MX2011000897A

MX2011000897A - Agente terapeutico para falla renal cronica.

Info

Publication number: MX2011000897A
Application number: MX2011000897A
Authority: MX
Inventors: Mitsuko Miyamoto; Fuko Matsuda; Katsuhiko Iseki; Hajimu Kurumatani
Original assignee: Toray Industries
Priority date: 2008-07-23
Filing date: 2009-07-23
Publication date: 2011-03-30
Also published as: KR20110036572A; EP2305653B9; BRPI0916282B8; PL2305653T3; JP5609643B2; JPWO2010010909A1; CN102105453A; WO2010010909A1; CA2730599A1; EP2305653A4; EP2305653B1; ES2532858T9; MY163762A; CN102105453B; US20110178103A1; US8575175B2; BRPI0916282B1; CA2730599C; KR101587071B1; HK1159104A1

Abstract

La presente invención apunta a proporcionar un agente terapéutico para falla renal crónica, comprendiendo como un ingrediente efectivo un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esto es, la presente invención proporciona provisión de un fármaco que comprende como un ingrediente efectivo un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual fármaco no útil solamente para mejora de la función renal, sino también para mejora de anemia, activación de SOD y excreción de sustancias urémicas.

Description

AGENTE TERAPÉUTICO PARA FALLA RENAL CRÓNICA Campo Técnico La presente invención se refiere a un agente terapéutico para falla renal crónica que tiene un esqueleto no prostanoide y contiene un agonista del receptor de PGI2 como un ingrediente efectivo.

Materia Antecedente Recientemente, el número de pacientes que necesitan diálisis debido a una disminución en la función renal tiende a incrementar año con año. Las razones para esto incluyen cambios en el ambiente de vivienda, envejecimiento y el incremento en el número de pacientes que sufren de nefropatía diabética debido al incremento en el número de pacientes que sufren de diabetes mellitus en años recientes.

La falla renal es el estado donde excreción de metabolitos de nitrógeno, agua y/o . electrolitos es insuficiente debido a obstrucción de flujo sanguíneo en ríñones, nefrón funcional disminuido y/u obstrucción del tracto urinario, llevando a incapacidad para mantener homeostasis cuantitativa y cualitativa del fluido corporal. Falla renal incluye falla renal aguda y falla renal crónica, y ambas de estas muestran incrementos en nitrógeno de urea en la sangre (BUN) y creatinina en suero. Sin embargo, dado que muestran diferencias grandes en la velocidad de progreso del estado enfermo y en la capacidad de reversión de la disminución en la función renal, son evidentemente enfermedades diferentes. Falla renal aguda repentinamente ocurre y progresa diariamente (con un incremento en el nivel de creatinina en suero por no menos de 0.5 mg/dL por día como un criterio) , pero, por remoción de su causa, control de cuerpo entero suficiente y tratamiento conservador apropiado o tratamiento de diálisis, recuperación de la función renal puede esperarse básicamente (documento no de patentes 1) . Por otro lado, establecimiento de falla renal crónica requiere un periodo de tiempo largo. Esto es, cuando una enfermedad renal que puede ocasionar glomerulonefritis o nefropatía diabética ha progresado gradualmente año con año resultando en incrementos evidentes en BUN y el nivel de creatinina en suero, el paciente es diagnosticado con falla renal crónica. En este punto del tiempo cuando el incremento en el nivel de creatinina en suero se observa, la función de filtrado para productos de desecho de bajo peso molecular, la cual es la función mas importante del riñon, es marcadamente disminuida; la tasa de filtración glomerular es no mas de 50%; y la disminución en la función renal es irreversible. Después del establecimiento de falla renal crónica, la función renal gradualmente disminuye por varios años, y, cuando la tasa de filtración glomerular ha disminuido a no mas de 10%, la falla renal crónica está en la etapa germinal, y diálisis o trasplante renal es necesario. Por lo tanto, en terapia de falla renal crónica en la etapa conservadora, es importante retrasar el tiempo de transición a diálisis tanto como sea posible (documentos no de patentes 2 y 3) .

Ejemplos de las enfermedades causativas de falla renal crónica incluyen enfermedades nefropáticas tales como enfermedades renales primarias; desórdenes renales debido a enfermedades sistémicas; enfermedades renales congénitas; infecciones renales; desórdenes renales debidos a sustancias nefrotóxicas ; y enférmedades obstructivas del tracto urinario. Entre estos, ejemplos de las enfermedades causantes principales incluyen glomerulonefritis crónica, nefropatía diabética, pielonefritis crónica, nefroscle-rosis y ríñones císticos. Especialmente, las tasas de glomerulo-nefritis crónica, nefropatía diabética y nefrosclerosis son altas, y, debido al incremento drástico en el número de pacientes que sufren de diabetes mellitus en años recientes, la tasa de falla renal crónica cuya enfermedad causante es nefropatía diabética se ha incrementado de manera significativa.

En falla renal crónica, síntomas clínicos tales como congestión pulmonar y falla congestiva del corazón debido a salida de orina disminuida; síntomas neurológicos y psicóticos debido al progreso de uremia; anemia debido a una disminución en eritropoyetina producida en el riñon; y desbalances de electrolitos tales como hiponatremia e hiperkalemia; así como síntomas digestivos, metabolismo anormal de huesos y metabolismo anormal de azúcar, son comúnmente observados independientemente de la enfermedad causante de la falla renal crónica.

Además, se dice que falla renal crónica tiene un mecanismo de progresión común que es independiente de su enfermedad primaria. Por ejemplo, en un libro de texto de medicina interna comúnmente usado, está la siguiente descripción "En general, en la falla renal crónica, la progresión de la falla renal crónica se observa aun durante un periodo cuando la enfermedad primaria se suprime, tal que un mecanismo común de la disminución en la función renal diferente a la causa de cada enfermedad renal se considera que existe" . (Documento no de patentes 4) .

Además, falla renal crónica es conocida por mostrar síntomas clínicos comunes aun en casos donde la enfermedad subyacente causante es diferente. Esto es, se dice que "Independientemente de si la enfermedad es primaria o secundaria, la mayoría de las enfermedades renales con un proceso crónico resultan en una disminución irreversible en la función renal después de progresión del estado de enfermedad, y después pasan a ser llamadas falla renal crónica. Este estado de enfermedad finalmente lleva a un tipo de síndrome llamado uremia, en el cual la diferencia dependiendo del tipo de la enfermedad subyacente es difícilmente observado y síntomas clínicos comunes aparecen" . (Documento no de patentes 5) .

Además, se dice que, en los descubrimientos patológicos del riñon, "ríñones de pacientes que sufren de falla renal crónica de etapa final muestran imágenes de tejidos comunes en la mayoría de los casos aun en casos donde los pacientes tienen diferentes enfermedades subyacentes, y por lo tanto diagnóstico patológico de las enfermedades subyacentes es frecuentemente difícil" . (Documento no de patentes 6) .

