NO316171B1

NO316171B1 - Arylkarboksylsyre- og tetrazolderivater, farmasöytisk preparat samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav

Info

Publication number: NO316171B1
Application number: NO19996366A
Authority: NO
Inventors: Francisco Javier Lopez-Tapia; Alexander Victor Muehldorf; Counde O'yang; Daniel Lee Severance
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2003-12-22
Also published as: BR9905974A; ES2207108T3; NO996366D0; PT1013639E; MA26713A1; CN1167670C; IL133578A; TR199903310A2; ID25983A; TWI221834B; TR199903310A3; PL337419A1; DK1013639T3; AR029320A1; AU735640B2; HUP9904659A2; DE69911726T2; US6335459B1; AU6534099A; YU69699A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører arylkarboksylsyre- og tetrazoldenvater, farmasøytisk preparat samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig prostaglandin I2 (IP) reseptormodula-torer, spesielt IP reseptor agonister

Prostasyklm (PGI2) er et medlem av prostaglandinfamihen og er den endogene agonistliganden for IP-reseptoren PGI2 viser tallrike fysiologiske og farmakologiske effekter gjennom legemet og har fremtredende virkninger på det kardiovaskulære systemet, spesielt blodkar, forskjellige blodceller omfattende plater, nyrer, autonomiske nerver og komponenter av det lnflammatonske systemet og immunsystemet I det kardiovaskulære systemet produserer for eksempel PGI2 dyp vasodelatenng hvilket endelig resulterer 1 hypotensjon Den virker også på ikke-vaskulære glatte muskler for å forårsake bronko-dilatenng, relaksasjon av uterus og kontraksjon av gastrointestinal-glatt muskel I tillegg reduserer den pH, pepsin-innhold og samlet sekresjon av magesyre I blodet inhiberer PGI2 aggregeringen av plater og bidrar til de anti-trombogeniske egenskapene av den intakte vaskulære veggen Anvendelsen av stabile analoge mimetiske forbindelser av PGI2 antyder også at den kan inhibere platedeponenng på trombogemske overflater, så som artero-sklerotiske plakk I nyren fremkaller PGI2 diurese, natnurese, kahurese og forårsaker utskillelse av remn fra den renale cortex

På grunn av labihteten av PGI2 har en rekke kjemisk unike analoger blitt utviklet, men disse mangler reseptorselektivitet og/eller nedbrytes raskt ved biotransformasjon Det foreligger følgelig et behov for virkningsfulle, godtagbare, høyt selektive IP-reseptor agonister med farmakokinetiske egenskaper egnede for langvarig, hensiktsmessig (det vil si QD, BID, TID) oral dosering Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og blandinger inneholdende disse møter dette behovet og er nyttige for behandlingen av forskjellige sykdomstilstander med færre bivirkninger

US-patent nr 3 649 637 (Howes et al) beskriver visse fenoksytetrazoldenvater som angis å være nyttige for behandling av lnflammatonske sykdomstilstander

US-patent nr 4 878 942 (Motegi et al) beskriver visse benzamiddenvater som er angitt å ha herbisidisk og plantevekstregulerende aktivitet

US-patent nr 5 378 716, 5 536 736, 5 703 099,5 935 985 (Hamaka et al) og europeisk patent nr EP 558 062 Bl refererer til visse fenoksyeddiksyreden-vater som angis å ha IP-reseptor inhibitonsk aktivitet på blodplateaggregenng

US-patent nr 5 763 489 (Taniguchi et al) og PCT publisert søknad WO 95/24393 beskriver visse naftalendenvater som angis å ha IP-reseptor agonistaktivitet nyttig for behandling av artenell obstruksjon, restenose, arteriosklerose, cerebrovaskulærsykdom eller ischemisk hjertesykdom

Britisk patentsøknad nr GB 1 079 414 (overdratt til Smith & Nephew) beskriver visse N-fenyl-o-karbamoylfenoksyeddiksyredenvater som angis å ha analgesisk og anti-lnflammatonsk aktivitet

Tysk patentsøknad nr DT 24 32 560 (overdratt til Boehnnger Mannheim) beskn ver visse 2-(4-karbamloylalkyl)fenoksyalkansyredenvater som er angitt å være nyttige for behandling av aterosklerose og som mellomprodukter for antibiotika med p-laktam-Struktur

PCT publisert søknad WO 99/24397 (overdratt til Fujisawa) beskriver visse benzo-sykloheptenderivater som angis å ha IP-reseptor agonistaktivitet, nyttige for behandling av artenell obstruksjon, cerebrovaskulær sykdom, hepatisk cirrhose, arteriosklerose, ischemisk hjertesykdom, restenose etter perkutantransluminal koronarangioplasti, hypertensjon og dermatose

PCT publisert søknad WO 99/32435 (overdratt til Fujisawa) besknver visse nafltalenderivater som er angitt å ha IP-reseptor agonistaktivitet, nyttig for behandling av artenosklerose, cerebrovaskulær sykdom, ischemisk hjertesykdom, dermatose, lnflammatonsk tarmsykdom og for å inhibere cancermetastase

Vavayannis et al, Eur J Med Chem Chim Ther 1985,20, 37-42, beskriver visse dimetylkarbamatdenvater som er angitt å ha antikolinesteraseaktivitet

Marsh et al , J Chem Soc Chem Commun 1996, 8,941-942 refererer til visse fastfase-polyaminhnkere som er angitt som nyttige ved syntese og fremstilling av rettede bibiotek mot trypanotion reduktase

Alle publikasjoner, patenter og patentsøknader som her er sitert, enten ovenfor eller i det følgende, er innbefattet hen som henvisning i sin helhet

Foreliggende oppfinnelse tilveiebnnger forbindelser av formel I

hvori

R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre ved hver forekomst Ci-Celkyl, fenyl, fenyl-C[-C4alkyl, pyridyl eller C3-C7cykloalkyl,

R<3> og R<4> er hver uavhengig av hverandre ved hver forekomst hydrogen, Ci-C4alkyl, halogen, hydroksylCj-Cealkyl,

R<5> er uavhengig i hver forekomst -COOR<6>,

R<6> er uavhengig ved hver forekomst hydrogen eller d-Céalkyl,

A er uavhengig ved hver forekomst Q-Cealkylen eller C2-C7alkenylen,

B er uavhengig ved hver forekomst -0(CH2)m- eller -(CH2)n-,

m er uavhengig ved hver forekomst et heltall fra og med 1 til og med 8,

n er uavhengig ved hver forekomst et heltall fra og med 0 til og med 8,

eller en individuell isomer, en racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske preparater omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse av formel I, eller individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av isomerer, eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, i blanding med minst én egnet bærer I en foretrukket utførelsesform er de farmasøytiske preparatene nyttige for administrering til et objekt som har en sykdomstilstand som lettes ved behandling med en IP-reseptor modulator, spesielt en IP-reseptor agonist

Det er mulig å behandle sykdomstilstander forbundet med utilstrekkelig sårhehng, vevsnekrose, prematur hvmorkontraksjon, sårdannelse i mage, seksuell dysfunksjon hos menn og kvinner, alvorlig menstruasjonssmerter, utilstrekkelig immunoregulenng, utilstrekkelig plateaggregenng, eller uriktig neutrofilfunksjon

Det er videre mulig å behandle sykdomstilstander forbundet med uriktig blodstrøm, en kardiovaskulær sykdomstilstand, en hypertensiv sykdomstilstand, en ischemisk sykdomstilstand, eller en renal sykdomstilstand Den kardiovaskulær sykdomstilstanden kan være en perifer artenell okklusiv sykdom (PAOD), penodisk "claudication", kntisk ischjemi i lemmer, trombotisk sykdom, arterosklerose, tromboangutis obhterans (Buergers sykdom), Raynauds syndrom, Takayashus sykdom, migratonsk superfisiell venetromboflebitt, akutt artenell okklusjon, koronarhjertesykdom, restenose etter angioplasti, slag, eller gjenvendende myokardialt infarkt

Med mindre annet er angitt har de følgende betegnelsene anvendt i foreliggende søknad, innbefattende besknvelsen og kravene, definisjonene angitt nedenfor Det skal bemerkes at, slik det benyttes i foreliggende besknvelse og krav omfatter entallsformene "en"/"et" og "den" flere referenter med mindre sammenhengen klart indikerer noe annet

"Alkyl" betyr den enverdige forgrenede eller uforgrenede, mettede hydrokarbonresten, bestående utelukkende av karbon- og hydrogenatomer, som inneholder fra og med ett til og med tolv karbonatomer, med mindre annet er angitt Eksempler på alkyllrester innbefatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, /erf-butyl, pentyl, n-heksyl, oktyl, dodecyl, og lignende

"Alkylen" betyr den toverdige lineære eller forgrenede mettede hydrokarbonresten, bestående utelukkende av karbon- og hydrogenatomer, inneholdende fra og med ett til og med åtte karbonatomer, med mindre annet er angitt Eksempler på alkylenrester innbefatter, men er ikke begrenset til, metylen, etylen, tnmetylen, propylen, tetrametylen, pentametylen, etyletylen og lignende

"Alkenylen" betyr den toverdige lineære eller forgrenede innettede hydrokarbonresten, inneholdende minst én dobbeltbinding og inneholdende fra og med to til og med åtte karbonatomer, med mindre annet er angitt Alkenylenresten innbefatter cis eller trans (( E) eller (Z)) isomere grupper eller blandinger derav generert av de asymetriske karbon-atomene Eksempler på alkenylenrester innbefatter, men er ikke begrenst til etenylen, 2-propenylen, 1-propenylen, 2-butenyl, 2-pentenylen, og lignende

"Aralkyl" betyr resten R'R"- hvor R' er en arylrest som definert her, og R" er en alkylrest som definert her Eksempler på aralkylrester innbefatter, men er ikke begrenset til benzyl, fenyletyl, 3-fenylpropyl, og lignende

"Aryl" betyr den enverdige monosykhske aromatiske hydrokarbonresten bestående av én eller flere kondenserte ringer hvori minst en nng er aromatisk av natur, som eventuelt kan være substituert med hydroksy, cyano, lavere alkyl, lavere alkoksy, tioalkyl, halogen, haloalkyl, hydroksyalkyl, mtro, alkoksykarbonyl, ammo, alkylamino, dialkyl-amino, ammokarbonyl, karbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino og/eller trifluoro-metyl, med mindre annet er angitt Eksempler på arylrester innbefatter, men er ikke begrenset til, fenyl, naftyl, bifenyl, indanyl, antrakinolyl, og lignende

"Halogen" betyr resten fluor, brom, klor og/eller iod

"Halogenalkyl" betyr alkyl som definert her substituert i en hvilken som helst posi-sjon med ett eller flere halogenatomer som her definert Eksempler på haloalkylrester innbefatter, men er ikke begrenset til, 1,2-difluoropropyl, 1,2-dikloropropyl, tnfluorometyl, 2,2,2-tnlfuoroetyl, 2,2,2-trikloroetyl og lignende

"Hydroksyalkyl" betyr alkyl som her definert, substituert med en eller flere hydroksygrupper Eksempler på hydroksyalkylrester innbefatter, men er ikke begrenset til, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksybutyl,

3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl, l-(hydroksymetyI)-2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3,4-dihydroksybutyl og 2-(hydroksymetyl)-3-hydroksypropyl, og lignende

"Isomer" betyr forskjellige forbindelser som har den samme molekylformelen, men adskiller seg ved naturen eller sekvensen av bindmg mellom deres atomer eller i anordningen av atomene i rommet Isomerer som adskiller seg ved arrangement av atomene i rommet betegnes "stereoisomerer" Stereoisomerer som er speilbilder av hverandre og optisk aktive betegnes "enantiomerer", og stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre betegnes "diastereoisomerer"

"Chiralisomer" betyr en forbindelse med ett chiralsenter Den har to enantiomere former av motsatt chirahtet og kan eksistere enten som en individuell enanti-omer eller som en blanding av enantiomerer En blanding inneholdende like meng-der av individuelle enantiomerformer av motsatt chirahtet betegnes en "racemisk blanding" Forbindelser med mer enn ett chiralsenter kan eksistere som enten en individuell diastereomer eller som en blanding av diastereomerer, betegnet en "diastereomer blanding" Når et chiralsenter er tilstede kan en stereoisomer kjennetegnes ved den absolutte konfigurasjonen ( R eller 5) av dette chiralsenteret Absolutt konfigurasjon refererer til anordningen i rommet av substituenten knyttet til det chirale senteret Substituenten knyttet til det chirale senteret som betraktes range-res i henhold til Sequence Rule av Cahn, Ingold og Prelog (Cahn et al, Angew Chem Inter Edit 1966, 5,385, errata 511, Cahn et al , Angew Chem 1966, 78,413, Cahn og Ingold J Chem Soc (London) 1951, 612, Cahn et al, Experientia 1956, 12,81, Cahn, J Chem Educ 1964,41,116)

"Geometrisk isomer" betyr diastereomerene som eksisterer på grunn av den hindrede rotasjonen rundt dobbeltbindingen Disse konfigurasjonene differensieres med hensyn til navn ved prefiksene as- og trans-, eller Z og E, som indikerer at gruppene er på den samme eller motsatte side av dobbeltbindingen i molekylet i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-reglene

"Atropisk isomer" betyr isomerene som eksisterer på grunn av den begrensede rotasjonen forårsakes ved rotasjonshindnng av større grupper rundt en sentral binding

"Avspaltbar gruppe" betyr gruppen med betydningen som konvensjonelt forbindes med dette innen syntetisk organisk kjemi, det vil si et atom eller en gruppe som kan erstattes under alkylerende betingelser Eksempler på avspaltbare grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, halogen, alkan- eller arylensulfonyloksy, så som, metansulfonyloksy,

etansulfonyloksy, tiometyl, benzensulfonyloksy, tosyloksy og tienyloksy, dihalofosfinoyl-oksy, eventuelt substituert med benzyloksy, isopropyloksy, acyloksy og lignende

"Beskyttende gruppe" eller "beskyttelsesgruppe" har betydningen som konvensjonelt forbindes med dette innen den syntetiske organiske kjemi, det vil si en gruppe som selektivt blokkerer et reaktivt sete i en flerfunksjonen forbindelse slik at en kjemisk reaksjon kan utføres selektivt ved et annet ubeskyttet reaktivt sete Visse prosesser ifølge foreliggende oppfinnelse bygger på beskyttende grupper for å blokkere reaktive oksygen-atomer som er tilstede i reaktantene Akseptable beskyttende grupper for alkoholiske eller fenohske hydroksylgrupper, som kan fjernes suksessivt eller selektivt innbefatter grupper beskyttet som acetater, haloalkylkarbonater, benzyletere, alkylsilyletere, heterosyklyletere og metyl- eller andre alkyletere, og lignende Beskyttende eller blokkerende grupper for karboksylgrupper tilsvarer de beskrevet ovenfor for hydroksylgrupper, fortrinnsvis tert-butyl, benzyl eller metylestere

"Avbeskyttelse" eller "avbeskyttende" er prosessen hvorved en beskyttelsesgruppe fjernes etter at den selektive reaksjonen er fullført Disse beskyttende grupper kan være foretrukket fremfor andre på grunn av deres hensiktsmessige el-ler relativt enkle fjernelse Avbeskyttende reagenser for å beskytte hydroksyl- eller karboksylgrupper innbefatter kalium- eller natnumkarbonater, htiumhydroksid i al-kohohske oppløsninger, sink i metanol, eddiksyre, tnfluoroacetikksyre, palladium-katalysatorer eller borontnbromid, og lignende

"Eventuelt" eller "valgfritt" betyr at den deretter omtalte hendelsen eller de opptredende forholdene ikke nødvendigvis opptrer, og at beskrivelsen innbefatter tilfeller hvor hendelsen eller omstendigheten finner sted og tilfeller hvor den ikke gjør dette For eksempel betyr "eventuell binding" at bindingen kan være eller ikke er tilstede, og at beskrivelsen innbefatter enkle, doble eller trippelbindinger

