CN1167670C - 芳基羧酸和四唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通常是IP受体调节剂，尤其是IP受体激动剂的化合物及其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，该化合物由式I表示。其中R1、R2、R3、R4、R5、A和B如本发明说明书中的定义。本发明还涉及含有这种化合物的药物组合物和使用它们作为治疗剂的方法。

Description

芳基羧酸和四唑衍生物
本发明涉及前列腺素I2(IP)受体调节剂，尤其是IP受体激动剂，特别是某些芳基羧酸和芳基四唑衍生物，含有它们的药物组合物和使用它们作为治疗剂的方法。
前列腺环素(PGI2)是前列腺素家族中的一员，而且是IP受体的内源激动剂配体。PGI2对整个机体具有巨大的生理和药理效果，而且对于心血管系统，特别是血管、包括血小板的多种血细胞、肾、自主神经和炎性及免疫系统的组分具有显著的作用。例如，在心血管系统中，PGI2产生极深的血管舒张，最终导致血压过低。它对于非血管平滑肌也起作用，能够引起支气管扩张、子宫松弛和胃肠平滑肌的收缩。此外，它能降低pH、胃蛋白酶的含量和整个胃酸的分泌。在血液中，PGI2能抑制血小板的聚集并有利于无伤血管壁的抗血栓。使用稳定的PGI2模拟物发现也能抑制在形成血栓的表面如动脉粥样硬化斑上血小板的沉积。在肾中，PGI2能激起多尿、尿钠排泄、尿钾排泄以及引起肾皮层中肾素的分泌。
由于PGI2的不稳定性，研制了许多化学独特的类似物，但这些类似物缺乏受体选择性和/或由于生物转化而很快降解。目前，需要一种有效的、较好耐受性的、在药动学上适合长期、方便(即QD，BID，TID)口服的高选择性的IP受体激动剂。本发明的化合物和含有它们的组合物能够满足这一需要并能用于治疗多种疾病，具有较小的副作用。
美国专利3,649,637(Howes等人)提到某些苯氧基四唑衍生物，已被公开可用于治疗炎症疾病。
美国专利4,878,942(Motegi等人)提到某些苯甲酰胺衍生物，已被公开具有除草和调节植物生长的活性。
美国专利5,378,716、5,536,736、5,703,099、5,935,985(Hamaka等人)和欧洲专利EP 558 062 B1提到某些苯氧基乙酸衍生物，已被公开对于血小板的聚集具有IP受体抑制活性。
美国专利5,763,489(Taniguchi等人)和PCT公开申请WO 95/24393提到某些萘衍生物，已被公开具有IP受体激动剂的活性，可用于治疗动脉梗阻、再狭窄、动脉硬化、脑血管疾病或局部缺血心脏病。
英国专利申请GB 1,079,414(转让给Smith & Nephew)提到某些N-苯基-邻氨基甲酰基苯氧基乙酸衍生物，已被公开具有止痛和抗炎活性。
德国专利申请DT 24 32 560(转让给Boehringer Mannheim)提到某些2-(4-苯氨基甲酰烷基)苯氧基链烷酸衍生物，已被公开用于治疗动脉粥样硬化和作为具有β-内酰胺结构抗生素的中间体。
PCT公开的申请WO 99/24397(转让给Fujisawa)提到某些苯并环庚烯衍生物，已被公开具有IP受体激动剂的活性，可用于治疗动脉梗阻、脑血管疾病、肝硬变、动脉硬化、局部缺血性心脏病、经皮经腔冠状血管成形术后的再狭窄、高血压和皮肤病。
PCT公开的申请WO 99/32435(转让给Fujisawa)提到某些萘衍生物，已被公开具有IP受体激动剂活性，可用于治疗动脉硬化、脑血管疾病、局部缺血性心脏病、皮肤病、肠炎性疾病和用于抑制癌的转移。
Vavayannis等人在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1985，20，37-42中提到某些氨基甲酸二甲酯衍生物，已被公开具有抗胆碱酯酶活性。
Marsh等人在J.Chem.Soc.Chem.Commun.1996，8，941-942中提到某些固相多元胺连接剂，已被公开用于锥虫硫酮(trypanothione)还原酶的定向库的合成和制备。
这里引用的所有出版物、专利和专利申请，无论在上文或下文，在此均作为参考全部并入本发明。
本发明提供式I化合物或者单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，
Figure C9912779500071
其中：
R1和R2各自独立为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R3和R4各自独立为氢、烷基、烷氧基、氨基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、芳基、芳烷基或杂环基；
R5独立为-COOR6或四唑基；
R6独立为氢或烷基；
A独立为亚烷基或亚烯基；
B独立为-O(CH2)m-或-(CH2)n-；
m独立为1-8的整数，含端点；
n独立为0-8的整数，含端点。
本发明还涉及药物组合物，它包括治疗有效量的至少一种式I化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，并混合至少一种合适的载体。在一优选的实施方案中，药物组合物适合给药于患有通过使用IP受体调节剂，特别是IP受体激动剂治疗能减轻的病症的对象。
本发明还涉及适合给药于对象的药物组合物，它包括治疗有效量的至少一种式I化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，并混合至少一种药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗方法，它包括给需要这种治疗的对象服用治疗有效量的至少一种式I化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。在一优选的实施方案中，需要这种治疗的对象患有与如下疾病有关的病症：异常的伤口愈合、组织坏死、过早的子宫收缩、胃溃疡、雌雄性的性功能障碍、严重的经痛、异常的免疫调节、异常的血小板聚集或异常的嗜中性白细胞功能。在另一优选实施方案中，式I化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物是IP受体调节剂，特别是IP受体激动剂。
本发明还涉及一种治疗方法，它包括给患有与异常血流有关的病症的对象服用治疗有效量的至少一种式I化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。在一优选的实施方案中，给药对象患有心血管疾病、高血压疾病、局部缺血疾病或肾脏疾病。在一更优选的实施方案中，给药对象患有心血管病症，即外周动脉闭塞病(PAOD)、间歇性跛行、严重肢体缺血、血栓形成性疾病、动脉粥样硬化、闭塞性血栓血管炎(伯格氏病)、雷诺氏综合征、高安氏病(Takayashu’s disease)、移行性表层静脉血栓性静脉炎、急性动脉闭塞、冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、中风或复发性心肌梗死。在另一优选的实施方案中，式I化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物是IP受体调节剂，特别是IP受体激动剂。
除非另有说明，用于说明书和权利要求书的下述术语具有如下定义。必须注意的是，用于说明书和所附权利要求书中的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数定义，除非文中另有详细说明。
“烷基”是指单价支链或非支链的饱和烃基，仅由碳和氢原子组成，含有1-12(包括端点)个碳原子，除非另有说明。烷基的例子包括，但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基和十二烷基等。
“亚烷基”是指二价线型或支链的饱和烃基，仅由碳和氢原子组成，含有1-8(包括端点)个碳原子，除非另有说明。亚烷基的例子包括，但不局限于亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和乙基-1，2-亚乙基等。
“亚烯基”是指二价线型或支链的不饱和烃基，含有至少一个双键及2-8(包括端点)个碳原子，除非另有说明。亚烯基包括由不对称碳原子形成的顺或反((E)或(Z))异构体基团或其混合物。亚烯基的例子包括，但不局限于亚乙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丙烯基、2-丁烯基和2-亚戊烯基等。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是此处定义的烷基。烷氧基的例子包括，但不局限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和异丁氧基等。
“芳烷基”是指基团R’R”-，其中R’是此处定义的芳基，R”是此处定义的烷基。芳烷基的例子包括，但不局限于苄基、苯乙基和3-苯基丙基等。
“芳基”是指由一个或多个稠环组成的单价单环芳烃基，其中至少一个环实质上是芳环，它可以任选被如下基团取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基，除非另有说明。芳基的例子包括，但不局限于苯基、萘基、联苯基、2，3-二氢化茚基和蒽二酚基(anthraquinolyl)等。
“环烷基”是指由一个或多个环组成的单价饱和碳环基，该基团可任选被如下基团取代：羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基，除非另有说明。环烷基的例子包括，但不局限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
“杂芳基”是指含有一个或多个环的单价芳香碳环基，环中掺入1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)”该基团可任选被如下基团取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基，除非另有说明。杂芳基的例子包括，但不局限于咪唑基、噁唑基、吡嗪基、苯硫基、喹啉基、苯并呋喃基、吡啶基、吲哚基、吡咯基、吡喃基和1，5-二氮杂萘基等。
“杂环基”是指由一个或多个环组成的单价饱和碳环基，掺入1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)，该基团可任选被如下基团取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基，除非另有说明。杂环基的例子包括，但不局限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基和硫代吗啉基等。
“卤素”是指基团氟、溴、氯和/或碘。
“卤代烷基”是指在任何位置被一个或多个此处定义的卤原子取代的此处定义的烷基、卤代烷基的例子包括，但不局限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基等。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的此处定义的烷基。羟烷基的例子包括，但不局限于羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟基丙基等。
“异构体”是指具有同样分子式但区别在于原子键合的特性或顺序或原子在空间的排列的不同化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此成镜像且有旋光活性的立体异构体称为“对映体”，彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”。
“手性异构体”是指含有一个手性中心的化合物。它具有两种相反手性的对映异构体形式，可以以单个对映异构体或对映异构体混合物的形式存在。含有等量的相反手性的单个对映异构体形式的混合物称为“外消旋混合物”。含有一个以上手性中心的化合物可以以单个非对映体或非对映体混合物的形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体的特征在于手性中心的绝对构型(R或S)。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。所述与手性中心相连的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则进行排列(Cahn et al.，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata511；Cahn et al.，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn and Ingold J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn et al.，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”指的是由于绕双键的受阻旋转产生的非对映体。这些构型在名称上的区别在于前缀顺-和反-，或Z和E，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这表示分子中基团在双键的同侧或反侧。
“阿托异构体”是指由于大基团绕中心键的旋转受阻而引起的阻旋作用产生的异构体。
“离去基团”是指具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即，在烷基化条件下可替换的原子或基团。离去基团的例子包括，但不局限于卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰氧基、如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基和酰氧基等。
“保护性基团”或“保护基团”具有合成有机化学中通常的定义，即，可选择性地保护多官能化合物中的一个反应位置使得化学反应可在另一未保护的反应位置上选择进行的基团。本发明的特定方法取决于保护反应物中活性氧原子的保护基团。随后可选择性除去的用于醇或酚羟基的可接受的保护基团包括保护为乙酸酯、卤代烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚和甲基或其它烷基醚等的基团。用于羧基的保护基团类似于对羟基描述的那些，优选为叔丁基酯、苄基酯或甲基酯。
“去保护性”或“去保护”是指在完成选择性反应后除去保护基团的过程。某些保护基团优选于其它基团是由于它们方便或相对容易除去。保护的羟基或羧基的去保护剂包括碳酸钾或碳酸钠、醇溶液中的氢氧化锂、甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“任选”或“任选地”是指随后描述的情况可以但不必须发生，并且在本发明说明书中包括可以发生的情况和没有发生的情况。例如，“任选键”是指该键可以存在或不存在，它包括单键、双键或三键。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷和吡啶等。除非另有说明，本发明反应中使用的溶剂均为惰性溶剂。
“药物上可接受”是指可用于制备通常安全、无毒性以及在生物学上和其它方面都理想的药物组合物，包括用于兽和人的药理用途上可接受的那些。
“药物上可接受的载体”是指可用于制备通常与组合物其它成分相容、对接受者无害以及在生物学上和其它方面都理想的药物组合物的载体，包括兽用或人的药物用途上可接受的载体。用于说明书和权利要求的“药物上可接受的载体”包括一种和多种这样的载体。
化合物的“药物上可接受的盐”是指药物上可接受的并具有母体化合物的理想药理活性的盐。这类盐，例如，包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和己二烯二酸等；