Por ende, aunque hay varias enfermedades causantes posibles de falla renal crónica, es una enfermedad característica distinguible de otras enfermedades renales, dado que muestra síntomas clínicos característicos diferentes de las otras enfermedades renales; tiene un mecanismo común de progresión del estado de enfermedad que es diferente de aquel de la enfermedad primaria; muestra descubrimientos característicos que no reflejan su enfermedad causante en los descubrimientos patológicos; y su terapia requiere un método terapéutico específico a falla renal crónica .

Durante la etapa conservadora antes del comienzo de la diálisis, terapia de falla renal crónica se basa en terapias de dieta incluyendo dietas bajas en proteína y dietas altas en calorías, y también incluye restricción . de sal y agua así como uso de un fármaco anti-hipertensivo para gestión de hipertensión, la cual es un factor de riesgo para exacerbación de falla renal crónica. Además, para hacer lenta la progresión del estado de enfermedad o para mejorar uremia, preparaciones adsorbentes orales de carbón activado pueden usarse en algunos casos. Sin embargo, a pesar de estas terapias, progresión de falla renal puede no prevenirse bien en el presente, y el número de pacientes que requieren hemodiálisis debido al establecimiento de síntomas urémicos debidos a progresión de desorden de la función renal está consistentemente en aumento. La tasa de supervivencia de pacientes con falla renal crónica que comienzan diálisis ha sido mejorada por virtud del progreso reciente en la terapia de hemodiálisis, pero aun restan muchos problemas incluyendo no solamente el requerimiento de visita al hospital 2 a 3 veces por semana, sino también el establecimiento de complicaciones de diálisis de largo plazo, infecciones, riesgos incrementados de establecimiento de perturbaciones cardiovasculares, costos médicos elevados y similares. Especialmente en casos donde el paciente comienza diálisis debido a nefropatía diabética, la tasa de supervivencia de cinco años es tan pequeña como no mas de 50% (documento no de patentes 7) .

Como se menciona anteriormente, en pacientes con falla renal crónica, varias complicaciones características a falla renal crónica ocurren. Entre estas, anemia, la cual se desarrolla y es exacerbada conforme la función renal disminuye, es especialmente problemática. La anemia comienza a desarrollarse cuando el nitrógeno de urea en sangre (BUN) y la creatinina en sangre comienzan a incrementarse, y casi todos los casos de pacientes de diálisis y similares en falla renal de etapa final, lo cual entonces ocasiona hipobulia, fatiga fácil, falta de aliento, vértigo de postura, y similares, llevando a disminuciones sobresalientes en QOL de pacientes.

Previamente, transfusiones se llevaban a cabo para terapia de anemia debido a falla renal crónica, pero terapia con una preparación de eritropoyetina recombinante (preparación rHuEPO) ahora se lleva a cabo de manera común. Sin embargo, problemas tales como el hecho de que la terapia con esta preparación necesita visita al hospital y acompaña a dolor debido a que se administra de manera sub-cutánea, y la existencia de pacientes resistentes a fármacos debido a la ocurrencia de un auto-anticuerpo se han señalado para esta terapia. Por lo tanto, un agente profiláctico o terapéutico para anemia debida a falla renal crónica, que puede administrarse fácilmente, cuya gestión de dosificación puede llevarse a cabo en casa, y cuyos efectos secundarios sean pequeños, es demandada.

En años recientes, involucramiento significativo de oxígeno activo en la progresión de falla renal crónica y exacerbación de complicaciones de falla renal crónica se han señalado. Superóxido dismutasa (esto puede ser abreviado posteriormente en a presente como SOD) se distribuye ampliamente en los cuerpos vivientes de animales, plantas, micro-organismos y similares, y es especialmente importante entre las enzimas que descomponen radicales de anión de superóxido (eso puede abreviarse posteriormente en la presente como 02~) que son oxígenos activos altamente reactivos. En la falla renal crónica, la actividad de SOD contenida en el riñon o hígado disminuye, y la disminución está fuertemente involucrada en la función renal disminuida y establecimiento y exacerbación de complicaciones de falla renal crónica tales como perturbaciones cardiovasculares, las cuales se ocasionan por oxígenos activos (documento no de patentes 8) .

En la falla renal crónica, sustancias de bajo peso molecular (sustancias urémicas) que se acumulan en el cuerpo viviente conforme la función renal disminuye ocasionan el desarrollo de síntomas clínicos característicos de falla renal crónica, lo cual lleva a exacerbación de perturbaciones cardiovasculares y una disminución adicional en la función renal . Sulfato de indoxilo es una sustancia de bajo peso molecular producida por el proceso donde indola producida en el intestino a partir de triptofano se absorbe en el cuerpo viviente, seguido por metabolizarse en el hígado. Dado que el sulfato de indoxilo es excretado principalmente a partir del riñon, excreción eficiente es imposible en falla renal crónica debido a la disminución en la función renal, tal que el nivel de sulfato de indoxilo en la sangre se incrementa. Interés reciente se ha enfocado en sulfato de indoxilo como una de las sustancias causantes responsables por la exacerbación de varias complicaciones de falla renal crónica y exacerbación de perturbaciones cardiovasculares debido a disfunción endotelial (documento no de patentes 9) . También se conoce que el propio sulfato de indoxilo está involucrado en la exacerbación de desórdenes renales (documento no de patentes 10) .

Sulfato de indoxilo es excretado de manera activa mediante OAT-3, el cual es un transportador de aniones orgánico existiendo principalmente en los túbulos renales, y se conoce que OAT-3 disminuye en falla renal crónica (documento no de patentes 11) .

Además, se conoce que los niveles sanguíneos de varios fármacos, especialmente aquellos del tipo de excreción renal, se incrementan mas fácilmente en falla renal crónica comparados con individuos saludables. Por lo tanto, en muchos casos, en pacientes con falla renal crónica, la ocurrencia de efectos secundarios de fármacos es mas frecuente y la determinación de dosis de fármacos apropiadas es difícil. Disminuciones en transportadores de fármacos en el riñon se involucra en tales fenómenos . como uno de los mecanismos de los mismos.

Por ende, en el tratamiento de pacientes con falla renal crónica, es importante no solamente suprimir la disminución en la función renal para filtrar sustancias de bajo peso molecular, sino también para suprimir anemia y el incremento en oxígeno activo ocasionado como complicaciones de la falla renal crónica tanto como sea posible, así como para prevenir la disminución en los transportadores que ocurre con el desorden renal tanto como sea posible.

