 反応を約１０分ないし４時間、好ましくは約１時間続ける。反応が実質的に完了 したら、式（ＩＢ）の生成物を、常法、好ましくはフラッシュクロマトグラフィ ーにより分離および精製し、その後、酸塩、好ましくは塩酸塩に変換する。この ような反応は、マトソン、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５ ０巻、２５５２頁（１９９０年）にも記載されている。 工程２別法−式（ＩＢ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が低級アルキルである化合物 の製造 式（ＩＢ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が低級アルキルである化合物類を製造する には、式（９ａ）の化合物を、上記反応式IIIＡに示すように、まず、式ＨＮＲ² Ｒ³のアミンと、チタン（IV）触媒の存在下で反応させるが、その中間体イミン は、次いで当該分野ではよく知られた方法により、（還元剤の代わりに）式Ｒ¹ ＭｇＢｒのグリニヤル試薬と反応させる。反応が実質的に完了したら、式（ＩＢ ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が低級アルキルである生成物を、常法、好ましくはフ ラッシュクロマトグラフィーにより分離および精製し、その後、酸塩、好ましく は塩酸塩に変換する。 式（ＩＢ）で、ｍが１であり、Ｒ¹がヒドロキシ である化合物の製造 反応式IIIＢ 式中、ｍが１であり、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＷは 、発明の概要の所で定義したとおりである。 出発物質 式（１０）の化合物類は、商業的に入手でき、またジャーナル・オブ・アメリ カン・ケミカル・ソサイエティー、７５巻、５９５６頁（１９５３年）、テトラ ヘドロン、４４巻、３３４３頁（１９８８年）およひBer．、６１６頁（１９６ ４年）に開示されている方法により製造できる。 式（ＩＢ）で、ｍが１であり、Ｒ¹がヒドロキシである化合物類の製造 式（ＩＢ）で、ｍが１であり、Ｒ¹がヒドロキシである化合物類を製造するに は、式（１０）の化合物を、まず、ハロゲン化剤（例えば、臭素、ピロリジンヒ ドロトリブロミド、好ましくはピロリジンヒドロトリブロミド）と反応させる。 反応は、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジメトキシメタン、テトラヒドロ フラン、好ましくはテトラヒドロフラン）中、約０ないし４０℃の温度、好まし くは約２５℃で、約４ないし４８時間、好ましくは約１６時間実施する。反応が 実質的に完了したら、生成物（臭化アシル）を分離し、約１ないし３モル当量、 好ましくは約１.１モル当量の式ＨＮＲ²Ｒ³のアミンと、過剰の塩基、好ましく は炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は、プロトン性溶媒（例えば、メタ ノール、エタノール、プロパノール、好ましくは、プロパノール）中約４０ない し１００℃の温度、好ましくは還流温度近くで、約３０分ないし４時間、好まし くは 約２時間実施する。反応が実質的に完了したら、式（１１）の生成物を常法、好 ましくはフラッシュクロマトグラフィーにより分離および精製する。 次いで、式（１１）の化合物を常法により、好ましくはメタノール中ナトリウ ムボロヒドリドを用いて還元して、式（ＩＢ）でｍが１であり、Ｒ¹がヒドロキ シである化合物を得る。 式（ＩＤ）の化合物類の製造 式（ＩＤＡ）の化合物類の製造 式（Ｉ）で、Ａが、 である化合物類を、式（ＩＤＡ）の化合物として例示説明する。これらは、式（ １９）の化合物類から製造でき、その製造は、下記反応式Ｖに示す。 反応式Ｖ 式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、発明の概要の所 で定義したとおりである。 出発物質 式（１５）および（１６）の化合物類は、例えば、アルドリッチ社から入手で き、また、テトラヘドロン・レター、２９（１１）巻、１２９３−１２９４頁（ １ ９８８年）およびジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、３２巻、１０ ５−１１８頁（１９８９年）に開示されている方法により製造でき、また、例え ば、反応式ＶＡに示すようにして製造できる。 反応式ＶＡ ニトロエステルを、当分野ではよく知られた方法、例えば、触媒としてパラジ ウム炭素を用いる水素化により、還元してアミノエステルにする。次いで、アミ ンを、当分野ではよく知られた方法、例えば、亜硝酸ナトリウムでアミンをジア ゾ化し、次いでヨウ化カリウムで処理することにより、ヨウド化合物に変換する 。 工程１−式（１７）の化合物類の製造 式（１７）の化合物類を製造するには、式（１６）の化合物を、約１ないし３ モル当量、好ましくは約１.５モル当量の式（１５）の化合物と、グリニヤル反 応触媒（例えば、約０.０５モル当量の塩化ニッケル（II）、［１,３−ビス（ジ フェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（II）クロリド）、または１,３−ビ ス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）クロリドとジイソブチルアルミ ニウムヒドリドとから系内に調製した還元パラジウム、好ましくは塩化ニッケル （II））の存在下で反応させる。反応は、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、 ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、好ましくは、テトラヒドロフラン）中 、約０ないし４０℃の温度、好ましくは約２５℃で、約４ないし４８時間、好ま しくは約１６時間行う。反応が実質的に完了したら、式（１７）のエステルを常 法、好ましくはフラッシュクロマトグラフィーにより分離および精製する。 工程２−式（１８）の化合物類の製造 式（１８）の化合物類を製造するには、式（１７）の化合物を、常法により、 例えば、プロトン性溶媒中、強塩基、例えば、水性エタノール中水酸化ナトリウ ムと共に加熱し、更に常法により式（１８）の酸を分離および精製することによ り、加水分解する。 工程３−式（１９）の化合物類の製造 式（１９）の化合物類を製造するには、式（１８）の化合物を、まず、約１な いし１.５モル当量、好ましくは約１.２モル当量のハロゲン化剤（例えば、酸塩 化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、好ましくは塩化チオニル）と 反応させる。反応は、不活性溶媒（例えば、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メ チレン、好ましくは塩化メチレン）とジメチルホルムアミドの混合物中、約４０ ないし８０℃の温度、好ましくは還流温度近くで、反応が完了するまで実施する 。次いで、この混合物を、約１ないし３モル当量、好ましくは約１.５モル当量 の式ＨＮＲ²Ｒ³のアミンと反応させる。反応は、約０ないし４０℃の温度、好ま しくは約２５℃で、約４ないし４８時間、好ましくは約１６時間実施する。反応 が実質的に完了したら、式（１９）のアミドを、常法、好ましくはフラッシュク ロマトグラフィーにより分離および精製する。 式（ＩＤＡ）の化合物類の製造 式（ＩＤ）の化合物類は、反応式VIに示した通り、式（１９）の誘導体から製 造する。 反応式VI 式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、発明の概要の所に定義した通りである。 工程４−式（ＩＤＡ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が水素である化合物の製造 式（ＩＤＡ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が水素である化合物を製造するには、式 （１９）の化合物を、約１ないし３モル当量、好ましくは約１.５モル当量の適 切な還元剤（例えば、ボラン、トリエチルオキソニウムフルオロボレート続いて ナトリウムボロヒドリド、または好ましくは水素化アルミニウムリチウム）と反 応さ せる。反応は、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジメトキシメタン、テトラ ヒドロフラン、好ましくはエーテルとテトラヒドロフランの混合物）中、約０な いし４０℃の温度、好ましくは約２５℃で、約３０分ないし８時間、好ましくは 約１¹/₂時間実施する。反応が実質的に完了したら、式（ＩＤＡ）のアミンを、 常法、好ましくはフラッシュクロマトグラフィーにより分離および精製し、次い で、酸塩、好ましくは塩酸塩に変換する。 式（ＩＤ）の化合物の代替製造 別法として、式（ＩＤＡ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が水素である化合物類は、 反応式VIIに示したようにして、式（１７）の化合物類からも製造できる。 反応式ＶII 式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、発明の概要に定義した通りである。 工程１−式（２０）の化合物類の製造 式（２０）の化合物類は、式（１７）の化合物類から製造する。式（１７）の 化合物を、約１ないし３モル当量、好ましくは約１.５モル当量の適切な還元剤 （例えば、ボラン、トリエチルオキソニウムフルオロボレート続いてナトリウム ボロヒドリド、カルボン酸の存在下ナトリウムボロヒドリド、または好ましくは 水素化アルミニウムリチウム）と反応させる。反応は、エーテル性溶媒（例えば 、エーテル、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、好ましくはエーテルとテ トラヒドロフランの混合物）中、約０ないし４０℃の温度、好ましくは約２５℃ で、約３０分ないし８時間、好ましくは約１¹/₂時間実施する。