"Inert organisk oppløsningsmiddel" eller "inert oppløsningsmiddel" betyr et opp-løsningsmiddel inert under reaksjonsbetingelsene som beskrives i forbindelse med dette, innbefattende for eksempel benzen, toluen, acetonitnl, tetrahydrofuran, N,N-dimetyl-formamid, kloroform, metylenklond eller diklorometan, dikloroetan, dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, fer/-butanoI, dioksan, pyndin, og lignende Med mindre det motsatte er angitt er oppløsningsmidlene anvendt i reaksjonene ifølge foreliggende oppfinnelse inerte oppløsningsmidler

"Farmasøytisk askeptabel" betyr som er nyttig for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er generelt sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte lite

ønskelig og innbefatter den som er akseptabel for veterinær så vel som for human farmasøytisk anvendelse

"Farmasøytisk akseptabel bærer" betyr en bærer som er nyttig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som er generelt kompatibel med de andre bestanddelene av preparatet, ikke har nedbrytende virkninger på mottageren og hverken er biologisk eller på annen måte uønsket, og innbefatter en bærer som akseptabel for vetennæranvendelse og for human anvendelse "En farmasøytisk akseptabel bærer" som anvendt i beskrivelsen og kravene innbefatter både én og flere enn én slik bærer

"Farmasøytisk akseptabelt salt" av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som har den ønskede farmakologiske aktiviteten av utgangsforbindelsen Slike salter innbefatter for eksempel (1) syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller dannet med organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, syklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyruvinsyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3-(4-hydroksybenzyoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, „ 2-naftalensulfonsyre, 4-metylbisyklo-[2 2 2]okt-2-ene-l-karboksylsyre, glukoheptansyre, 4,4'-metylenbis-(3-hydroksy-2-ene-l-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, tnmetyleddik-syre, tertiærbutyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynafton-syre, salisylsyre, steannsyre, mukonsyre og lignende, (2) salter dannet med et surt proton tilstede i utgangsforbindelsen som enten er erstattet med et metalhon, for eksempel et alkahmetallion, et jordalkalnon, eller et alummiumion, eller koordinater med en organisk base Akseptable organiske baser omfatter etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamm, N-metylglukamin og lignende Akseptable uorganiske baser omfatter alumimumhydroksid, kalsiumhydroksid, kaliumhydroksid, natnumkarbonat, natriumhydroksid og lignende

Det bør bemerkes at en henvisning til et farmasøytisk akseptabel salt innbefatter oppløsmngsmiddeladderingsformene eller krystallformene derav, spesielt solvater eller polymorfer Solvater inneholder enten støkiometnske eller ikke-støkiometriske mengder av et oppløsningsmiddel, og dannes ofre under fremgangsmåten for krystallisasjon Hydrater dannes når oppløsningsmiddelet er vann, eller alkoholater dannes når oppløsningsmiddelet er alkohol Polymorfer innbefatter de forskjellige krystallpaknmgsanordmngene av den samme elementære sammensetningen av en forbindelse Polymorfer har vanligvis forskjelllige røntgendiffraksjonsmønstere, innbefattende spektre, smeltepunkter, densitet, hardhet, krystallform, optiske og elektriske egenskaper, stabilitet og oppløsehghet Forskjellige faktorer så som rekrystallisasjonsoppløsningsmiddel, krystallisasjonshastighet og lagnngstemperatur kan forårsake at en enkelt krystallform dominerer

"Objekt" betyr pattedyr eller lkke-pattedyr Eksempler på pattedyr innbefatter, men er ikke begrenset til, ethvert medlem av Mammaha-klassen mennesker, ikke-humane primater så som sjimpanser og andre aper og apespecies, gårdsdyr så som kveg, hester, sauer, geiter, svin, husdyr så som kaniner, hunder og katter, laboratonedyr omfattende gnagere, så som rotter, mus og marsvin og lignende Eksempler på ikke-pattedyr innbefatter, men er ikke begrenset til, fugler og lignende Betegnelsen angir ikke en spesiell alder eller et spesielt kjønn

"Behandle" eller "behandling" av en sykdomstilstand omfatter

(1) forbyggelse av tilstanden, det vil si å forårsake at de kliniske symptomene av sykdomstilstanden ikke utvikles i et objekt som kan være eksponert eller disponert for sykdomstilstanden, men som fremdeles ikke opplever eller viser symptomer på

sykdomstil standen,

(2) hemme sykdomstilstanden, det vil si stoppe utviklingen av sykdomstilstanden eller dens kliniske symptomer, eller (3) lette sykdomstilstanden, det vil si forårsake temporær eller permanent regresjon av sykdomstilstanden eller dens kliniske symptomer

"Sykdomstilstand" betyr enhver sykdom, tilstand, symptom eller indikasjon

"Terapeutisk effektiv mengde" betyr mengden av en forbindelse som, når den administreres til et objekt for behandling av en sykdomstilstand, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling av sykdomstilstanden Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" vil vanere avhengig av forbindelsen, sykdomstilstanden som behandles, graden av sykdommen som behandles, alderen og den relative helsen av objektet, fremgangsmåten og formen for administrering, bedømmelsen til den behandlende legen og andre faktorer

"Modulator" betyr et molekyl så som en forbindelse som interagerer med et mål Interaksjonene innbefatter, men er ikke begrenset til, agomst, antagonist, og lignende, som definert her

"Agomst" betyr et molekyl så som en forbindelse, et legemiddel, en enzymakuvator eller et hormon som fremmer aktiviteten av et annet molekyl eller et reseptorsete

"Antagonist" betyr et molekyl så som en forbindelse, et legemiddel, en enzym-mhibitor eller et hormon som reduserer eller forhindrer virkningen av et annet molekyl eller et annet reseptorsete

"Farmakologisk effekt" omfatter effektene som frembringes i et objekt som oppnår det planlagte formålet med en behandling I en foretrukket utførelsesform betyr en farmakologisk effekt behandlingen av et objekt som har behov for slik behandling For eksempel vil en farmakologisk effekt være en som resulterer i forebyggelse, lettelse eller reduksjon av en sykdomstilstand forbundet med utilstrekkelig blodstrøm, utilstrekkelig sårheling, vevsnekrose, prematur hvmorkontraksjon, gastrisk sårdannelse, seksuell dysfunksjon i menn og kvinner, lettelse av alvorlige menstruasjonssmerter, eller unktig neutrofil funksjon, i et objekt som har behov for slik behandling I en annen foretrukket utførelsesform betyr en farmakologisk effekt at aktiveringen av IP-reseptorene er forbundet med terapeutisk fordel i et objekt som har en sykdomstilstand som kan behandles ved administreringen av en IP-reseptor modulator, spesielt en IP-reseptor agomst Navngivning og nummerering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er vist nedenfor

Generelt er nomenklaturen anvendt i foreliggende søknad basert på AutoNom, et datamaskinassistert system fra Beilstein Institute for genereringen av IUPAC systematisk nomenklatur Fordi det å nøyaktig følge disse anbefalingene ville resultere i at navnene endres vesentlig når bare en enkelt substituent endres er imidlertid forbindelsene navngitt i en form som opprettholder konsistens av nomenklaturen for den grunnleggende strukturen av molekylet

For eksempel navngis en forbindelse av formel I hvor R<1> og R<2> begge er fenyl,

R<3> er metyl, R<4> er hydrogen, R<5> er -COOH, A er metylen, B er -0(CH2) m- og m er 1, som {3 -[(difenylkarbamoyloksy)metyl]-2-metylfenoksy} eddiksyre

For eksempel navngis en forbindelse av formel I hvor R<1> er fenyl, R<2> er benzyl, R3 og R<4> er begge hydrogen, R<5> er -COOH, A er propenylen, B er -(CH2)n-, og n er 2 som 3-[3-(3-benzylfenylkarbamoyloksypropenyl)fenyl]propionsyre

Det skal understrekes at de foretrukne forbindelsene av formel I også omfatter isomerene av forbindelser av formel I, spesielt cis- og /rcwrø-isomerene, eller isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av isomerer, eller farmasøytisk akseptable salter, eller solvater derav

Eksempler på spesielt foretrukne forbindelser innbefatter følgende forbindelser av formel I, eller individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av isomerer, eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav

{3 -[(difenylkarbamoyloksy)metyl] -2-metylfenoksy} eddiksyre, [3-(3-difenylkarbamoyloksypropyl)fenyl]eddiksyre, cj5-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy]eddiksyre, c/j-3-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenyl]propionsyre, cw-3-(4-difenylkarbamoyloksybut-l-enyl)fenoksy]eddiksyre, czj-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy]eddiksyre,

Ci^-{3-[3-(benzylfenylkaramoyloksypropenyl)fenoksy]eddiksyre5/rans-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy}eddiksyre, og

trans- [3 -(3 -difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-mety 1 fenoksy} eddiksyre

En gruppe av foretrukne forbindelser av formel I omfatter de hvor A er alkylen, B er -0(CH2)n- og n er et heltall fra og med 1 til og med 5

Tilsvarende foretrukne forbindelser er de hvori A er alkylen, B er -0(CH2jn- og n er et heltall fra og med 0 til og med 5

Foretrukne forbindelser av formel I omfatter de hvori A er alkenylen, B er

-0(CH2)m- og m er et heltall fira og med 1 til og med 5

Ytterligere foretrukne forbindelser er de hvori A er alkylen, B er -0(CH2)n-, og n er et heltall fra og med 0 til og med 5

Spesielt foretrukne forbindelser er følgende

{3-[(difenyIkarbamoyloksy)metyl]-2-metylfenoksy}eddiksyre, [3-(3-difenykarbamoyloksypropyl)fenyl]eddiksyre,

eller en individuell isomer, en racemisk eller lkke-racemisk blanding av isomerer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav

En ytterligere gruppe av spesielt foretrukne forbindelser av formel I innbefatter følgende

cis- {3-[3-(benzyIfenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy]eddiksyre, cis-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy]eddiksyre,

cw-[3-(4-difenylkarbamoyloksybut-1 -enyl)fenoksy]eddiksyre, c/s-[3-(3-difenylkarbamoyloksyporpenyl)-2-metylfenoksy]eddtksyre, trans- [3 -(3 -difenylkarbamoyloksypropeny l)fenoksy} eddiksyre, el ler /ra/w-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy}eddiksyre}

Foretrukket er videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel I, som omfatter omsetning av en forbindelse av en følgende formler

med en forbindelse av formel 5

hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, Rs, R<6>, B, m og n har betydningen angitt i krav 1 og x betyr halogen Foreliggende oppfinnelse omfatter også et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 i blanding med minst en egnet bærer

Gjenstand for oppfinnelsen er også farmasøytisk preparat som nevnt tidligere hvor minst en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 er egnet for administrering til et objekt som har en sykdomstilstand som kan lettes ved behandling med en IP-reseptor modulator

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen omfatter anvendelsen av en forbindelse av formel I for fremstilling av medikamenter omfattende hvilken som helst av forbindelsene av formel I

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også anvendelsen av en forbindelse av formel I for behandling av en sykdomstilstand forbundet med utilstrekkelig sårheling, vevsnekrose, prematur livmorkontraksjon, gastrisk sårdannelse, seksuell dysfunksjon i menn og kvinner, alvorlige menstrusjonssmerter, utilstrekkelig lmmunoregulenng, utilstrekkelig plateaggregenng eller utilstrekkelig neutrofil funksjon

En ytterlligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14 for fremstillingen av medikamentet omfattende hvilken som helst av forbindelsene av formel I for behandling av en sykdomstilstand forbundet med perifer artenell okklusiv sykdom (PAOD), intermitterende "claudication", kritisk ischemi i lemmer, trombotisk sykdom, aterosklerose, tromboangi-itisobhterans (Buergers sykdom), Raynauds syndrom, Takayashus sykdom, migratonsk superfisiell venetromboflebitt, akutt artenell okklusjon, koronar artenesykdom, restenose etter angioplasti, slag, gjenvendende myokardialt infarkt, pulmonær hypertensjon, okkular hypertensjon, tinnitus forbundet med hypertensjon, ischemi forbundet med en allograft-transplantasjon, nyresvikt, utilstrekkelig diurese, utilstrekkelig natnurese eller tilstrekkelig kahurese

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåtene angitt i de illustrerende syntesereaksjonsskjemaene vist nedenfor

Utgangsmatenalene og reagensene anvendt ved fremstilling av disse forbindelsene er enten tilgjengelige fra kommersielle kilder så som Aldnch Chemical Co, eller fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente for fagpersonen ved å følge fremgangsmåter som er angitt i referanser så som Fleser and Fleser ' s Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons New York, 1991, bind 1-15, Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, bind 1-5 og supplementer, og Organic Reactions, Wiley & Sons New York, 1991, bind 1-40 De følgende skjemaene er bare illustrerende for noen fremgangsmåter hvorved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres, og forskjellige modifikasjoner av disse skjemaene kan gjøres og vil være nærliggende for fagfolk på bakgrunn av foreliggende beskrivelse

Utgangsmatenalene og mellomproduktene for reaksjonsskjemaene kan om ønsket isoleres og renses ved anvendelse av konvensjonelle teknikker innbefattende, men ikke begrenset til, filtrering, destillasjon, krystallisasjon, kromatografi og lignende Slike materialer kan karakteriseres ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter, innbefattende fysiskalske konstanter og spektraldata

Med mindre annet er angitt finner reaksjonene som her er beskrevet sted ved atmosfæretrykk over et temperaturområde fra ca -78°C til ca 150°C, mer foretrukket fra ca 0°C til 125°C, og mest foretrukket og hensiktsmessig rundt romtemperatur (eller omgivelsestemperatur), for eksempel rundt 20°C

Skjemaer A, B, C og D beskriver alternative fremgangsmåter for å oppnå forbindelsene av formel I

Ski erna A

Skjema A beskriver en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse av formel I hvor B er -0(CH2)m-, og R<1>, R2, R3, R4, R5, A og m er som definert i den sammenfattende beskrivelsen av oppfinnelsen

Generelt er utgangsforbindelsen av formel Ia kommersielt tilgjengelig eller er kjent eller kan lett syntetiseres av fagpersonen For eksempel er syntese av en forbindelse la hvor R<3 >er brom og R<4> er hydrogen beskrevet av Beijer, P H, Ree Trav Chim Pays- Bas 1929,48, 1010, og hvor R<3> er klor og R<4> er hydrogen er beskrevet av Beuhler et al , J Amer Chem Soc 1946,68,574-577

En forbindelse av formel Ia kan også fremstilles ved erstatningen av en 2-metoksy-ruppe av 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol med en alkylgruppe i nærvær av en Grignard-reagens eller en organolitiumreagens ved fremgangsmåter som er velkjente for fagpersonen Etterfølgende hydrolyse av 4,5-dihydrooksazolgruppen av forbindelsen med en sterk syre så som vandig svovelsyre under modifisere Meyers reaksjonsbetingelser, etterfulgt av spaltning av 3-metoksygruppen til en hydroksygruppe med et egnet eterspaltmngsmiddel, så som bortribromid eller konsentrerte syrer så som hydrobromsyre, fortrinnsvis bromtribromid, gir produktet, det vil si i forbindelsen av formel Ia Egnende oppløsningsmidler for reaksjonen omfatter aprotiske oppløsmngs-midler så som tetrahydrofuran, benzen, toluen og lignende

Generelt er utgangsforbindelsen av formel jb kommersielt tilgjengelig, for eksempel fra Aldnch Chemical Company, eller er kjent eller kan lett syntetiseres av fagpersonen

I trinn la fremstilles en hydroksymetylfenol 2a ved reduksjon av karboksyl - syregruppen av forbindelse Jj til en alkoholgruppe ved konvensjonelle fremgangsmåter Egnende reduserende betingelser omfatter litiumaluminiumhydnd, boran eller borandenvater i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran og lignende Forbindelsen 2a kan også fremstilles ved spaltning av ftaloylgruppen av et 3-hydroksyftalsyreanhydnd og etterfølgende reduksjon av produktet til en diol Egnede anhydndspaltende og reduserende betingelser innbefatter litiumaluminiumhydnd, boraner eller borankomplekser i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, glykoletere og lignende