Prostaglandinas (PG) son un grupo de compuestos que existen de manera natural que muestran varias actividades fisiológicas, y tienen al esqueleto de ácido prostanoico en común. Las PGs que existen de manera natural se agrupan, con base en las características estructurales de sus anillos de cinco miembros, en PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs , PGHs, PGIs y PGJs, y además se agrupan en sub-clases tales como 1, 2 y 3 con base en la existencia de insaturación y/u oxidación. Además, sus muchos análogos sintéticos se conocen. PGI2, la cual es típica entre los derivados de PGI, también es llamada prostaciclina, y se conoce por ser una sustancia teniendo una fuerte acción de inhibición de aglomeración de plaquetas y acción vasodilatadora periférica .

Ya se conoce que PGI2 y varios compuestos entre los derivados de los mismos son efectivos para modelos animales de enfermedades para glomerulonefritis y nefropatía diabética, y son clínicamente efectivos. Sin embargo, tales descubrimientos sobre PGI2 y sus derivados tienen la intención de enfermedades primarias sin establecimiento de falla renal crónica. En esta etapa, el desorden renal es evaluado con la proteína de orina y/o la micro-albúmina urinaria, las cuales se incrementan conforme la función de barrera de la membrana de sótano glomerular en el riñon a macro-moléculas se deteriora. Los efectos farmacológicos también son evaluados con base en las disminuciones en estos parámetros .

Además, la efectividad de los derivados de PGI2 sobre falla renal crónica también se ha reportado (documentos de patente 1 a 10, documentos no de patente 12 a 15) . Por ejemplo, resultados con derivados de m-fenileno PGI2 incluyendo beraprost sódico se han reportado, los cuales resultados se obtuvieron usando un modelo de rata sometido a nefrectomia parcial y un modelo de rata sufriendo de falla renal crónica que se preparó por administración de un anticuerpo anti-membrana de sótano y cuya enfermedad primaria fue nefritis (documento de patentes 1 y documento no de patentes 12) . Para evaluación precisa de la función renal sobre falla renal crónica, la tasa de filtración glomerular (GFR) , la cual es un marcador de la función renal para filtrar sustancias de bajo peso molecular, o, como una alternativa, eGFR (GRF estimada: tasa de filtración glomerular estimada) o eliminación de creatinina se usan, y, además, el nivel de creatinina en suero o BUN, los cuales se incrementan conforme la función renal para filtrar sustancias de bajo peso molecular disminuye, se usan. También en el documento de patentes 1 y el documento no de patentes 12, el nivel de creatinina en suero y BUN se usan como índices para evaluación de los efectos farmacológicos. Esto es, en estos modelos de rata, la ocurrencia de falla renal crónica definida con un nivel de creatinina en suero y BUN mayor que sus niveles normales se confirmó, seguido por el comienzo de administración de un compuesto de un derivado de m-fenileno PGI2. Posteriormente, se mostró que incrementos de los marcadores para, falla renal crónica, esto es, el nivel de creatinina en suero y el valor de BU , se suprimieron comparados con aquellos en el grupo de control.

En el documento de patentes 13, se describe que un derivado de PGI2 cicaprost mejoró micro-albuminuria en un modelo canino de falla renal crónica suave, pero esta evaluación se llevó a cabo usando el modelo donde GFR se mantuvo en un nivel de 82% con respecto al nivel normal, tal que el modelo no haya desarrollado falla renal crónica, con la cual GFR se espera que no sea mas de 50%. Además, el efecto encontrado fue meramente una disminución en la micro-albuminuria, el cual es un cambio reversible, en lugar de mejora de la función renal para filtrar sustancias de bajo peso molecular.

Se ha reportado que, en pacientes con falla renal crónica, la administración de beraprost sódica redujo la tasa de disminución en la función renal, la cual se indica por disminución en la eliminación de creatinina o en el recíproco de creatinina en suero (literatura no de patentes 14). Se describe que un derivado de PGI2 treprostinil mejoró la función renal en vista de la producción de orina en pacientes con falla renal crónica, pero la observación se llevó a cabo meramente sobre diuresis, y si o no falla renal crónica se mejora no se ha mostrado (documento de patentes 2) .

Se ha mostrado que la hipoxemia puede promover la producción de eritropoyetina mediante una producción incrementada de PGE2 y PGI2 endógenas renales (documento no de patentes 15) .

Aunque el riñon está bajo condición hipóxica en falla renal crónica y por ende producciones de PGE2 y PGI2, así como eritropo-yetina, se consideran incrementando, anemia severa es problemática. La razón por esto no está clara, pero se considera que, en falla renal, el efecto de mejora por el mecanismo de acuerdo con esta literatura puede no funcionar de manera suficiente.

En términos del efecto de mejora sobre anemia por PGI2 o un derivado del mismo, resultados mostrando mejora de anemia en pacientes con diálisis de largo plazo se han reportado solamente para beraprost sódico (documento no de patentes 16) . Sin embargo, lo que esta literatura muestra es la mejora de anemia en pacientes con diálisis de largo plazo donde la mayoría de las células de riñon han perdido sus funciones intrínsecas. La mejora de anemia en un modelo de ratas de falla renal crónica en la presente invención es la mejora de anemia en falla renal crónica en la etapa conservadora, donde una parte de las funciones celulares en el riñon se mantiene, tal que el estado de enfermedad sea diferente de aquel en la literatura. nterior . Por ende, la extensión del efecto de beraprost sódico en falla renal crónica en la etapa conservadora no se puede asumir a partir de esta literatura, y no hay divulgación acerca de esto en la literatura, tal que ninguna diferencia sobresaliente en el efecto puede asumirse entre derivados de PGI2. Además, un efecto de mejora de beraprost sódico sobre uremia se ha reportado para pacientes con falla renal crónica. Aunque la anemia se describe como una de las complicaciones particulares de uremia, no hay descripción sobre un efecto de mejora particular de administración de beraprost sobre anemia (documento de patentes 3) .

Además, la administración de PGI2 o un derivado del mismo incrementa la actividad de SOD eritrocítica en mucosa gástrica de ratas y en pacientes con esclerosis sistémica humana teniendo síntomas de Raynaud (documentos no de patentes 17 y 18) , pero no hay sugerencia del todo de si o no la administración incrementa la actividad de SOD renal y si o no el efecto es diferente entre PGI2 y derivados del mismo en falla renal crónica en la cual el órgano objetivo y la enfermedad son totalmente diferentes. Además, no se conoce que la administración suprima disminuciones en los transportadores de aniones orgánicos renales en falla renal.

Todos de cicaprost, derivados de m-fenileno PGI2, especialmente beraprost sódico, y además, treprostinil , los cuales son compuestos usados en las literaturas anteriormente mencionadas, son derivados de PGI2 producidos por mejora de inestabilidad de PGI2 que existe de manera natural.

Por otro lado, en años recientes, agonistas del receptor de PGI2 teniendo un esqueleto no prostanoide se han comenzado a desarrollar.