反応が実質的に 完了したら、式（２０）のアルコールを、常法、好ましくはフラッシュクロマト グラフィーにより、分離および精製する。 工程２−式（ＩＤＡ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が水素である化合物類の製造 式（ＩＤＡ）で、ｍが０であり、Ｒ¹が水素である化合物類を製造するには、 式（２０）の化合物の−ＣＨ₂ＯＨ部位のヒドロキシ基を、まず、脱離基に変換 す るが、例えば、当分野ではよく知られた方法でハロ基に変換することにより、ま たは、好ましくは、不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、アセト ニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、クロロホルム、またはジク ロロメタンなど、好ましくはジクロロメタン）中、約１ないし１.５モル当量、 好ましくは約１.２モル当量のスルホニル化剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニ ルクロリド、または、好ましくはメタンスルホニルクロリド）と反応させ、１な いし１０モル当量、好ましくは約１.３モル当量の無機塩基（炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウムまたは同等物など）、または好ましくは第３級有機塩基（ピリ ジン、Ｎ−メチルピペリジンおよび同等物など、好ましくはトリエチルアミン） と、約０ないし４０℃の温度、好ましくは約２５℃で、約２ないし２４時間、好 ましくは約１６時間接触させることによる。生成物を常法により分離および精製 し、次いで、約１ないし３モル当量、好ましくは約１.２モル当量の式ＨＮＲ²Ｒ³ のアミンと反応させる。反応は、上記定義の不活性溶媒、好ましくはアセトニ トリル中、約１ないし３モル当量、好ましくは約１.２モル当量の上記定義の有 機塩基または無機塩基、好ましくは炭酸水素カリウムの存在下、約２０ないし１ ００℃、好ましくは約６０℃で、約１ないし８時間、好ましくは約３時間実施す る。反応が実質的に完了したら、式（ＩＤＡ）の化合物を、常法、好ましくはフ ラッシュクロマトグラフィーにより分離および精製し、次いで、酸塩、好ましく は塩酸塩に変換する。 化合物類の分離および精製 本明細書に記載した化合物類および中間体の分離および精製は、所望ならば、 適切な分離または精製手段、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラ フィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低速または高 速液体クロマトグラフィーまたはこれら手段の組み合わせなどにより、行うこと が出来る。適切な個々の分離および単離操作の例示説明は、下記実施例を参照し てなされ得る。しかしながら、他の同等な分離または精製手段もまた、もちろん 使われる。 式（Ｉ）の化合物類の塩類 式（Ｉ）の化合物類は、塩基性窒素原子の存在により対応する酸付加塩に変換 できる。変換は、少なくとも化学量論的量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素 酸、硫酸、硝酸、リン酸および同等物、および有機酸類、例えば、酢酸、プロピ オン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸 、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、 メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸お よび同等物で処理することにより、達成される。代表的には、遊離の塩基を不活 性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノー ルまたはメタノールおよび同等物に溶解し、同様の溶媒中の酸を加える。温度を ０℃ないし５０℃に保つ。生じた塩は、自発的に沈殿するか、またはより極性の 低い溶媒を用いて溶液から取り出すことができる。 要するに、本発明の化合物類は、以下にまとめた方法により、製造される： 式： 式中、 ｍは、０または１であり； Ｒ¹は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり； Ｒ²は、水素または低級アルキルであり； Ｒ³は、 であるか、またはＲ²とＲ³がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式 ： 式中、 ｎは、０または１であり； ｐは、０、１、２または３であり； ｑは、０または１であり； Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁵は、所望により置換されたフェニルであり； Ｘは、（ＣＨ₂）_pまたは４−ピペリジン−１−イルであり； Ｙは、ＣＨ、ＣＨ−Ｏ−、ＣＨ−Ｓ−または窒素であり； Ｚは、ＣＨ₂、ＮＨ、硫黄または酸素である、 であり；さらに Ａは、 式中： Ｒ⁹は、低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり； Ｒ¹⁰は、水素または低級アルキルであり； Ｒ¹¹は、低級アルキルまたは所望により置換されたアリールであり； Ｒ¹²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチ ルであり；さらに Ｗは、酸素、硫黄またはＮＲ¹⁵であるが； ここでＲ¹⁵は、水素または低級アルキルである； ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²および側鎖はヘテロ原子に結合できない、 から成る群から選ばれるものである、 で示される化合物；またはそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩の製法であっ て、 ａ）式 式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上記定義の通りである、 の化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³、式中Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである、のアミ ンと、チタン（ＩＶ）触媒の存在下に、反応させ、次いで、還元剤（Ｒ¹が水素 である場合）またはグリニヤル試薬（Ｒ¹が低級アルキルである場合）を加えて 、式Ｉの化合物を生成させるか；または、 ｂ）式 式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである、 の化合物を、還元剤と反応させて、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉの化合物を生成 させるか；または、 ｃ）式 式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²およびＲ³は、上記定義の通りである、 の化合物を、還元剤と反応させて、式Ｉの化合物を生成させるか：または、 ｄ）式 式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は上記定義の通りであり、Ｌは脱離基である、 の化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³、式中Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである、のアミ ンと反応させて、式Ｉの化合物を生成させるか；または ｅ）式Ｉの化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容され得る酸付加 塩を得るか；または、 ｆ）式Ｉの化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離の塩基を得る か；または、 ｇ）式Ｉの化合物の酸付加塩を他の医薬的に許容され得る酸付加塩に変換する ことを含んで成る方法。 有用性および投与法 一般的有用性 本発明の化合物類は、様々な血管疾病状態を有する哺乳類を処置するのに有用 であり、大脳虚血の結果生じる有害な作用効果の幾つかに対する保護活性を有す る。これらの化合物類は： 巣状および全体大脳虚血を含む虚血、虚血誘導神経変性、周産期仮死、脊髄 損傷、末梢神経虚血、末梢神経損傷、ニューロパシー痛、頭部外傷、一次性脳内 出血、エンセファロパシー、癲癇（てんかん）またはてんかん性精神病症状を含 む大脳虚血、およびアルツハイマー症、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン 病、および痴呆などの神経学的疾患などの、直接ニューロン保護により処置され る疾患；および 片頭痛、脳溢血、クモ膜下出血に起因する血管痙攣およびコカイン乱用 により引き起こされる脳血管性虚血などの、脳血管性血管痙攣および脳血管性血 管拡張を阻害することにより処置される疾患； 脳浮腫および高ナトリウム性血脳障害などの細胞浮腫を阻害することに より処置される疾患； 高血圧、狭心症、安定性および不安定性狭心症、プリンズメタル型狭心 症、不整脈、血栓症、心筋梗塞、塞栓症および慢性または急性心不全などのうっ 血性心不全などの心臓血管疾患； 間欠性跛行を含む、末梢血管疾患に起因する低脚部の虚血により特徴付 けられる疾患； 可逆気道閉塞、喘息、尿管の痙攣、膀光の痙攣、子宮痙攣および過敏腸 症候群を含む平滑筋の痙攣により特徴付けられる疾患； 血管狭窄および／またはバイパス移植片、血管造影、血管形成、移植中 の器官保存などの外科手術中の虚血組織損傷、高血圧発症、または術後高血圧の 予防； 利尿により処置される疾患；および 尿毒性エンセファロパシー を含む、 カルシウムチャンネル阻害、ナトリウムチャンネル阻害、またはカルシウムお よびナトリウム双方のチャンネル阻害により処置される疾患； を含む、直接ニューロン保護により処置される疾患、またはカルシウムチャンネ ル阻害、ナトリウムチャンネル阻害、またはカルシウムおよびナトリウム双方の チャンネル阻害により処置される疾患を有する哺乳類を処置するのに有用である 。 