(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代或与有机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基-葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
应当理解的是有关药物上可接受的盐包括其溶剂加合物形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型体。溶剂化物含有化学计量的或非化学计量的溶剂，通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型体包括相同元素组成化合物的不同晶体堆积排列。多晶型体通常具有不同的X射线衍射图样、红外谱图、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学特性、稳定性和溶解度。许多因素如重结晶溶剂、结晶速率和保存的温度可以使得单晶形式占优势。
“对象”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不局限于哺乳纲的任何成员：人、非人的灵长类动物如黑猩猩和其它无尾猿及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的例子包括，但不局限于鸟类等。该术语没有指明特定的年龄或性别。
病症的“治疗”包括：
(1)预防疾病，即，使得疾病的临床症状不会在感染了病症或易感染病症但是还没有体验或显示出疾病症状的对象身上进一步发展。
(2)抑制病症，即，阻止病症或其临床症状的发展，或
(3)减轻病症，即，使得病症或其临床症状暂时或永久消退。
“病症”是指任何疾病、状态、症状或指征。
“治疗有效量”是指当给治疗疾病的对象服药时，对这种疾病治疗足以有效的化合物的量。“治疗有效量”根据化合物、治疗的病症、治疗的疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、给药途径和方式、主治医师的鉴定和其它因素将有所变化。
“调节剂”是指一种分子，例如与靶相互作用的化合物。相互作用包括，但不局限于如这里定义的激动剂和拮抗剂等。
“激动剂”是指这种分子，如能增加另一个分子或受体位点活性的化合物、药物、酶活化剂或激素。
“拮抗剂”是指这种分子，如能降低或阻止另一个分子或受体位点活性的化合物、药物、酶抑制剂或激素。
“药理学效果”包括在实现预期治疗目的的对象上所产生的效果。在一优选的实施方案中，药理学效果是指治疗需要这种治疗的对象。例如，药理学效果是指一种在需要这种治疗的对象上能导致与如下疾病有关的病症的预防、减轻或降低的效果：异常的血流、异常的伤口愈合、组织坏死、过早的子宫收缩、胃溃疡、雌雄性的性功能障碍、严重经痛或异常的嗜中性白细胞功能。在另一优选实施方案中，药理效果是指IP受体的激活与在具有这种病症的对象上的治疗效果有关，这种病症可通过服用IP受体调节剂，特别是IP受体激动剂来治疗。
本发明化合物的命名和排序如下文所描述：
Figure C9912779500141
通常，本申请中使用的命名法是基于AutoNom，一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein研究所的计算机化系统。然而由于严格遵照这些推荐标准命名将导致当仅有一个取代基改变时，其名称也显著地改变，所以化合物是以保持分子基本结构命名法的一致性的形式来进行命名的。
例如，其中R1和R2各自为苯基、R3为甲基、R4为氢、R5为-COOH、A是亚甲基、B是-O(CH2)m-以及m为1的式I化合物称为{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸。
例如，其中R1是苯基、R2是苄基、R3和R4各自是氢、R5是-COOH、A是1，3-亚丙烯基、B是-(CH2)n-以及n是2的式I化合物称为3-{3-[3-(苄基苯基氨基甲酰氧基)丙烯基]苯基}丙酸。
在本发明概述中提到的本发明化合物家族中，某些式I化合物是优选的，其中：
R1和R2优选各自独立为芳基或芳烷基，更优选为苯基或苄基，最优选为苯基；
R3和R4优选各自独立为氢、烷基、芳基、芳烷基或卤素，更优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、溴或氯。最优选为氢或甲基；
R5优选独立为-COOR6；
R6优选独立为氢或烷基、更优选为氢；
A优选独立为亚烷基或亚烯基；
B优选独立为-O(CH2)m-；
m优选独立为1-5的整数，含端点。
n优选独立为0-5的整数，含端点。
应当理解的是优选的式I化合物也包括式I化合物的异构体，尤其是顺和反-异构体或其异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
特别优选的化合物的例子包括如下式I化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物：
Figure C9912779500151
{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸；
[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙基)苯基]乙酸；
Figure C9912779500153
顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸；
Figure C9912779500161
顺-3-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丙酸；
Figure C9912779500162
顺-[3-(4-二苯基氨基甲酰氧基丁-1-烯基)苯氧基]乙酸；
Figure C9912779500163
顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸；
顺-{3-[3-(苄基苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸；
反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸；以及
反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸。
一组优选的式I化合物包括那些化合物，其中A是亚烷基，B是-O(CH2)m-，以及m是1-5的整数，含端点。
同样优选的化合物是那些其中A是亚烷基，B是-(CH2)n-，以及n是0-5的整数(含端点)的化合物。
优选的式I化合物包括那些其中A是亚烯基，B是-O(CH2)m-，以及m是1-5的整数(含端点)的化合物。
另外优选的化合物是那些化合物，其中A是亚烯基，B是-(CH2)n-，以及n是0-5的整数(含端点)。
特别优选的化合物如下：
{3-[二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸；
[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙基)苯基]乙酸；或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
另一组特别优选的式I化合物包括如下：
顺-{3-[3-(苄基苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸；
顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸；
顺-[3-(4-二苯基氨基甲酰氧基丁-1-烯基)苯氧基]乙酸；
顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸；
反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸；或
反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸；或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
另外特别优选的是顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丙酸或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
另外优选的是一种制备式I化合物的方法，它包括将下式之一的一个化合物
Figure C9912779500181
与式5化合物进行反应
Figure C9912779500182
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、m和n具有权利要求1中给出的定义，X是指卤素。
本发明还包括一种药物组合物，它包括治疗有效量的至少一种式I化合物，并掺入至少一种合适的载体。本发明的另一目的是前面提到的药物组合物，其中至少一种式I化合物适合给药于具有可通过用IP受体调节剂治疗而得到减轻的病症的对象。
本发明的另一个目的包括式I化合物用于制备包括任何一种式I化合物的药物的用途。
本发明的另一个目的是式I化合物用于制备包括任何一种式I化合物的药物的用途，该药物可用于治疗与如下疾病有关的病症：异常的伤口愈合、组织坏死、过早的子宫收缩、胃溃疡、雌雄性的性功能障碍、严重的经痛、异常的免疫调节、异常的血小板聚集或异常的嗜中性白细胞功能。
本发明的再一个目的是权利要求1-15任一权利要求的化合物用于制备包括任何一种式I化合物的药物的用途，该药物可用于治疗与如下疾病有关的病症：外周动脉闭塞病(PAOD)、间歇性跛行、严重肢体缺血、血栓形成性疾病、动脉粥样硬化、闭塞性血栓血管炎(伯格氏病)、雷诺氏综合征、高安氏病、移行性表层静脉血栓性静脉炎、急性动脉闭塞、冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、中风、复发的心肌梗死、肺动脉高血压、眼压过高、与高血压有关的耳鸣、与同种移植物移植术有关的局部缺血、肾衰竭、异常的多尿、异常的尿钠排泄或异常的尿钾排泄。
同样本发明的目的是按照所述方法制备的式I化合物。
本发明也包括与IP受体有关的病症的治疗方法，该方法包括服用有效量的式I化合物。
本发明还涉及与如下疾病有关的病症的治疗方法：异常的伤口愈合、组织坏死、过早的子宫收缩、胃溃疡、雌雄性的性功能障碍、严重的经痛、异常的免疫调节、异常的血小板聚集或异常的嗜中性白细胞功能、外周动脉闭塞病(PAOD)、间歇性跛行、严重肢体缺血、血栓形成性疾病、动脉粥样硬化、闭塞性血栓血管炎(伯格氏病)、雷诺氏综合征、高安氏病、移行性表层静脉血栓性静脉炎、急性动脉闭塞、冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、中风、复发性心肌梗死、肺动脉高血压、眼压过高、与高血压有关的耳鸣、与同种移植物移植术有关的局部缺血、肾衰竭、异常的多尿、异常的尿钠排泄或异常的尿钾排泄，该方法包括服用有效量的式I化合物。
本发明的另一个目的是适合给药于对象的药物组合物，它包括治疗有效量的至少一种式I化合物，并掺入至少一种药物上可接受的载体。
本发明的再一个目的是一种治疗方法，包括给需要这种治疗的对象服用治疗有效量的至少一种式I化合物。
同样本发明的目的是上述方法，其中对象患有与如下疾病有关的病症：异常的伤口愈合、组织坏死、过早的子宫收缩、胃溃疡、雌雄性的性功能障碍、严重的经痛、异常的免疫调节、异常的血小板聚集或异常的嗜中性白细胞功能。
此外，本发明的目的是上述方法，其中化合物是IP受体调节剂，尤其是IP受体激动剂。
本发明的再一个目的是治疗方法，它包括给患有与异常血流有关的病症的对象服用治疗有效量的至少一种式I化合物，其中异常血流尤其是心血管病症，其中心血管病症是外周动脉闭塞病(PAOD)、间歇性跛行、严重肢体缺血、血栓形成性疾病、动脉粥样硬化、闭塞性血栓血管炎(伯格氏病)、雷诺氏综合征、高安氏病、移行性表层静脉血栓性静脉炎、急性动脉闭塞、冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、中风或复发性心肌梗死。
本发明的另一个目的是上述方法，其中化合物是IP受体调节剂，尤其是IP受体激动剂。
本发明的另一个目的是上述方法，其中与异常血流有关的病症是高血压症，特别是肺动脉高血压、眼压过高或与高血压有关的耳鸣。
本发明的再一个目的是上述方法，其中与异常血流有关的病症是局部缺血症，特别是与同种移植物移植术有关的局部缺血。
本发明的另一个目的是上述方法，其中与异常血流有关的病症是肾病，特别是肾衰竭、异常的多尿、异常的尿钠排泄或异常的尿钾排泄。
本发明的化合物可以按照如下所述的合成反应路线制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂可以从商品供应商如Aldrich化学公司购买或通过如下文献中提到的本领域技术人员熟知的方法来制备：Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis，Wiley & Sons：NewYork，1991，Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5 and Supplementals；andOrganic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，Volumes 1-40。下面的反应路线仅仅用于描述合成本发明化合物的一些方法，根据该公开，本领域技术人员可以对这些反应路线进行许多改变和建议。
反应路线中的原料和中间体如需要可以使用常规技术进行分离和提纯，包括但不局限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可以使用常规手段进行表征，包括物理常数和谱图数据。
除非另有说明，这里所述的反应均在大气压和约-78℃到约150℃、更优选约0℃到约125℃的温度范围内、最优选和方便在室温例如约20℃下进行。
反应路线A、B、C和D描述了制备式I化合物的可替代的方法。
路线A
路线A描述了一种制备式I化合物的方法，其中B是-O(CH2)m- ，R1、R2、R3、R4、R5、A和m如本发明概述中所定义。
一般来讲，式 1a的起始化合物是可以购买的或对本领域普通技术人员来说是已知的或很容易合成。例如，其中R3为溴和R4为氢的化合物 1a的合成在Beijer，P.H.，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas.1929，48，1010中有描述，以及其中R3为氯和R4为氢的化合物 1a的合成在Beuhler et al.，J.Amer.Chem.Soc.1946，68，574-577中有描述。
式 1a化合物也可以通过本领域普通技术人员已知的方法在格利雅试剂或有机锂试剂存在下用烷基取代2-(2，3-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑中的2-甲氧基而制备。随后在改进的迈耶氏反应条件下使用强酸如硫酸水溶液水解化合物的4，5-二氢噁唑基团，然后使用合适的醚裂解剂如三溴化硼或浓酸如氢溴酸、优选是三溴化硼将3-甲氧基裂解为羟基得到产物式 1a化合物。合适的反应溶剂包括非质子溶剂如四氢呋喃、苯、甲苯等。
一般来讲，起始化合物式 1b是可以购买的，例如从Aldrich化学公司购买，或对本领域普通技术人员来说是已知的或很容易合成。
在步骤1a中，通过使用传统的方法将化合物 1a的羧酸基团还原成醇基来制备羟甲基酚 2a。合适的还原条件包括氢化铝锂、硼烷或硼烷衍生物在非质子有机溶剂如二乙基醚、二噁烷、四氢呋喃等中。化合物 2a也可以通过裂解3-羟基邻苯二甲酸酐的邻苯二甲酰基、随后还原产物至二醇来制备。合适的酐裂解和还原条件包括氢化铝锂、硼烷或硼烷配合物在非质子有机溶剂如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷和乙二醇醚等中。