También se ha señalado que, entre estos, compuestos representados por la Fórmula General siguiente: tienen la actividad agonística del receptor de PGI2 y muestran la acción anti-plaquetas , acción vasodilatadora, acción bronquiodi-latadora y similares, y que pueden ser útiles para enfermedades tales como ataque isquémico cerebral transitorio, neuropatía diabética, gangrena diabética y perturbación circulatoria periférica. Además, en los ejemplos de este documento de patentes, se ha confirmado que los compuestos tienen acción anti-plaquetas la cual es un índice para la actividad agonística del receptor de PGI2. Se describe, en este documento de patentes, que los compuestos representados por la fórmula general anterior son útiles como agentes terapéuticos para glomerulonefritis y nefropatía diabética, similarmente a los otros agonistas del receptor de PGI2 (documento de patentes 4) .

Sin embargo, no hay descripción del todo sobre la efectividad característica y sobresaliente de los compuestos representados por la fórmula general anterior como agentes terapéuticos especialmente para falla renal crónica entre enfermedades renales.

Además, en los documentos de patentes 5 a 10, se divulga que los agonistas del receptor de PGI2 teniendo esqueletos no prostanoides pueden usarse para falla renal, pero no hay descripción del todo sobre la efectividad característica y sobresaliente de los agonistas como agentes terapéuticos para falla renal crónica.

Esto es, no hay ni descripción ni sugerencia sobre el hecho de que el uso de los compuestos anteriores como agentes terapéuticos para falla renal crónica mejora la función renal para filtrar sustancias de bajo peso molecular; mejora anemia como una complicación significativa de falla renal crónica; y además, incrementa la actividad de SOD la cual juega un rol central en la remoción de oxígeno activo; y/o suprime la disminución en los trasportadores de aniones orgánicos responsables por excreción activa de sustancias urémicas .

Referencias del Estado de la Técnica Documentos de Patentes Documento de patentes 1 : O 2000/067748 Documento de patentes 2 : O 2005/058329 Documento de patentes 3 : O 2007/007668 Documento de patentes 4 : WO 2002/088084 Documento de patentes 5 : O 1997/03973 Documento de patentes 6 : WO 1999/21843 Documento de patentes 7 : WO 1999/32435 Documento de patentes 8 : WO 2001/016132 Documento de patentes 9 : WO 2004/034965 Documento de patentes 10 : JP 2000-191523 A Documentos No de Patentes Documento no de patentes 1: Kenjiro Kimura et al., eds., "Lecture Transcript: Renal Medicine, 1st. Ed.", Medical View Co., Ltd., 2004, p. 270, líneas 1 a 10.

Documento no de patentes 2: Kenjiro Kimura et al., eds . , "Lecture Transcript: Renal Medicine, lst. Ed.", Medical View Co. , Ltd., 2004, pp. 274-275.

Documento no de patentes 3: Masaomi Nangaku, Folia Pharmacol. Jpn., 118:68-70, 2001.

Documento no de patentes 4 : "Hyper Reference for Internal Medicine", Nakayama Shoten Co . , Ltd., 1997.

Documento no de patentes 5: Kiyoshi Kurokawa ed., "Nephrology - Approach from Pathophysiology", Nankodo Co., Ltd., 1995, p. 345, columna izquierda, líneas 1 a 7.

Documento no de patentes 6: Kiyoshi Kurokawa ed. , "Nephrology - Approach from Pathophysiology", Nankodo Co. , Ltd., 1995, p. 347, columna izquierda, líneas 3 a 5.

Documento no de patentes 7: Villar E, et al., J. Am. Soc. Nephrol., 18:2125-2134, 2007.

Documento no de patentes 8: Vaziri ND, et al., Kidney Int., 63:179-185, 2003.

Documento no de patentes 9: Dou L. , et al., Kidney Int., 65:442-451, 2004.

Documento no de patentes 10: Enomoto A., et al., Ther. Apher. Dial., 11 Supple 1:S27-31, 2007.

Documento no de patentes 11: Villar SR, et al., Kidney Int., 68:2704-2713, 2005.

Documento no de patentes 12: Yamada M, et al., Eur. J. Pharmacol., 449:167-176, 2002.

Documento no de patentes 13: Villa E, et al., Am. J. Hypertens., 6:253-257, 1993.

Documento no de patentes 14: Fujita T, et al., Prostaglandins Leukot . Essent. Fatty Acids, 65:223-227, 2001.

Documento no de patentes 15: Kiyoshi Kurosawa ed. , "Nephrology - Approach from Pathophysiology" , Nankodo Co. , Ltd., 1995, pp. 48-49.

Documento no de patentes 16: Hidekazu Moriya, Abstraet for Meeting of Japanese Society for Dialysis Therapy, 0-425, 2006.

Documento no de patentes 17:,Zsoldos T., et al., Acta Physiol. Hung., 64:325-330, 1984.

Documento no de patentes 18: Balbir-Gurman A., et al., Clin. Rheumatol., 26:1517-1521, 2007.

Divulgación de la Invención Problemas a Ser Resueltos por la Invención Dado que, en un paciente con falla renal crónica, disminución irreversible en la función renal para filtrar sustancias de bajo peso molecular ocurre, es demandado hacer lenta la disminución para extender el periodo antes de introducción de diálisis tanto como sea posible. Además, la supresión de anemia como una complicación que ocurre con la progresión de falla renal crónica, y la supresión de incremento en esfuerzo oxidativo como una causa de perturbaciones cardiovasculares y disfunción celular endotelial vascular necesita lograrse tan efectivamente como sea posible. Aun además, mejora de uremia ocasionada por falla renal crónica y superación de incremento en, y dificultad en el control de, los niveles sanguíneos de fármacos observados en falla renal crónica necesita lograrse. La presente invención apunta a proporcionar un agente terapéutico para, y un método de tratamiento de, falla renal crónica para mejorar estos problemas .

Medios para Resolver los Problemas Los problemas anteriores pueden resolverse con un agente terapéutico para falla renal crónica conteniendo como un ingrediente efectivo un compuesto representado por la fórmula general (1) que es un agonista del receptor de PGI2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Esto es, la presente invención es: [1] un agente terapéutico para falla renal crónica conteniendo como un ingrediente efectivo: un compuesto representado por la fórmula general (1) siguiente: [donde R1 y R2 representan cada uno de manera independiente arilo; A representa NR5 , O, S, SO o S02; R5 representa alquilo alquenilo C2-C6 o cicloal-quilo C3-C6; D representa alquileno C2-C6 o alquenileno; G representa O, S, SO o S02; R3 y R4 representan cada uno de manera independiente hidrógeno o alquilo C1 - Ce ; y Q representa carboxilo, alcoxicarbonilo C^- , tetrazo-lilo o la fórmula general (2) siguiente: —CONH-S02—R6 (2) (donde R6 representa alquilo C^ C^ ] o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; [2] el agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con [1] , donde R1 y R2 representan fenilo; R5 representa alquilo C-L-Cg; D representa alquileno C2-C6; G representa O; R3 y R4 representan hidrógeno; y Q representa carboxilo o la fórmula general (2) ; [3] el agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con [1] o [2] , donde A representa NR5; R5 representa alquilo ramificado C3-C3; D representa butileno; y Q representa carboxilo o la fórmula general (2) ; [4] el agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con cualquiera de [1] a [3] , donde R5 representa isopropilo; y Q representa carboxilo o la fórmula general (2) ; [5] el agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con cualquiera de [1] a [4] , donde Q representa carboxilo; [6] el agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con cualquiera de [1] a [5] , donde la falla renal crónica está en la etapa conservadora; y [7] un método terapéutico para tratamiento de falla renal crónica, el cual método usa al compuesto de acuerdo con cualquie-ra de [1] a [5] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