I trinn 2a kan en hydroksymetylfenoksykarboksylsyreester 4 fremstilles ved å alkylere hydroksygruppen av forbindelse 2a med et egnet alkylerende middel 3 av formelen R<5->(CH2)m-X hvor R<5> er en beskyttet karboksylgruppe og X er halogen, spesielt brom eller klor Reaksjonen forløper i nærvær av en svak base, så som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natnumkarbonat og lignende under Williamson syntesebetingelser Egnede inerte organiske oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter aprotiske organiske oppløsningsmidler så som aceton, dioksan, tetrahydrofuran og lignende De alkylerende midlene 3 er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetisereres av en gjennomsnittlig fagperson

Alternativt fremstilles i trinn lb, en formylfenoksykarboksylsyreester 2b ved alkylenng av hydroksygruppen av forbindelsen lb med et egnet alkylerende middel 3 av formelen R<5->(CH2)m-X som beskrevet i trinn 2a ovenfor I tillegg kan forbindelse 2b syntetiseres ved fremgangsmåter som er kjente innen teknikken, så som ved oksidasjonen av den primære alkoholgruppen til den tilsvarende aldehydgruppen ved hjelp av egnede oksiderende midler så som dimetylsulfoksid, eddiksyreanhydrid, oksalylklond, tosylklond og lignende For eksempel er syntese av en forbindelse av formel 2b hvor R<3> er metyl, R<4 >er hydrogen, R<5> er karboksylsyre-øt/7-butylester, og m er 1, beskrevet av Marx, M Og Tidwell, T, J Org Chem , 1984,49, 788-793

I trinn 2b kan alternativt en hydroksymetylfenoksykarboksylsyreester 4 fremstilles ved å redusere aldehydgruppen av forbindelse 2b til en alkoholgruppe ved konvensjonelle fremgangsmåter Egnede aldehydreduserende betingelser innbefatter reduksjon ved hjelp av htierte hydnder så som litiumaluminiumhydnd eller borhydnder så som natriumborhydnd, eller hydrogenenng ved anvendelse av en platina- eller palladiumkatalysator i et egnet protisk oppløsningsmiddel I tillegg kan en forbindelse av formel 4 hvor A er en forgrenet alkylengruppe fremstilles vev å behandle forbindelse 2b med en organometallo-reagens, så som Gngnard-reagens eller en alkyllitiumreagens Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter aprotiske organiske oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran, dietyleter og lignende

I tnnn 3 kan en forbindelse av formel I fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter kjente innen teknikken For eksempel kan forbindelsen av formel I fremstilles ved å acylere forbindelse 4 med et acylerende middel 5 av formelen R<*>R<2>NC(0)X hvor X er halogen, spesielt brom eller klor Reaksjonen forløper i nærvær av en sterk base så som litiumalkylamider, alkyllitiumforbindelser, eller kalium-bis(tnmetylsilyl)amid Egnede inerte orgamske oppløsningsmidler for reaksjonen omfatter aprotiske organiske oppløsningsmidler så som dietyletere, tetrahydrofuran og lignende De acylerende midlene 5 er kommersielt tilgjengelige eller er kjente eller kan lett syntetiseres av den gjennomsnittlige fagpersonen For eksempel kan syntese av forbindelsen 5 med varierende R<1> og R<2 >utføres ved å behandle det tilsvarende aminet av formelen R^^H med et acylahalogenid så som oksalylklond, fosgen eller fosgenekvivalenter, og lignende

Forbindelsen av formel I hvor R<5> er -COOR<6> fremstilles generelt som en beskyttet gruppe og avbeskyttes deretter ved konvensjonelle fremgangsmåter for å oppnå sluttproduktet For eksempel fremstilles forbindelsen av formel I hvor R<5> er -COOR<6> som en beskyttet karboksylgruppe så som en alkylester, etterfulgt av avbeskyttelse for å oppnå karboksylsyren Reaksjonen forløper i nærvær av en sterk base så som vandig htiumhydroksid, natnumhydroksid eller kaliumhydroksid i et protisk organisk oppløsnings-middel så som metanol, etanol, vann og blandinger derav

Forbindelsen av formel I hvor R<5> er tetrazolyl, kan fremstilles som en beskyttet tetrazolyl så som tnfenylmetyl(trityl) tetrazolyl, etterfulgt av avbeskyttelse Forbindelsen 2a kan behandles med et alkylerende middel av formel N=C-(CH2)m-X hvor X er halogen, spesielt brom eller klor Reaksjonen forløper i nærvær av en svak base, så som kahum-karbonat, cesiumkarbonat eller natnumkarbonat, i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel så som aceton, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid og lignende I et følgende trinn omsettes cyanoproduktet med et acylerende middel 5 av formelen R'R<2>NC(0)X, hvor X er halogen, spesielt brom eller klor, og deretter med et natriumazid som adderer til cyanogruppen med etterfølgende nngslutning for å danne tetrazolylgruppen Reaksjonen forløper i nærvær av en katalysator, så som ammoniumklorid, i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel så som aceton, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid og lignende Alternativt kan tnmetylsily eller tnmetyltinnazid anvendes for å innføre azidgruppen uten katalyse

Eksempler på fremstillinger av en forbindelse av la er gitt i fremstilling 1 Eksempler på fremstillinger av en forbindelse av formel I ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i skjema A er angitt i eksempler 1 til 5

Skjema B

Skjema B beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I, spesielt en /rans-isomer av en forbindelse av formel I hvor A er alkenylen, B er -0(CH2)m-, R's R<2>> R<3>. R<4>S R<5> og m er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen

De alternative utgangsforbindelsene, et hydroksybenzaldehyd lb eller en halogenert fenol Jc hvor X er halogen, fortrinnsvis brom eller iod, er kommersielt tilgjengelige, for eksempel fra Aldnch Chemical Company, eller er kjente eller kan lett syntetiseres av den gjennomsnittlige fagpersonen

I trinn 1 kan en frcww-hydroksyfenylalkylenylkarboksylsyreester 6 hvor R er (Ci-C4)alkyl og Aa er en binding, alkylen eller alkenylen, fremstilles ved betingelser som er kjente for fagpersonen For eksempel kan forbindelse 6 fremstilles ved å omsette aldehydet lb med et alkyliden-tnfenylfosforan eller alkyhdenfosfonat som genereres in situ ved behandling av et fosfomumsalt eller et fosfonat, så som et alkylfosfonoacetat med en sterk base som litiumhydnd eller natnumhydnd under Wittig- eller Horner-reaksjonsbetingelser Forbindelse 6 kan også fremstilles ved å behandle aldehydet Yb med 1,8-diazabisyklo[5 5 0]undec-7-ene (DBU) og litiumhalogenid under reaksjonsbetingelser beskrevet av Blanchette, MA et al, Tetrahedrom Letters, 1984,25,2183 Egnede oppløsningsmidler for olefinisenngsreaksjonen innbefatter inerte aprotiske oppløsnings-midler så som acetonitnl, tetrahydrofuran og lignende

I alternativt trinn 1 kan en /raras-hydroksyfenylalkylenylkarboksylsyreester 6 hvor R er (Ci-GOalkyl også fremstilles ved å omsette den halogenerte fenolen le med en akrylsyreester så som metylakrylat i nærvær av fosfinhgand så som tn-(o-tolyl)fosfin i kombinasjon med et palladiumsalt så som palladium(II)acetat Reaksjonen forløper i nærvær av en base så som tnetylamin under en inert atmosfære, for eksempel under betingelser for Heck-type koblingsreaksjon Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter aprotiske oppløsningsmidler så som acetonitnl, tetrahydrofuran og lignende

I trinn 2 fremstilles en /ro/jj-hydroksyfenylalkylenylalkohol 7 ved selektivt å redusere karboksylsyreestergruppen av forbindelse 6 til den tilsvarende alkoholgruppen Egnede karboksylsyreester-reduserende betingelser innbefatter litiumborhydnd, litiumaluminiumhydnd, dusobutylaluminiumhydnd (DIBAL-H), boran eller borandenvater Den foretrukne reduserende betingelsen er beskrevet av Trost, BM et al , J Org Chem, 1980, 45, 1838, og innbefatter anvendelsen av et salt kalt ate- komplekset dannet fra DIBAL-H og en alkyllitiumforbindelse, så som n-butyllitium Egnede aprotiske oppløsningsmidler for

reaksjonen innbefatter tetrahydrofuran, heksan, dimetoksyetan, dioksan og lignende

I tnnn 3 fremstilles en fraras-hydroksymetylalkylenylfenoksykarboksylsyreester 8 ved å gå frem som beskrevet i skjema A, trinn 2a, for eksempel ved å alkylere hydroksygruppen av forbindelse 7 med et egnet alkylerende middel 3 av formelen R<5->(CH2)m-X hvor R<5> er en beskyttet karboksylgruppe

I tnnn 4 fremstilles en franr-isomer av en forbindelse av formel I ved å gå frem som beskrevet i skjema A, tnnn 3, for eksempel ved å acylere forbindelse 8 med et acylerende middel 5 av formelen R^^CfOJX hvor X er halogen, spesielt brom eller klor

Eventuelt kan en forbindelse av formel I hvor A er alkylen fremstilles ved selektiv hydrogenenng av karbon-karbon dobbeltbindingen av produktet eller hvilken som helst av mellomproduktforbindelsene syntetisert før sluttproduktet, for å oppnå de tilsvarende mettede forbindelsene Egnede selektive reduserende betingelser omfatter katalytisk reduksjon så som Raney-mkkel, palladium på karbon, nikkelborid, platinametall eller dets oksid, og lignende, fortrinnsvis palladiummetall eller dets oksid Egnede oppløsnings-midler for reaksjonen omfatter inerte organiske oppløsningsmidler så som etylacetat, metanol og lignende Fortrinnsvis hydrogeneres forbindelser 6, 7 eller 8 selektivt for å oppnå forbindelser av formel I hvor A er alkylen

Eksempler på fremstillinger av en fr<ms-isomer av en forbindelse av formel I ved å anvende reaksjonsbetingelsene beskrevet i skjema B er angitt i eksempler 6 og 7 Eksempler på fremstillinger av en forbindelse av formel I hvor A er alkylen ved å anvende reaksjonsbetingelsene beskrevet i skjema B er anigitt i eksempler 11 og 12

Skjema C

Skjema C beskriver en altenativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I, spesielt en cw-isomer av en forbindelse av formel I hvor A er alkenylen, B er

-0(CH2)m-> R<1>, R<2>, R<3>S R<4>S RS og m er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen

Den som utgangsprodukt anvendte halogenerte fenolen lc hvor X er halogen, fortrinnsvis brom eller iod, er kommersielt tilgjengelig, for eksempel fra Aldnch Chemical Company, eller er kjent for eller kan lett syntetiseres av den gjennomsnittlige fagpersonen

I trinn 1 fremstilles en halogenfenoksykarboksylsyreester 9 ved å gå frem som beskrevet i skjema A, tnnn 2a, for eksempel ved alkylenng av hydroksygruppen av forbindelse lc med et egnet alkylerende middel 3 av formelen R<5->(CH2)m-X, hvor R<5> er en beskyttet karboksylgruppe

I trinn 2 fremstilles en hydroksymetylalkynylfenoksykarboksylsyreester 10 hvor Aa er en binding, alkylen eller alkenylen, ved å omsette forbindelse 9 med en alkenylalkohol så som propagylalkohol under acetylenkoblende reaksjonsbetingelser Reaksjonen forløper i nærvær av en organopalladiumkatalysator så som for eksempel tetrakis(tnfenylfosfin)-palladium(O) eller bis(trifenylfosifn)-palladium(II) klond, eventuelt i nærvær av en kobberhalogemdkatalysator så som kobber(I)iodid Et egnet oppløsningsmiddel for reaksjonen innbefatter pyrrohdin, som i tillegg tjener som en reagens Alternativt kan reaksjonen forløpe i nærvær av dnsopropylamin, eventuelt i nærvær av en kobberhalogemdkatalysator, i et egnet aprotisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran

I tnnn 3 fremstilles en alkenylfenoksykarboksylsyreester H ved å gå frem som beskrevet i skjema A, tnnn 3, for eksempel ved acylenng av forbindelse 10 med et acylerende middel 5 av formelen R'R<2>NC(0)X, hvor X er halogen, spesielt brom eller klor

I tnnn 4 fremstilles en cw-isomer av en forbindelse av formel I ved selektivt å omdanne tnppelbindingen av forbindelse 1_1 til en cw-dobbeltbinding under betingelser for partiell hydrogenenng Egnede katalysatorer for den selektive partielle hydrogenenngen av alkynet til cw-alkener innbefatter de lsobutylaluminiumhydnd (DIBAL) eller hydrogen med en palladiumkatalysator så som Lindlar-katalysator Reaksjonen forløper med tilsetningen av selektivitetsfremmende middel, så som kinohn i et protisk organisk oppløsningsmiddel så som metanol

I alternativt tnnn 3 fremstiles en cw-hydroksymetylealkenylfenoksykarboksyl-syreester 12 ved selektivt å omdanne tnppelbindingen av forbindelse 10 til en cis-dobbeltbinding under partielle hydrogenenngsbetingelser beskrevet i tnnn 3 ovenfor

I alternativt tnnn 4 fremstilles en cw-isomer av en forbindelse av formel I ved å gå frem som beskrevet i skjema A, tnnn 4, for eksempel ved acylenng av forbindelse 12 med et acylerende middel 5 av formelen R^NCfOJX, hvor X er halogen, spesielt brom eller klor

Eventuelt kan en forbindelse av formel I hvor A er alkylen fremstilles ved selektiv hydrogenenng av karbon-karbon-dobbeltbindingen av produktet eller hvilke som helst av mellomforbindelsene syntetisert før sluttproduktet, for å oppnå de tilsvarende mettede forbindelsene Egnede betingelser for selektiv reduksjon omfatter katalytisk reduksjon så som Raney-mkkel, palladium på karbon, nikkelbond, platinametall eller dets oksid, og lignende, fortrinnsvis palladiummetall eller dets oksid Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter inerte oraniske oppløsningsmidler så som etylacetat, metanol og lignende Fortrinnsvis hydrogeneres forbindelser 10, U. eller 12 selektivt for å oppnå forbindelse av formel I hvor A er alkylen

Eksempler på fremstillinger av cw-isomeren av en forbindelse av formel I ved å anvende reaksjonsbetingelsene beskrevet i skjema C er angitt i eksempler 8 til 10

Ski erna D

Skjema D beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel Ia, hvor A er alkenylen, B er -(Ct^),,-, og R<1>, R2, R<3>, R<4>, R<5> og n er som definert i sammenfatningen av oppfinnelsen

Cw-isomeren av en forbindelse av formel hvor B er -(CH2V syntetiseres ved en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet 1 skjema C, men ved å anvende forskjellige utgangsforbindelser for å oppnå det ønskede sluttproduktet

Utgangsforbindelsen ld hvor X er halogen, fortrinnsvis brom eller iod, og Z er halogen, fortrinnsvis brom eller iod, eller -CHO eller -(CH2)nCOOH hvor n er som definert 1 sammenfatningen av oppfinnelsen, er kommersielt tilgjengelig for eksempel fra Aldrich Chemical Company, eller er kjent eller kan lett syntetiseres av den gjennomsnittlige fagpersonen

I trinn 1 kan en halogenfenylkarboksylsyreester 13, hvor Aa er en binding, alkylen eller alkenylen, fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter For eksempel fremstilles forbindelse JJ3 hvor n er 3 ved å koble forbindelse ld hvor X og Z begge er halogen med en vinylkarboksylsyreester så som metyl-3-butenoat 1 nærvær av et hydroborerende middel så som 9-borabisyklo[3 3 ljnonandimer (9-BBN) Reaksjonen forløper 1 nærvær av koblende katalysatorer, så som palladiumklond eller tnkahumfosfat 1 et aprotisk oppløsningsmiddel så som diklorometan, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran og lignende Transforestnng av det resulterende karboksylsyreesterproduktet bevirkes ved behandling med en alkohol så som 2-metyl-2-propanol og en base så som n-butyllitium under en inert atmosfære