在步骤2a中，可以使用合适的式R5-(CH2)m-X的烷基化试剂 3将化合物 2a的羟基烷基化来制备羟甲基苯氧基羧酸酯 4，其中R5为保护的羧基，X是卤素，尤其是溴或氯。反应在威廉逊合成条件下，在弱碱如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等存在下进行。合适的反应惰性有机溶剂包括非质子有机溶剂如丙酮、二噁烷和四氢呋喃等。烷基化试剂 3可以购买到或本领域普通技术人员可以合成。
另外，在步骤1b中，可以使用合适的烷基化试剂 3即上文步骤2a中所述的式R5-(CH2)m-X将化合物 1b的羟基烷基化来制备甲酰基苯氧基羧酸酯 2b。此外，化合物 2b可以通过本领域人员已知的方法进行合成，如通过合适的氧化剂如二甲亚砜、乙酐、草酰氯、甲苯磺酰氯等将伯醇基团氧化至相应的醛基。例如在Marx，M.and Tidwell，T.，J.Org.Chem，1984，49，788-793中描述了式2b化合物的合成，其中R3是甲基，R4是氢，R5是羧酸叔丁酯，m是1。
另外，在步骤2b中，可以通过传统的方法将化合物 2b中的醛基还原至醇基来制备羟甲基苯氧基羰酸酯 4。合适的醛还原条件包括使用锂氢化物如氢化铝锂或硼氢化物如硼氢化钠进行还原，或在合适的质子溶剂中使用铂或钯催化剂进行氢化。此外，可以通过使用有机金属试剂如格利雅试剂或烷基锂试剂处理化合物 2b来制备式 4化合物，其中A是支链的亚烷基。合适的反应溶剂包括非质子有机溶剂如四氢呋喃和二乙基醚等。
在步骤3中，式I化合物可以通过许多本领域技术人员已知的方法来制备。例如，式I化合物可以通过使用式R1R2NC(O)X的酰化剂 5将化合物 4酰化来制备，其中X是卤素，尤其是溴或氯。反应在强碱如烷基氨化锂、烷基锂或二(三甲硅烷基)氨化钾的存在下进行。合适的用于反应的惰性有机溶剂包括非质子有机溶剂如二乙基醚和四氢呋喃等。酰化剂 5可以购买到或由本领域普通技术人员很容易地合成。例如，通过使用酰基卤如草酰氯、光气或光气等同物等处理式R1R2NH的相应胺来合成带有不同R1和R2的化合物 5。
式I化合物(其中R5是-COOR6或四唑基)通常制备为保护基团，然后使用传统的方法脱保护得到最终产物。例如，R5为-COOR6的式I化合物制备成保护的羰基如烷基酯，随后脱保护得到羧酸。反应在强碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液存在下，在质子有机溶剂如甲醇、乙醇、水及其混合物中进行。
R5为四唑基的式I化合物可以制备成保护的四唑基如三苯基甲基(三苯甲基)四唑基，随后脱保护。化合物 2a可以使用式N≡C-(CH2)m-X的烷基化试剂进行处理，其中X是卤素，尤其是溴或氯。反应在弱碱如碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠存在下，在非质子有机溶剂如丙酮、二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中进行。在随后的步骤中，氰基产物与式R1R2NC(O)X的酰化剂 5反应，其中X是卤素、尤其是溴或氯，然后与加到氰基上的叠氮化钠反应，随后成环形成四唑基。反应在催化剂如氯化铵存在下，在非质子有机溶剂如丙酮、二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中进行。另外可使用三甲硅烷基或三甲基锡叠氮化物引入叠氮基团而无需催化。
制备例1中给出了化合物 1a的制备例子。实施例1-5中给出了采用路线A中描述的反应条件来制备化合物I的例子。
路线B
路线B描述了另一种制备式I化合物的方法，特别是式I化合物的反式异构体，其中A是亚烯基，B是-O(CH2)m-，R1、R2、R3、R4、R5和m如本发明概述中所定义。
Figure C9912779500251
可替代的起始化合物羟基苯甲醛 1b或卤代酚 1c(其中X是卤素，优选是溴或碘)可以从例如Aldrich化学公司购买到或是已知的或本领域普通技术人员可以很容易地合成出。
在步骤1中，可以通过本领域人员已知的条件来制备反-羟基苯基链烯基羧酸酯 6，其中R是(C1-C4)烷基，Aa是键、亚烷基或亚烯基。例如，化合物6可以通过将醛 1b与亚烷基-三苯基正膦或亚烷基膦酸酯反应来制备，其中亚烷基-三苯基正膦或亚烷基膦酸酯是通过在Wittig或Horner反应条件下使用强碱如氢化锂或氢化钠处理鏻盐或膦酸酯如膦酰基乙酸烷基酯时就地产生。也可以通过在Blanchette，M.A.et al.，Tetrahedron Letters，1984，25，2183中描述的反应条件下用1，8-二氮杂二环[5.5.0]十一碳-7-烯(DBU)和卤化锂处理醛 1b来制备化合物 6。用于烯化反应的合适溶剂包括惰性非质子溶剂如乙腈和四氢呋喃等。
在另一步骤1中，也可以在膦配体如三-(邻甲苯基)膦结合钯盐如乙酸钯(II)存在下，将卤代酚 1c与丙烯酸酯如丙烯酸乙酯反应制备反-羟基苯基链烯基羧酸酯 6，其中R是(C1-C4)烷基。反应在碱如三乙胺存在下，在惰性气氛中如在Heck-型偶合反应条件下进行。用于反应的合适溶剂包括非质子溶剂如乙腈和四氢呋喃等。
在步骤2中，通过选择性地还原化合物 6的羧酸酯基团至相应的醇基来制备反-羟基苯基链烯基醇 7。合适的羧酸酯还原条件包括硼氢化锂、氢化铝锂、氢化二异丁基铝(DIBAL-H)、硼烷或硼烷衍生物。优选的还原条件在Trost，B.M.et al.，J.Org.Chem，1980，45，1838中有描述，包括使用由DIBAL-H形成的称为酸根型配位化合物的盐和烷基锂化合物如正丁基锂。用于反应的合适非质子溶剂包括四氢呋喃、己烷、二甲氧基乙烷和二噁烷等。
在步骤3中，通过在路线A步骤2a中描述的方法制备反-羟甲基链烯基苯氧基羧酸酯 8，例如通过使用合适的式R5-(CH2)m-X的烷基化试剂 3将化合物7中的羟基烷基化来制备，其中R5是保护的羧基。
在步骤4中，通过路线A步骤3中描述的方法来制备式I化合物的反式异构体，例如通过使用式R1R2NC(O)X的酰化剂 5将化合物 8酰化来制备，其中X是卤素，尤其是溴或氯。
可选择的是，其中A为亚烷基的式I化合物可以按照如下方法制备，即通过将产物或在最终产物之前合成的任何中间体化合物中的碳-碳双键进行选择性加氢得到相应的饱和化合物。合适的选择性还原条件包括催化还原如阮内镍、钯碳、硼化镍、铂金属或其氧化物等，优选为钯金属或其氧化物。用于反应的合适溶剂包括惰性有机溶剂如乙酸乙酯、甲醇等。优选的是，选择性氢化化合物 6、 7或 8得到式I化合物，其中A为亚烷基。
实施例6和7中给出了采用路线B中描述的反应条件制备式I化合物反式异构体的例子。实施例11和12中给出了采用路线B中描述的反应条件制备其中A为亚烷基的式I化合物的例子。
路线C
路线C描述了另一种制备式I化合物的方法，特别是式I化合物的顺式异构体，其中A是亚烯基，B是-O(CH2)m-，R1、R2、R3、R4、R5和m如本发明概述中所定义。
起始化合物卤代酚 1c(其中X是卤素，优选是溴或碘)可以从例如Aldrich化学公司购买到或是已知的或本领域普通技术人员可以很容易地合成出。
在步骤1中，通过在路线A步骤2a中描述的方法制备卤代苯氧基羧酸酯 9，例如通过使用合适的式R5-(CH2)m-X>的烷基化试剂 3将化合物 1c中的羟基烷基化来制备，其中R5是保护的羧基。
在步骤2中，通过在乙炔偶合反应条件下将化合物 9与炔基醇如炔丙醇反应制备羟甲基炔基苯氧基羧酸酯 10。反应在有机钯催化剂如四(三苯基膦)-钯(O)或氯化二(三苯基膦)-钯(II)存在下，任选在卤化铜催化剂如碘化亚铜(I)存在下进行。用于反应的合适溶剂包括还充当反应物的吡咯烷。此外，反应可以在二异丙基胺，任选在卤化铜催化剂存在下，在合适的非质子溶剂如四氢呋喃中进行。
在步骤3中，通过路线A步骤3中描述的方法来制备炔基苯氧基羧酸酯 11，例如通过使用式R1R2NC(O)X的酰化剂 5将化合物 10酰化来制备，其中X是卤素，尤其是溴或氯。
在步骤4中，通过在部分氢化的条件下将化合物 11中的三键选择性地转化为顺-双键来制备式I化合物的顺式异构体。用于将炔烃选择性地部分氢化为顺-烯烃的合适催化剂包括氢化二异丁基铝(DIBAL)或用钯催化剂如Lindlar催化剂氢化。反应中加入选择性增强剂如喹啉并在质子有机溶剂如甲醇中进行。
在另一步骤3中，通过在上文步骤3中描述的部分氢化条件下将化合物 10中的三键选择性地转化为顺-双键来制备顺-羟甲基烯基苯氧基羧酸酯 12。
在另一步骤4中，通过路线A步骤4中描述的方法来制备式I化合物的顺式异构体，例如通过使用式R1R2NC(O)X的酰化剂 5将化合物 12酰化来制备，其中X是卤素，尤其是溴或氯。
可选择的是，其中A为亚烷基的式I化合物可以按照如下方法制备，即通过将产物或在最终产物之前合成的任何中间体化合物中的碳-碳双键进行选择性加氢得到相应的饱和化合物。合适的选择性还原条件包括催化还原如阮内镍、钯碳、硼化镍、铂金属或其氧化物等，优选为钯金属或其氧化物。用于反应的合适溶剂包括惰性有机溶剂如乙酸乙酯、甲醇等。优选的是，选择性氢化化合物 10、 11或 12得到式I化合物，其中A为亚烷基。
实施例8-10中给出了采用路线C中描述的反应条件制备式I化合物顺式异构体的例子。
路线D
路线D描述了另一种制备式Ia化合物的方法，其中A是亚烯基，B是-(CH2)n-，R1、R2、R3、R4、R5和n如本发明概述中所定义。
Figure C9912779500301
按照类似于路线C中描述的方法合成式Ia化合物的顺式异构体，其中B是-(CH2)n-，但采用不同的起始化合物得到最终目标产物。
起始化合物 1d(其中X是卤素，优选是溴或碘，Z是卤素，优选是溴或碘，或-CHO或-(CH2)nCOOH，其中n如本发明概述中所定义)可以从例如Aldrich化学公司购买到或是已知的或本领域普通技术人员可以很容易地合成出。
在步骤1中，可以通过许多方法制备卤代苯基羧酸酯 13，其中Aa是键、亚烷基或亚烯基。例如，在硼氢化剂如9-硼二环[3.3.1]壬烷二聚物(9-BBN)存在下，将化合物 1d(其中X和Z各自为卤素)与羧酸乙烯酯如3-丁烯酸甲酯进行偶合制备化合物 13，其中n为3。反应在偶合催化剂如氯化钯和磷酸三钾存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃等中进行。得到的羧酸酯产物的酯转移作用通过用醇如2-甲基-2-丙醇和碱如正丁基锂在惰性气氛中处理来进行。
此外，也可以通过用亚烷基-三苯基正膦或亚烷基膦酸酯处理化合物 1d(其中X是卤素，Z是-CHO)来制备化合物 13(其中n是2)，其中亚烷基-三苯基正膦或亚烷基膦酸酯是通过在Wittig或Horner反应条件下使用强碱如氢化锂或氢化钠处理鏻盐或膦酸酯如膦酰基乙酸烷基酯时就地产生。选择性地氢化得到的羧酸烯基酯产物得到相应的饱和化合物。合适的选择性还原条件包括催化还原如阮内镍、钯碳、硼化镍、铂金属或其氧化物等，在惰性有机溶剂如乙酸乙酯、甲醇等中。
在步骤2中，通过路线C步骤2中描述的方法制备羟甲基炔基苯基羧酸酯14，例如通过用炔基醇如炔丙醇处理化合物 13。此外，通过将起始化合物 1d(其中X是卤素，Z是-(CH2)nCOOH，其中n分别是0或1)与炔基醇如炔丙醇反应直接制备化合物 14，其中n是0或1。
在步骤3和4中，或在另一个步骤3和4中，然后按照路线C中描述的相应方法制备式Ia化合物的顺式异构体化合物。
可选择的是，其中A为亚烷基、B是-(CH2)n-的式Ia化合物可以按照如下方法制备，即通过将产物或在最终产物之前合成的任何中间体化合物中的碳-碳双键进行选择性加氢得到相应的饱和化合物。合适的选择性还原条件包括催化还原如阮内镍、钯碳、硼化镍、铂金属或其氧化物等，优选为钯金属或其氧化物。用于反应的合适溶剂包括惰性有机溶剂如乙酸乙酯、甲醇等。优选的是，选择性氢化化合物 14、 15或 16得到式Ia化合物，其中A为亚烷基。
实施例13-15给出了采用路线D中描述的反应条件来制备式Ia化合物的例子。
一般用途
本发明化合物是IP受体调节剂，特别是IP受体激动剂，因此，其对IP受体具有选择性激动活性。这些化合物(及含有这些化合物的组合物)在预防和治疗哺乳动物，尤其是人类与血流疾病状态直接或间接相关的各种疾病中预计是有用的。
尤其是在与心血管疾病有关的疾病状态，包括(但不限于此)诸如间歇性跛行的外周动脉闭塞疾病(PAOD)、严重肢体局部缺血、血栓形成性疾病、动脉粥样硬化、闭塞性血栓血管炎(伯格氏病)、雷诺氏综合征、高安氏病、移行性表层静脉血栓性静脉炎、急性动脉闭塞、冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、中风和复发性心肌梗死的治疗中，本发明化合物预计是有用的。
本发明化合物在高血压疾病状态，包括(但不限于此)普通高血压症、肺动脉高血压症、眼压过高和与高血压症有关的耳鸣的治疗中也是有用的。
另外，在与局部缺血，包括(但不限于此)与诸如肾脏移植术或其它器官移植术的同种移植物移植术有关的局部缺血有关的疾病状态的治疗中，本发明化合物是有用的。在肾疾病状态，包括(但不限于此)肾衰竭、异常多尿、异常尿钠排泄和异常尿钾排泄的治疗中，本发明化合物也是有用的。
本发明化合物可用于治疗其它的疾病状态，这些疾病状态与包括(但不限于此)异常伤口愈合、组织坏死、过早子宫收缩、胃溃疡、雌雄性的性机能障碍、严重痛经、异常免疫调节、异常血小板凝聚和异常嗜中性白细胞机能的疾病状态有关。
减轻了血流疾病状态，也就可以减轻或消除由该疾病状态引起的疼痛。例如，使用本发明化合物可以缓解与例如糖尿病性神经病有关的周围性神经病、外伤后疼痛、外科手术后疼痛、由化疗引起的疼痛等。
在例如Goodman & Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，1996，第26章，601-616；Coleman，R.A.，Pharmacological Reviews，1994，46：205-229；Harrison’sPrincipals of Internal Medicine，第14版，McGraw-Hill，New York，1998，1398-1403；Handbook of Phase I/II Clinical Drug Trials，O’Grady，J.andJoubert，P.H.editors，CRC Press，New York，1997，249-278中描述了上述及其它治疗用途。
试验
通过使用表达内源性IP受体的人体血小板膜或表达重组大鼠IP受体的中国仓鼠卵巢细胞的放射性配体顶替测定法，可测定本发明化合物的IP受体激动剂亲和性。后一种测定法在实施例23中进行了更详细的描述。
通过检测在使用人体血小板或表达重组大鼠IP受体的中国仓鼠卵巢细胞的测定法中环腺苷酸的积聚作用，可测定本发明化合物的IP受体激动剂效能。后一种测定法在实施例24中进行了更详细的描述。
IP受体激动剂化合物的推断效能可在外周性血管疾病的犬科动物模型中鉴定。该测定法已被作为间歇性跛行的动物模型建立，并在实施例25中进行了更详细的描述。
给药和药物组合物
本发明包括一种药物组合物，它含有本发明化合物和一种或多种药物上可接受载体和任选含有的其它治疗性和/或预防性组分，所述本发明化合物包括异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
通常，本发明化合物是采用适用于具有类似药效试剂的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药。根据诸多因素，例如，所治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能、给药途径和方式、给药针对的指征以及有关医师的选择和经验，合适的剂量范围是每日1-2500mg，优选为每日1-1500mg，更优选为每日1-500mg。对于确定的疾病，对治疗所述疾病的一般人员而言，无需进行过度试验，依靠个人的知识和本申请公开的内容，即可确定本发明化合物对于所述疾病的治疗有效量。
通常，本发明化合物将以药物制剂的形式实施给药，所述药物制剂包括适用于经口(包括颊和舌下)给药、经直肠给药、经鼻给药、局部给药、经肺给药、阴道给药或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的剂型或适用于通过吸入给药或吹入给药的剂型。优选的给药方式是以常规日剂量实施口服给药，所述常规日剂量可根据患病程度进行调节。