Efecto de la Invención Mediante comenzar la administración de un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo (esto puede ser referido posteriormente en la presente como "compuesto de la presente invención" ) después de una enfermedad renal progresada para ocasionar falla renal crónica, no solamente supresión de disminución en la función renal para filtrar sustancias de bajo peso molecular, sino también la recuperación de la función se puede lograr. Además, dado que el compuesto de la presente invención tiene efectos para mejorar anemia lo cual es una complicación única a falla renal crónica; así como para incrementar la actividad de SOD, lo cual es disminuye la falla renal crónica; y para suprimir la disminución en OAT-3 involucrada en excreción de sustancias urémicas; el compuesto de la presente invención puede mejorar perturbaciones cardiovasculares y disfunción celular endotelial vascular debida a falla renal crónica.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra los valores de creatinina en suero en un grupo de ratas que sufren de falla renal crónica a las cuales se administró la sal sódica del compuesto 1.

La figura 2 muestra BU en un grupo de ratas que sufre de falla renal crónica a las cuales se administró la sal sódica del compuesto 1.

La figura 3 muestra la eliminación de creatinina en un grupo de ratas que sufren de falla renal crónica a las cuales se administró la sal sódica del compuesto 1.

La figura 4 muestra cambios en el nivel en plasma del compuesto 1 después de administración oral del compuesto 1 y compuesto 2.

Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención Ejemplos de "arilo" en el compuesto representado por la fórmula general (1) incluyen fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.

Ejemplos del "alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo.

Ejemplos del "alquenilo C2-C6" incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo .

Ejemplos del "cicloalquilo C3-C6" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Ejemplos del "alquileno C2-C6" incluyen etileno, 1-metiletileno, 2 -metiletileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno .

Ejemplos del "alquenileno C2-C6" incluyen etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2 -butenileno, 3-butenileno, 1-pentenileno, 2-pentenileno, 3 -pentenileno, 4-pentenileno, 4-metil-3-pentenileno, 1-hexenileno, 2-hexenileno, 3 -hexenileno, 4 -hexenileno y 5-hexenileno .

Ejemplos del "alcoxi C^-C8" en el "alcoxicarbonilo ^ C^' incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi , n-hexiloxi e isohexiloxi .

Ejemplos de la "sal farmacéuticamente aceptable" del compuesto de la presente invención incluyen, en casos donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es básico, sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico y ácido bromhídrico; y sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido camforsulfónico .

Ejemplos de la "sal farmacéuticamente aceptable" del compuesto de la presente invención incluyen, en casos donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es ácido, sales de metales alcalinos tales como la sal de sodio y la sal de potasio; y sales de metales de tierras alcalinas tales como la sal de calcio.

Entre los compuestos representados por la fórmula general (1) , el compuesto 1, donde R1 y R2 representan fenilo; A representa NR5; R5 representa isopropilo, D representa butileno; G representa O; R3 y R4 representan hidrógeno; y Q representa carboxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se usa de manera mas adecuada.

Compuesto 1 Además, entre los compuestos descritos anteriormente, compuestos donde carboxilo correspondiente a Q en la fórmula general (1) se reemplaza con su equivalente alcoxicarbonilo 1-C3 (v.gr., metoxicarbonilo) , tetrazolilo o la fórmula general (2) también son especialmente usados de manera adecuada. En particular, la fórmula general (2) donde R6 representa alquilo C^-Cg se prefiere, y el compuesto 2, donde R6 representa alquilo Cx (metilo) , es especialmente usado de manera preferida.

Compuesto 2 "Falla renal crónica" en la presente invención significa un estado donde la función de filtración renal gradualmente disminuye por un periodo de tiempo largo y la anormalidad funcional persiste sobre un tiempo largo. Mas particularmente, puede decirse que es una condición o un síndrome donde el nitrógeno de urea sanguíneo (BU ) y el valor de creatinina en suero son altos o se incrementan persistentemente. Esta definición es esencialmente equivalente a las definiciones en los libros de texto descritos en la sección de Materia Antecedente. De manera mas concreta, en el caso de humanos, pacientes que muestran un valor de creatinina en suero de no menos de 1.4 mg/dL con base en la medición por el método de enzimas, el cual valor se observa por no menos de 1 mes, pueden diagnosticarse de manera segura con falla renal crónica. En otras especies animales, el valor absoluto de creatinina en suero puede variar, pero aquellas pueden ser diagnosticadas como habiendo desarrollado falla renal crónica cuando el valor es mas alto que el rango normal.

"Falla renal crónica en la etapa conservadora" en la presente invención significa, en falla renal crónica, la etapa antes de falla renal crónica de etapa final donde el mantenimiento de la vida es imposible sin diálisis o trasplante renal. La presente invención puede emplearse de manera especialmente efectiva para falla renal crónica en la etapa conservadora, en la cual la mayoría de las funciones renales se disminuyen pero aun permanecen .

Además, la presente invención puede ser empleada especialmente.de manera efectiva en casos donde la eliminación de creatinina, eGFR, o tasa de filtración glomerular (GFR) de hecho medida por el método de eliminación de inulina o similar es menor que 60 mL/min/1.73 m2 en humanos, o en casos donde estos índices disminuyen a no mas de 50% con respecto a los valores normales en animales. La presente invención puede emplearse de preferencia también en casos donde, en humanos, la función renal disminuyó a menos de 40 mL/min/1.73 m2 o menos que 30 mL/min/1.73 m2.

Ejemplos de la enfermedad causante de falla renal crónica en la presente invención incluyen todas las enfermedades nefropáticas tales como enfermedades renales primarias; desórdenes renales debidos a enfermedades sistémicas; enfermedades renales congénitas infecciones renales; desórdenes renales debidos a sustancias nefrotóxicas ; y enfermedades obstructivas del tracto urinario. Ejemplos particulares de los mismos incluyen, pero no se limitan a, glomerulonefritis crónica; nefropatía diabética; pielonefritis crónica; nefritis progresiva aguda; gestosis; riñon cístico; nef osclerosis ; hipertensión maligna; desórdenes renales debidos a varias enfermedades de colágeno tales como SLE; riñon amiloide; riñon gotoso; falla renal de desorden metabólico; tuberculosis; nefrolitiasis ; tumores malignos del riñón/tracto urinario; uropatía obstructiva; mieloma; e hipoplasia renal.