Alternativt kan forbindelsen 13 hvor n er 2 også fremstilles ved å behandle forbindelse hl hvor X er halogen og Z er -CHO med et alkyhden-tnfenylfosforan eller alkyhdenfosfonat som genereres in situ ved nærvær av et fosfomumsalt eller et fosfonat så som et alkylfosfonoacetat med en sterk base, så som litiumhydnd eller natnumhydnd, under Wittig- eller Horner-reaksjonsbetingelser Det resulterende alkenylkarboksylsyre-esterproduktet hydrogeneres selektivt for å oppnå den tilsvarende mettede forbindelsen Egnede selektive reduserende betingelser omfatter katalytisk reduksjon så som Raney-mkkel, palladium på karbon, nikkelborid, platinametall eller dets oksid, og lignende, 1 et inert organisk oppløsningsmiddel så som etylacetat, metanol og lignende

I trinn 2 fremstilles en hydroksymetylalkynylfenylkarboksylsyreester J4 ved å gå frem som beskrevet 1 skjema C, tnnn 2, for eksempel ved behandling av forbindelse 13 med en alkenylalkohol så som propagylalkohol Alternativt kan forbindelse 14 hvor n er 0 eller 1 fremstilles direkte ved omsetning av utgangsforbindelsen ld, hvor X er halogen og Z er -(CH2)nCOOH, hvor n er henholdsvis 0 eller 1, med en alkenylalkohol så som propargylalkohol

I trinn 3 og 4, eller i alternative trinn 3 og 4, fremstilles en forbindelse av c/s-isomer av en forbindelse av formel Ia deretter ved å gå frem tilsvarende det som er beskrevet i skjema C

Eventuelt kan en forbindelse av formel Ia hvor A er alkylen og B er -(CH2)n-fremstilles ved selektiv hydrogenenng av karbon-karbon-dobbeltbindingen av produktet eller hvilke som helst av mellomproduktforbindelsene syntetisert før det endelige produktet, for å oppnå de tilsvarende mettede forbindelsene Egnede selektive reduserende betingelser omfatter katalytisk reduksjon så som Raney-mkkel, palladium på karbon, nikkelbond, platinametall eller dets oksid og lignende, fortrinnsvis palladiummetall eller dets oksid Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter inerte organiske oppløs-ningsmidler så som metylacetat, metanol og lignende Fortrinnsvis blir forbindelser J4,15 eller 16 hydrogenen selektivt for å oppnå forbindelser av formel Ia hvor A er alkylen

Eksempler på fremstillinger av en forbindelse av formel Ia ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i skjema D er gitt i eksemplene 13 til 15

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er IP-reseptor modulatorer, spesielt IP-reseptor agonister, og som sådanne har de selektiv agonistaktivitet ved IP-reseptoren Disse forbindelsene (og preparatene inneholdende dem) ventes å være nyttige for forebyggelse og behandling av en rekke sykdommer i pattedyr, spesielt mennesker, som er direkte eller indirekte forbundet til sykdomstilstander med forbindelse med blodstrøm

Spesielt ventes forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse å finne anvendelse ved behandling av sykdomstilstander forbundet med kardiovaskulære sykdomstilstander, innbefattende, men ikke begrenset til, perifere artenelle okklusive sykdommer (PAOD) så som intermitterende "claudication", kritisk ischemi i lemmer, trombotiske sykdomstilstander, aterosklerose, tromboangutis obliterans (Buergers sykdom), Raynauds syndrom, Takayashus sykdom, migratorisk superfisiell venetromboplebitt, akutt artenell okklusjon, koronar arteriesykdom, restenose etter angioplasti, slag og gj en vendende myokardielt infarkt

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige ved behandling av hypertensive sykdomstilstander innbefattende, men ikke begrenset til, generell hypertensjon, pulmonær hypertensjon, okkular hypertensjon og tinnitus forbundet med hypertensjon

I tillegg er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige ved behandling av sykdomstilstandene forbundet med ischemi, innbefattende, men ikke begrenset til, iskjemi forbundet med allografttransplantasjoner, så som nyretransplantasjon eller andre organ-transplantasjoner, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes også ved behandlingen av nyresykdomstilstander, innbefattende, men ikke begrenset til, nyresvikt, utilstrekkelig diurese, utilstrekkelig natnurese og utilstrekkelig kaliurese

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å behandle andre sykdomstilstander forbundet med sykdommer innbefattende, men ikke begrenset til, utilstrekkelig sårheling, vevsnekrose, premature hvmorskontraksjoner, gastrisk sårdannelse, seksuell dysfunksjon i menn og kvinner, alvorlige menstruasjonssmerter, utilstrekkelig immunoregulenng, uriktig plateaggregering og uriktig neutrofll funksjon

Som et resultat av lettelsen av blodstrømssykdommer kan den underliggende smerte som er kausativt forbundet med denne sykdommen også reduseres eller elimineres For eksempel kan anvendelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse gi lettelse fra perifere neuropatier forbundet med for eksempel diabetisk neuropah, posttraumatisk smerte, postkirurgisk smerte, smerte forbundet med kjemoterapi, osv

Disse og andre terapeutiske anvendelser er beskrevet for eksempel i Goodman & Gilman ' s, The Pharmacological Basis ofTherapeutics, mende utgave, McGraw-Hill, New York, 1996, kapittel 26, 601-616, Coleman, R A, Pharmacological Reviews, 1994,

46 205-229, Harrison ' s Principals of Internat Medicine, fjortende utgave, McGraw-Hill, New York, 1998, 1398-1403, Handbook of Phase I/ IIClimcal Drug Trials, 0'Grady, J og Joubert, P H redaktører, CRC Press, New York, 1997, 249-278

Testing

IP-reseptor agonist-affimteten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved å anvende radiohgandfortrengmng fra humane platemembraner som uttrykker en endogen IP-reseptor eller ovarieceller fra kinesiske hamstere uttrykker den rekombinante rotte-IP-reseptoren Den sistnevnte analysen er beskrevet i større detalj i eksempel 23

IP-reseptor agonist-virkestyrken av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved å måle syklisk AMP-akkumulering i en analyse ved anvendelse av enten humane plater eller ovarieceller fra kinesisk hamster som uttrykker den rekombinante rotte-IP-reseptoren Den sistnevnte analysen er beskrevet i større detalj i eksempel 24

Den antatte virkestyrken av IP-reseptor agonist-forbindelsene kan identifiseres i en hundemodell for perifer vaskulær sykdom Denne analysen er etablert som en dyremodell for intermitterende "claudication" og er beskrevet i større detalj i eksempel 25

Generelt vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli administrert i en terapeutisk effektiv mengde ved en hvilken som helst av de aksepterte fremgangsmåtene

for administrering av midler som tjener tilsvarende anvendelser Egnede dosenngsområder er 1-2500 mg daglig, fortrinnsvis 1-1500 mg daglig, og mest foretrukket 1-500 mg daglig, avhengig av tallrike faktorer så som graden av sykdommen som skal behandles, alderen og den relative helsen av behandhngsobjektet, virkestyrken av den anvendte forbindelsen,

fremgangsmåten og formen for administrering, indikasjonen mot hvilken administreringen er rettet, og preferansene og erfaringen til legen som overvåker behandlingen En gjennomsnittlig fagperson som behandler slike sykdommer vil være i stand til, uten omfattende eks-perimentering og i henhold til personlig kunnskap og beskrivelsen av foreliggende søknad, å fastslå terapeutisk effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for en gitt

sykdom

Generelt vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse bh administrert som farmasøytiske preparater innbefattende de som er egnede for oral (innbefattende buccal og sublingual), rektal, nasal, topisk, pumonær, vaginal eller parenteral (innbefattende intra-muskulær, lntraartenell, intratekal, subkutan og intravenøs) administrering eller en form egnet for administrering ved innhalenng eller innblåsing Den foretrukne adrninistrerings-måten er oral ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig dosenngsområde som kan reguleres i henhold til sykdomsgraden

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med et konvensjonelt hjelpestoff, en bærer eller fortynningsmiddel, kan foreligge i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser De farmasøytiske preparatene og enhetsdoseformene kan innbefatte konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle andeler, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og enhetsdoseformene kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive bestanddelen som er i samsvar med det planlagte daglige dosenngsområdet som skal anvendes Det farmasøytiske preparatet kan anvendes som faste stoffer, så som tabletter eller fylte kapsler, halvfaste stoffer, pulvere, formuleringer med langvarig frigivelse eller væsker så som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller fylte kapsler for oral anvendelse, eller i form av suppositoner for rektal eller vaginal administrering, eller i form av steril injiserbar oppløsning for parenteral anvendelse Preparater inneholdende et tusen (1000) milligram aktiv bestanddel eller, mer generelt et hundre (100) milligram til fem hundre (500) milligram, per tablett er følgelig egnede representative enhetsdoseformer

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i en lang rekke orale administrenngsdoseformer De farmasøytiske preparatene og dosenngsformene kan innbefatte forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytisk akseptable salt eller en krystallform derav som den aktive komponenten De farmasøytisk akseptable bærerne kan være enten faste eller flytende Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, "cachets", suppositoner og dispergerbare korn En fast bærer kan bære ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynmngsmidler, smaksgivende midler, oppløshg-gjørende midler, smøremidler, suspensjonsmidler, bmdemidler, konserveringsmidler, tablettsprengmidler eller et innkapslende materiale I pulvere er bæreren et finfordelt faststoff som er en blandmg med den finfordelte aktive komponenten I tabletter er den aktive komponenten blandet med bæreren som har den nødvendige bindeevnen i egnede andeler og kompaktert i ønsket form og størrelse Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 1 til ca 70% av den aktive forbindelsen Egnede bærere er magnesium-karbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstnn, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natnumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende Betegnelsen "preparat" er ment å omfatte formuleringen av den aktive forbindelsen med innkapslende materiale som bærer under tilveiebringelse av en kapsel hvori den aktive komponenten, med eller uten bærer, er omgitt av en bærer, som er i forbmdelse med den Tilsvarende er kapsler og tabletter innbefattet Tabletter, pulvere, kapsler, piller, "cashets" og pastiller kan foreligge som faste former egnede for oral administrering

Andre former egnede for oral administrering innbefatter preparater i flytende form omfattende emulsjoner, siruper, eliksirer, vandige oppløsninger, vandige suspensjoner eller preparater i fast form som er ment å omdannes til flytende form preparater kort før anvendelse Emulsjoner kan fremstilles i oppløsmng i vandige propylenglykoloppløsninger eller kan inneholde emulgerende midler så som lecitin, sorbitanmonooleat eller akasia Vandige oppløsmnger kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponenten i vann og tilsetningen av egnede fargemidler, smaksstoffer, stabiliserende midler og fortykkende midler Vandige suspensjoner kan fremstilles ved å dispergere den finfordelte aktive komponenten i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellu-lose, natnumkarboksymetylcellulose, og andre velkjente suspenderende midler Preparater i fast form omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, og kan, i tillegg til den aktive komponenten, inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabilise-nngsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispersjonsmidler, fortyknings-midler, oppløshggjørende midler og lignende

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering, (for eksempel ved mjekson, for eksempel bolusinjeksjon eller kontinuerlig injeksjon) og kan presenteres i ampuller i enhetsdoseform, på forhånd fylte sprøyter, små voluminfusjoner eller i flerdosebeholdere med et tilsatt konserveringsmiddel Preparatene kan anta slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeformige eller vandige bærere, for eksempel oppløsninger i vandig polyetylenglykol Eksempler på oljeformige eller ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, oppløsningsmidler eller vehikler omfatter propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer (for eksempel olivenolje), og injiserbare organiske es-tere (for eksempel etyloleat) og kan inneholde formulenngsmidler så som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgerende eller suspenderende midler, stabiliserende midler og/eller dispergerende midler Alternativt kan den aktive bestanddelen være i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt faststoff eller ved lyofili-senng fra oppløsning for konstitusjon før anvendelse med en egnet vehikkel, for eksempel sterilt, pyrogenfhtt vann

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for topisk administrering på epidermis som salver, kremer eller lotions, eller som et transdermalt plaster Salver eller kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljeformig basis med tilsetning av egnede fortykkende og/eller gelerende midler Lotions kan formuleres med en vandig eller oljeformig basis og generelt også inneholde ett eller flere emulgerende midler, stabiliserende midler, dispergerende midler, suspenderende midler, fortykkende midler eller fargemidler Formuleringer egnede for topisk administrering i munnen omfatter pastiller innbefattende aktive bestanddeler i en smaksatt basis, vanligvis sukrose og akasia eller tragant, pastiller omfattende den aktive bestanddelen i en inert basis så som gelatin og glyserol eller sukrose og akasia, og munnvaskeoppløsmnger omfattende den aktive bestanddelen i en egnet flytende bærer

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for administrering som suppositoner En lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglysender eller kakaosmør smeltes først og den aktive komponenten dispergeres homogent, for eksempel ved rønng Den smeltede homogene blandingen helles deretter i former av konvensjonell størrelse, for å avkjøle og størkne

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for vaginal administrering Pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayer inneholdende, i tillegg til den aktive bestanddelen, slike bærere som innen teknikken er kjent som egnede

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for nasal administrering Oppløsningene eller suspensjonene påføres direkte i nesehulen ved konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel med drypper, pipette eller spray Preparatene kan tilveiebringes i en enkel- eller flerdoseform I sistnevnte tilfelle med en drypper eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et egnet, på forhånd bestemt volum av oppløsningen eller suspensjonen I tilfelle en spray kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en utmålingspumpe for atomiserende spray

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for aerolsol administrering, spesielt til respirasjonskanalen og omfattende lntranasal administrering Forbindelsen vil generelt ha en liten partikkelstørrelse, for eksempel er størrelsesorden S mikrometer eller mindre En slik partikkelstørrelse kan oppnås ved fremgangsmåter som er kjente innen teknikken, for eksempel ved mikronisenng Den aktive bestanddelen tilveiebringes i en trykksatt pakke med et egnet drivmiddel, så som en klorofluorkarbon (CFC) for eksempel diklorodifluormetan, tnklorofluormetan eller diklorotetrafluoretan, karbondioksid eller annen egnet gass Aerosolen kan hensiktsmessig også inneholde et overflate-aktivt middel, så som lecitin Dosen av legemiddelet kan kontrolleres ved hjelp av en måleventil Alternativt kan de aktive bestanddelene tilveiebringes i form av et tørt pulver, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbasis så som laktose, stivelse, stivel-sedenvater så som hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrohdon (PVP) Pulverbæreren vil danne en gel i nesehulen Pulverpreparatet kan foreligge i enhetsdoseform for eksempel i kapsler eller patroner av for eksempel gelatin eller blærepakmnger hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en lnhalator

Om ønsket kan formuleringene fremstilles med enteriske belegg tilpasset for administrering med langvarig eller kontrollert frigivelse av den aktive bestanddelen

De farmasøytiske preparatene foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseformer I slik form er preparatet underoppdelt i enhetsdoser inneholdende egnede mengder av den aktive komponenten Enhetsdoseformen kan være et forpakket preparat, hvor pakningen inneholder adskilte mengder av preparat, så som forpakkede tabletter, kapsler eller pulvere i flasker eller ampuller Videre kan enhetsdoseformen være en kapsel, tablett, "cachets" eller pastill, eller kan være et egnet antall av hvilke som helst av disse i forpakket form

Andre egnede farmasøytiske bærere og deres formuleringer er beskrevet i Remington The Science andPractice of Pharmacy 1995, redigert av E W Martin, Mack Publishing Company, 19 utgave, Easton, Pennsylvania Eksempler på farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i eksempler 16 til 22

Eksempler

De følgende fremstillingene og eksemplene er angitt for å gjøre det mulig for fagpersonen å klarere forstå og utføre foreliggende oppfinnelse

Fremstilling 1

Fremstilling av forbindelser av formel Ja

IA Fremstilling av 3-hydroksy-2-metylbenzosyre

En oppløsning av 3-amino-2-metylbenzosyre (43,1 g, 285 mmol), vann (700 ml) og svovelsyre (55 ml) ble oppvarmet kort for å gi en klarere oppløsning og deretter avkjølt til en temperatur under 5°C En oppløsning av natriumnitntt (21 g, 300 mmol) i en minst mulig mengde vann ble tilsatt i porsjoner mens den indre temperaturen ble holdt under 7°C Etter omrøring i ca 30 minutter i et isbad ble urea (7 g) tilsatt for å fjerne overskuddet nitnl En avkjølt oppløsning av 98% svovelsyre (240 ml) i vann (1000 ml) ble tilsatt til diazoniumoppløsningen, og den kombinerte reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til 90°C Først natnumhydroksid (410 mg) ble langsomt tilsatt Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble tørket over natnumsulfat og inndampet for å gi 3-hydroksy-2-metylbenzosyre som et gult faststoff (44,4 g, -100%)