一般に、血管疾病状態は、ウマ、ウシ、ヒツジおよびブタなどの商業用家畜； イヌ、ネコなどの飼育動物；および特にヒトを含む哺乳類において見られる。 活性試験 ナトリウムチャンネルに対する親和性、およびナトリウムおよびカルシウム電 流との相互作用は、イン・ビトロで測定でき、大脳血管疾患状態の処置活性は、 ニューロン保護効果を確認することにより、イン・ビボで測定できる。ナトリウ ムチャンネル親和性は、実施例１３に示すように、ナトリウムチャンネルにおけ る［³Ｈ］−バトラコトキシンのその結合部位からの置換を測ることにより、イ ン・ビトロで測定する。 ナトリウムおよびカルシウムチャンネル活性は、実施例１４に示すように、ナ トリウムおよびカルシウム電流の全細胞電圧固定記録法により、イン・ビトロで 測定する。 イン・ビボ活性は、巣状虚血のマウスモデル（マウスの中脳動脈閉塞、または “ＭＣＡ”モデル）によって、測定できる。ゴッチ、Ｂ.等、ブレイン・リサー チ、１９９０年、５２２巻、２９０−３０７頁。ＭＣＡモデルは、下記実施例１ ６に記載するように、虚血現象（左中脳動脈の閉塞）後の神経細胞死を間接的に 測定する必要がある。 一般的投与 本発明の化合物は、治療上有効な投与量、即ち、上記の疾病状態に対する処置 をもたらすに充分な用量を投与する。本明細書に記載した活性化合物類は、同様 の有用性を持つ薬剤に許容されている任意の投与モードを介して投与できる。 一般に、式（Ｉ）の活性化合物は、１日当たり、０.０２ないし５０mg／体重k gの毎日用量である。ほとんどの症状が、１日当たり０.１ないし４mg／体重キロ グラムオーダーの用量レベルを含む処置に対して、反応を示す。従って、７０kg の人に投与する場合、用量の範囲は、１日につき１.４mgないし３５００mg、好 ましくは１日につき約７.０ないし２８０mgとなる。 特定の疾病状態によっても変わるが、投与は、許容される任意の全身ルートを 介して、例えば、非経口、経口、静脈内、または鼻腔内ルートを介して、例えば 、錠剤類、坐剤類、丸薬類、カプセル類、粉末類、溶液類、懸濁液類、エアロゾ ル類、乳液類などのような、固体、半固体または液体製剤形態でなされて良く、 好ましくは、正しい用量を単純な投与で行うのに適した単位製剤形態で行える。 組成物は、常用の医薬用キャリアーまたは賦形剤および式（Ｉ）の活性化合物を 含んでおり、更に、他の薬物類、医薬用試薬類、キャリアー類、アジュバント類 等を含んでいてもよい。 所望ならば、投与されるべき医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、 酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン 等などの湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などを含有させてもよい。 本発明の化合物は、一般に、式（Ｉ）の化合物と医薬用賦形剤を組み合わせて 含んで成る、医薬組成物として投与される。製剤中の薬剤レベルは、当業者によ って採用される全範囲内、例えば、製剤全体に対し、薬物約０.０１重量パーセ ント（％ｗ）から約９９.９９％ｗ、賦形剤約０.０１％ｗないし９９.９９％ｗ の範囲内で変化し得る。好ましくは、製剤は、その約３.５ないし６０重量％が 医薬的に有効な化合物であり、残りは適切な医薬用賦形剤類である。 経口投与 上記詳説した症状に対して好ましい経口投与法は、苦痛の程度に従い調節出来 るような都合の良い、毎日投与体系である。このような経口投与のために、通常 用いられる任意の賦形剤類、例えば、医薬用級のマンニトール、ラクトース、澱 粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、 グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなどを組み込んで、医薬 的に許容され得る非毒性組成物を形成する。このような組成物は、溶液類、懸濁 液類、錠剤類、丸薬類、カプセル類、粉末類、遅延放出製剤などの形態を取って いる。かかる組成物は、式Ｉの化合物を０.０１wt/wt％から９９.９９wt/wt％の 間で含有することも出来るが、好ましくは、かかる組成物は、２５wt/wt％から 約８０wt/wt％の間で含有する。 好ましくは、それらの組成物は、丸薬または錠剤の形態を取っており、従って 、組成物は、活性成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム等 のような希釈剤；澱粉、またはそれらの誘導体のような崩壊剤；ステアリン酸マ グネシウムなどのような潤滑剤；および澱粉、ポリビニルピロリドン、アカシア ゴム、ゼラチン、セルロースおよびそれらの誘導体等のような結合剤を含有して いる。 坐剤 坐剤を介する全身投与では、伝統的な結合剤類およびキャリアー類、例えば、 ポリアルキレングリコールまたはトリグリセライド類［例えば、ＰＥＧ１０００ （９６％）およびＰＥＧ４０００（４％）］を含む。このような坐剤は、活性成 分を約０.５wt/wt％から約１０wt/wt％；好ましくは、約１wt/wt％から約２wt/w t％の範囲で含有する混合物から形成することが出来る。 液剤 医薬的投与可能な液剤組成物は、例えば、上記の活性化合物（約０.５％ない し約２０％）と所望による医薬用アジュバント類を、例えば、水、生理食塩水、 水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のようなキャリアーに溶解、 分散等して、溶液または懸濁液を形成することにより調製することが出来る。 かかる投与形態を調製する実際の方法は、当業者には知られているか、または 自明である；例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシィズ 、マック・パブリッシィング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア、第１ ６版、１９８０年参照。投与されるべき組成物は、いずれにしても、本発明の教 示により、処置される特定の症状を軽減するのに有効な医薬的有効量の活性化合 物（群）を含有している。 実施例 以下の製造および実施例は、当業者がより明確に本発明を理解し、実施出来る ために与えるものである。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単 に本発明を例示説明し、代表するものと見なされるべきである。 これとは別に特に記載がない限り、これらの製造および実施例は、不活性雰囲 気下、例えばアルゴン下で実施される。 製造例１ 式（９ａ）の化合物類の製造 Ａ．（９ａ）の製造、但し、Ｒ⁹が５−（４−メチルフェニル）であり、Ｒ¹⁰ が３−メチルであり、Ｗが酸素であり、−ＣＨＯが２位にある場合 酸塩化リン（１２ml）を０℃で攪拌しながら、ゆっくりと、ジメチルホルムア ミド（９.８５ml）に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。温度を０℃に維 持しながら、ジクロロエタン５０ml中３−メチル−５−（４−メチルフェニル） フラン（２２ｇ）の溶液を１５分かけて滴下して加えた。次いで、混合物を室温 で１¹/₂時間攪拌した。次いで、氷水を加え、水層のｐＨを希水酸化ナトリウム を用いて約８に調整した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有 機部を集めて、溶媒を減圧下で除去した。溶媒を減圧下で濾液から取り除き、残 渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ヘプタン中１０％酢 酸エチルで溶出し、２−ホルミル−３−メチル−５−（４−メチルフェニル）フ ラン１９.２gを得る。 Ｂ．（９ａ）の製造、但し、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｗおよびホルミル基の位置を変えた 場合 同様に、上記製造例１Ａの方法に従い、ただし、３−メチル−５−（４−メチ ルフェニル）フランの代わりに、式（９）の他の化合物を用いて、下記の式（９ ａ）の中間体を製造した： ２−ホルミル−３−メチル−５−（ｎ−ブチル）フラン、油状物； ２−ホルミル−３−メチル−５−（ｔ−ブチル）フラン、油状物； ２−ホルミル−３−メチル−５−フェニルフラン、融点５５℃； ２−ホルミル−３−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン 、 融点８０℃； ２−ホルミル−３−メチル−５−シクロヘキシルフラン、油状物； ２−ホルミル−３−メチル−５−フェニルピロール、融点１５２−１５３℃； ３−ホルミル−２−メチル−５−フェニルピロール、融点１５０℃； ３−ホルミル−１,２−ジメチル−５−フェニルピロール、融点９７℃； ２−ホルミル−１,３−ジメチル−５−フェニルピロール、油状物； ２−ホルミル−３−メチル−５−フェニルチオフェン、融点１１０℃；および ３−ホルミル−２−メチル−５−フェニルチオフェン、融点８２−８３℃。 製造例２ 式（１７）の化合物類の製造 Ａ．（１７）の製造、但し、Ｒ¹¹が４−メチルフェニルであり、Ｒ¹²が水素で あり、Ｒがエチルである場合の製造 テトラヒドロフラン６０ml中マグネシウム（１.６ｇ）およびｐ−ブロモトル エン（１０.２６ｇ）を攪拌し、反応が始まるまで暖めた。発熱反応が終了した ら、混合物を一晩還流した。別のフラスコで、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ）４ mlをテトラヒドロフラン１００ml中ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （II）クロリド（１.４）の懸濁液に加え、続いて、３−ヨウド安息香酸エチル （１１.