本发明化合物可与常规的辅药、载体或稀释剂一起加入到药物组合物制剂或单位剂型中。在药物组合物制剂和单位剂型中可含有常规比例的常规组分，含有或不含有附加的活性化合物或物质，并且单位剂型中可含有与所采用的日剂量范围相当的任何合适的有效量活性组分。药物组合物可使用其固体剂型，如片剂或填充胶囊，半固体剂型，粉剂，缓释剂，或液体剂型，如溶液、悬液、乳剂、酏剂，或适用于口服的填充胶囊；或适用于经直肠或阴道给药的栓剂；或适用于肠胃外给药的无菌注射溶液。相应地，每片含有1000mg活性组分的药物制剂，或者，每片含有100-500mg活性组分的药物制剂是合适的具有代表性的单位剂型。
本发明化合物可配制成各种各样的口服给药剂型。药物组合物和药物剂型可以含有本发明化合物或其药物上可接受的盐或晶型作为活性组分。药物上可接受的载体可以是固体或液体。固体剂型包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封包材料。在粉剂中，载体是磨碎的固体，其与磨碎的活性组分形成混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合能力的载体按适当的比例混合并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有1-约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”包括由活性化合物与作为载体提供胶囊的包封材料制成的制剂，在所述胶囊中，有或没有载体的活性组分被与其相接触的一种载体包裹。类似地，术语“制剂”包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂是适用于口服给药的固体剂型。
适用于口服给药的其它剂型包括液体制剂或固体制剂，所述液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液，所述固体制剂在使用前应当能迅速转化为液体剂型。乳剂可以在丙二醇水溶液中以溶液的形式制得，或者，乳剂可含有乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、调味料、稳定剂和增稠剂，可制得水溶液。通过将磨碎的活性组分与粘性材料，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它的已知悬浮剂一起分散在水中可制得含水悬浮液。固体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，并且，除了活性组分外，它还可含有着色剂、调味料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然增甜剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
本发明化合物可配制成用于肠胃外给药(如，通过注射给药，例如，药团注射或连续输注)并可配制成存在于安瓿、预充注射器、小体积输注器中的单位剂型或与加入的防腐剂一起存在于多剂容器中。药物组合物可以在油质或含水赋形剂中以悬浮液、溶液或乳剂成形，例如，配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形成。油质或无水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯(如，油酸乙酯)并可含有配制用试剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性组分可以是粉剂形式，其通过无菌固体的无菌分离获得或通过对使用前要与适当的赋形剂(如无菌、无热原的水)一起配制的溶液进行冷冻干燥获得。
本发明化合物可以配制成表层局部给药的剂型，如软膏、乳膏或洗剂或经皮给药的膏药。软膏和乳膏可以使用例如含水或油质基质并加入适当的增稠剂和/或胶凝剂进行配制。洗剂可以使用含水或油质基质并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂进行配制。适合于在口腔中实施局部给药的制剂包括含有在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂的糖锭剂、含有在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性组分的软锭剂和含有在适合的液体载体中的活性组分的漱口剂。
本发明化合物可以配制成栓剂进行给药。首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯的混合物或可可油熔化，并通过诸如搅拌将活性组分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倒入常规大小的模型中，冷却并固化。
本发明化合物可以配制用于阴道给药。除了活性组分外，还含有诸如本领域已知的载体的阴道栓、阴道塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂是适合的。
本发明化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规的方式，例如，采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或悬液直接施用于鼻腔。该制剂可以单剂型或多剂型提供。在使用滴管或吸管的情况下，通过给患者服用适当的预定体积溶液或悬液可实现给药。在使用喷雾器的情况下，采用例如雾化喷雾计量泵可实现给药。
本发明化合物可配制成气雾剂给药，尤其是用于呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物通常具有小的颗粒尺寸，例如，具有5微米数量级或更小。采用本领域已知的方法，如通过微粉化，可以获得上述颗粒尺寸。用适当的推进剂，例如，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的含氯氟烃(CFC)，二氧化碳或其它适合的气体，以挤压填充的方式提供活性组分。气雾剂一般还可含有表面活性剂，如卵磷脂。药物剂量可以用计量阀控制。另外，可以干粉剂的形式，例如，以在合适的粉末基质，如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物的形式提供活性组分。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉剂组合物可以单位剂型存在，例如，以在诸如明胶的胶囊或药筒中的形式或以发泡塞子的形式存在，由此，通过用吸入器可服用粉剂。
如果需要，可以用适合于活性组分的缓释给药或受控释放给药的肠溶衣进行药物制剂的配制。
药物制剂优选以单位剂型存在。这样，药物制剂被再细分为含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，每个包装含有分散量的制剂，例如，压紧的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂或是这些剂型以适当的量包装的剂型。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，edited byE.W.Martin，Mack Publishing Company，19th edition，Easton，Pennsylvania中描述了其它合适的药物载体及其制剂。在实施例16-22中描述了含有本发明化合物的典型药物制剂。
                             实施例
下面给出的制备例和实施例能使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。但不能认为这些制备例和实施例限制了本发明的范围，它们只是本发明具有说明性和代表性的制备例和实施例。
                            制备方法1
式 1a化合物的制备
1A.3-羟基-2-甲基苯甲酸的制备
简单加热3-氨基-2-甲基苯甲酸(43.1g，285mmol)、水(70ml)和硫酸(55ml)的溶液，得到澄清溶液，然后冷却至低于5℃。分批加入在极少量水中的亚硝酸钠(21g，300mmol)溶液，同时保持其内部温度低于7℃。在冰浴中搅拌大约30分钟后，加入尿素(7g)以除去过量的腈。向重氮溶液中加入已冷却的98％硫酸(240ml)的水(1000ml)溶液，将合并的反应混合物缓慢加热至90℃。缓慢加入固体氢氧化钠(410mg)。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色固体3-羟基-2-甲基苯甲酸(44.4g，～100％)。
1B.3-羟基-2-异丙基苯甲酸的制备
使用A.I.Meyers等人在J.Org.Chem.，1978，43，1372-1379中描述的方法制备2-(2，3-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑。
在室温下，向在新蒸馏得到的四氢呋喃中的2-(2，3-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5二氢噁唑(7.06g，30.0mmol)的溶液中滴加氯化异丙基镁(2.0M，在乙醚中)(18.75ml，37.5mmol)溶液。搅拌混合物过夜，用水骤冷反应，并用乙醚稀释。分层后，水层用乙醚洗涤两次。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤色谱法提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到澄清油状的2-(2-异丙基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑(7.08g，95.4％)。
将在35％硫酸溶液(40ml)中的2-(2-异丙基-3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑(6.18g，25mmol)溶液回流搅拌48小时。冷却后，缓慢加入固体氢氧化钠(18.15g)。用乙醚萃取反应混合物，并用碳酸氢钠溶液萃取合并的有机萃取液。然后将碳酸氢钠萃取液用3N盐酸酸化，过滤并干燥，得到白色晶状固体2-异丙基-3-甲氧基苯甲酸(1.73g，35.7％)。
将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(15ml，15mmol)滴加到2-异丙基-3-甲氧基苯甲酸的二氯甲烷溶液中。搅拌2小时后，将反应混合物冷却至0℃，用水骤冷反应，并分层。用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤色谱法提纯残余物，用二氯甲烷/甲醇和1％乙酸洗脱，得到白色晶状固体3-羟基-2-异丙基苯甲酸(1.32g，97.5％)。
1C.3-羟基-2-苯基苯甲酸的制备
在氮气气氛中，将2M碳酸氢钠水溶液(10ml)加入到2-溴-3-甲氧基苯甲酸乙酯(2.06g，7.7mmol)、苯硼酸(benzeneboronic acid)(1.11g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.30g)的甲苯(35ml)悬浮液中。在80℃搅拌反应混合物2小时后，将其倒入到水中，并用乙醚萃取。蒸发有机层，通过色谱法提纯残余物，用己烷/丙酮(3∶1)洗脱，得到半固体油状产物。从乙醚/己烷中重结晶，得到无色晶体3-甲氧基-2-苯基苯甲酸乙酯(0.69g，34％)。
在氮气气氛中，混合3-甲氧基-2-苯基苯甲酸乙酯(0.53g)和盐酸吡啶(6g)，然后加热至180℃并保持1小时。将熔化物倒入到稀盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。通过硅胶色谱提纯，用己烷/丙酮(2∶1)和0.5％乙酸洗脱，得到白色固体3-羟基-2-苯基苯甲酸(0.25g，58％)。
                           实施例1
{2-氯-3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸
1A.2-氯-3-羟基甲基苯酚的制备
使用Buehler等人在J.Amer.Chem.Soc.1946，68，574-577中描述的方法合成2-氯-3-羟基苯甲酸。
在0℃，将2-氯-3-羟基苯甲酸(2.59g，15mmol)的四氢呋喃溶液滴加到硼烷(48mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。然后加热反应混合物至60℃并搅拌过夜。冷却后，用水骤冷反应混合物并用3M氢氧化钠使其呈碱性。分离出水层，用3M盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。在乙醇/己烷中重结晶，得到白色晶状固体2-氯-3-羟基甲基苯酚(1.63g，64.8％)。
1B.(2-氯-3-羟基甲基苯氧基)乙酸甲酯的制备
在室温下，将碳酸铯(3.42g，10.5mmol)加入到2-氯-3-羟基甲基苯酚(1.59g，10mmol)的丙酮溶液中，并搅拌反应混合物30分钟。然后加入溴乙酸甲酯(1.68g，11mmol)。搅拌混合物过夜，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶急骤色谱法提纯残余物，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到白色晶状固体(2-氯-3-羟基甲基苯氧基)乙酸甲酯(1.94g，84.1％)。
1C.{2-氯-3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸的制备
将(2-氯-3-羟基甲基苯氧基)乙酸甲酯(1.94g，8.41mmol)的四氢呋喃溶液冷却至-78℃，用双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(10.1mmol)处理，并在-78℃搅拌约1小时。然后滴加二苯基氨基甲酰氯(2.92g，12.6mmol)的四氢呋喃溶液，并将所得混合物加热至室温，搅拌过夜。用水骤冷混合物的反应，用乙醚稀释，并分层。水层用乙醚萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶急骤色谱法提纯残余物，用己烷/丙酮(4∶1)洗脱，得到白色晶状固体{2-氯-3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯(1.72g，48.0％)。
将{2-氯-3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯(0.64g，1.5mmol)溶解于甲醇(20ml)、水(5ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物中。加入氢氧化锂(0.07g，1.65mmol)水溶液并搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物，用水稀释残余物并用乙醚洗涤。水层用3M盐酸酸化，将形成的白色沉淀过滤并干爆。从甲醇中重结晶，得到白色针状的{2-氯-3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸(0.47g，76.5％)；
m.p.182.2-182.9℃；1H NMR 4.66(s，2H)，5.30(s，2H)，6.83(dt，J＝7.5Hz，2H)，7.11(t，J＝8.0Hz)，7.28(m，10H)；13C NMR 64.98(t)，66.02(t)，112.96(d)，121.62(d)，126.27(d)，126.93(d)，127.02(d)，128.94(d)，135.79(s)，142.34(s)，153.68(s)，154.27(s)，170.26(s).