IB Fremstilling av 3-hydroksy-2-isopropylbenzosyre

2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten beskrevet av AI Meyers et al, J Org Chem, 1978,43,1372-1379

Isopropylmagnesiumklond (2,0 M i dietyleter) (18,75 ml, 37,5 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4,4-dmietyl-4,5-dihydrooksazol (7,06 g, 30,0 mmol) i nydestillert tetrahydrofuran ved romtemperatur Blandingen ble omrørt over natten, "stoppet" med vann og fortynnet med dietyleter Lagene ble separert, og det vandige laget ble vasket to ganger med dietyleter De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfntt natriumsulfat og konsentrert i vakuum Rensing ved silikagel-flashkromatografi, under eluenng med heksan/etylacetat ga 2-(2-ispropyl-3-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol som en klar olje (7,08 g, 95,4%)

En oppløsning av 2-(2-isopropyl-3-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol (6,18 g, 25 mmol) 135% oppløsning av svovelsyre (40 ml) ble omrørt ved tilbakeløp i 48 timer Etter avkjøling ble fast natnumhydroksid (med innhold som angitt) langsomt tilsatt Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter, og de kombinerte organiske ekstraktene ble ekstrahert med natnumbikarbonatoppløsmng Bikarbonatekstraktene ble deretter surgjort med 3N saltsyre, filtrert og tørket for å gi 2-isopropyl-3-metoksybenzo-syre som et hvitt krystallinsk faststoff (1,73 g, 35,7%)

En oppløsning av IM bortribromid i diklorometan (15 ml, 15 mmol) blir tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-isopropyl-3-metoksybenzosyre i diklorometan Etter omrøring 12 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt ul 0°C, "stoppet" med vann og lagene ble separert Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfntt natriumsulfat og konsentrert i vakuum Rensing av resten ved silikagel-flashkromatografi, under eluenng med diklorometan/metanol og 1% eddiksyre ga 3-hydroksy-2-isopropylbenzosyre som et hvitt krystallinsk faststoff (1,32 g, 97,5%)

1C Fremstilling av 3-hydroksy-2-fenylbenzosyre

2M vandig natnumbikarbonat (10 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 2-bromo-3-metoksybenzosyreetylester (2,06 g, 7,7 mmol), benzenboronsyre (1,11 g) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (0,30 g) i toluen (35 ml) under en nitrogen atmosfære Blandingen ble omrørt ved 80°C 12 timer, helt i vann, og ekstrahert med dietyleter Det organiske laget ble lnndampet, og resten ble kromatografert, ved eluenng med heksan/ aceton (3 1) for å gi en halvfast olje Rekrystallisasjon fra dietyleter/heksan ga 3-metoksy-2-fenylbenzosyreetylester som fargeløse krystaller (0,69 g, 34%)

3-metoksy-2-fenylbenzosyreetylester (0,53 g) og pyndinhydroklond (6 g) ble kombinert under nitrogen, deretter oppvarmet ti 180°C 11 time Smeiten ble helt i fortynnet vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat Rensing ved silikagelkromatografi, under eluenng med heksan/aceton (2 1) med 0,5% eddiksyre ga 3-hydroksy-2-fenylbenzo-syre som et hvitt faststoff (0,25 g, 58%)

Eksempel 1

{2-kloro-3 [(difenylkarbamoyloksy)metyl] fenoksy} eddiksyre

IA Fremstilling av 2-kloro-3-hydroksymetylfenol

En 2-kloro-3-hydroksybenzosyre ble syntetisert ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Buehler et al, J Amer Chem Soc 1946, 68, 574-577

En oppløsning av 2-kloro-3-hydroksybenzosyre (2,59 g, 15 mmol) i tetrahydrofiiran ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av boran (48 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ved en temperatur på 0°C Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 60°C og tillatt å omrøres over natten Ved avkjøling ble blandingen "stoppet" med vann og gjort basisk med 3M natriumhydroksid Det vandige laget ble separert, surgjort med 3M saltsyre og ekstrahert med diklormetan De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum Rekrystallisasjon fra etanol/heksan ga 2-klor-3-hydroksymetylfenol som et hvitt krystallinsk faststoff (1,63 g, 64,8%)

IB Fremstilling av (2-klor-3-hydroksymetylfenoksy) eddiksyre metylester

Cesiumkarbonat (3,42 g, 10,5 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-3-hydroksymetylfenol (1,59 g, 10 mmol) i aceton ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble tillatt å omrøres 130 minutter Metylbromacetat (1,68 g, 11 mmol) ble deretter tilsatt Blandingen ble omrørt over natten, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum Rensing av resten ved silikagel-flashkromotografi, under eluenng med diklorometan/metanol ga (2-klor-3-hydroksymetylfenoksy) eddiksyre metylester som et hvitt krystallinsk faststoff (1,94 g, 84,1%)

1C Fremstilling av {2-klor-3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre

En oppløsning av (2-klor-3-hydroksymetylfenoksy) eddiksyre metylester (1,94 g, 8,41 mmol) i tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C, behandlet med kaliumbis(tnmetylsilyl)-amid (10,1 mmol), og tillatt å omrøres ved -78°C i ca 1 time En oppløsning av difenylkarbamylklond (2,92 g, 12,6 mmol) i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, og den resulterende blandingen ble tillatt å oppvarmes til romtempera-tur og ble omrørt over natten Blandingen ble "stoppet" med vann, fortynnet med dietyleter og lagene ble separert Det vandige laget ble ekstrahert ytterligere to ganger med dietyleter De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natnumsulfat og konsentrert i vakuum Rensing av resten ved silikagel-flashkromatografi, ved eluenng med heksan/aceton (4 1) ga {2-klor-3-[(difenyl-karbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre metylester som et hvitt krystallinsk faststoff (1,72 g, 48,0%)

{2-klor-3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre metylester (0,64 g, 1,5 mmol) ble oppløst i en blanding av metanol (20 ml), vann (5 ml) og tetrahydrofuran (2 ml) En vandig oppløsning av htiumhydroksid (0,07 g, 1,65 mmol) ble tilsatt og blandingen ble tillatt å omrøres over natten Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble fortynnet med vann og vasket med dietyleter Det vandige laget ble surgjort med 3M saltsyre idet det ble dannet en hvit utfelling som ble filtrert og tørket Rekrystallisasjon fra metanol ga {2-kloro-3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre som hvite nåler (0,47 g, 76,5%), sm p 182,2-182,9°C, 'H NMR 4,66 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,83 (dt, J=7,5 Hz, 2 H), 7,11 (t, J=8,0 Hz), 7,28 (m, 10 H), ,<3>C NMR 64,98 (t), 66,02 (t), 112,96 (d), 121,62 (d), 126,27 (d), 126,93 (d), 127,02 (d), 128,94 (d), 135,79 (s), 142,34 (s), 153,68 (s), 154,27 (s), 170,26 (s) Analyse for C^HigClNOs Beregn C, 64,16, H, 4,41, N, 3,40 Funnet C, 64,30, H, 4,39, N, 3,56

Eksempel 2

{ 3 -[(difenylkarbamoyloksy)mety 1] -2-metylfenoksy} eddiksyre

2A Fremstilling av 3-hydroksymetyl-2-metylfenol

En oppløsning av 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (44,4 g, 285 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstilling IA), oppløst i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble tilsatt til IM boran i tetrahydrofuran (800 ml) under omrøring ved en temperatur på 0°C Den resulterende halvfaste blandingen ble oppvarmet i en mantel til nær tilbakeløp og oppvarming ble fortsatt i ca 15 timer Metanol (200 ml) ble tilsatt reaksjonsblandingen Den resulterende klare oppløsningen ble inndampet i vakuum og deretter inndampet med ytterligere porsjoner av metanol for å gi 3-hydroksymetyl-2-metylfenol (30,3 g, 99%)

2B Fremstilling av (3-hydroksymetyl-2-metylfenoksy) eddiksyre ferf-butylester

7er/-butylbromacetat (75 g, 385 mmol) ble tilsatt ul en oppløsning/suspensjon av 3-hydroksymetyl-2-metylfenol (46,6 g, 337 mmol) og finpulvensert kaliumkarbonat (60 g) i aceton (500 ml) Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ca 40 timer eller innUl reaksjonen var fullført De faste stoffene ble filtrert, og den flytende resten ble inndampet Rensing av resten ved silikagelkromatografi, under eluenng med aceton/heksan ga (3-hydroksymetyl-2-metylfenoksy) eddiksyre /erf-butylester som en blek gul olje (80,1 g, 96%)

2C Fremstilling av {3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]-2-metyIfenoksy} eddiksyre

En oppløsning av (3-hydroksymetyl-2-metylfenoksy) eddiksyre /er/-butylester (80,1 g, 318 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (400 ml) ble avkjølt til -50°C og behandlet med litiumdiisopropylamid (325 mmol) nyfremstilt fra diisopropylamin (49 ml) og 2,5M n-butyllitium (130 ml) i tetrahydrofuran (100 ml) Etter ca 10 minutter ved -50°C ble det tilsatt en oppløsning av difenylkarbamylklond (80,8 g, 350 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) Hele reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og deretter tillatt å oppvarmes til romtemperatur i løpet av et tidsrom på 3 timer Oppløsning ble inndampet i vakuum, helt i fortynnet saltsyre og ekstrahert med dietyleter Det organiske laget ble tørket over saltvannsoppløsmng, inndampet og renset i silikagelkromatografi, ved eluenng med aceton/heksan (15-^13) for å gi {3-[(difenylkarbamoyloksy)-metyl]-2-metylfenoksy} eddiksyre terf-butylester som et hvitt faststoff (104,1 g, 73%)

{3-[(difenylkarbamoyIoksy)metyl]-2-metylfenoksy} eddiksyre rer/-butylester (104,1 g, 233 mmol) og litiumhydroksid (10,3 g, 245 mmol) ble oppløst i en blanding av vann (100 ml), metanol (300 ml) og tetrahydrofuran (300 ml) Blandingen ble fast, men ble igjen flytende med oppvarming til tilbakeløpstemperatur Den klare oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i ca 16 timer, og inndampet i vakuum Resten ble helt i fortynnet saltsyre og ekstrahert med diklormetan Inndampning av oppløsningsmiddelet og rekrystalhsasjon av resten fra heksan/aceton ga {3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]-2-metylfenoksy} eddiksyre som beige-hvite korn (87,0 g, 95%), sm p 180,1-180,7°C Analyse for C23H21NOS Beregn C, 70,58, H, 5,41, N, 3,58 Funnet C, 70,51, H, 5,37, N, 3,76

Eksempel 3

3 A Det gås frem som beskrevet 1 eksempel 2, men 3-hydroksy-2-metylbenzosyre 1 eksempel 2A erstattes med andre forbindelser av formel IA hvor det gås frem tilsvarende, følgende forbindelser av formel I ble fremstilt

{2,6-dimetyl 3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre, sm p 177,6-178,1°C 'HNMR 2,21 (s, 3H), 2,27 (s, 3H, 4,62 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 10H) <13>C NMR 1 l,83(q), 19,25 (q), 62,53(t), 65,67(t), 112,19(d), 126,14(d), 126,90(d), 128,02(d), 128,07(d), 128,88(d), 131,96(s), 142,51 (s), 153,88(s), 154,79(s), 172,66(s) Analyse for C24H23NO5+0,lH2O Beregn C, 70,78, H, 5,74, N, 3,44 Funnet C, 70,52, H, 5,67, N, 3,52

{2-brom-3-[(difenylkarbamoyloksy)rnetyl]fenoksy} eddiksyre, smp 188,2-189,0°C Analyse for C2oHi8BrN05 Beregn C, 57,91, H, 3,98, N, 3,07 Funnet C, 57,91, H, 3,98, N, 3,13

{3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]-2-fenylfenoksy} eddiksyre, sm p 181,0-181,5°C Analyse for C28H23NOs Beregn C, 74,16, H, 5,11, N, 3,09 Funnet C, 73,84, H, 5,15, N, 3,19

{3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]-2-etylfenoksy} eddiksyre, sm p 160,9-161,7°C

'H NMR 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,57 (q, J=7,4,2H), 4,69 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,79 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,9,1H), 7,30 (rn, 10H), 12,98 (bs, 1H) ,<3>CNMR 13,79(q), 18,58(t), 64,60(t), 64,92(t), lll,27(d), 121,35(d), 126,28(d), 127,07(d), 128,91(d), 130,80(s), 134,65(s), 142,26(s), 153,74(s), 155,45(s), 170,19(s) Analyse for C24H23N05 Beregn C, 71,10, H, 5,72, N, 3,45 Funnet C, 70,98, H, 5,71, N, 3,61

{3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]-2-propylfenoksy} eddiksyre, smp 51,0-54,0°C

'H NMR 0,858(t, J=7,4 Hz, 3H), 1,41 (sekstett, J=7,4 Hz, 2H), 2,56(t, J=7,7 Hz, 2H), 4,33(s, 2H), 5,17(s, 2H), 6,76(t, J=8,8 Hz, 2H), 7,02(t, J=8,0 Hz, 1H), 7,29(m, 10H) 13C NMR 14,44(q), 22,33(t), 27,58(t), 65,18(t), 66,50(t), 11 l,49(d), 120,71(d), 126,12(d), 126,31(d), 127,12(d), 128,97(d), 129,29(s), 134,64(s), 142,34(s), 153,84(s), 156,43(s), 170,43(s) Analyse for C2SH25NOs 0,55H2O Beregn C, 69,83, H, 6,12, N, 3,39 Funnet C, 69,93, H, 6,13, N, 3,26

{3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl-2-isopropylfenoksy} eddiksyre terr-butylaminsalt 80,49 g, 58,4%), sm p 173,7 182,2°C 'H NMR 8 (ppm) 1,19 (s, 3H), 1,21 (s, 9H), 3,05 (septett, J=6,8 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,72 (d, .7=7,6 Hz, 1H), 6,74 (d, .7=8,4 Hz, 1H), 6,98 (tr, .7=7,9 Hz, 1H), 7,29 (m, 10H), 8,33 (br s, 3H), <13>C NMR 8 (ppm) 20,50 (q), 27,41 (q), 28,06 (d), 50,13 (s), 66,32 (t), 67,89 (t), 113,09 (d), 121,59 (d), 126,02 (d), 126,34 (d), 127,23 (d), 129,00 (d), 133,49 (s), 134,37 (s), 142,39 (s), 153,84 (s), 158,15 (s), 171,13 (s) Analyse for C^H^NOs^HnN Beregn C, 70,71, H, 7,37, N, 5,69 Funnet C, 70,75, H, 7,39, N, 5,84

3B En oppløsning av 3-hydroksyftalsyreanhydnd (0,77 g, 4,7 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (15 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp med boran-tetrahydrofurankompleks (20 ml) 118 timer Den resulterende suspensjonen ble avkjølt og dekomponert med overskudd metanol (gassutvikling), og oppløsmngsmidlene ble fjernet under vakuum Resten ble inndampet med metanol for å gi (2,3-bis-hydroksymetyl)fenol som et hvitt faststoff (0,72 g,

98%) Deretter ble det gått frem som i eksempel 2, men 3-hydroksymetyl-2-metyIfenol i eksempel 2B ble erstattet med (2,3-bis-hydroksymetyl)fenol og det ble gått frem tilsvarende eksempel 2C, idet den følgende forbindelse av formel I ble fremstilt

{3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]-2-hydroksymetylfenoksy} eddiksyre, sm p 137,2-137,9°C Analyse for C23H2iN06 Beregn C, 67,81, H, 5,20, N, 3,44 Funnet C, 67,81, H, 5,24, N, 3,57

3C Det ble gått frem som beskrevet i eksempel 2, men difenylkarbamylklond i eksempel 2C ble erstattet med N-fenyl-N-pyridin-3-<y>lkarbam<y>lklond eller N-sykloheksyl-N-fenylkarbamylklond og det ble gått frem tilsvarende, idet følgende forbindelser av formel I ble fremstilt

{2-metyl-3-[(fenylpyndin-3-ylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre, sm p 180,1-180,7°C Analyse for C22H20N2O5 0,35H2O Beregn C, 66,27, H, 5,23, N, 7,03 Funnet C, 66,41, H, 5,36, N, 6,76

{3-[(sykloheksylfenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre, sm p 175,5-176,2°C, 'H NMR 0,90 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), <13>C NMR 11,04 (q), 25,28 (t), 25,83 (t), 31,96 (t), 56,85 (d), 65,37 (t), 65,73 (t), 111,23 (d), 121,60 (d), 125,90 (s), 125,98 (d), 127,45 (d), 128,61 (d), 130,05 (d), 136,45 (s), 138,20 (s), 156,20 (s), 171,21 (s) Analyse for C23H27NO5 Beregn C, 69,50, H, 6,85, N, 3,52 Funnet C, 69,36, H, 6,85, N, 3,70

Eksempel 4

{3 -[(difenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre

4A Fremstilling av (3-formylfenoksy) eddiksyre metylester

Pulverisert kaliumkarbonat (5 g) ble tilsatt en oppløsning av 3-hydroksybenzaldehyd (3,1 g, 25 mmol) og metylbromacetat (4,6 g, 30 mmol) oppløst 1 aceton (40 ml), og blandingen ble omrørt under tilbakeløp 14 timer Reaksjonsblandingen ble deretter helt 1 overskudd vann, ekstrahert med diklorometan og inndampet Den resulterende gule oljen ble destillert på kulerør (1 mmHg, 150°C) for å gi (3-formylfenoksy) eddiksyre metylester som en fargeløs olje (4,53 g, 93%)

4B Fremstilling av (3-hydroksymetylfenoksy) eddiksyre metylester

En oppløsning av natriumborhydnd (1 g) oppløst i vann (10 ml) ble raskt tilsatt til en oppløsmng av (3-formylfenoksy) eddiksyre metylester (4,53 g) oppløst i metanol (50

ml) Etter ca 10 minutter ble den restulterende klare oppløsmngen surgjort med overskudd 10% vandig saltsyre, helt i vann, ekstrahert med diklorometan, og oppløsmngsmidlene ble fordampet Kromatografi over silikagel, ved eluenng med 5% aceton/diklorometan ga (3-hydroksymetylfenoksy) eddiksyre metylester som en fargeløs olje (2,51 g, 55%)

4C Fremstilling av {3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre

(3-hydroksymetylfenoksy) eddiksyre metylester (400 mg, 2 mmol) og difenylkarbamylklond (580 mg, 2,5 mmol) ble kombinert i pyridin (2 ml) Den resulterende gule oppløsningen ble tillatt å stå 110 dager under nitrogen Blandingen ble deretter helt i vann, ekstrahert med diklorometan og inndampet Rensing av resten med silikagelkromatografi, ved eluenng med 5% aceton/diklorometan, ga {3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre metylester som et fargeløst faststoff (575 mg, 73%)

{3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre metylester ble hydrolyser! ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2C for å gi {3-[(difenylkarbamoyloksy)metyl]fenoksy} eddiksyre som et hvitt faststoff (353 mg, 65%), sm p 142,2-143,8°C,

'HNMR 4,63 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,30 (m, 11H), 12,80 (bs, 1H) Analyse for C22H19NO5 Beregn C, 70,02, H, 5,07, N, 3,71 Funnet C, 70,06, H, 5,07, N, 3,89

Eksempel 5

{3-[(l-difenylkarbamoyloksy)etyl]-2-metylfenoksy} eddiksyre

5A Fremstilling av (3-formyl-2-metylfenoksy) eddiksyre te/7-butylester

(3-hydroksymetyl-2-metylfenoksy) eddiksyre terf-butylester ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten beskrevet av Marx, M og Tidwell, T, J Org Chem , 1984,49, 788-793

Oksalylklond (0,46 ml, 5,25 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsmng av dimetylsulfoksid (0,88 ml, 12,50 mmol) oppløst 1 diklormetan (40 ml) Blandingen ble avkjølt til -78°C og tillatt å omrøres 11 time En oppløsning av (3-hydroksymetyl-2-metylfenoksy) eddiksyre te/7-butylester (1,26 g, 5,00 mmol) 1 diklormetan ble tilsatt ved hjelp av kanyle 1 reaksjonsblandingen og ble omrørt ved -78°C 1 ytterligere 1 time Trietylamin (3,49 ml, 25 mmol) ble tilsatt Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur, helt i vann og lagene ble separert Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med diklormetan De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 2N saltsyre og mettet natnumbikarbonat, tørket over vannfntt natriumsulfat og konsentrert i vakuum Rensing ved sihkagelkromatografi, ved eluenng med heksan/aceton, ga (3-formyl-2-metyl-fenoksy) eddiksyre tør/-butylester som et svakt gult krystallinsk faststoff (1,07 g, 85,9%)

5B Fremstilling av [3-(l-hydroksyetyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre tø/7-butylester

(3-formyl-2-metylfenoksy) eddiksyre terr-butylester (0,94 g, 3,75 mmol) ble oppløst i nydestillert tetrahydrofuran og avkjølt til -78°C Metylmagnesiumklond (2,62 ml, 7,88 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble tillatt å omrøres ved -78°C 12 timer Blandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur, omrørt i ytterligere 6 timer, deretter forsiktig "slukket" med vann og ekstrahert med etylacetat De organiske ekstraktene ble tørket over vannfntt natriumsulfat og konsentrert i vakuum Rensing ved sihkagelkromatografi, ved eluenng med heksan/aceton, ga [3-(l-hydroksyetyl)-2-metylfenoksy) eddiksyre terr-butylester som en klar olje (594 mg, 59,5%)

5C Fremstilling av [3-(l-difenylkarbamoyloksy)etyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre

[3-(l-hydroksyetyl)-2-metylfenoksy) eddiksyre /ert-butylester (553 mg, 2,00 mmol) og difenylkarbamylklond (695 mg, 3,00 mmol) ble oppløst i nydestillert teti^ydrofuran (30 ml) og avkjølt til -78°C Litiumdiisopropylamid (1,20 ml, 2,40 mmol) ble tilsatt dråpevis Blandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur og omrørt over natten, "stoppet" med dietyleter, og lagene ble separert Det organiske laget ble tørket over vannfntt natnumsulfat og konsentrert i vakuum Rensing ved sihkagelkromatografi, under eluenng med heksan/aceton (9 1) ga [3-(l-difenylkarbamoyloksy)etyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre terf-butylester som en klar olje (411 mg, 44,5%)

[3-(l-difenylkarbamoyloksy)etyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre tø/7-butylester (346 mg, 0,75 mmol) ble oppløst i metanol (25 ml) og vann (10 ml) En vandig oppløsmng av htiumhydroksid (69 mg, 1,65 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble fortynnet med vann og vasket med dietyleter Det vandige laget ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med diklormetan Det organiske ekstraktet ble tørket over vannfntt natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi [3-(l-difenylkarbamoyloksy)etyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre som et klart skum (293 mg, 96,4%), sm p 57,0-69,0°C, <]>HNMR 1,35 (d, J=6,5 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 5,96 (q, J=6,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,74 (d,

J=8,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,39 (m, 4H), 12,99 (br s, 1H), 13C NMR 9,56 (q), 20,44 (q), 63,82 (t), 69,83 (d), 109,33 (d), 116,41 (d), 121,56 (s), 125,20 (d), 125,28 (d), 125,99 (d), 127,87 (d), 140,33 (s), 141,21 (s), 154,46 (s), 169,16 (s) Analyse for C22H18CINO5 0,14CH2C12 Beregn C, 69,47, H, 5,62, N, 3,36 Funnet C, 69,41, H, 5,62, N, 3,78

Eksempel 6

Trans- [3 -(3 -difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre

6A Fremstilling av fra/w-3-(3-hydroksyfenyl) akrylsyre metylester

En oppløsning av tnmetylfosfonoaceat (9,94 ml, 61,4 mmol), litiumklorid (2,60 g, 12,2 mmol) og 1,8-diazabisyklo[5 4 0]undec-7-ene (DBU) (15,92 ml, 106,5 mmol) 1 acetonitnl (80 ml) ved romtemperatur under en nitrogen atmosfære ble omrørt ved romtemperatur 130 minutter 3-hydroksybenzaldehyld (5,00 g, 40,9 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 ytterligere 3 timer Vann ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat, ga trans- 3-( 3-hydroksyfenyl) akrylsyre metylester som et hvitt faststoff (6,30 g, 86%)

6B Fremstilling av /ra/w-3-(3-hydroksypropenyl)fenol

Litium n-butyldiisobutylaluminiumhydrid ble fremstilt in situ ved tilsetning av 1,0M diisobutylaluminiumhydnd (DIBAL-H) 1 toluen (16,8 ml, 16,8 mmol) til en opp-løsning av 2,5M n-butylhuum 1 heksan (6,73 ml, 16,8 mmol) ved -5°C under en arg-onatmosfære Tetrahydrofuran (70 ml) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt Ul -78°C En oppløsning av fr£Jwy-3-(3-hydroksyfenyl) akrylsyre metylester (1,0 g, 5,61 mmol) 1 tetrahydrofuran (70 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen 1 løpet av 15 minutter, og den kombinerte oppløsningen ble tillatt å nå -20°C og ble omrørt 1 3 timer Blandingen ble avkjølt til -78°C og natriumsulfatdekahydrat (6 g) ble tilsatt, etterfulgt av mettet ammoniumklorid (150 ml) og konsentrert saltsyre (pH 2-3) Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket natnumsulfat, og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat, ga ren /ra«s-3-(3-hydroksypropenyl)fenol som et klart krystallinsk faststoff (0,58 g, 68%) 6C Fremstilling av //røi<y->[3-(3-hydroksypropenyl)fenoksy] eddiksyre /err-butylester

En oppløsmng av /erf-butylbromacetat (0,60 ml, 4,03 mmol) og kaliumkarbonat (1,12 g, 8,06 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av /rø/js-3-(3-hydroksypropenyi)fenol (0,58 g, 3,84 mmol) i aceton (15 ml) ved romtemperatur under en nitrogen atmosfære og ble omrørt i ca 20 timer Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat, ga ren trans-[ 3-( 3-hydroksypropenyl)fenoksy] eddiksyre /er/-butylester som en klar olje (0,987 g, 97%)

6D Fremstilling av /rflns-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre

En oppløsmng av /r<j/is-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre ferr-butylester (0,50 g, 1,89 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt til en oppløsmng av 2,0M litiumdiisopropylamid i heptan/tetrahydrofuran/etylbenzen (1,04 ml, 2,08 mmol) og difenylkarbamylklorid (0,46 g, 198 mmol) ved -78°C under en argon atmosfære Blandingen ble tillatt å nå 0-5°C og ble holdt ved denne temperaturen 116 timer Mettet ammoniumklorid ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med diklorometan Ekstraktet ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat (7 3) ga rent trans-\ 3~

(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre tert- butylester som et hvitt krystallinsk faststoff (0,56 g, 65%)

1,0M litiumhydroksid (1,46 ml, 1,46 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av trans-\ 3~

(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre fer/-butylester (0,56 g, 1,22 mmol) i metanol (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) ved romtemperatur under en nitrogen atmosfære Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 13 timer Oppløsningsmiddelet ble avdampet, vann ble tilsatt etterfulgt av 2N saltsyre til pH 1-2, og produktet ble ekstrahert med etylacetat Ekstraktet ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet Rekrystalhsasjon i dietyleter ga /ran.<y->[3-(3-difenyl-karbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre som et hvitt krystallinsk faststoff (0,38 g, 78%), smp 112,4-113,7°C

Eksempel 7

rra/u-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre

7A Fremstilling av frø/w-3-(3-hydroksy-2-metylfenyl) akrylsyre etylester

Etylakrylat (1,16 ml, 10,7 mmol), palladiumacetat (60,1 mg, 0,27 mmol), tn-o-tolylfosfin (160 mg, 0,54 mmol) og tnetylamin (1,62 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-brom-2-metylfenol (1 g, 5,35 mmol) i acetonitnl (2,5 ml) under en nitrogen atmosfære Blandingen ble oppvarmet ved 82°C i 16 timer og avkjølt IN saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat Ekstraktet ble vasket med vann og saltvanns-oppløsning, tørket under natriumsulfat, og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat ga fr<ww-3-(3-hydroksy-2-metylfenyl) akrylsyre etylester som en klar olje (480 mg, 43,5%)

7B Fremstilling av /raAU-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre

Det ble gått frem som beskrevet i eksempel 6, men frans-3-(3-hydroksyfenyl) akrylsyre metylester i eksempel 6B ble erstattet med /ra«j-3-(3-hydroksy-2-metylfenyl) akrylsyre etylester, og det ble gått frem tilsvarende i eksempel 6C idet trans-[ 3-( 3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre ble fremstilt som et hvitt faststoff (141 mg, 89%), sm p 118,0-118,6°C

Eksempel 8

Cw-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre

8A Fremstilling av (3-brom-2-metylfenoksy) eddiksyre te/7-butylester

7/er/-butylbromacetat (1,08 ml, 7,27 mmol) og kaliumkarbonat (2,01 g, 14,55 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-brom-2-metylfenol (1,29 g, 6,92 mmol) i aceton (17 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer under nitrogen atmosfære Blandingen ble filtert, og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi (3-brom-2-metyl-fenoksy) eddiksyre fért-butylester som en blek gul olje (2,12 g, 100%)

8B Fremstilling av [3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre tert-butylester

Tetrakis(tnfenylfosfin) palladium(O) (0,41 g, 0,35 mmol) og propargylalkohol (0,83 ml, 14,3 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (3-brom-2-metylfenoksy) eddiksyre tert-butylester (2,13 g, 7,08 mmol) i pyrrohdin (21 ml) under en argon atmosfære ved romtemperatur Blandingen ble oppvarmet til 75-80°C 12,5 timer Overskuddet av mettet ammoniumklond ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med dietyleter Ekstraktet ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over natnumsulfat og konsentrert til tørrhet

Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat ga [3-(3-hydroksy-prop-l-ynyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre tør/-butylester som en olje (0,38 g, 19,5%)

8C Fremstilling av [3-(3-difenylkarbamoyloksyprop-l-ynyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre ter/-butylester

2,0M litiumdiisopropylamid i toluen/heptan/etylbenzen (0,77 ml, 1,54 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av [3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre terf-butylester (370 mg, 1,34 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) ved -78°C under en argon atmosfære Blandingen ble omrørt 110 minutter og fast difenylkarbamoylklorid (310 mg, 1,34 mmol) ble tilsatt Blandingen ble tillatt å nå 0-5°C og ble omrørt 116 timer Mettet ammoniumklond ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat Ekstraktet ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat, ga [3-(3-difenyl-karbamoyloksyprop-l-ynyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre terf-butylester som en fargeløs olje

(220 mg, 35%)

8D Fremstilling av c«-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre

Kinolin (22 ul) og en Lindlar-katalysator (22 mg) ble tilsatt til en oppløsning av [3-(3-difenylkarbamoyloksyprop-l-ynyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre tørr-butylester (215 mg, 0,46 mmol) i metanol (2 ml) under en nitrogen atmosfære Blandingen ble omrørt i 35 minutter i en ballong fylt med hydrogen Blandingen ble filtert og filtratet ble bragt til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat (92,5 7,5) ga cw-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre ferf-butylester som en fargeløs olje (150 mg, 69,4%)

Litiumhydroksidmonohydrat (13 mg, 0,31 mmol) ble tilsatt til en omrørt opp-løsmng av cw-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre tert-butylester (144 mg, 0,30 mmol) i tetrahydrofuran (1,4 ml), metanol (0,31 ml) og vann (0,3 ml) ved romtemperatur under nitrogen Blandingen ble omrørt 14 timer ved romtemperatur, IN saltsyre ble tilsatt til pH 1-2, etterfulgt av vann, og ekstrahert med etylacetat Ekstraktet ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over natnumsulfat, og konsentrert til tørrhet Krystallisasjon fra diklorometan/heksaner ga c«-[3-(3-difenylkarbamoyloksy-propenyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre som et hvitt faststoff (141 mg, 89%), sm p 133,4-135,5°C