La falla renal cuyo tratamiento (esto puede representarse como "terapia") es posible por la presente invención es falla renal crónica, especialmente falla renal crónica en la etapa conservadora. La presente invención tiene un efecto no solamente para mejorar la función de filtración disminuida del riñon, sino también para mejorar perturbaciones cardiovasculares y disfunción de células endoteliales que son especialmente problemáticas en falla renal crónica, mediante mejorar anemia e incrementar la actividad de SOD.

"Anemia" en la presente invención significa anemia que ocurre con falla renal crónica. Mas particularmente, anemia puede diagnosticarse por un conteo de eritrocitos disminuido, contenido de hematocritos y/o hemoglobina, y/o similares, y se conoce que su incidencia se incrementa conforme la etapa progresa después de la etapa de desorden de función renal .

Dado que, por la presente invención, profilaxis o terapia de anemia debida a falla renal crónica es posible, síntomas clínicos tales como hipobulia, fatiga fácil, falta de aliento, vértigo de postura y palpitaciones pueden mejorarse. Además, dado que el agente terapéutico de la presente invención puede administrarse oralmente, dolor ocasionado por inyección sub-cutánea puede evitarse, y el agente puede tomarse fácilmente cada día en casa sin visitar un hospital, tal que la anemia pueda mejorarse de manera segura y varios síntomas debidos a anemia pueden controlarse .

El efecto de mejora por la presente invención sobre la disminución en la actividad de SOD que se observa en falla renal crónica se reveló por primera vez. Dado que SOD juega un rol central en la reducción/remoción de esfuerzo oxidativo en el cuerpo viviente, mejora de disminución adicional en la función renal debida a esfuerzo oxidativo incrementado puede esperarse en la presente invención. Además, mejora de eventos cardiovasculares tales como disfunción vascular y disfunción de células endotelia-les vasculares, que se conocen por incrementarse debido a falla renal crónica, por la presente invención se pueden esperar.

En la presente invención, se reveló que el compuesto de la presente invención suprime la disminución en OAT-3, un transportador de aniones orgánico en una trayectoria de excreción principal para sulfato de indoxilo que es importante como una sustancia urémica. Por lo tanto, se espera que la administración del compuesto de la presente invención pueda suprimir la disminución en la excreción de sulfato de indoxilo. Además, en casos donde transportadores de aniones están involucrados en la excreción de un agente, efectos secundarios del agente pueden reducirse por supresión de incremento en su nivel sanguíneo, y una dosis apropiada del agente se puede determinar fácilmente.

Por ende, dado que el compuesto de la presente invención muestra los efectos de mejora de anemia, incremento en la SOD renal y supresión de disminución en transportadores de fármacos en falla renal crónica, el compuesto de la presente invención tiene rasgos extremadamente preferibles como un agente para usarse para falla renal crónica.

El compuesto de la presente invención puede producirse por un método conocido, por ejemplo, el descrito en O 2002/088084.

Además, en la presente invención, el agente terapéutico puede contener no menos de dos tipos de compuestos de la presente invención, o puede contener otro derivado de prostaglandina l2 como se menciona anteriormente y/o un agente terapéutico conocido para una enfermedad renal. Ejemplos de tal un agente incluyen inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina y bloqueado-res del receptor de angiotensina II, así como fármacos anti-hipertensivos tales como bloqueadores de calcio y bloqueadores ß. Además, el agente terapéutico de la presente invención puede usarse de preferencia en combinación con un fármaco anti-plaquetas tal como persantina o dipiridamola; una estatina cuyo efecto terapéutico ha sido reportado para enfermedades renales; y/o similares, o puede prepararse como una mezcla con los mismos.

Además, dado que el compuesto de la presente invención puede usarse para tratamiento de anemia debido a falla renal crónica, también es posible usarlo en combinación con una preparación de rHuEPO y/o una preparación de hierro, con ello permitiendo incrementar el intervalo de dosificación y reducir los efectos secundarios de la preparación de rHuEPO y/o la preparación de hierro. Además, la preparación de una mezcla con tales preparaciones; y uso con otra preparación de SOD y/o inhibidor de esfuerzo oxidativo, y preparación de una mezcla con el mismo; también son posibles.

La presente invención puede usarse de manera efectiva en mamíferos. Se puede usar en humanos, y también se puede usar para terapia de mamíferos no humanos, de preferencia animales de mascota tales como perros, gatos, conejos, ratas y cuyos. Además, la presente invención puede usarse como un método terapéutico para tratamiento de falla renal crónica.

En casos donde el agente terapéutico de la presente invención para falla renal crónica se usa en humanos, la dosis adecuada es 1 a 10,000 µg/adulto, de preferencia 5 a 5,000 pg/adulto por administración en términos de la cantidad del compuesto representado por la fórmula (1) como un ingrediente activo, el cual se administra 1 a 4 veces por día por 1 día c mas, de preferencia no menos de 3 días.

En casos donde el agente terapéutico de la presente invención se usa en un mamífero no humano, la dosis adecuada es 0.1 g/kg a 100 mg/kg, de preferencia 1 ug/kg a 50 mg/kg en términos de la cantidad del compuesto representado por la fórmula (1) como un ingrediente activo, el cual se administra 1 a 4 veces por día por 1 día o mas, de preferencia por no menos de 3 días.

El método de administración puede ser cualquier método de administración, y ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, administración oral, administración subcutánea, administración intravenosa e intravascular, administración intramuscular, administración pulmonar, administración intraduo-denal y administración intraperitoneal . Además, un método donde el fármaco se administra directamente a un área dañada en un tejido u órgano mostrando un daño especialmente sobresaliente, cuya administración se lleva a cabo en una manera directa o después de impregnarse en una base apropiada, es también usado de manera preferible.

En casos donde el agente terapéutico de la presente invención para falla renal crónica contiene un agente terapéutico conocido para falla renal crónica como un componente adicional, la dosis anteriormente descrita puede reducirse en consideración de la acción y efecto del componente adicional.

Como el agente terapéutico de la presente invención para falla renal crónica, uno o varios tipos de derivados pueden usarse como son, o estos pueden administrarse oralmente en la forma de un sólido conteniendo los aditivos descritos en la presente. Ejemplos de los aditivos incluyen excipientes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, carbonato de calcio y sulfato de calcio; aglutinantes tales como almidones, dextrina, goma arábiga, goma de tragacanto, metil celulosa, gelatina, polivinil pirrolidona y poli (alcohol vinílico) ; agentes desintegradores tales como almidones, polivinil pirrolidona y celulosa cristalina; lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; agentes colorantes; y agentes saborizantes .