０４ｇ）を加えた。この混合物に、上記で製造したマグネシウム試薬を 滴下して加え、発熱反応を起こさせた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後 、希塩酸を加えて、反応を止めた。混合物をエーテルで抽出し、有機層を水、次 いで、飽和塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ヘプタン 中５％酢酸エチルで溶出して、淡黄色油状物として、４'−メチルビフェニル− ３−カルボン酸エチル、式（１７）の化合物５.６９ｇを得た。 Ｂ．（１７）の製造、但し、Ｒがエチルであり、Ｒ¹¹およびＲ¹²を変えた場合 同様に、上記製造例２Ａの方法に従い、ただし、ｐ−ブロモトルエンの代わり に、式（１５）に対する他のアリールハロ前駆体を用いて、さらに、所望により 、３−ヨウド安息香酸エチルの代わりに、式（１６）の他の化合物を用いて、下 記 の式（１７）の中間体を製造した： ４,４'−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸エチル； ４−メチル−４'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸エチル； ４−メチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル−３−カルボン酸エチル； ４−メチル−４'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸エチル； ４'−メトキシビフェニル-３−カルボン酸エチル； ４'−ジメチルアミノビフェニル−３−カルボン酸エチル；および ４−メチル−３'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸エチル。 製造例３ 式（１８）の化合物類の製造 Ａ．（１８）の製造、但し、Ｒ¹¹が４−メチルフェニルであり、Ｒ¹²が水素で ある場合 エタノール（５０ml）中、４'−メチルビフェニル−３−カルボン酸エチル（ ４.０ｇ）の溶液に、１０％水性水酸化ナトリウム１０mlの溶液を加え、混合物 を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に水を加え、その溶液を濾過し た。濾液を希塩酸で酸性化し、薄色固体を濾取し、真空下で乾燥させて、４'− メチルビフェニル−３−カルボン酸２.４ｇ、融点１９２℃を得た。 Ｂ．（１８）の製造、但し、Ｒ¹¹およびＲ¹²を変えた場合 同様に、上記製造例３Ａの方法に従い、ただし、３−（４−メチルフェニル） 安息香酸エチルの代わりに、式（１７）の他の化合物を用いて、下記の式（１８ ）の中間体を製造した： ４，４'−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸； ４−メチル−４'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸； ４−メチル−４'−トリフルオロビフェニル−３−カルボン酸； ４−メチル−４'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸； ４'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸； ４'−ジメチルアミノビフェニル−３−カルボン酸；および ４−メチル−３'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸。 製造例４ 式（１９）の化合物類の製造 Ａ．（１９）の製造、但し、−ＮＲ²Ｒ³がジフェニルメチルピペラジンを表し 、Ｒ¹¹が４−メチルフェニルであり、Ｒ¹²が水素である場合 塩化メチレン（２０ml）およびジメチルホルムアミド（０.５ml）の混合物中 ４'−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２.２ｇ）の懸濁液に、塩化チオニル （１.４８ｇ）を加えた。混合物を、懸濁液が溶解するまで還流し、その後、温 度を室温まで冷ました。この溶液に、塩化メチレン中１−（ジフェニルメチル） ピペラジン（３.９４ｇ）を滴下して加え、反応混合物を一晩放置した。水酸化 ナトリウム（１Ｎ ３０ml）および塩化メチレン５０mlを加え、有機層を分離し 、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中２５％酢酸エチルで溶出して、 １−ジフェニルメチル−４−（４'−メチルビフェニル−３−カルボニル）ピペ ラジン３.８ｇを得た。ジ塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶化した。融点 ２２６℃。 Ｂ．（１９）の製造、但し、−ＮＲ²Ｒ³、Ｒ¹¹およびＲ¹²を変えた場合 同様に、上記製造例４Ａの方法に従い、ただし、４'−メチルビフェニル−３ −カルボン酸の代わりに、式（１８）の他の化合物を用いて、下記の式（１９） の中間体を製造した： １−ジフェニルメチル−４−（４,４'−ジメチルビフェニル−３−カルボニル ）ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４−メチル−４'−フルオロビフェニル−３− カルボニル）ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４−メチル−４'−トリフルオロメチルビフェ ニル-３−カルボニル）ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４−メチル−４'−メトキシビフェニル−３− カルボニル）ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４'−メトキシビフェニル−３−カルボニル） ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４'−ジメチルアミノビフェニル−３−カルボ ニル）ピペラジン；および １−ジフェニルメチル−４−（４−メチル−３'−メトキシビフェニル−３− カルボニル）ピペラジン。 製造例５ 式（２０）の化合物類の製造 Ａ．（２０）の製造、但し、Ｒ¹¹が４−メチルフェニルであり、Ｒ¹²が４−メ チルである場合 ０℃でエーテル５０ml中水素化アルミニウムリチウム（０.２ｇ）の懸濁液に エーテル中４,４'−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸エチル（２ｇ）の溶液 を滴下して加えた。添加完了後、混合物を室温までゆっくりと昇温させ、２時間 攪拌した。過剰の試薬を湿式の硫酸ナトリウムで加水分解した。混合物を濾過し 、溶媒を減圧下で濾液から蒸発させて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ ラフィーにかけ、ヘプタン中２５％酢酸エチルで溶出し、３−ヒドロキシメチル −４,４−ジメチルビフェニルを油状物として得た。 Ｂ．（２０）の製造、但し、Ｒ¹¹およびＲ¹²を変えた場合 同様に、上記製造例５Ａの方法に従い、ただし、４,４'−ジメチルビフェニル −３−カルボン酸エチルの代わりに、式（１７）の他の化合物を用いて、下記の 式（２０）の中間体を製造した： ３−ヒドロキシメチル−４−メチル−４'−フルオロビフェニル、油状物； ３−ヒドロキシメチル−４−メチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル、 融点９２℃； ３−ヒドロキシメチル−４'−メトキシビフェニル、融点９１℃； ３−ヒドロキシメチル−４−メチルビフェニル、油状物； ３−ヒドロキシメチル−４'−メチルビフェニル、油状物； ３−ヒドロキシメチル−４'−ジメチルアミノビフェニル、融点９４℃； ３−ヒドロキシメチル−４−メチル−３'−メトキシビフェニル、油状物； ３−ヒドロキシメチル−４−メチル−４'−メトキシビフェニル、融点８５℃; ４−ヒドロキシメチル−４'−メチルビフェニル、融点１３０℃；および ４−ヒドロキシメチル−４,４'−ジメチルビフェニル、油状物。 実施例１ 式（ＩＢ）の化合物類の製造 Ａ．（ＩＢ）の製造、但し、ｍが０であり、Ｒ¹が水素であり、−ＮＲ²Ｒ³が １−ジフェニルメチルピペリジンであり、Ｒ⁹が４−トリフルオロメチルフェニ ルであり、Ｒ¹⁰が３−メチルである場合 ２−ホルミル−３−メチル−５（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン（ ０.５ｇ）、１−ジフェニルピペリジン（０.５４ｇ）およびチタン（ＩＶ）イソ プロポキシド（０.７３ｇ）の溶液を１時間室温に置いた。エタノール（１０ml ）を加え、得られた溶液を１時間攪拌した。次いで、ナトリウムシアノボロヒド リド（９０mg）を加え、混合物を一晩攪拌した。次いで、水酸化ナトリウムをｐ Ｈがちょうど７になるまで加え、減圧下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン／ 水の間に分配した。混合物を濾過し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、濾過および蒸発濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ フィーにかけ、酢酸エチル／メタノール／アンモニア（９７／３／０.５）で溶 出し、４−ジフェニルメチル−１−（５−（４−トリフルオロメチルフェニル） −３−メチルフラン−２−イル）メチルピペリジンを得た。エタノール中無水塩 酸で処理し、塩基をそのその塩酸塩、融点２４０℃に変換した。 Ｂ．