Eksempel 9

Oj,-[3-(3-difenylkarbamoyloksvpropenyl)fenoksy] eddiksyre

9A Fremstilling av (3-bromfenoksy) eddiksyre /er/-butylester

Terr-butylbromacetat (1,88 ml, 12,69 mmol) og kaliumkarbonat (3,5 g, 25,38 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-bromfenol (2,09 g, 12,08 mmol) i aceton (30 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer under en nitrogen atmosfære Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi (3-bromfenoksy) eddiksyre tørf-butylester som en fargeløs olje (3,53 g, 100%)

9B Fremstilling av [3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)fenoksy] eddiksyre /er/-butylester

Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,66 g, 0,57 mmol) og propargylalkohol (1,34 ml, 22,97 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (3-bromfenoksy) eddiksyre /er/-butylester (3,3 g, 11,49 mmol) i pyrrohdin (35 ml) under en argon atmosfære ved romtemperatur Blandingen ble oppvarmet til 75-80°C 12,5 timer Overskudd mettet ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med dietyleter Ekstraktet ble vasket med saltvanns-oppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat, ga [3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)fenoksy] eddiksyre fer/-butylester som en blek gul olje (1,93 g, 64%)

9C Fremstilling av cw-[3-(3-hydroksypropenyl)fenoksy] eddiksyre tørf-butylester

Kinohn (54 ul) og Lindlar-katalysator (54 mg) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av [3-(3-hydroksprop-l-ynyl)fenoksy] eddiksyre fer/-butylester (547 mg, 209 mmol) i metanol (4,3 ml) under en nitrogen atmosfære Blandingen ble omrørt 11 time i en ballong fylt med hydrogen, filtrert og filtratet ble bragt til tørrhet Resten ble renset ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat, oppløst i dietyleter og vasket med 2N saltsyre (10 ml) og 10% natriumbikarboat, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi m-[3-(3-hydroksypropenyl)fenoksy] eddiksyre terf-butylester som en fargeløs olje (420 mg, 76%)

9D Fremstilling av cw-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre

2,0M litiumdusopropylamid i en oppløsning av tetrahydrofuran/heptan/etylbenzen (0,9 ml, 1,8 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsmng av cu-[3-(3-hydroksypropenyl)-fenoksy] eddiksyre /erf-butylester (421 mg, 1,56 mmol) i tetrahydrofuran (4,5 ml) ved

-78°C under en argon atmosfære Blandingen ble omrørt 110 minutter og det faste difenylkarbamoylklondet (361 mg, 1,56 mmol) ble tilsatt Blandingen ble tillatt å nå 0-5°C og ble omrørt 116 timer Mettet ammoniumklorid ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat (9 1) ga c(j-[3-(3-difenyl-karbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre tert-butylester (433 mg, 60,4%)

Litiumhydroksidmonohydrat (48,2 mg, 1,15 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av c/j-[3-(3-hydroksypropenyl)fenoksy] eddiksyre terf-butylester (421 mg, 1,04 mmol) i tetrahydrofuran (4,9 ml), metanol (1,3 ml) og vann (1,2 ml) ved romtemperatur under nitrogen og ble omrørt 14 timer ved romtemperatur IN saltsyre ble tilsatt til pH 1-2, etterfulgt av vann Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over natnumsulfat og konsentrert til tørrhet Den resulterende oljen ble oppløst i dietyleter (3,5 ml) og /er/-butylamin (94 ul) ble tilsatt Den resulterende suspensjonen ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med dietyleter for å oppnå /er/-butylammsaltet av c;s-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre (360 mg, 82,5%), sm p 132,5-135°C

Eksempel 10

10A Det ble gått frem som beskrevet i enten eksempel 8 eller eksempel 9, men eventuelt ble tn-brom-2-metylfenol i eksempel 8A eller 3-bromfenol i eksempel 9A erstattet med andre forbindelser av formel lc, eller under erstatning av terr-butylbromacetat med andre forbindelser av formel 3, eller under erstatning av propargylalkohol med andre alkynylalkoholer, og det ble gått frem tilsvarende, idet følgende forbindelser av formel I ble fremstilt

c«-[3-(4-difenylkarbamoyloksybut-1 -enyl)fenoksy] eddiksyre terf-butylaminsalt, smp 112,5-112,8°C,

cw-[3-(5-difenylkarbamoyloksypent-1 -enyl)fenoksy] eddiksyre tørz-butylaminsalt, analyse for C26H25NO5 beregn C, 71,41, H, 7,19, N, 5,55 Funnet C, 71,02, H, 7,12, N, 5,54,

cis-[3-(6-difenylkarbamoyloksyheks-l -enyl)fenoksy] eddiksyre terf-butylaminsalt, smp 87,0-88,5°C,

1

cis-4-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] smørsyre /e/7-butylaminsalt, smp 102-106°C,og

c/j-3-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] pentansyre, sm p 56,3-56,7°C

10B Det ble gått frem som i enten eksempel 8 eller eksempel 9, men eventuelt ble 3-brom-2-metylfenol i eksempel 8A eller 3-bromfenol i eksempel 9A erstattet med andre forbindelser av formel lc, og under erstatning av difenylkarbamylklond med andre forbindelser av formel 5, og det ble gått frem tilsvarende, idet følgende forbindelser av formel I ble fremstilt

cis-{ 3-[3 -(metylfenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre te/7-butylaminsalt, sm p 152,3-154,2°C, og

cis-{3-[3-(benzylfenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre tørf-butylaminsalt, smp 107,0-108,5°C

Eksempel 11

[3-(3-difenylkarbamoyloksypropyl)fenyl] eddiksyre

11A Fremstilling av 3-(3-hydroksyfenyl) propionsyre metylester

10% palladium på karbon (0,31 g) ble tilsatt til en oppløsning av trans- 3-( 3-hydroksyfenyl) akrylsyre metylester (31,0 g, 17,4 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 6A) i etylacetat (30 ml) ved romtemperatur under en nitrogen atmosfære Blandingen ble hydrogenen under et ballongtrykk 14 timer Katalysatoren ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til tørrhet Rå 3-(3-hydroksyfenyl) propionsyre metylester (3,16 g) ble anvendt direkte i det neste trinnet

11B Fremstilling av 3-(3-hydroksypropyl)fenol

1,0M litiumalumimumhydnd i tetrahydrofuran (35,07 ml, 35,07 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(3-hydroksyfenyl) propionsyre metylester (3,16 g, 17,5 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0-5°C under en argon atmosfære Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 16 timer, og natnumsulfatdekahydrat (15 g) ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av avkjøling til 0-5°C og en dråpevis tilsetning av vann (ca 10 ml) og konsentrert saltsyre til pH 2-3 Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktet ble vasket med vann, salt-vannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi ved eluenng med heksan/etylacetat ga 3-(3-hydroksypropyl) fenol som en klar olje (2,34 g, 88%)

11C Fremstilling av [3-(3-hydroksypropyl)fenoksy] eddiksyre tør/-butylester

rerz-butylbromacetat (2,39 ml, 16,2 mmol) og kaliumkarbonat (4,47 g, 32,3 mmol) ble tilsatt til en oppløsmng av 3-(3-hydroksypropyl) fenol (2,34 g, 15,4 mmol) i aceton Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca 20 timer, filtrert og ekstraktet ble konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi ved eluenng med heksan/etylacetat ga 3-(3-hydroksypropyl)-fenoksy] eddiksyre /err-butylester som en klar olje (3,65 g, 89%)

1 ID Fremstilling av [3-(3-difenylkarbamoyloksypropyl)fenyl] eddiksyre

En oppløsning av 2,0M litiumdnsopropylamid (7,57 ml, 15,1 mmol) og en opp-løsning av difenylkarbamylklond (3,35 g, 14,5 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(3-hydroksypropyl)-fenoksy] eddiksyre terf-butylester i tetrahydrofuran (40 ml) Blandingen ble tillatt å nå 0-5°C og ble holdt ved denne temperaturen 116 timer Mettet ammoniumklond ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan Det organiske laget ble tørket over saltvannsoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet Rensing ved sihkagelkromatografi, ved eluenng med aceton/heksan (7 3) ga [3-(3-difenylkarbamoyIoksypropyl)fenyl] eddiksyre tert-butylester som en gul olje (3,88 g, 61%) Etterfølgende hydrolyse av esteren og rekrystallisasjon ga [3-(3-difenylkarbamoyloksypropyl)fenyl] eddiksyre som et hvitt krystallinsk faststoff (0,47 g, 54%), sm p 133,7-134,6°C

Eksempel 12

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 11, men ved å erstatte trans- 3-( 3-hydroksyfenyl) akrylsyre metylester i eksempel 1 IA med andre forbindelser av formel 6 og gå frem tilsvarende ble følgende forbindelser av formel I fremstilt [3-(2-difenylkarbamoyloksyetyl)fenyl] eddiksyre, sm p 123,0-123,3°C, [3-(4-difenylkarbamoyloksybutyl)fenyI] eddiksyre, sm p 117,8-119,6°C, [3-(5-difenylkarbamoyloksypentyl)fenyl] eddiksyre, sm p 128,1-128,7°C, [3-(6-difenylkarbamoyloksyheksyl)fenyl] eddiksyre, smp 99,8-101,7°C,

[3-(3-difenylkarbamoyloksypropyl)-2-metylfenyl] eddiksyre, sm p 128,7-129,2°C, og

[3-(3-difenylkarbamoyloksypropyl)-2-metylfenyl] pentansyre, sm p 81,5-81,9°C

Eksempel 13

c js- 3 - [3 -(3 -difeny Ikarbamoy loksypropeny l)fenyl] propionsyre

13A Fremstilling av 3-(3-bromfenyl) akrylsyre tørf-butylester

En oppløsning av /erf-butyldietylfosfonacetat (2,86 ml, 12,2 mmol), htiumklond (0,52 g, 12,2 mmol) og l,8-diazabisyklo[5 4 0]undec-7-ene (DBU) (1,57 ml, 10,54 mmol) i acetonitnl (25 ml) ved romtemperatur under en nitrogen atmosfære ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter 3-brombenzaldehyd (0,95 ml, 10,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer Vann ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat ga 3-(3-brom-fenyl) akrylsyre tør/-butylester som en klar olje (2,24 g, 97%)

13B Fremstilling av 3-(3-bromfenyl) propionsyre /erf-butylester

Platina(IV)oksid (0,002 g, 0,032 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(3-brom-fenyl) akrylsyre tørf-butylester (2,24 g, 7,90 mmol) i metanol (7 ml) og tetrahydrofuran (1 ml) ved romtemperatur under en nitrogen atmosfære Blandingen ble hydrogenert under et ballongtrykk 110 timer Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi ved eluenng med heksan/etylacetat ga 3-(3-bromfenyl) propionsyre tørf-butylester som en klar olje (1,32 g, 58%)

13C Fremstilling av 3-[3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)fenyl] propionsyre ferf-butylester

Tetrakis(tnfenylfosfin)palladium(0) (0,41 g, 0,14 mmol), kobber (I) iodid (0,5 g, 0,25 mmol) og propargylalkohol (0,29 ml, 4,91 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(3-bromfenyl) propionsyre /er/-butylester (2,13 g, 7,08 mmol) i pyrrolidin (8 ml) under en argon atmosfære ved romtemperatur Blandingen ble oppvarmet til 75-80°C 15 timer Etter avkjøling til romtemperatur ble mettet ammoniumklorid tilsatt og blandingen ble ekstrahert med dietyleter Ekstraktet ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/ etylacetat (85 15) ga 3-[3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)fenyl] propionsyre tø/7-butylester som en gul olje (0,21 g, 33%) 13D Fremstilling av c/s-3-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenyl] propionsyre

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 8, men ved å erstatte 3-[3-(3-hydroksy-prop-l-ynyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre tørf-butylester i eksempel 8C med [3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)fenyl] propionsyre terf-butylester, og gå frem tilsvarende eksempel 8D ble det oppnådd cw-3-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyI)fenyl] propionsyre som en klar olje (0,14 g, 75%) Krystallisasjon fra dietyleter med /er/-butylamin ga cw-3-[3-(3-difenylcarbamoyloksypropenyl)fenyl] propionsyre ter/-butylaminsalt (570 g, 75%), sm p 131,8-132,4°C

Eksempel 14

14A Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 13, men erstatte 3-brombenzaldehyd med 3-bromfenyleddiksyre, ved å erstatt propargylalkohol med en annen alkynylalkohol, og ved å gå frem tilsvarende ble følgende forbindelse av formel Ia fremstilt

c«-[3-(4-difenylkarbamoyloksybut-l -enyl)fenyl] eddiksyre /erf-butylaminsalt, smp 151,2-153,1°C

14B Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 13, men erstatte 1,3-dibrombenzen med 3-jodbenzosyre i eksempel 13A, og eventuelt erstatte propargylalkohol med andre alkynylalkoholer, og ved å gå frem tilsvarende ble følgende forbindelser av formel Ia fremstilt cw-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenyl] benzosyre, smp 137,5-137,8°C,

cw-3-(4-difenylkarbamoyloksybut-l-enyl) benzosyre tørr-butylaminsalt, sm p 172,8-176,8°C,

cw-3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl) benzosyre /er/-butylaminsalt, sm p 180,5-184,0°C

14C Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 13, men ved å erstatte 3-brombenzaldehyd med 3-bromfenyleddiksyre, ved å erstatte propargylalkohol med en annen alkynylalkohol, ved hydrogenenng av karbon-karbon dobbeltbindingen inntil den tilsvarende mettede bindingen, og å gå frem tilsvarende ble følgende forbindelse av formel Ia fremstilt

[3-(3-difenylkarbamoyloksybutyl)fenyl] eddiksyre tert-butylaminsalt, sm p 112,3-113,1°C

Eksempel 15

Cis-4-[3-(3-difenylkarbamoyIoksypropenyl)fenyl] smørsyre

15A Fremstilling av 4-(3-bromfenyl) smørsyre metylester

[9-borabisyklo[3 3 ljnonandimer] (13,4 ml, 6,68 mmol) (9-BBN dimer) ble tilsatt til en oppløsning av metyl-3-butenoat (0,71 ml, 6,68 mmol) i tetrahydrofuran (2,7 ml) ved 0-5°C under en argon atmosfære, og blandingen ble omrørt 14 timer N,N-dimetylform-amid (27 ml), palladium(II)klond, diklorometan (130 g, 0,16 mmol), 1,3-dibrombenzen (0,77 ml, 61,37 mmol) og kaliumfosfat (pulverisert, 1,5 g, 6,94 mmol) ble tilsatt Blandingen ble behandlet ved 50°C over natten Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med dietyleter Ekstraktet ble vasket med vann, saltvannsoppløsning og tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi, ved eluenng med heksan/etylacetat ga 4-(3-bromfenyl) smørsyre metylester som en klar olje (0,26 mg, 16%)

15B Fremstilling av 4-(3-bromfenyl) smørsyre tørf-butylester

N-butyllitium (4,43 ml, 11,08 mmol) ble tilsatt til en oppløsmng av 2-metyl-2-propanol (1,0 ml, 10,53 mmol) i tetrahydrofuran (21 ml) ved -10°C under en argon atmosfære, og blandingen ble omrørt 110 minutter En oppløsning av 4-(3-bromfenyl) smøresyre metylester (1,35 g, 5,27 mmol) i tetrahydrofuran (5,3 ml) ble tilsatt dråpevis ved

-10°C, og blandingen ble tillatt å nå romtemperatur og ble omrørt 116 timer Mettet ammoniumklorid ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet Rensing ved flashkromatografi ved eluenng med heksan/etylacetat (98 2) ga 4-(3-bromfenyl) smørsyre /er/-butylester som en gul olje

(74%)

15C Fremstilling av cw-4-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenyl] smørsyre

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 8, mer erstatte [3-(3-hydroksyprop-l-ynyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre tørf-butylester i eksempel 8C med 4-(3-bromfenyl) smørsyre terf-butylester, og gå frem tilsvarende ble det oppnådd cr<y->4-[3-(3-difenyl-karbamoyloksypropenyl)fenyl] smørsyre som en klar olje (0,14 g, 75%) Krystallisasjon fra dietyleter med tør/-butylamin ga cw-4-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenyl] smørsyre tørr-butylaminsalt, sm p 112,4-115,3°C