El agente terapéutico de la presente invención para falla renal crónica puede usarse en varias formas de dosificación, y ejemplos particulares de los mismos incluyen formas de dosificación que se usan convencionalmente , tales como tabletas, tabletas revestidas de azúcar, polvos, gránulos, trociscos, cápsulas, bolas, jarabes y rocíos. Además, el agente terapéutico de la presente invención puede administrarse de manera parenteral en la forma de una solución esterilizada, y otro soluto, tal como cloruro de sodio o glucosa necesario para hacer la solución de agente isotónica, puede usarse.

Dependiendo de las características de los fármacos respectivos, controles de liberación tales como aquellos logrando liberación sostenida o liberación retrasada pueden aplicarse. En tales casos, una amplia variedad de métodos de administración se pueden emplear para administración tanto oral y parenteral, y ejemplos de los mismos incluyen un método usando una bomba implantable para liberación sostenida (por ejemplo, mini -bomba Alzet) y un método usando al fármaco disperso en un polímero biodegradable el cual se degrada gradualmente en el tracto intestinal.

Ejemplos La presente invención será descrita ahora en mas detalle mediante los ejemplos siguientes, pero la presente invención no se restringe a estos ejemplos.

Ejemplo 1 Acción de Inhibición de Aglomeración de Plaquetas en Ratas Para determinar la dosis con la cual la actividad agonista del receptor de PGI2 es equivalente entre la sal de sodio del compuesto 1 y beraprost sódico, la acción de inhibición de aglomeración de plaquetas que es la acción farmacológica principal de agonistas del receptor de PGI2 se usó como un índice para comparación. La sal de sodio del compuesto 1 (30 mg/kg) o beraprost sódico (0.3 mg/kg) se administró oralmente a ratas ayunadas por 1 día, y sangre se recolectó de las mismas en el momento cuando el nivel de plasma de cada compuesto se volvió máximo, esto es, 1 hora después de administración de la sal de sodio del compuesto 1 (documento no de patentes: J. Pharmacol . Exp. Ther. 322:1181-1888, 2007) o 0.5 horas después de la administración de beraprost sódico (documento no de patentes: Xenobiotic Metabolism and Disposition 6:713-725, 1989), seguido por medir la aglomeración de plaquetas de ratas inducidas con ADP. En ambos grupos, el experimento fue llevado a cabo con n=6. La sal de sodio del compuesto 1, el cual fue uno de los agonistas del receptor de PGI2 usados en la presente, se sintetizó mediante tratar un ácido carboxílico con hidróxido de sodio, el cual ácido carboxílico se sintetizó de acuerdo con el método descrito en el documento de patentes 4.

Resul Lados La tasa de supresión de aglomeración de plaquetas en ratas ante estimulación con ADP 10 µ? fue 47.0 ± 7.9% en el grupo al cual se administró la sal de sodio del compuesto 1, y 64.2 + 8.3% en el grupo al cual beraprost sódico se administró,, mostrando que beraprost sódico tuvo una tendencia mas fuerte para supresión, pero no hubo diferencia estadística entre estos (prueba t) . Como resultado, se reveló que la sal de sodio del compuesto 1 a una . dosis de 30 mg/kg muestra una actividad agonista del receptor de PGI2 con beraprost sódico a una dosis de 0.3 mg/kg.

Ejemplo 2 Efecto Farmacológico en Ratas que Sufren de Falla Renal Crónica Método Experimental Anti- suero de membrana de sótano glomerular anti-rata de conejo (14 veces diluido, 3 mL/kg) se inyectó de manera intravenosa a ratas WKY de 8 semanas de edad, para inducir glomerulonefritis . Dos semanas después de la inducción de nefritis, se recolectó sangre, y se confirmó que el valor de creatinina en suero se había incrementado significativamente en este momento y por ende que falla renal crónica ya había ocurrido (grupo normal: 0.23 ± 0.01 mg/dL; N=4 ; grupo inducido por nefritis: 0.47 ± 0.01 mg/dL, N=21; prueba t) . Además, la eliminación de creatinina, la cual se usa como una alternativa a la tasa de filtración glomerular (GFR) , fue 2.63 ± 0.07 mL/min (N=3) en el grupo normal, y 1.22 ± 0.04 mL/min. (N=21) en el grupo inducido por nefritis. Esto es, la eliminación de creatinina en el grupo inducido por nefritis disminuyó a no mas de 50% con respecto a aquella del grupo normal, y por lo tanto se confirmó que el grupo inducido por nefritis desarrolló falla renal crónica cuya enfermedad primaria fue glomerulonefritis . Por ende, el tiempo de establecimiento de la falla renal crónica se definió como 2 semanas después de la inducción de nefritis. Seis semanas después de la inducción de nefritis, la eliminación de creatinina fue 0.33 + 0.10 mL/min en el grupo de control, lo cual correspondió a 10.2% de aquel del grupo normal (3.24 + 0.13 mL/min) . Esta etapa fue la fase en la cual la. introducción de diálisis se considera en humanos, y correspondió a la fase mas seria en falla renal crónica en la etapa conservadora.

Por ende, 2 semanas después de la inducción de nefritis, con base en el valor de creatinina en suero, las ratas que sufren de falla renal crónica se agruparon en el grupo normal (sin inducción de nefritis ni administración, n=4) , el grupo de control (administración de solamente un vehículo, n=7) , el grupo a ser tratado con la sal de sodio del compuesto 1 (administración de 30 mg/kg dos veces al día, n=7) y el grupo a ser tratado con beraprost sódico (administración de 0.3 mg/kg dos veces al día, n=7) , después de lo cual administración oral de los fármacos se comenzó, seguido por administración diaria de los mismos. Como el vehículo para los fármacos, solución de carboximetilcelulosa sódica al 0.25% se usó.

A partir de 2 semanas después de la inducción de nefritis cuando la falla renal crónica se estableció, hasta 6 semanas después de la inducción de nefritis, recolección de orina y recolección de sangre se llevaron a cabo según fue apropiado, y el valor de creatinina en suero, BUN y eliminación de creatini-na se midieron para cada grupo para evaluar la función renal . Además, los hematocritos , el contenido de hemoglobina, y la actividad de SOD del tejido renal, que están ligados de manera cercana con el estado de enfermedad de falla renal crónica, se midieron, y el nivel de expresión de ARNm de un transportador de aniones orgánico OAT-3 se cuantificó. La actividad de SOD se midió con el kit de ensayo de SOD ST (Doj indo Laboratories), y el nivel de expresión de ARNm de OAT-3 se cuantificó usando LightCycler FastStart DNA Master SYBR Green I (Roche) .

Seis semanas después de la inducción de nefritis cuando la falla renal crónica en la etapa conservadora progresó a una fase seria en el grupo de control, un análisis estadístico fue llevado a cabo. En términos de diferencia estadística, homocedas-ticidad se probó por la prueba de Bartlett entre el grupo de control y los respectivos grupos administrados con fármaco. En casos homocedásticos, la prueba paramétrica de Dunnett se llevó a cabo entre los grupos respectivos administrados con fármacos y el grupo de control, mientras que en casos heterocedásticos , la prueba no paramétrica de Dunnett se llevó a cabo entre ellos, usando un nivel de significancia de menos de 5%.