（ＩＢ）の製造、但し、ｍが０であり、Ｒ¹が水素であり、−ＮＲ²Ｒ³、 Ｒ⁹およびＲ¹⁰を変えた場合 同様に、上記実施例１Ａの方法に従い、ただし、２−ホルミル−３−メチル− ５−（４−トリフルオロメチルフェニル）フランの代わりに、式（９ａ）の化合 物を用いて、さらに、所望により、１−ジフェニルメチルピペリジンの代わりに 、式ＨＮＲ²Ｒ³のアミン類を用いて、下記の式（ＩＢ）の化合物類を製造した： １−ジフェニルメチル−４−［（５−フェニル−３−メチルフラン−２−イル ）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１７０℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−ｎ−ブチル−３−メチルフラン−２−イ ル） メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１４５℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−ｔ−ブチル−３−メチルフラン−２−イ ル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１６０℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−シクロヘキシル−３−メチルフラン−２ −イル）メチル］ピペラジン、融点１２０℃；ジ塩酸塩、融点１８４℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−（４−トリフルオロメチルフェニル）− ３−メチルフラン−２−イル）メチル］ピペラジン、融点１５０℃；ジ塩酸塩、 融点１８０℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−（４−メチルフェニル）−３−メチルフ ラン−２−イル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２２５℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル フラン−２−イル）メチル］ピペラジンフマル酸塩、融点２２６−２１８℃； ４−ジフェニルメチル−１−［（５−フェニル−３−メチルフラン−２−イル ）メチル］ピペリジンジ塩酸塩、融点２５０℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニル）メチル−４−［（５−（４−トリフ ルオロメチルフェニル）−３−メチルフラン−２−イル）メチル］ピペラジンジ 塩酸塩、融点２３０℃； ４−（４−フルオロフェニル）メチル−１−［（５−（４−メチルフェニル） −３−メチルフラン−２−イル）メチル］ピペリジンジ塩酸塩、融点２１０℃； ２,２−ジ（４−フルオロフェニル）−４−［（５−（４−メチルフェニル） −３−メチルフラン−２−イル）メチル］モルホリンジ塩酸塩、融点２１０℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−フェニル−３−メチルピロール−２−イ ル）メチル］ピペラジン、融点６０−６３℃；マレイン酸塩、融点１４９−１５ ２℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−フェニル−２−メチルピロール−３−イ ル）メチル］ピペラジンマレイン酸塩、融点１８０℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−フェニル−１，２−ジメチルピロール− ３−イル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２２５℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニル）メチル−４−［（５−フェニル−１ ,２−ジメチルピロール−３−イル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２０５ ℃； １−ジフェニルメチル−４−［（５−フェニル−１,３−ジメチルピロール− ２−イル）メチル］ピペラジン、融点１５１−１５２℃；マレイン酸塩、融点１ ５９−１６２℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニル）メチル−４−［（３−メチル−５− フェニルチオフェン−２−イル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１８０℃； １−ジフェニルメチル−４−［（３−フェニル−５−フェニルチオフェン−２ −イル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１７９℃； ４−ジフェニルメチル−１−［（３−メチル−５−フェニルチオフェン−２− イル）メチル］ピペリジンジ塩酸塩、融点２５０℃； ４−ジフェニルメチル−１−［（５−（４−メチルフェニル）−３−メチルフ ラン−２−イル）メチル］ピペリジンジ塩酸塩； ４−ジフェニルメチル−１−［（５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル フラン−２−イル）メチル］ピペリジンジ塩酸塩； ４−ジ（４−フルオロフェニル）メチル−１−［（３−メチル−５−フェニル チオフェン−２−イル）オキシメチル］ピペリジンジ塩酸塩、融点１３５℃； １−ジフェニルメチル−４−［（２−メチル−５−フェニルチオフェン−３− イル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１７９−１８１℃；および ４−ジフェニルメチル−１−［（２−メチル−５−フェニルチオフェン−３− イル）メチル］ピペリジンジ塩酸塩、融点１５５℃。 実施例２ 式（ＩＢ）の化合物類の製造 Ａ．（ＩＢ）の製造、但し、ｍが０であり、Ｒ¹がメチルであり、−ＮＲ²Ｒ³ が１−（ジフェニルメチル）ピペラジンであり、Ｒ⁹が２−フェニルであり、Ｒ¹ 0が４−メチルである場合 ２−フェニル-４−メチル-５−ホルミルフラン（１.１ｇ）、ジフェニルメチ ルピペラジン（１.５ｇ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１.７６ｇ） の 溶液を１¹/₂時間攪拌した。ジエチルエーテル（２０ml）を加え、得られた溶液 を３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ ６ ml）を滴下して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウム（飽和 水溶液２０ml）を加え、次いで、塩化メチレン３００mlを加え、混合物を炭酸水 素ナトリウムの溶液で塩基性にした。残渣を塩化メチレン／水の間に分配し、有 機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および蒸発濃縮した。残 渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、微量のアンモニアを含む ヘプタン中酢酸エチル１５％で溶出し、１−（ジフェニルメチル）−４−［（２ −フェニル−４−メチルフラン−５−イル）エチ−１−イル］ピペラジン０.５ １ｇを得た。エタノール中無水塩酸で処理して、塩基をそのジ塩酸塩、融点２０ ５−２０８℃に変換した。 実施例３ 式（ＩＢ）の化合物類の製造 Ａ．（ＩＢ）の製造、但し、ｍが１であり、Ｒ¹がヒドロキシであり、−ＮＲ² Ｒ³が１−（ジフェニルメチル）ピペラジンであり、Ｒ⁹が３−フェニルであり、 Ｒ¹⁰が２−メチルである場合 １．（１１）の製造、但し、Ｒ⁹が３−フェニルであり、Ｒ¹⁰が２−メチルで ある場合 テトラヒドロフラン５０ml中５−アセチル−２−メチル−３−フェニルフラン （３.８ｇ）の溶液をＵＶ光から保護しながら、ピロリドンヒドロトリブロミド （９.４ｇ）を攪拌しながら少しずつ加えた。混合物を、ＵＶ光からの保護を保 ちながら、室温で一晩攪拌し、結晶を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾 液を減圧下で蒸発濃縮した。 生成物を、イソプロパノール（５０ml）中ジフェニルメチルピペラジン（４. ８ｇ）および炭酸カリウム（３ｇ）と合わせ、混合物を２時間還流した。溶媒を 減圧下で除去し、ジクロロメタン１００mlを残渣に加え、沈殿を濾取した。固体 を塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機相を集め合わせ、溶媒を減圧下で除去し た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中２０％酢酸エチル で溶 出し、１−（ジフェニルメチル）−４−［（２−メチル−３−フェニルフラン− ５−イル）アセチ−２−イル］ピペラジン、式（１１）の化合物３.８ｇを得た 。 ２．（ＩＢ）の製造、但し、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ⁹が３−フェニルであ り、Ｒ¹⁰が２−メチルであり、−ＮＲ²Ｒ³が１−（ジフェニルメチル）ピペラジ ンを表す場合の製造 式（１１）の化合物（パート１で製造したもの）をエタノール１００mlに５℃ ないし１０℃で溶解し、ナトリウムボロヒドリド１.３ｇを加えた。混合物を３ ０分間攪拌し、更にナトリウムボロヒドリド１.３ｇを加え、５ないし１０℃で 更に３０分間攪拌し、次いで、室温で更に３０分間攪拌した。水（５０ml）を加 え、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンと水に分配し、有機層を分離 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および蒸発濃縮した。淡黄色油状の生 成物をイソプロピルエーテルで磨砕して、白色固体の１−（ジフェニルメチル） −４−［（２−メチル−３−フェニルフラン−５−イル）−１−ヒドロキシエタ ン−２−イル］ピペラジン２.９ｇを得た。エタノール中無水塩酸で処理して、 塩基をそのジ塩酸塩、融点１９０℃に変換した。 Ｂ．