Eksempel 16

Preparat for oral administrering

Bestanddelene blandes og plasseres i kapsler inneholdende 100 mg hver, en kapsel tilsvarer tilnærmet en samlet daglig dose

Eksempel 17

Preparat for oral administrering

Bestanddelene kombineres og granuleres ved anvendelse av et oppløsningsmiddel så som metanol Formuleringen tørkes deretter og formes til tabletter (inneholdende ca 20 mg aktiv forbindelse) med en egnet tablettmaskin

Eksempel 18

Preparat for oral administrering

Bestanddelene blandes for å danne en suspensjon for oral administrering

Eksempel 19

Parenteralt preparat (IV)

Den aktive bestanddelen oppløses i en del av vannet for injeksjon En tilstrekkelig mengde natnumklorid tilsettes deretter under omrøring for å gjøre oppløsningen isoton Oppløsningen bringes til vekt med den gjenværende delen av vannet for injeksjon, filtreres gjennom et 0,2 um membranfilter og forpakkes under stenle betingelser

Eksempel 20

Suppositonepreparat

Bestanddelene smeltes sammen og blandes på et dampbad, og helles i former inneholdende totalt 2,5 g vekt

Eksempel 21

Topisk preparat

Alle bestanddelene, bortsett fra vann, kombineres og oppvarmes til ca 60°C under omrøring En tilstrekkelig mengde vann ved ca 60°C tilsettes deretter under kraftig omrøring for å emulgere bestanddelene, og deretter tilsettes vannet q s ca 100 g

Eksempel 22

Nesespraypreparater

Flere vandige suspensjoner inneholdende 0,025-0,5% aktiv forbindelse fremstilles som nesespraypreparater Preparatene inneholder eventuelt inaktive bestanddeler så som mikrokrystallinsk cellulose, natnumkarboksymetylcellulose, dekstrose og lignende Saltsyre kan tilsettes for å regulere pH Nesesprayformulenngene kan avleveres via en nesespray-utmålingspumpe som typisk avleverer 50-100 ul av formulenngen per betjening En typisk dosenng er 2-4 sprayer hver 4-12 time

Eksempel 23

IP-reseptor bindmgsanalyse

IP-reseptoraffiniteten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved å anvende en radiohgand fortrengningsanalyse under anvendelse av ovarieceller fra kinesisk hamster som uttrykker den rotte rekombinante IP-reseptoren Denne analysen er en modifikasjon av de veletablerte fremgangsmåtene ved anvendelse av [ H]iloprost som radiohgand

Ovarieceller fra kinesisk hamster som uttrykker den rotte rekombinante IP-reseptoren ble holdt i Hams F-12 medium med 10% fetalt bovinserum og 250 p,g/ml genetisin, under 5% karbondioksid ved 37°C Cellene ble høstet over is ved anvendelse av 2 mM EDTA i fosfatbufferet saltvannsoppløsning (kalsium/ magnesium-fritt, 4°C) og ble sentrifugert ved 500 x g Celletall ble bestemt og pelleten lagret ved -70°C

Pelletene ble opptint ved romtemperatur og deretter fortynnet i analysebufferen (20 mM Tns-HCl, 5mM magnesiumklond, pH 7,4) til den egnede konsentrasjonen og ble kort homogenisert Pellet suspensjonen ble tilsatt til analyserør inneholdende bufferen, forsøksforbindelse og radiohgand Analyserørene ble inkubert ved 25°C 11 time, renset tre ganger med iskald analysebuffer, og den bundede radioaktiviteten ble bestemt ved anvendelse av væskescintillasjonstelling

For hver forsøksforbindelse ble konsentrasjonen som gir 50% inhibisjon av binding (ICso) og Hill stigning bestemt ved å anvende ltterative kurvetilpasningsteknikker Inhibisjons-disosiasjonskonstanten (Ki) for hver forsøksforbindelse ble bestemt i henhold til fremgangsmåten ifølge Cheng og Prusoff (1973)

Et antall forbindelser ifølge oppfinnelsen ble bedømt og funnet å være aktive i denne analysen med et pKi-område fra ca 4,8 til ca 7,2

Eksempel 24

IP-reseptor agonistaktivitetsanalyse

IP-reseptor agomstvirkestyrken av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved å måle den agomst-formidlede sykliske AMP-akkumulenngen i en analyse ved anvendelse av ovarieceller fra kinesisk hamster som uttrykker den rotte rekombinante IP-reseptoren Sykliske AMP-mvåer ble bestemt ved anvendelse av en kommenselt tilgjengelig adrenylert syklase cAMP "Flashplate Assay" (New England Nuclear)

Ovarieceller fra kinesisk hamster som uttrykker den rotte rekombinante IP-reseptoren ble holdt i Hams blanding med 10% fetalt bovinserum og 250 ug/ml genitisin under 5% karbondioksid (95% 02) ved 37°C Celler ble høstet ved ca 90% sammenflytning ved anvendelse av Dulbeccos fosfatbufret saltvannsoppløsning inneholdende 2 mM EDTA og ble vasket en gang med lOOOxg og resuspendert i Wash Buffer En prøve ble tatt for proteinbestemmelse Cellesuspensjonen ble sentrifugert ved lOOOxg og justert til 110-140 E+3 celler/50ul i "Stimulation and Detection Buffer" fra analysekitten

Forsøksforbindelsene eller bærer ble inkubert med 50 ul celler (100-140 E+3 celler) i 5 minutter ved romtemperatur Etter inkuberingen ble 100 ul lysering/treser-oppløsning tilsatt til brønnene og radioaktiviteten ble telt på en Packard Topcount mikroplate-scintillasjonsteller etter lnkubermg over natten Mengen av radioaktivt cAMP bundet i antistoffet er omvendt proporsjonal med konsentrasjonen av tilsatt ikke-radioaktiv cAMP PECso-verdiene ble deretter bestemt og sammenlignet med standard agomstverdier

Et antall forbmdelser ifølge oppfinnelsen ble bedømt og funnet å være aktive i denne analysen med en pECso > 4,82 for stimulering av intracellulært cAMP

Eksempel 25

Hundemodell for intermitterende "claudication"

Den antatte virkningsfullheten av IP-reseptor-agomstforbindelsene kan identifiseres i en hundemodell for perifer vaskulær sykdom Lettelser av symptomene på intermitterende "claudication" kan bestemmes ved å måle treningskapasiteten i hunder med kirurgisk indusert akutt bakbensarteriell msuffisiens ved å anvende en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i Bohm E et al, Arch Pharmacol 1990, 341, suppl R61

Før kirurgi omfattende femoral hgenng/ablasjon og okklusjon av små artenoler med superfin Sephadex ble kort fortalt hundene trenet til å trene på en tredemølle og treningskapasiteten (rate og hastighet) for hver hund ble målt basert på tid til kliniske symtomer (halting eller avbrudd av tredemølletrening) 5 til 10 dager etter den kirurgiske prepareringen ble tremngstoleranse igjen målt inntil den nådde treningskapasiteten tilsvarende den prekirurgiske basehnjen Ved sluttpunktet av tremngstestingen ble det observert "claudication" med kliniske tegn så som halting, eller avbrudd av tredemølle-trening Blodstrøm til den normale og kirurgisk manipulerte bakpoten ble målt en til to ganger per uke før og/eller etter tredemølletrening

Responsen på dagen etter kirurgi sammenlignes med dagen før kirurgi ved å anvende en paret t-test Forskjellen mellom behandlingsgruppen og kontrollgruppen testes ved å anvende en to-prøve t-test ved hver testedag

I denne modellen øker forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spnngtiden på en tredemølle sammenlignet med kontrolldyr under et spesifisert tidsintervall etter kirurgisk inngrep Hunder trenet på en tredemølle viste en dramatisk reduksjon i spnngetid etter ablateringskirurgi på femoralartenen Typiske hunder krevde 21-28 dager etter kirurgi for å gjenvinne normal spnngetid på tredemøllen, imidlertid gjenvant hunder behandlet med forbindelsen ifølge oppfinnelsen normale springender i løpet av 5-10 dager etter behandling cAMP fiashplateanalyse Rotte-IP-klon

CYKLISK AMP AKKUMULERING I ROTTE IP KLON UTTRYKT I CHO CELLER

Hensikten med denne testen er å bestemme agomstpotensen til valgte standardforbindelser via cyklisk AMP akkumulering for prostanoidreseptoren i rotte-IP-klon uttrykt i CHO-celler

Fremgangsmåte.

Proteinbestemmelse BCA (bicinchomnsyre) proteinanalysereagens (Pierce Assay Kit #23225)

Følgende buffer vil bli anvendt

Vaskebuffer Dulbecco's Phosphate-Buffered Salme

(Gibco, Cat #14190-136), pH 7,4 @ 25°C

Stimulenngsbuffer og deteksjonsbuffer Adenylate Cuclase cAMP Flashplate

Analysesett (NEN, Cat #SMP-502)

1. Cellekulturmetode

Stell- og fånnstruksjoner for rotte-IP-klon uttrykt CHO-celler er i henhold til Standard Cell Core Facihty SOP Cellene vil bh opprettholdt i Ham's blanding med 10% føtalt bovinserum, 250 ug/ ml G-41815% C02 (95% 02) Cellene vil bh høstet ved 90% konfluens ved anvendelse av D-PBS inneholdende 2 mM EDTA Cellene vil bli vasket en gang med vaskebuffer @ 1000 g

Cellene vil bli resuspendert i vaskebuffer og en prøve vil bh alikvotet for bestemmelse av protein Cellesuspensjonen vil bh sentrifugert ved @ 1000 g Cellene vil bli justert til 125 e93 celler/50 ul med stimulenngsbuffer

2. Adenylat Cyclase cAMP fiashplateanalyse

Seriefortynningsskjema for testforbindelser vil ha følgende mønster Basal, lE-4, 3E-4,1E-5, 3E-6,1E-6, 3E-7,1E-7, 3E-8,1E-8,1E-9, lE-10,10 uM CPC Carba-prostacykhn (CPC) (Caymen Chemical Company, Cat #18210) vil bh anvendt som kontroll ved 10 uM Alle fortynningene utføres i vasebuffer DMSO vil bh kontrollert ved høyeste (0,6%) konsentrasjon, men bør ikke overskride 1%

cAMP-mvået vil bh bestemt ved anvendelse av kommersielt tilgjengelig sett "Adenylate Cycklase cAMP Flashplate Assay" (NEN, Cat #SMP-502)

+ 2 u Ci av cAMP [ ]-tracer 111 ml deteksjonsbuffer for plate 1

Testforbindelser (eller bærer) vil bh inkubert med 50 ul celler 15 min ved romtemperatur Etter inkubasjon vil 100 ul lysering/tracerløsmng bh tilsatt til brønnene Flashplater vil bh avlest på en Packard Topcount mikroplate scintillasjonsteller etter inkubasjon over natt Mengder radio-aktivt cAMP bundet til antistoff er invers proporsjonal med konsentrasjonen av tilsatt ikke-radio-aktivt cAMP

Definisjoner av forkortelser anvendt i Excel-tabell er som følger:

• N "n" verdi eller antall bestemmelser som blir utført

• pE50 EC50 er molarkonsentrasjon av en agomst som produserer 50% av maksimal mulig effekt av agomst "p"EC50 er negativ logaritme til base 10 ac EC50 til en agomst

• SEM "Standard Error of the Mean" SEM er rapportert for både pEC50 og nH

• nH "Hill coefficient" Denne koeffisienten refererer til stigningen av agomst-konsentrasjons-responskurven Enhetsstigmng indikerer at agomsten reagerer med et enkelt reseptorsete nH-verdier rapportert i denne tabellen ville være i samsvar med en interaksjon ved et enkelt sete

Claims

1 Forbindelse, karakterisert ved formel I hvori R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre ved hver forekomst alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, sykloalkyl eller heterosyklyl, R<3> og R<4> er hver uavhengig av hverandre ved hver forekomst hydrogen, alkyl, alkoksy, amino, halogen, halogenalkyl, hydroksylalkyl, mtro, aryl, aralkyl eller heterosyklyl, R<5> er uavhengig i hver forekomst -COOR<6> eller tetrazolyl, R<6> er uavhengig ved hver forekomst hydrogen eller alkyl, A er uavhengig ved hver forekomst alkylen eller alkenylen, B er uavhengig ved hver forekomst -0(CH2)m- eller -(CrfeV, m er uavhengig ved hver forekomst et heltall fra og med 1 til og med 8, n er uavhengig ved hver forekomst et heltall fra og med 0 til og med 8, eller en individuell isomer, en racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav

2 Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> og R<2> hver uavhengig er aryl eller aralkyl

3 Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er fenyl eller benzyl

4 Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 3,karakterisert ved at R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller halogen

5 Forbindelse ifølge hvilke som helst av krav 1 til 4, karakterisert ved at R<3 >og R<4> uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, brom eller klor

6 Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 5, karakterisert ved at R<6 >er hydrogen

7 Forbindelse ifølge hvilke som helst av krav ltil 6, karakterisert ved at A er alkylen, B er -0(CH2)m- og m er et heltall fra og med 1 til og med 5

8 Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den utgjøres av {3-[difenylkarbamoyloksy)metyl]-2-metylfenoksy} eddiksyre, [3-(3-difenylkarbamoyloksypropyl)fenyl] eddiksyre, eller en individuell isomer, an racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav

9 Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at A er alkylen, B er -(CH2)„- og n er et heltall fra og med 0 til og med 5

10 Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at A er alkenylen, B er -0(CH2)m- og m er et heltall fra og med 1 til og med 5

11 Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den utgjøres av cis- { 3 - [3 -(benzy lfenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre, cw-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre, cw-[3-(4-difenylkarbamoyloksybut-1 -enyl)fenoksy] eddiksyre, cis-[ 3 -(3 -difenylkarbamoyloksypropeny l)-2-metylfenoksy] eddiksyre, //•fl/is-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)fenoksy] eddiksyre, eller frflr/w-[3-(3-difenylkarbamoyloksypropenyl)-2-metylfenoksy] eddiksyre, eller en individuell isomer, en racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav

12 Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at A er alkenylen, B er -(CH2V og n er et heltall fra og med 0 til og med 5

13 Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er cw-[3-(3-difenyl-karbamoyloksypropenyl)fenyl] propionsyre eller en individuell isomer, en racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav

14 Forbmdelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, eller en individuell isomer, en racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, karakterisert ved at den er valgt fra

IS Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, karakterisert ved at den omfatter omsetmng av en forbindelse av en følgende formler med en forbindelse av formel 5 hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, B, m og n har betydningen angitt i krav 1 og x betyr halogen

16 Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge et hvilket som heist av kravene 1 til 141 blanding med minst en egnet bærer

17 Farmasøytisk preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at minst én forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 er egnet for administrering til et objekt som har en sykdomstilstand som kan lettes ved behandling med en IP-reseptor modulator

18 Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, for fremstilling av medikamenter omfattende en hvilken som helst av forbindelsene ifølge krav 1 til 14

19 Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 for fremstilling av medikamenter omfattende hvilke som helst av forbindelsene ifølge krav 1 til 14 for behandling av en sykdomstilstand forbundet med utilstrekkelig sårhehng, vevsnekrose, prematur livmorkontraksjon, gastrisk sårdannelse, seksuell dysfunksjon i menn og kvinner, alvorlige menstruasjonssmerter, uriktig immunoregulenng, uriktig plateaggregering eller uriktig neutrofil funksjon

20 Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 for fremstilling av medikamenter omfattende hvilke som helst av forbindelsene ifølge krav 1 til 14 for behandling av en sykdomstilstand forbundet med perifer artenell okklusiv sykdom (PAOD), intermitterende "claudication", kritisk ischemi i lemmer, trombotisk sykdom, aterosklerose, tromboangntis obliterans (Buergers sykdom), Reynauds syndrom, Takayashus sykdom, migratonsk superfisiell venetromboplebitt, akutt artenell okklusjon, koronar artenesykdom, restenose etter angioplasti, slag, gjenvendende myokardielt infarkt, pulmonar hypertensjon, okkulær hypertensjon, tinnitus forbundet med hypertensjon, ischemi forbundet med en allograft transplantasjon, nyresvikt, uriktig diurese, uriktig natnurese, eller unktig kahurese