分析C22H18ClNO5：计算值：C，64.16；H，4.41；N，3.40。实际值：C，64.30；H，4.39；N，3.56。
                            实施例2
{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
2A.3-羟基甲基-2-甲基苯酚的制备
在0℃下，在搅拌的同时，将溶解在无水四氢呋喃(200ml)中的3-羟基-2-甲基苯甲酸(44.4g，285mmol)(按制备例1A制备)的溶液加入到1M硼烷的四氢呋喃(800ml)溶液中。在加热套中加热得到的半固状混合物至刚刚达不到回流，并保持加热约15小时。向反应混合物中加入甲醇(200ml)。真空蒸发得到的澄清溶液，然后用另外几份甲醇蒸发，得到3-羟基甲基-2-甲基苯酚(30.3g，99％)。
2B.(3-羟基甲基-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁酯的制备
将溴乙酸叔丁基酯(75g，385mmol)加入到3-羟基甲基-2-甲基苯酚(46.6g，337mmol)和细粉状的碳酸钾(60g)的丙酮(500ml)溶液/悬浮液中。在回流下加热混合物约40小时或直至完成反应。过滤去固体，蒸发液体残余物。通过硅胶色谱法提纯残余物，用丙酮/己烷洗脱，得到淡黄色油状(3-羟基甲基-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁基酯(80.1g，96％)。
2C.{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸的制备
将溶解在四氢呋喃(400ml)中的(3-羟基甲基-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁基酯(80.1g，318mmol)的溶液冷却至-50℃，并用由二异丙基胺(49ml)和2.5M正丁基锂(130ml)的四氢呋喃(100ml)溶液制备的二异丙基氨化锂(325mmol)的新鲜溶液处理。在-50℃处理约10分钟后，加入溶解在四氢呋喃(100ml)中的二苯基氨基甲酰氯(80.8g，350mmol)溶液。再搅拌整个反应混合物30分钟，然后经3小时加热至室温。真空蒸发溶液，并将其倒入到稀盐酸中，用乙醚萃取。有机层用盐水干燥，蒸发，用硅胶色谱提纯，用丙酮/己烷(1∶5→1∶3)洗脱，得到白色固体{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸叔丁基酯(104.1g，73％)。
将{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸叔丁基酯(104.1g，233mmol)和氢氧化锂(10.3g，245mmol)溶解在水(100ml)、甲醇(300ml)和四氢呋喃(300ml)的混合物中。混合物变为固体，但在回流温度加热后又重新变为液体。在室温搅拌澄清溶液约16小时，并真空蒸发。将残余物倒入到稀盐酸中并用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂并将残余物从己烷/丙酮中重结晶，得到灰白色颗粒{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸(87.0g，95％)；熔点：180.1-180.7℃。分析C23H21NO5：计算值：C，70.58；H，5.41；N，3.58。实际值：C，70.51；H，5.37；N，3.76。
                          实施例3
3A.除相应地用式 1a的其它化合物代替实施例2A中的3-羟基-2-甲基苯甲酸外，按实施例2所述的方法，可以制备式I的下述化合物：
{2，6-二甲基-3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-苯氧基}乙酸；熔点：177.6-178.1℃。
           1HNMR2.21(s，3H)，2.27(s，3H，4.62(s，2H)，5.30(s，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(m，10H).13C NMR11.83(q)，19.25(q)，62.53(t)，65.67(t)，112.19(d)，126.14(d)，126.90(d)，128.02(d)，128.07(d)，128.88(d)，131.96(s)，134.02(s)，142.51(s)，153.88(s)，154.79(s)，172.66(s).
分析C24H23NO5+0.1H2O：计算值：C，70.78；H，5.74; N，3.44。实际值：C，70.52；H，5.67；N，3.52。
{2-溴-3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸；熔点：188.2-189.0℃。分析C20H18BrNO5：计算值：C，57.91；H，3.98；N，3.07。实际值：C，57.91；H，3.98；N，3.13。
{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-苯基苯氧基}乙酸；熔点：181.0-181.5℃。分析C28H23NO5：计算值：C，74.16；H，5.11；N，3.09。实际值：C，73.84；H，5.15；N，3.19。
{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸；熔点：160.9-161.7℃。
           1H NMR 0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(q，J＝7.4，2H)，4.69(s，2H)，5.17(s，2H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(t，J＝7.9，1H)，7.30(m，10H)，12.98(bs，1H).13C NMR 13.79(q)，18.58(t)，64.60(t)，64.92(t)，111.27(d)，121.35(d)，126.28(d)，127.07(d)，128.91(d)，130.80(s)，134.65(s)，142.26(s)，153.74(s)，155.45(s)，170.19(s).
分析C24H23NO5：计算值：C，71.10；H，5.72；N，3.45。实际值：C，70.98；H，5.71；N，3.61。
{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-丙基苯氧基}乙酸；熔点：51.0-54.0℃。
           1H NMR：0.858(t，J＝7.4Hz，3H)，1.41(sextet，J＝7.4Hz，2H)，2.56(t，J＝7.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，5.17(s，2H)，6.76(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(m，10H).13C NMR：14.44(q)，22.33(t)，27.58(t)，65.18(t)，66.50(t)，111.49(d)，120.71(d)，126.12(d)，126.31(d)，127.12(d)，128.97(d)，129.29(s)，134.64(s)，142.34(s)，153.84(s)，156.43(s)，170.43(s).
分析C25H25NO5·0.55H2O：计算值：C，69.83；H，6.12；N，3.39。实际值：C，69.93；H，6.13；N，3.26。
{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-异丙基苯氧基}乙酸叔丁基胺盐(0.49g，58.4％)；熔点：173.7-182.2℃。1H NMRδ(ppm)1.19(s，3H)，1.21(s，9H)，3.05(septet，J＝6.8Hz，1H)，4.16(s，2H)，5.12(s，2H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(tr，J＝7.9Hz，1H)，7.29(m，10H)，8.33(br s，3H)；13C NMRδ(ppm)20.50(q)，27.41(q)，28.06(d)，50.13(s)，66.32(t)，67.89(t)，113.09(d)，121.59(d)，126.02(d)，126.34(d)，127.23(d)，129.00(d)，133.49(s)，134.37(s)，142.39(s)，153.84(s)，158.15(s)，171.13(s).
分析C25H25NO5·C4H11N：计算值：C，70.71；H，7.37；N，5.69。实际值：C，70.75；H，7.39；N，5.84。
3B.将3-羟基邻苯二甲酸酐(0.77g，4.7mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液与硼烷-四氢呋喃配合物(20ml)一起回流18小时。冷却得到的悬浮液并用过量的甲醇分解(放出气体)，真空除去溶剂。用甲醇蒸发残余物，得到白色固体(2，3-双羟基甲基)苯酚(0.72g，98％)。随后，除了相应地用(2，3-双羟基甲基)苯酚代替实施例2B中的3-羟基甲基-2-甲基苯酚外，按实施例2所述方法进行，并相应按实施例2C进行，可以制备式I的下述化合物：
{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-羟基甲基苯氧基}乙酸；熔点：137.2-137.9℃。分析C23H21NO6：计算值：C，67.81；H，5.20；N，3.44。实际值：C，67.81；H，5.24; N，3.57。
3C.除用N-苯基-N-吡啶-3-基氨基甲酰氯或N-环己基-N-苯基氨基甲酰氯代替实施例2C中的二苯基氨基甲酰氯外，按实施例2所述方法进行，可以制备式I的下述化合物：
{2-甲基-3-[(苯基吡啶-3-基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸；熔点：180.1-180.7℃。分析C22H20N2O5·0.35H2O：计算值：C，66.27；H，5.23；N，7.03。实际值：C，66.41；H，5.36；N，6.76。
{3-[(环己基苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸；熔点：175.5-176.2℃。1H NMR 0.90(m，1H)，1.10(m，2H)，1.32(m，2H)，1.53(m，1H)，1.71(m，2H)，1.89(m，2H)，2.10(s，3H)，4.15(m，1H)，4.58(s，2H)，5.08(s，2H)，6.70(m， 2H)，7.06(m，3H)，7.32(m，3H)；13C NMR 11.04(q)，25.28(t)，25.83(t)，31.96(t)，56.85(d)，65.37(t)，65.73(t)，111.23(d)，121.60(d)，125.90(s)，125.98(d)，127.45(d)，128.61(d)，130.05(d)，136.45(s)，138.20(s)，156.20(s)，171.21(s).