（ＩＢ）の製造、但し、ｍが１であり、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²、Ｒ ³、Ｒ⁹およびＲ¹⁰を変えた場合 同様に、上記実施例３Ａ、パート１および２の方法に従い、ただし、所望によ り５−アセチル−２−メチル−３−フェニルフランの代わりに、式（１０）の化 合物を用いて、さらに、所望により、ジフェニルメチルピペラジンの代わりに、 式ＨＮＲ²Ｒ³の他のアミン類を用いて、下記の式（ＩＢ）で、Ｒ¹がヒドロキシ であり、ｍが１である化合物類を製造した： １−（ジフェニルメチル）−４−［（２−フェニル−５−メチルフラン−４− イル）−１−ヒドロキシエタン−２−イル］ピペラジン、融点１４０℃； １−（ジフェニルメチル）−４−［（２−メチルフラン−５−イル）−１−ヒ ドロキシエタン−２−イル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１９７℃； １−（ジフェニルメチル）−４−［（２，５−ジメチルフラン−４−イル）− １−ヒドロキシエタン−２−イル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１９５℃；および １−（ジフェニルメチル）−４−［（２−フェニル−４−メチルフラン−５− イル）−１−ヒドロキシエタン−２−イル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１４４− １５４℃。 実施例４ 式（ＩＤ）の化合物類の製造 Ａ．（ＩＤＡ）の製造、但し、ｍが０であり、Ｒ¹が水素であり、−ＮＲ²Ｒ³ が１−（ジフェニルメチル）ピペラジンを表し、Ｒ¹¹が４−メチルフェニルであ り、Ｒ¹²が水素である場合 ０℃でエーテル５０ml中水素化アルミニウムリチウム（０.１３ｇ）の懸濁液 に、エーテルとテトラヒドロフランの混合物中１−ジフェニルメチル−４−（４ '−メチルビフェニル−３−カルボニル）ピペラジン（１ｇ）の溶液を滴下して 加えた。添加が完了したら、混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、１¹/₂時間 攪拌した。過剰の試薬を湿式の硫酸ナトリウムで加水分解した。混合物を濾過し 、溶媒を蒸発濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ て、ヘプタン中２５％酢酸エチルで溶出し、１−ジフェニルメチル−４−［４' −メチルビフェニル−３−メチル］ピペラジンを得、これをエタノール中無水塩 酸で処理して、そのジ塩酸塩、融点２０６℃に変換した。 Ｂ．（ＩＤＡ）の製造、但し、ｍが０であり、Ｒ¹が水素であり、−ＮＲ²Ｒ³ 、Ｒ¹¹およびＲ¹²を変えた場合 同様に、上記実施例４Ａの方法に従い、但し、１−ジフェニルメチル−４−（ ４'−メチルビフェニル−３−カルボニル）ピペラジンの代わりに、式（１９） の他の化合物を用いて、下記の式（ＩＤＡ）の化合物類を製造した： １−ジフェニルメチル−４−（４,４'−ジメチルビフェニル−３−メチル）ピ ペラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４−メチル−４'−フルオロビフェニル−３− メチル）ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４−メチル−４'−トリフルオロメチルビフェ ニル−３−メチル）ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４−メチル−４'−メトキシビフェニル−３− メチル）ピペラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４'−メトキシビフェニル−３−メチル）ピペ ラジン； １−ジフェニルメチル−４−（４,４'−ジメチルアミノビフェニル−３−メチ ル）ピペラジン；および １−ジフェニルメチル−４−（４−メチル−３'−メトキシビフェニル−３− メチル）ピペラジン。 実施例５ 式（ＩＤ）の化合物類の製造 Ａ．（ＩＤＡ）の製造、但し、ｍが０であり、Ｒ¹が水素であり、−ＮＲ²Ｒ³ が１−（ジフェニルメチル）ピペラジンメチルとして３位にあり、Ｒ¹¹が４−メ チルフェニルであり、Ｒ¹²が４−メチルである場合 塩化メチレン（５０ml）中３−ヒドロキシメチル−４,４'−ジメチルビフェニ ル（１.３ｇ）およびトリエチルアミン（０.８ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、塩 化メチレン中メタンスルホニルクロリド（０.８４ｇ）を滴下して加えた。混合 物を室温まで暖め、一晩攪拌した。次いで、氷／水を加え、有機層を分離し、水 層を塩化メチレンで洗浄し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して 、溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物として、３−クロロメチル−４,４'−ジメチ ルビフェニルを得た。この生成物をアセトニトリルに溶解し、アセトニトリル（ ６０ml）中１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（１.８５ｇ）および炭酸カリ ウム（１ｇ）に加えた。混合物を一晩還流し、固体を濾取し、塩化メチレンで洗 浄し、溶媒を減圧下で濾液から除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ ラフィーにかけ、ヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出し、１−ジフェニルメチル −４−［４,４'−ジメチルビフェニル−３−イルメチル］ピペラジンをオフホワ イト色固体として得、これをエタノール中無水塩酸で処理して、そのジ塩酸塩、 融点１７７℃に変換した。 Ｂ．（ＩＤＡ）の製造、但し、ｍが０であり、Ｒ¹が水素であり、−ＮＲ²Ｒ³ 、 Ｒ¹¹およびＲ¹²を変えた場合 同様に、上記実施例５Ａの方法に従い、但し、所望により、３−ヒドロキシメ チル−４,４'−ジメチルビフェニルの代わりに、式（１７）の他の化合物を用い て、さらに、所望により、１−（ジフェニルメチル）ピペラジンの代わりに、１ −（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）ピペラジンを用いて、下記の式（ ＩＤＡ）の化合物類を製造した： １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４,４'−ジメチルビ フェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１９３℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４−メチル−４'− フルオロビフェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１９８℃； １−ジフェニルメチル−４−［４−メチル−４'−トリフルオロメチルビフェ ニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１５７℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４−メチル−４'− トリフルオロメチルビフェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１ ８５℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４−メチル−４'− メトキシビフェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２３０℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４'−メトキシビフ ェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２０４℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４−メチルビフェニ ル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２０４℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４'−ジメチルアミ ノビフェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２３２℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４−メチル−３'− メトキシビフェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１９４℃； １−（３,４,５−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４−メチル−３'− メトキシビフェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２２０℃； Ｎ−［４−メチル−４'−メトキシビフェニル−３−メチル］−Ｎ−メチル− ４, ４−ジフェニルブチルアミン塩酸塩、融点９３℃； Ｎ−［４−メチル−４'−メトキシビフェニル−３−メチル］−Ｎ−メチル− ３−（２,３,４−トリメトキシフェニル）プロピルアミンフマル酸塩、融点１８ ５℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［３,４'−ジメチルビ フェニル−４−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２２０℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４'−メチルビフェ ニル−４−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２３５℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４'−メチルビフェ ニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１２５℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［３−（３−フラニル ）フェニルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１８３℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［３−（４−ピリジニ ル）フェニルメチル］ピペラジントリ塩酸塩、融点１８９℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［５−メチル−４'− メトキシビフェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２３０℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４−クロロ−４'− メトキシビフェニル−３−イルメチル］ピペラジン塩酸塩、融点１９０℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４'−クロロビフェ ニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２０１℃； ２,２−ジ−（４−フルオロフェニル）−４−［４'−メトキシビフェニル−３ −イルメチル］モルホリンメタンスルホン酸塩、融点２０２℃； １−（４−フルオロフェニルメチル）−４−［４'−メトキシビフェニル−３ −イルメチル］ピペラジンジメタンスルホン酸塩、融点２０２℃； １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［（３−（ｎ−ブチル フェニル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点１７７℃；および １−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［（３−（３−チオフ ェニル）メチル］ピペラジンジ塩酸塩、融点２１０℃。 実施例６−１２ 下記実施例は、式（Ｉ）の活性化合物、例えば、（±）−１−（２,３,４−ト リメトキシフェニルメチル）−４−［４−メチル−４'−メトキシビフェニル− ３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩を含有する、代表的な医薬製剤を例示説明 するものである。実施例１−５に従い製造されるような、式（Ｉ）の他の化合物 類および塩類を、実施例６−１２の製剤中の活性化合物として用いることが出来 る。 実施例６ 他の式（Ｉ）の化合物類およびそれらの医薬的に許容され得る塩を上記製剤中 に代わりに用いても良い。 実施例７ 上記成分を充分に混合して、単一刻打錠剤にする。 実施例８ 上記成分を混合して、ゼラチン硬カプセル内に入れる。 実施例９ 上記成分を充分に混合して、単一刻打錠剤にする。 実施例１０ 上記成分を混合して、ゼラチン硬カプセル内に入れる。 実施例１１ 下記の組成を有する、ｐＨ７に緩衝化した注射用製剤を製造する： 実施例１２ 下記の組成を有する経口懸濁液を製造する： 実施例１３ Ｎａ⁺チャンネル結合部位親和性の測定 （［³Ｈ］−バトラコトキシン） 洗浄したラットの脳シナプトソームホモジェネートを、テトラドトキシン（最 終アッセイ濃度１μＭ）およびヘビ毒（最終アッセイ濃度１００mg）を含有し、 最終容量を５００μlとした、ヘペス（Hepes）緩衝液（塩化カリウム５.４mM、 ＭｇＳＯ₄０.８mM、グルコース５.５mM、ヘペス５０mM、コリン１３０mM、ｐＨ ７.４）中、濃度範囲１０^-10−１０^-4の試験化合物を含む場合と、含まない場合 とに分けて、［³Ｈ］−バトラコトキシン（［³Ｈ］ＢＴＸ、２ｎＭ）と共にイン キュベートする。非特異的結合は、飽和濃度のベラトリジン（０.３ｍＭ）を用 いて定める。アッセイ管を２５℃で９０分インキュベートし、次いで、ブランデ ル細胞収穫器を用いて、ワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットで濾過 する。結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーにより評価す る。試験化合物類のＮａ⁺チャンネルに対する親和性をｐＩＣ₅₀値として比較し た。 式（Ｉ）の化合物類は、下記に示すようなＮａ⁺チャンネルに対する親和性を 示す。 実施例１４ ＮＩＥ１１５神経芽細胞腫細胞からの ナトリウム電流（Ｉ_Na）の全細胞電圧固定（ボルテージクランプ）記録法 これは、パッチクランプ技術（ハミル等、Pflugers Arch.（１９８１年）３９ １巻、８５−１００頁）の全細胞用の変法である。 内部溶液のイオン組成は（mＭで）：１２０ ＣｓＦ、１０ ＮａＣｌ、１１ Ｅ ＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、１０塩化テトラエチルアンモニウム、１ ＣａＣｌ₂ 、１ ＭｇＣｌ₂（ＣｓＯＨにより、ｐＨ７.３に調整）であり、外部溶液のイオ ン組成は、１４５ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１０ ＨＥＰＥＳ、１ ＣａＣｌ₂、１ ＭｇＣｌ₂、０.５ ＣｄＣｌ₂、５グルコース（ＮａＯＨにより、ｐＨ７.３に調 整）を含有した。 細胞を、膜電位−８０mＶに保ち、安定な電流が記録されるまで、Ｉ_Naを１０m s脱分極工程により０mＶにした。その後、一連の脱分極工程を−６０から＋７０ mＶに変化（１０mＶずつ増大）する膜電位に施すことにより、電流／電圧曲線を 描いた。次いで、試験化合物を１０分間、１μＭ、３μＭまたは１０μＭで適用 し、その後、第２の電流／電圧曲線を記録した。 式（Ｉ）の化合物類は、下記に示すように、内部ナトリウム電流ピーク（Ｉ_Na ）（電流／電圧曲線から計測する）を阻害する。 実施例１５ Ｔ型カルシウム電流（Ｉ_ca(T)）の 全細胞電圧固定（ボルテージクランプ）記録法 これは、パッチクランプ技術（ハミル等、Pflugers Arch.（１９８１年）３９ １巻、８５−１００頁）の全細胞用の変法である。 内部溶液のイオン組成は（mＭで）：１２０ ＣｓＣｌ、１０ ＮａＣｌ、１１ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、１０塩化テトラエチルアンモニウム、１ ＣａＣ ｌ₂、１ ＭｇＣｌ₂、４０スクロース（ＣｓＯＨにより、ｐＨ７.４に調整）であ り、外部溶液のイオン組成は、１１０トリス塩基、２０ ＢａＣｌ₂、５ ＣｓＣ ｌ、５ ＫＣｌ、２０ ＨＥＰＥＳ、３０グルコース（ＨＣｌにより、ｐＨ７.４ に調整）を含有した。 細胞を、膜電位−８０mＶに固定し、安定な電流が導き出されるまで、Ｉ_Ca(T) を２００ms脱分極工程により−１０mＶにした。その後、一連の脱分極工程を− ６０から＋４０mＶに変化（１０mＶずつ増大）する膜電位に施すことにより、電 流／電圧曲線を描いた。次いで、試験化合物を媒質に導入し、最終濃度３μＭま たは１０μＭにした。薬剤を１０分間適用し、その後、第２の電流／電圧曲線を 記録した。 式（Ｉ）の化合物類は、下記に示すように、Ｔ型カルシウム電流を阻害する。 実施例１６ ＭＣＡモデルを利用する活性測定 体重３０ないし４０ｇの成体雄マウス（ＣＤ₁系）に７０％：３０％一酸化二 窒素：酸素ガス混合物中５％ハロタンで、麻酔をかけた。 左中脳動脈を、目と外耳道の間の湾曲切開中道から開き、動脈を熱焼灼法によ り封止した。 投与計画は、以下の通りであった。試験化合物の最初の用量（０.０５ないし １.０mg／kg腹膜内）を、虚血後１５分投与した。その後、マウスは、７日間で 回復し、その間、同量の試験化合物を日に２回、およそ午前９時と午後４時に投 与した。 最終投与後４時間で、動物を屠殺した。梗塞した領域を虚血左脳半球から切除 し、それと反対側の右脳半球領域を、対照の非虚血組織として取った。 虚血脳半球の損傷は、［³Ｈ］ＰＫ11195の結合を測定することにより、定量化 したが、これは、間接的に神経損傷を反映する［³Ｈ］ＰＫ11195の結合（Ｂ_max により評価される）の増大の範囲で虚血損傷の指標を与えるものである。結合部 位数の増大を妨げる化合物は、神経保護性であると見なす。 プラシーボで処理した動物は、左（虚血）脳半球：右（非虚血）脳半球の結合 の割合が増大した結果生じる虚血脳半球に結合する［³Ｈ］ＰＫ11195のＢ_maxの 増大を示した。これを損傷１００％と見なし、それに対して試験化合物の効果を 計算することも出来る。 この研究では、［³Ｈ］ＰＫ11195の結合部位に対するその親和性には、何等変 化がなかった。 式（Ｉ）の化合物は、下記に示すように、このモデルにおいて、神経保護効果 を示した。 ａ．有効用量範囲 ｂ．用量応答曲線 実施例１７ ラットにおける静脈内毒性 体重１５０ないし１８０ｇの成体雄および雌ラット（Ｈsd Ｏla：スプラーク ・ダウレイＳＤ系）に、１日１回、５日間、尾静脈から静脈投与した。使用した 化合物Ａ（１−（２,３,４−トリメトキシフェニルメチル）−４−［４−メチル −４'−メトキシビフェニル−３−イルメチル］ピペラジンジ塩酸塩）の用量は 、６および１０mg／kg／日である。 動物の臨床状態を毎日評価したが、何等有害作用は見られなかった。mortem後 試験は、全身毒性の形跡を何等示さなかった。 本発明は、その特定の実施態様を引用して記載しているが、当業者には、本発 明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変化を施すことが出来、 また同等物で代替できることを理解されるべきである。加えて、本発明の目的、 精神および範囲に対し、特定の状況、材料、物質の組成、操作、操作工程または 段階に適用させて、多くの修飾を為すことも出来る。