分析C23H27NO5：计算值：C，69.50；H，6.85；N，3.52。实际值：C，69.36；H，6.85；N，3.70。
                              实施例4
{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸
4A.(3-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯的制备
将碳酸钾粉末(5g)加入到3-羟基苯甲醛(3.1g，25mmol)和溴乙酸甲酯(4.6g，30mmol)的丙酮(40ml)溶液中，回流下搅拌混合物4小时。然后将反应混合物倒入到过量水中，用二氯甲烷萃取，并蒸发。得到的黄色油状物在Kugelrohr(1mmHg，150℃)上蒸馏，得到无色油状的(3-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯(4.53g，93％)。
4B.(3-羟基甲基苯氧基)乙酸甲酯的制备
将硼氢化钠(1g)的水溶液(10ml)迅速加入到(3-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯(4.53g)的甲醇(50ml)溶液中。约10分钟后，用过量的10％盐酸水溶液酸化得到的澄清溶液，将其倒入到水中，用二氯甲烷萃取，并蒸发溶剂。在硅胶色谱上提纯，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到无色油状的(3-羟基甲基苯氧基)乙酸甲酯(2.51g，55％)。
4C.{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸的制备
在吡啶(2ml)中混合(3-羟基甲基苯氧基)乙酸甲酯(400mg，2mmol)和二苯基氨基甲酰氯(580mg，2.5mmol)。在氮气气氛中静置得到的黄色溶液10天。然后将混合物倒入到水中，用二氯甲烷萃取，并蒸发。残余物通过硅胶色谱提纯，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到无色油状的{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯(575g，73％)。
按实施例2C所述的方法水解{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸甲酯，得到白色固体{3-[(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]苯氧基}乙酸(353mg，65％)；熔点：142.2-143.8℃；1HNMR 4.63(s，2H)，5.11(s，2H)，6.82(m，3H)，7.30(m，11H)，12.80(bs，1H).
分析C22H19NO5：计算值：C，70.02；H，5.07；N，3.71。实际值：C，70.06；H，5.07；N，3.89。
                              实施例5
{3-[(1-二苯基氨基甲酰氧基)乙基]-2-甲基苯氧基}乙酸
5A.(3-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁基酯的制备
按Marx，M.和Tidwell，T.在J.Org.Chem，1984，49，788-793中所述的方法制备(3-羟基甲基-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁基酯。
将草酰氯(0.46ml，5.25mmol)滴加到二甲亚砜(0.88ml，12.50mmol)的二氯甲烷溶液(40ml)中。冷却混合物至-78℃并搅拌1小时。通过套管将(3-羟基甲基-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁基酯(1.26g，5.00mmol)的二氯甲烷溶液加入到反应混合物中，并在-78℃再搅拌1小时。加入三乙胺(3.49ml，25mmol)。加热反应混合物至室温，将其倒入到水中并分层。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取液用2N盐酸和饱和的碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱提纯，用己烷/丙酮洗脱，得到淡黄色结晶固体(3-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁基酯(1.07g，85.9％)。
5B.[3-(1-羟基乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯的制备
将(3-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁基酯(0.94g，3.75mmol)溶解于新鲜蒸馏得到的四氢呋喃中并冷却至-78℃。滴加氯化甲基镁(2.62ml，7.88mmol)，在-78℃搅拌混合物2小时。然后加热混合物至室温，再搅拌6小时，然后小心地用水骤冷反应，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱提纯，用己烷/丙酮洗脱，得到澄清油状的[3-(1-羟基乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(594mg，59.5％)。
5C.[3-(1-二苯基氨基甲酰氧基)乙基-2-甲基苯氧基]乙酸的制备
将[3-(1-羟基乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(553mg，2.00mmol)和二苯基氨基甲酰氯(695mg，3.00mmol)溶解于新鲜蒸馏得到的四氢呋喃(30ml)中并冷却至-78℃。滴加二异丙基氨化锂(1.20ml，2.40mmol)。然后加热混合物至室温并搅拌过夜，用乙醚骤冷反应，分层。有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱提纯，用己烷/丙酮(9∶1)洗脱，得到澄清油状的[3-(1-二苯基氨基甲酰氧基)乙基-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(411mg，44.5％)。
将[3-(1-二苯基氨基甲酰氧基)乙基-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(346mg，0.75mmol)溶解在甲醇(25ml)和水(10ml)中。加入氢氧化锂(69mg，1.65mmol)水溶液并室温搅拌混合物6小时。真空浓缩混合物，残余物用水稀释，用乙醚洗涤。水层用稀盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到透明泡沫状的[3-(1-二苯基氨基甲酰氧基)乙基-2-甲基苯氧基]乙酸(293mg，96.4％)；熔点：57.0-69.0℃；
1H NMR 1.35(d，J＝6.5Hz，3H)，2.13(s，3H)，4.67(s，2H)，5.96(q，J＝6.5Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(d，j＝8.2Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(m，6H)，7.39(m，4H)，12.99(br s，1H)；13C NMR9.56(q)，20.44(q)，63.82(t)，69.83(d)，109.33(d)，116.41(d)，121.56(s)，125.20(d)，125.28(d)，125.99(d)，127.87(d)，140.33(s)，141.21(s)，154.46(s)，169.16(s).
分析C22H18ClNO5·0.14CH2Cl2：计算值：C，69.47；H，5.62；N，3.36。实际值：C，69.41；H，5.62；N，3.78。
                           实施例6
反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸
6A.反-3-(3-羟基苯基)丙烯酸甲酯的制备
在室温和氮气气氛下，将膦酰基乙酸三甲酯(trimethylphosphonoacetate)(9.94ml，61.4mmol)、氯化锂(2.60g，12.2mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(15.92ml，106.5mmol)的乙腈(80ml)溶液搅拌30分钟。加入3-羟基-苯甲醛(5.00g，40.9mmol)，室温再搅拌混合物3小时。加入水，用乙醚萃取水相。合并的有机部分用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到白色结晶固体反-3-(3-羟基苯基)丙烯酸甲酯(6.30g，86％)。
6B.反-3-(3-羟基丙烯基)苯酚的制备
在-5℃和氩气气氛下，通过向2.5M的正丁基锂的己烷(6.73ml，16.8mmol)溶液中加入1.0M二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯(16.8ml，16.8mmol)溶液，就地生成正丁基二异丁基氢化铝锂。加入四氢呋喃(70ml)，并冷却混合物至-78℃。经15分钟，将反-3-(3-羟基苯基)丙烯酸甲酯(1.0g，5.61mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液滴加到混合物中，使混合溶液的温度上升至-20℃，并搅拌3小时。冷却混合物至-78℃，加入十水硫酸钠(6g)，随后加入饱和氯化铵(150ml)和浓盐酸使pH为2-3。用二氯甲烷萃取混合物，萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到纯的透明结晶固体反-3-(3-羟基丙烯基)苯酚(0.58g，68％)。
6C.反-[3-(3-羟基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯的制备
室温和氮气气氛下，将溴乙酸叔丁基酯(0.60ml，4.03mmol)和碳酸钾(1.12g，8.06mmol)的溶液加入到反-3-(3-羟基丙烯基)苯酚(0.58g，3.84mmol)的丙酮(15ml)溶液中，并搅拌约20小时。过滤混合物，将滤液浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到纯的透明油状的反-[3-(3-羟基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(0.987g，97％).
6D.反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸的制备
在-78℃和氩气气氛下，将反-[3-(3-羟基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(0.50g，1.89mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液加入到2.0M二异丙基氨化锂的庚烷/四氢呋喃/乙苯(1.04ml，2.08mmol)和二苯基氨基甲酰氯(0.46g，1.98mmol)的溶液中。使混合物温度上升至0-5℃并保持此温度16小时。加入饱和氯化铵，并用二氯甲烷萃取产物。萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到纯的白色结晶固体反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(0.56g，65％)。
在室温和氮气气氛下，将1.0M氢氧化锂(1.46ml，1.46mmol)加入到反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(0.56g，1.22mmol)的甲醇(2ml)和四氢呋喃(2ml)溶液中。室温搅拌混合物3小时。蒸发溶剂，加入水，随后加入2N盐酸使pH为1-2，并用乙酸乙酯萃取产物。萃取液用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩至干。从乙醚中重结晶，得到白色结晶固体反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸(0.38g，78％)，熔点：112.4-113.7℃。
                         实施例7
反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸
7A.反-3-(3-羟基-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯的制备
在氮气气氛下，将丙烯酸乙酯(1.16ml，10.7mmol)、乙酸钯(60.1mg，0.27mmol)、三邻甲苯基膦(160mg，0.54mmol)和三乙胺(1.62ml)加入到3-溴-2-甲基苯酚(1g，5.35mmol)的乙腈(2.5ml)溶液中。在82℃加热混合物16小时并冷却。加入1N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到透明油状的反-3-(3-羟基-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(480mg，43.5％)。
7B.反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸的制备
除用反-3-(3-羟基-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯代替实施例6B中的反-3-(3-羟基苯基)丙烯酸甲酯外，按实施例6所述的方法进行，并相应按实施例6C进行，就可以制备白色固体反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸(141mg，89％)；熔点：118.0-118.6℃。
                     实施例8
顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸
8A.(3-溴-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁基酯的制备
在氮气气氛下，将溴乙酸叔丁基酯(1.08ml，7.27mmol)和碳酸钾(2.01g，14.55mmol)加入到3-溴-2-甲基苯酚(1.29g，6.92mmol)的丙酮(17ml)溶液中，并室温搅拌混合物5小时。过滤混合物，蒸发滤液至干，得到淡黄色油状(3-溴-2-甲基苯氧基)乙酸叔丁基酯(2.12g，100％)。
8B.[3-(3-羟基丙-1-炔基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯的制备
在室温和氩气气氛下，将四(三苯膦)钯(O)(0.41g，0.35mmol)和炔丙醇(0.83ml，14.3mmol)加入到(3-溴-2-甲基-苯氧基)乙酸叔丁基酯(2.13g，7.08mmol)的吡咯烷(21ml)溶液中。在75-80℃加热混合物2.5小时。加入过量的饱和氯化铵，并用乙醚萃取混合物。萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到油状的[3-(3-羟基丙-1-炔基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(0.38g，19.5％)。
8C.[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙-1-炔基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯的制备
在-78℃和氩气气氛下，将2.0M的二异丙基氨化锂的甲苯/庚烷/乙苯溶液(0.77ml，1.54mmol)滴加到搅拌的[3-(3-羟基丙-1-炔基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(370mg，1.34mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中。搅拌混合物10分钟，加入固体二苯基氨基甲酰氯(310mg，1.34mmol)。使混合物温度上升到0-5℃，搅拌16小时。加入饱和氯化铵，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色油状的[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙-1-炔基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(220mg，35％)。
8D.顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸的制备
在氮气气氛下，将喹啉(22μl)和Lindlar催化剂(22mg)加入到[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙-1-炔基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(215mg，0.46mmol)的甲醇(2ml)溶液中。在充满氢气的球形瓶中搅拌混合物35分钟。将混合物过滤，处理滤液至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(92.5∶7.5)洗脱，得到无色油状的顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(150mg，69.4％)。
在室温和氮气气氛下，将一水合氢氧化锂(13mg，0.31mmol)加入到搅拌的顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯(144mg，0.30mmol)的四氢呋喃(1.4ml)、甲醇(0.31ml)和水(0.30ml)的溶液中。室温搅拌混合物4小时，加入1N盐酸使pH为1-2，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至干。从二氯甲烷/己烷中结晶，得到白色固体顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸(141mg，89％)，熔点：133.4-135.5℃。
                          实施例9
顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸
9A.(3-溴苯氧基)乙酸叔丁基酯的制备
在氮气气氛下，将溴乙酸叔丁基酯(1.88ml，12.69mmol)和碳酸钾(3.5g，25.38mmol)加入到3-溴苯酚(2.09g，12.08mmol)的丙酮(30ml)溶液中，并室温搅拌混合物5小时。过滤混合物，蒸发滤液至干，得到无色油状(3-溴苯氧基)乙酸叔丁基酯(3.53g，100％)。
9B.[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯氧基]乙酸叔丁基酯的制备
在室温和氩气气氛下，将四(三苯膦)钯(O)(0.66g，0.57mmol)和炔丙醇(1.34ml，22.97mmol)加入到(3-溴苯氧基)乙酸叔丁基酯(3.3g，11.49mmol)的吡咯烷(35ml)溶液中，在75-80℃加热混合物2.5小时。加入过量的饱和氯化铵，并用乙醚萃取混合物。萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色油状的[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(1.93g，64％)。
9C.顺-[3-(3-羟基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯的制备
在氮气气氛下，将喹啉(54μl)和Lindlar催化剂(54mg)加入到搅拌的[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(547mg，2.09mmol)的甲醇(4.3ml)溶液中。在充满氢气的球形瓶中搅拌混合物1小时，过滤，处理滤液至干。将残余物通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，溶解于乙醚中，并用2N盐酸(10ml)和10％碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状的顺-[3-(3-羟基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(420mg，76％)。
9D.顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸的制备
在-78℃和氩气气氛下，将2.0M的二异丙基氨化锂的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液(0.9ml，1.8mmol)加到搅拌的顺-[3-(3-羟基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(421mg，1.56mmol)的四氢呋喃(4.5ml)溶液中。搅拌混合物10分钟，加入固体二苯基氨基甲酰氯(361mg，1.56mmol)。使混合物温度上升到0-5℃，并搅拌16小时。加入饱和氯化铵，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(433mg，60.4％)。
在室温和氮气气氛下，将一水合氢氧化锂(48.2mg，1.15mmol)加入到搅拌的顺-[3-(3-羟基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(421mg，1.04mmol)的四氢呋喃(4.9ml)、甲醇(1.3ml)和水(1.2ml)的溶液中，室温搅拌4小时。加入1N盐酸使pH为1-2，然后加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至干。用乙醚(3.5ml)溶解得到的油状物并加入叔丁基胺(94μl)。过滤得到的悬浮液，用乙醚洗涤得到的固体，得到顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸的叔丁基胺盐(360mg，82.5％)，熔点：132.5-135℃。
                         实施例10
10A.除任选用式 1c的其它化合物代替实施例8A中的3-溴-2-甲基苯酚或实施例9A中的3-溴苯酚或者任选用式 3的其它化合物代替溴乙酸叔丁基酯或者任选用其它的炔基醇代替炔丙醇外，按实施例8或实施例9所述的方法进行，可以制备式I的下述化合物：
顺-[3-(4-二苯基氨基甲酰氧基丁-1-烯基)苯氧基]乙酸叔丁基胺盐；熔点：112.5-112.8℃，
顺-[3-(5-二苯基氨基甲酰氧基戊-1-烯基)苯氧基]乙酸叔丁基胺盐；分析C25H25NO5：计算值：C，71.41；H，7.19；N，5.55。实际值：C，71.02；H，7.12；N，5.54，
顺-[3-(6-二苯基氨基甲酰氧基己-1-烯基)苯氧基]乙酸叔丁基胺盐；熔点：87.0-88.5℃，
顺-4-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]丁酸叔丁基胺盐；熔点：102-106℃，和
顺-5-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]戊酸；熔点：56.3-56.7℃。
10B.除任选用式 1c的其它化合物代替实施例8A中的3-溴-2-甲基苯酚或实施例9A中的3-溴苯酚和用式 5的其它化合物代替二苯基氨基甲酰氯外，按实施例8或实施例9所述的方法进行，可以制备式I的下述化合物：
顺-[3-(3-(甲基苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基胺盐；熔点：152.3-154.2℃；和
顺-[3-(3-(苄基苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸叔丁基胺盐；熔点：107.0-108.5℃。
                         实施例11
[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙基)苯氧基]乙酸
11A.3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯的制备
在室温和氮气气氛下，将负载于碳上的10％钯(0.31g)加入到反-3-(3-羟基苯基)丙烯酸甲酯(31.0g，17.4mmol)(按实施例6A所述方法制备)的乙酸乙酯(30ml)溶液中。在球形瓶的瓶压下，将混合物加氢4小时。滤除催化剂，浓缩滤液至干。粗产物3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(3.16g)直接用于下一步骤中。
11B.3-(3-羟基丙基)苯酚的制备
在0-5℃和氩气气氛下，将1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(35.07ml，35.07mmol)加入到3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(3.16g，17.5mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中。室温搅拌混合物6小时，向混合物中加入十水硫酸钠(15g)，随后冷却至0-5℃，然后滴加水(约10ml)和浓盐酸至pH为2-3。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到透明油状的3-(3-羟基丙基)苯酚(2.34g，88％)。
11C.[3-(3-羟基丙基)苯氧基]乙酸叔丁基酯的制备
将溴乙酸叔丁基酯(2.39ml，16.2mmol)和碳酸钾(4.47g，32.3mmol)加入到3-(3-羟基丙基)苯酚(2.34g，15.4mmol)的丙酮溶液中。室温搅拌混合物约20小时，过滤，浓缩萃取液至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到透明油状的[3-(3-羟基丙基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(3.65g，89％)。
11D.[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙基)苯氧基]乙酸的制备
将2.0M的二异丙基氨化锂(7.57ml，15.1mmol)溶液和二苯基氨基甲酰氯(3.35g，14.5mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液加入到[3-(3-羟基丙基)苯氧基]乙酸叔丁基酯的四氢呋喃(40ml)溶液中。使混合物温度上升到0-5℃，并在此温度下保持16小时。加入饱和氯化铵，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶色谱提纯，用丙酮/己烷(7∶3)洗脱，得到黄色油状的[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(3.88g，61％)。随后进行酯的水解和重结晶，得到白色结晶固体[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙基)苯氧基]乙酸(0.47g，54％)，熔点133.7-134.6℃。
                            实施例12
除用式 6的其它化合物代替实施例11A中的反-3-(3-羟基苯基)丙烯酸甲酯外，按实施例11所述方法进行，可以制备式I的下述化合物：
[3-(2-二苯基氨基甲酰氧基乙基)苯基]乙酸，熔点123.0-123.3℃；
[3-(4-二苯基氨基甲酰氧基丁基)苯基]乙酸，熔点117.8-119.6℃；
[3-(5-二苯基氨基甲酰氧基戊基)苯基]乙酸，熔点128.1-128.7℃；
[3-(6-二苯基氨基甲酰氧基己基)苯基]乙酸，熔点99.8-101.7℃；
[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙基)-2-甲基苯基]乙酸，熔点128.7-129.2℃；和
[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙基)-2-甲基苯基]戊酸，熔点81.5-81.9℃。
                        实施例13
顺-3-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丙酸
13A.3-(3-溴苯基)丙烯酸叔丁基酯的制备
在室温和氮气气氛下，将二乙基膦酰基乙酸叔丁基酯(2.86ml，12.2mmol)、氯化锂(0.52g，12.2mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.57ml，10.54mmol)的乙腈(25ml)溶液搅拌30分钟。加入3-溴苯甲醛(0.95ml，10.5mmol)，室温下再搅拌混合物3小时。加入水，水相用乙醚萃取。合并的有机部分用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到透明油状的3-(3-溴苯基)丙烯酸叔丁基酯(2.24g，97％)。
13B.3-(3-溴苯基)丙酸叔丁基酯的制备
在室温和氮气气氛下，将氧化铂(IV)(0.002g，0.032mmol)加入到3-(3-溴苯基)丙烯酸叔丁基酯(2.24g，7.90mmol)的甲醇(7ml)和四氢呋喃(1ml)的溶液中。在球形瓶的瓶压下加氢混合物10小时。过滤混合物，浓缩滤液至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到透明油状的3-(3-溴苯基)丙酸叔丁基酯(1.32g，58％)。
13C.3-[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]丙酸叔丁基酯的制备
在室温和氩气气氛下，将四(三苯基膦)钯(O)(0.41g，0.14mmol)、碘化亚铜(0.5g，0.25mmol)和炔丙醇(0.29ml，4.91mmol)加入到3-(3-溴苯基)丙酸叔丁基酯(2.13g，7.08mmol)的吡咯烷溶液(8ml)中。在75-80℃加热混合物5小时。冷却至室温后，加入饱和的氯化铵，混合物用乙醚萃取。萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(85∶15)洗脱，得到黄色油状的3-[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]丙酸叔丁基酯(0.21g，33％)。
13D.3-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丙酸的制备
除用[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]丙酸叔丁基酯代替实施例8C中的3-[3-(3-羟基丙-1-炔基)-2-甲基苯氧基]丙酸叔丁基酯外，按实施例8所述的方法进行，相应地按实施例8D进行，得到透明油状的顺-3-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丙酸(0.14g，75％)。从含有叔丁基胺的乙醚中重结晶，可以得到顺-3-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丙酸叔丁基胺盐(570mg，75％)，熔点：131.8-132.4℃。
                          实施例14
14A.除用3-溴苯基乙酸代替3-溴苯甲醛、用其它炔基醇代替炔丙醇外，按实施例13所述方法进行，可以制备式Ia的下述化合物：
顺-[3-(4-二苯基氨基甲酰氧基丁-1-烯基)苯基]乙酸叔丁基胺盐；熔点：151.2-153.1℃。
14B.除在实施例13A中用3-碘苯甲酸代替1，3-二溴苯、任选用其它炔基醇代替炔丙醇外，按实施例13所述方法进行，可以制备式Ia的下述化合物：
顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]苯甲酸；熔点：137.5-137.8℃；
顺-3-(4-二苯基氨基甲酰氧基丁-1-烯基)苯甲酸叔丁基胺盐；熔点：172.8-176.8℃；和
顺-3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯甲酸叔丁基胺盐；熔点：180.5-184.0℃。
14C.除用3-溴苯基乙酸代替3-溴苯甲醛、用其它炔基醇代替炔丙醇、氢化碳-碳双键至相应的饱和键外，按实施例13所述方法进行，可以制备式Ia的下述化合物：
[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丁基)苯基]乙酸叔丁基胺盐；熔点：112.3-113.1℃。
                         实施例15
顺-4-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丁酸
15A.4-(3-溴苯基)丁酸甲酯的制备
在0-5℃和氩气气氛下，将[9-硼(Bora)双环[3.3.1]壬烷二聚物](13.4ml，6.68mmol)(9-BBN二聚物)加入到3-丁烯酸甲酯(0.71ml，6.68mmol)的四氢呋喃(2.7ml)溶液中，搅拌混合物4小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(27ml)、氯化钯(II)、二氯甲烷(130g，0.16mmol)、1，3-二溴苯(0.77ml，61.37mmol)和磷酸钾(粉末，1.5g，6.94mmol)。在50℃处理混合物过夜。加入水，混合物用乙醚萃取。萃取液用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到透明油状的4-(3-溴苯基)丁酸甲酯(0.26mg，16％)。
15B.4-(3-溴苯基)丁酸叔丁基酯的制备
在-10℃和氩气气氛下，将正丁基锂(4.43ml，11.07mmol)加入到2-甲基-2-丙醇(1.0ml，10.53mmol)的四氢呋喃(21ml)溶液中，并搅拌混合物10分钟。在-10℃滴加4-(3-溴苯基)丁酸甲酯(1.35g，5.27mmol)的四氢呋喃(5.3ml)溶液，使混合物温度上升至室温，搅拌16小时。加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取产物。萃取液用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过急骤色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(98∶2)洗脱，得到黄色油状的4-(3-溴苯基)丁酸叔丁基酯(74％)。
15C.顺-4-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丁酸的制备
除用4-(3-溴苯基)丁酸叔丁基酯代替实施例8C中的[3-(3-羟基丙-1-炔基)-2-甲基苯氧基]乙酸叔丁基酯外，按实施例8所述方法进行，得到透明油状顺-4-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丁酸(0.14g，75％)。从含有叔丁基胺的乙醚中重结晶，可以得到顺-4-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丁酸叔丁基胺盐，熔点：112.4-115.3℃。
       实施例16
用作口服给药的组合物
组分 ％重量/重量
活性组分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
混合上述组分，并将其分配到胶囊中，每粒胶囊含有100mg；一个胶囊大致为总的日剂量。
             实施例17
用作口服给药的组合物
组分 ％重量/重量
活性组分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
Crosscarmellose钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯基吡咯烷酮) 1.0％
将上述组分混合并用溶剂，如用甲醇使其成为颗粒。然后将其干燥并用适当的制片机将其制成片剂(每片含有大约20mg活性化合物)。
              实施例18
用作口服给药的组合物
组分 用量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
羟苯甲酸甲酯 0.15g
羟苯甲酸丙酯 0.05g
颗粒状的糖 25.5g
山梨醇(70％溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt公司) 1.0g
调味剂 0.035ml
色素 0.5mg
蒸馏水 适量至100ml
将上述组分混合制成口服给药的悬浮液。
            实施例19
肠胃外给药配方(IV)
组分 ％重量/重量
活性组分 0.25g
氯化钠 适量，以制备等渗溶液