これら全ての修飾は、添付 した請求の範囲の範囲内にあることを前提とするものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＰ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＰ 31/445 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＢＮ Ｃ０７Ｃ 209/04 Ｃ０７Ｃ 209/04 209/50 209/50 211/29 8517−4Ｈ 211/29 217/62 7457−4Ｈ 217/62 Ｃ０７Ｄ 211/10 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/10 211/46 9284−4Ｃ 211/46 211/54 9284−4Ｃ 211/54 211/58 9284−4Ｃ 211/58 295/02 9283−4Ｃ 295/02 Ａ 295/06 9283−4Ｃ 295/06 Ａ 295/08 9283−4Ｃ 295/08 Ａ 307/52 9159−4Ｃ 307/52 333/20 9455−4Ｃ 333/20 405/06 ２１１ 7602−4Ｃ 405/06 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ブロンド、ドミニク フランス、エフ―75015パリ、リュ・ジャ ン・フォルミジェ１番 (72)発明者 グリベル、フランソワーズ フランス、エフ―94230カシャン、リュ・ ギシャール13番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： 式中、 ｍは、０または１であり； Ｒ¹は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり； Ｒ²は、水素または低級アルキルであり； であるか、またはＲ²とＲ³は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 式： 式中、 ｎは、０または１であり； ｐは、０、１、２または３であり； ｑは、０または１であり； Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁵は、所望により置換されたフェニルであり； Ｘは、（ＣＨ₂）_pまたは４−ピペリジン−１−イルであり； Ｙは、ＣＨ、ＣＨ−Ｏ−、ＣＨ−Ｓ−または窒素であり； Ｚは、ＣＨ₂、ＮＨ、硫黄または酸素である、 であり；さらに Ａは、 式中： Ｒ⁹は、低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり； Ｒ¹⁰は、水素または低級アルキルであり； Ｒ¹¹は、低級アルキルまたは所望により置換されたアリールであり； Ｒ¹²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチ ルであり；さらに Ｗは、酸素、硫黄またはＮＲ¹⁵であるが； ここでＲ¹⁵は、水素または低級アルキルである； ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²および側鎖は、ヘテロ原子に結合できない、 から成る群から選ばれる、 で示される化合物；またはそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩。 ２．式中、Ａが である、請求の範囲第１項記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る 酸付加塩。 ３．式中、Ｒ²とＲ³は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式： で示される基を表す、請求の範囲第２項記載の化合物、またはそれらの医薬的に 許容され得る酸付加塩。 ４．式中、Ｗが酸素であり、ＹがＣＨであり、Ｒ⁹が５−（４−トリフルオロ メ チルフェニル）であり、Ｒ¹⁰が３−メチルであり、さらに、側鎖が２位にある、 即ち、４−ジフェニルメチル−１−［（５−（４−トリフルオロメチルフェニル ）−３−メチルフラン−２−イル）メチル］ピペリジンである、請求の範囲第３ 項記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩。 ５．式中、Ａが： である、請求の範囲第１項記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る 酸付加塩。 ６．式中、Ｒ²とＲ³は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式： で示される基を表す、請求の範囲第５項記載の化合物、またはそれらの医薬的に 許容され得る酸付加塩。 ７．式中、Ｙが窒素であり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が２,３,４−トリメトキシ フェニルであり、さらに、側鎖が３位にある、即ち、１−（２,３,４−トリメト キシフェニルメチル）−４−［４−メチル−４'−メチルビフェニル−３−イル メチル］ピペラジンである、請求の範囲第６項記載の化合物、またはそれらの医 薬的に許容され得る酸付加塩。 ８．焦点および全体大脳虚血を含む虚血、虚血誘導神経変性、周産期仮死、脊 髄損傷、末梢神経虚血、末梢神経損傷、ニューロパシー痛、頭部外傷、一次性脳 内出血、エンセファロパシー、癲癇（てんかん）またはてんかん性精神病症状を 含む大脳虚血、およびアルツハイマー症、ハンティングントン舞踏病、パーキン ソン病、および痴呆；または 片頭痛、脳溢血、クモ膜下出血に起因する血管痙攣およびコカイン乱用により 引き起こされる脳血管性虚血； 脳浮腫および高ナトリウム性血脳障害； 高血圧、狭心症、安定性および不安定性狭心症、プリンズメタル型狭心症、不 整脈、血栓症、心筋梗塞、塞栓症および慢性または急性心不全を含むうっ血性心 不全； 間欠性跛行； 可逆気道閉塞、喘息、尿管の痙攣、膀光の痙攣、子宮痙攣および過敏腸症候群 ； 血管狭窄および／またはバイパス移植片、血管造影、血管形成、移植中の器官 保存などの外科手術中の虚血組織損傷、高血圧発症、または術後高皿圧； 利尿により処置される疾患；および 尿毒性エンセファロパシー からなる群から選択される疾患を有する哺乳類を処置するための、請求の範囲第 １項記載の化合物の使用。 ９．請求の範囲第１項記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩 の治療上有効量を、１またはそれ以上の医薬的に許容され得る非毒性キャリアー と混合して含んで成る、医薬組成物。 10．式： 式中、 ｍは、０または１であり： Ｒ¹は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり； Ｒ²は、水素または低級アルキルであり； Ｒ³は、 であるか、またはＲ²とＲ³がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式 ： 式中、 ｎは、０または１であり； ｐは、０、１、２または３であり； ｑは、０または１であり； Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁵は、所望により置換されたフェニルであり； Ｘは、（ＣＨ₂）_pまたは４−ピペリジン−１−イルであり； Ｙは、ＣＨ、ＣＨ−Ｏ−、ＣＨ−Ｓ−または窒素であり； Ｚは、ＣＨ₂、ＮＨ、硫黄または酸素である、 であり；さらに Ａは、 式中： Ｒ⁹は、低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり； Ｒ¹⁰は、水素または低級アルキルであり； Ｒ¹¹は、低級アルキルまたは所望により置換されたアリールであり； Ｒ¹²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチ ルであり；さらに Ｗは、酸素、硫黄またはＮＲ¹⁵であるが； ここでＲ¹⁵は、水素または低級アルキルである； ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²および側鎖はヘテロ原子に結合できない、 から成る群から選ばれるものである、 で示される化合物；またはそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩の製法であっ て、 ａ）式 式中、Ｒ⁹およびR¹⁰は上記定義の通りである、 の化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³、式中Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである、のアミ ンと、チタン（ＩＶ）触媒の存在下に反応させ、次いで、還元剤（Ｒ¹が水素で ある場合）またはグリニヤル試薬（Ｒ¹が低級アルキルである場合）を加えて、 式Ｉの化合物を生成させるか；または、 ｂ）式 式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである、 の化合物を、還元剤と反応させて、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉの化合物を生成 させるか；または、 ｃ）式 式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである、 の化合物を、還元剤と反応させて、式Ｉの化合物を生成させるか：または、 ｄ）式 式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は上記定義の通りであり、Ｌは脱離基である、 の化合物を、式ＨＮＲ²Ｒ³、式中Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである、のアミ ンと反応させて、式Ｉの化合物を生成させるか；または ｅ）式Ｉの化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容され得る酸付加 塩を得るか；または、 ｆ）式Ｉの化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離の塩基を得る か；または、 ｇ）式Ｉの化合物の酸付加塩を他の医薬的に許容され得る酸付加塩に変換する ことを含んで成る、製法。