注射用水 100ml
将活性组分溶解在一份注射用水中。搅拌，加入足量的氯化钠以制备等渗溶液。用剩余的注射用水使所述溶液达到重量，通过0.2微米的膜过滤器过滤，并在无菌条件下封装。
           实施例20
栓剂配方
组分 ％重量/重量
活性组分  1.0％
聚乙二醇1000  74.5％
聚乙二醇4000  24.5％
将上述组分一起熔化并在蒸汽浴上混合，然后注模，每模含2.5g总重量。
            实施例21
局部给药配方
组分  克
活性化合物  0.2-2
斯盘60  2
吐温60  2
矿物油  5
凡士林  10
羟苯甲酸甲酯  0.15
羟苯甲酸丙酯  0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)  0.01
水 适量至100
将除水外的所有组分混合并搅拌加热至大约60℃。然后在剧烈搅拌下，加入大约60℃的足够量的水，使组分乳化，然后加入适量水至约100g。
                          实施例22
鼻喷雾剂
制备一些含有0.025-0.5％活性化合物的含水悬浮液作为鼻喷雾剂。该制剂任选含有非活性组分，如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸调节pH值。采用鼻喷雾计量泵，通常每开动一次可提供50-100微升鼻喷雾剂制剂。一般的用药规律是每4-12小时喷雾2-4次。
                          实施例23
IP受体结合测定
通过使用表达大鼠重组IP受体的中国仓鼠卵巢细胞的放射性配体顶替测定法，可测定本发明化合物的IP受体亲和性。该测定法是使用[3H]iloprost作为放射性配体的极成熟测定法的改进方法。
在37℃，在5％二氧化碳下，将表达大鼠重组IP受体的中国仓鼠卵巢细胞保持在有10％胎牛血清和250μg/ml遗传霉素的Hams F-12介质中。在冰浴中使用2mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水(无钙/镁，4℃)收获细胞并以500xg进行离心。测定细胞数并将颗粒保持在-70℃。
在室温下将颗粒解冻，然后在检测缓冲液(20mM Tri-HCl，5mM氯化镁，pH7.4)中稀释至适当的浓度并快速均化。最后将颗粒悬液加入到含有缓冲液、待测化合物和放射性配体的测定试管。测定试管在25℃下培养1小时，用冰冷的检测缓冲液漂洗3次，使用液体闪烁计数测定结合放射性。
对于每个待测化合物，使用迭代曲线拟合技术测定产生50％结合抑制作用的浓度(IC50)和希尔斜率(Hill slope)。根据Cheng和Prusoff(1973)方法测定各待测化合物的抑制解离常数(Ki)。
检测了本发明的许多化合物，发现在上述测定法中本发明化合物具有活性，且pKi范围是大约4.8-大约7.2。
                           实施例24
IP受体激动剂活性测定
通过检测在使用表达大鼠重组IP受体的中国仓鼠卵巢细胞的测定法中激动剂介导的环腺苷酸的积聚作用来测定本发明化合物的IP受体激动剂效能。使用市场上可购得的腺苷酸环化酶cAMP闪光板测定仪(New EnglandNuclear)来测定环腺苷酸浓度。
在37℃，在5％二氧化碳(95％O2)下，将表达大鼠重组IP受体的中国仓鼠卵巢细胞保持在有10％胎牛血清和250μg/ml遗传霉素的Ham’s混合物中。使用含2mM EDTA的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水以大约90％铺满度收获细胞，以1000xg洗涤一次并重新悬浮在洗涤缓冲液中。将样品等分，以测定蛋白质。将细胞悬浮液以1000xg进行离心并在来自检测试剂盒的“刺激和检测缓冲液”中调节至110-140 E+3细胞/50μl。
在室温下用50μl细胞(110-140 E+3细胞)培养待测化合物或赋形剂5分钟。在培养之后，将100μl裂解/示踪溶液加入到加样孔中并在过夜培养后在Packard Topcount微量培养板闪烁计数器上计数放射性。结合到抗体上的放射性环腺苷酸的量与加入的非放射性环腺苷酸成反比。然后测定pEC50值并与标准激动剂值相对照。
检测了本发明的许多化合物，发现在上述测定法中本发明化合物具有活性，且对细胞内环腺苷酸的刺激作用pEC 50＞4.82。
                         实施例25
间歇性跛行的犬科动物模型
IP受体激动剂化合物的推断效能可在外周性血管疾病的犬科动物模型中鉴定。采用Bohm，E.等人在Arch.Pharmacol.1990，341，Suppl.R61中描述的方法的改进方法，通过测定外科手术诱发急性后肢动脉机能不全的狗的运动能力，来确定间歇性跛行症状的缓解程度。
简单地讲，在用特级Sephadex进行与股骨连接/部分切除术和小动脉闭塞有关的外科手术前，训练狗在踏车上运动，根据达临床症状(跛行或不能继续踏车运动)的时间，测定每个狗的运动能力(速率和速度)。在手术进行5-10天后，再次测定运动耐性，直至达到手术前基线运动能力。运动测试的最后是观察跛行临床现象，如跛行或不能继续踏车运动。检测在踏车运动前和/或踏车运动后流向正常后肢和手术操作后肢的血流，每周1-3次。
使用成对的t检验法，将手术后的响应与手术前的响应进行对比。使用两样品t检验法，在各检验日检验治疗组和对照组之间的区别。
在该模型中，与对照动物相比，在手术介入后的一定时间间隔内，本发明化合物增加了在踏车上的运动时间。在股动脉部分切除术后，在踏车上训练的狗的运动时间有明显下降。一般，手术后，狗需要21-28天来恢复踏车上的正常运动时间；但是，用本发明化合物治疗的狗在治疗后5-10天内就恢复正常运动时间。
虽然本发明已参照具体实施方案进行了描述，但是，本领域技术人员应当可以理解的是：在不脱离本发明基本精神和范围的条件下，可以作出许多改进并可以替代出与本发明相当的方法。另外，可以作出许多改进方法来适应特定的情况、物质、物质的组合物、方法或方法步骤，以达到本发明的目的和范围。所有这样的改进方法应当包括在所附权利要求书的保护范围之内。

Claims (21)

1.式I化合物或者其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R1和R2各自独立为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R3和R4各自独立为氢、烷基、烷氧基、氨基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、芳基、芳烷基或杂环基；
R5独立为-COOR6或四唑基；
R6独立为氢或烷基；
A独立为亚烷基或亚烯基；
B独立为-O(CH2)m-或-(CH2)n-；
m独立为1-8的整数，含端点；
n独立为0-8的整数，含端点；
应理解的是：
术语“烷基”是指单价支链或非支链的饱和烃基，仅由碳和氢组成且含有1-12个碳原子，
术语“亚烷基”是指二价线型或支链的饱和烃基，仅由碳和氢组成且含有1-8个碳原子，
术语“亚烯基”是指二价线型或支链的不饱和烃基，含有至少一个双键及2-8个碳原子，
术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R为如上所定义的烷基，
术语“芳烷基”是指基团R’R”-，其中R’是指由一个或多个稠环组成的单价单环芳烃基，其中至少一个环实质上是芳环，R”为如上所定义的烷基，
术语“环烷基”是指由一个或多个环组成的单价饱和碳环基，
术语“杂芳基”是指含有一个或多个环的单价芳香碳环基，环中掺入1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，
术语“杂环基”是指由一个或多个环组成的单价饱和碳环基，掺入1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，
术语“卤代烷基”是指在任何位置被一个或多个卤原子取代的如上所定义的烷基，
术语“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上所定义的烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立为芳基或芳烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2各自独立为苯基或苄基。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求的化合物，其中R3和R4各自独立为氢、C1-12烷基、芳基、芳烷基或卤素。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求的化合物，其中R3和R4各自独立为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、溴或氯。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求的化合物，其中R5是-COOR6，其中R6如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求的化合物，其中R6是氢。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求的化合物，其中A是C1-8亚烷基，B是-O(CH2)m-，m是1-5的整数，含端点。
9.根据权利要求8的化合物，该化合物是：
{[3-(二苯基氨基甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸；
[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙基)苯基]乙酸。
或者其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
10.根据权利要求1-7中任一权利要求的化合物，其中A是C1-8亚烷基，B是-(CH2)n-，n是0-5的整数，含端点。
11.根据权利要求1-7中任一权利要求的化合物，其中A是C2-8亚烯基，B是-O(CH2)m-，m是1-5的整数，含端点。
12.根据权利要求11的化合物，该化合物是：
顺-{3-[3-(苄基苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸；
顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸；
顺-[3-(4-二苯基氨基甲酰氧基丁-1-烯基)苯氧基]乙酸；
顺-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸；
反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯氧基]乙酸；或
反-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)-2-甲基苯氧基]乙酸；
或者其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据权利要求1-7中任一权利要求的化合物，其中A是C2-8亚烯基，B是-(CH2)n-，n是0-5的整数，含端点。
14.根据权利要求13的化合物，该化合物是顺-3-[3-(3-二苯基氨基甲酰氧基丙烯基)苯基]丙酸或者其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求1-11中任一权利要求的化合物，或者其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，选自：
或
16.制备权利要求1-15中任一权利要求化合物的方法，该方法包括将下式之一的一个化合物：
或
Figure C991277950004C4
与式5化合物进行反应，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、B、m和n具有权利要求1中给出的定义，X是指卤素。
17.一种药物组合物，它包括治疗有效量的至少一种根据权利要求1-15中任一权利要求的化合物，并掺入至少一种合适的载体。
18.根据权利要求17的药物组合物，其中至少一种根据权利要求1-15中任一权利要求的化合物适合给药于具有病症的对象，所述病症可通过用IP受体调节剂治疗而得到减轻。
19.根据权利要求1-15中任一权利要求的化合物用于制备包括任何一种权利要求1-15中化合物的药物的用途。
20.根据权利要求1-15中任一权利要求的化合物用于制备包括任何一种权利要求1-15中化合物的药物的用途，该药物可用于治疗与如下疾病有关的病症：异常的伤口愈合、组织坏死、过早的子宫收缩、胃溃疡、雌雄性的性功能障碍、严重的经痛、异常的免疫调节、异常的血小板聚集或异常的嗜中性白细胞功能。
21.根据权利要求1-15中任一权利要求的化合物用于制备包括任何一种权利要求1-15中化合物的药物的用途，该药物可用于治疗与如下疾病有关的病症：外周动脉闭塞病、间歇性跛行、严重肢体缺血、血栓形成性疾病、动脉粥样硬化、闭塞性血栓血管炎、雷诺氏综合征、高安氏病、移行性表层静脉血栓性静脉炎、急性动脉闭塞、冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、中风、复发性心肌梗死、肺动脉高血压、眼压过高、与高血压有关的耳鸣、与同种移植物移植术有关的局部缺血、肾衰竭、异常的多尿、异常的尿钠排泄或异常的尿钾排泄。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
SE0100158D0 (sv) * 2001-01-19 2001-01-19 Synphora Ab Novel method and composition for local treatment of Meniere´s disease and tinnitus
MXPA03007864A (es) * 2001-03-02 2003-12-04 Hoffmann La Roche Derivados del acido alcoxicarbonilamino-heteroaril carboxilico como antagonistas ip.
CN100477995C (zh) 2003-05-09 2009-04-15 东丽株式会社 增强剂
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
US9669381B2 (en) 2007-06-27 2017-06-06 Hrd Corporation System and process for hydrocracking
KR20200034831A (ko) 2008-03-18 2020-03-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
MX2011000897A (es) 2008-07-23 2011-03-30 Toray Industries Agente terapeutico para falla renal cronica.
EP2580218B1 (en) 2010-06-11 2015-02-25 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
EP2580201B1 (en) 2010-06-11 2017-08-02 Rhodes Technologies Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof
JP7023559B2 (ja) 2017-03-01 2022-02-22 アレーナ ファーマシューティカルズ，インク． Ｐｇｉ２－受容体アゴニストを含む組成物、およびその調製のためのプロセス

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1079414A (en) 1965-06-30 1967-08-16 Smith & Nephew Derivatives of acetic acid and a process for their preparation
GB1185539A (en) 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
DE2432560A1 (de) 1974-07-06 1976-01-22 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben
JPS5832859A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Ｎ，ｎ−ジメチルカルバミン酸ベンジルエステル誘導体
JPH0725725B2 (ja) 1987-07-23 1995-03-22 保土谷化学工業株式会社 ベンズアミド誘導体
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2090283A1 (en) 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
JP3692536B2 (ja) 1994-02-10 2005-09-07 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジンｉ２受容体
EP0749424B1 (en) 1994-03-10 2001-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists
US5753700A (en) 1994-12-28 1998-05-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives
TW401408B (en) 1995-07-21 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism
US6018068A (en) 1995-07-26 2000-01-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives and drugs comprising the same as active ingredients
AUPP029197A0 (en) 1997-11-10 1997-12-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzocycloheptene derivatives
AUPP109097A0 (en) 1997-12-22 1998-01-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Napthalene derivatives

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