Resultado 1 Como se muestra en la figura 1, el valor de creatinina en suero en el grupo al cual se administró la sal de sodio de compuesto 1 se mantuvo bajo comparado con aquel en el grupo de control hasta 6 semanas después de inducción de nefritis . Como se muestra en la figura 2, BUN en el grupo al cual se administró la sal de sodio de compuesto 1 se mantuvo bajo comparado con aquel en el grupo de control hasta 6 semanas después de la inducción de nefritis. Como se muestra en la figura 3, la eliminación de creatinina en el grupo al cual se administró la sal de sodio del compuesto 1 se mantuvo alta comparada con aquella en el grupo de control hasta 6 semanas después de la inducción de nefritis. Además, la eliminación de creatinina en el grupo al cual se administró la sal de sodio de compuesto 1 se incrementó significativamente 6 semanas después de la inducción de nefritis con relación a aquella al comienzo de la administración (2 semanas después de la inducción de nefritis) (2 semanas después de la inducción: 1.21 + 0.06 mL/min; 6 semanas después de la inducción: 1.48 + 0.11 mL/min; prueba t) , tal que se mostró que la sal de sodio del compuesto 1 no solamente tiene un efecto para suprimir la progresión del estado enfermo de falla renal crónica sino también un efecto evidente para mejorar la función de filtración renal .

Los resultados de comparación de las acciones de los fármacos respectivos 6 semanas después de la inducción de nefritis se muestran en la Tabla 1. El valor de creatinina en suero en el grupo al cual se administró la sal de sodio del compuesto 1 fue significativamente mas baja que aquella del grupo de control, pero no se encontró diferencia estadística en el valor de creatinina en suero entre el grupo al cual se administró beraprost sódico y el grupo de control (prueba no paramétrica de Dunnett) . BUN en el grupo al cual se administró la sal de sodio del compuesto 1 fue significativamente menor que aquel del grupo de control, pero no se encontró diferencia estadística en BUN entre el grupo al cual se administró beraprost sódico y el grupo de control (prueba no paramétrica de Dunnett) . La eliminación de creatinina en el grupo al cual se administró sal sódica del compuesto 1 fue significativamente mas alta que aquella del grupo de control, y la eliminación de creatinina en el grupo al cual se administró beraprost sódico fue también significativamente mayor que aquella del grupo de control (prueba Dunnett paramétrica) .

A partir de los resultados anteriores, se mostró que la sal de sodio del compuesto 1 tiene un efecto de mejoramiento mas excelente sobre la función renal comparada con beraprost sódico. Tabla 1 Parámetros de función renal en ratas que sufren de falla renal crónica, 6 semanas después de inducción de nefritis Cada valor en la tabla indica media ± error estándar calculado partir de 7 casos en cada grupo. El valor de creatinina en suero BUN y la eliminación de creatinina en el grupo normal (4 casos fueron 0.24 ± 0.01 mg/dL, 13.5 ± 0.09 mg/dL y 3.24 ± 0.13 mL/min respectivamente. El valor de creatinina en suero y BUN se sometieron a la prueba no paramétrica de Dunnett, y la eliminación de creatinina se sometió a la prueba paramétrica de Dunnett. p: *<0.05, con base en comparación con el grupo de control. Resultado 2 Para 6 semanas después de la inducción de nefritis, el hematocrito (32.0 ± 2.09%) y el contenido de hemoglobina (11.8 ± 0.69 g/dL) en el grupo de control disminuyeron significativamente comparados con aquellos en el grupo normal (con un hematocrito de 44.1 + 0.34% y un contenido de hemoglobina de 16.0 ± 0.09 g/dL) (prueba t, p<0.05) . Dado que los valores en el grupo de control fueron casi los mismos como aquellos en otras ratas que sufren de glomerulonefritis (documento no de patentes: Mol. Med 4:413-424, 1998) y ratones ICGN que desarrollan de manera espontánea anemia renal (documento no de patentes: J. Vet . Med. Sci ..66 : 423-431 , 2004), las ratas con falla renal crónica presentes también se consideraron habiendo desarrollado anemia renal. Como se muestra en la Tabla 2, el hematocrito y el contenido de hemoglobina en el grupo al cual se administró la sal de sodio del compuesto 1 fueron significativamente mas altos que aquellos en el grupo de control. Aunque el hematocrito y el contenido de hemoglobina en el grupo al cual se administró beraprost sódico fueron mayores que en el grupo de control, no mostraron diferencia estadística entre ellos (prueba no paramétrica de Dunnett) . Por ende, se sugirió que la sal de sodio del compuesto 1 tiene un efecto mejorador sobre anemia.

Tabla 2 Valores de hematocrito y contenidos de hemoglobina en ratas que sufren de falla renal crónica, 6 semanas después de inducción de nefritis Cada valor en la tabla indica media ± error estándar calculado a partir de 7 casos en cada grupo. El valor de heraatocrito y el contenido de hemoglobina en el grupo normal (4 casos) fueron 44.1 + 0.34% y 16.0 + 0.09 g/dL, respectivamente. La prueba no paramétrica de Dunnett fue llevada a cabo. *p<0.05, con base en la comparación con el grupo de control.

Resultado 3 Los resultados de medición de la actividad de SOD en el tejido renal 6 semanas después de la inducción de nefritis se muestran en la Tabla 3. La actividad de SOD en el grupo al cual se administró la sal de sodio del compuesto 1 fue significativamente mayor que aquella del grupo de control. Aunque la actividad de SOD en el grupo al cual se administró beraprost sódico fue mayor que en el grupo de control, no mostró diferencia estadística entre ellos (prueba paramétrica de Dunnett). Por ende, se sugirió que la sal de sodio del compuesto 1 tuvo un efecto para mejorar el esfuerzo oxidativo debido a incremento en la actividad de SOD.

Tabla 3 La actividad de SOD en el tejido renal de ratas que sufren de falla renal crónica, 6 semanas después de la inducción de nefritis Cada valor en la tabla indica media ± error estándar calculado a partir de 7 casos en cada grupo. El cálculo se llevó a cabo tomando la actividad de SOD en el grupo normal (4 casos) como 100%. La prueba paramétrica de Dunnett se llevó a cabo. *p<0.05, con base en comparación con el grupo de control.

Resultado 4 Los resultados de cuantificación de ARNm del transportador de aniones orgánico OAT-3 expresado en la corteza renal 6 semanas después de la inducción de nefritis se muestran en la Tabla 4. El nivel de expresión de OAT-3 en el grupo al cual se administró la sal de sodio del compuesto 1 fue significativamente mayor que aquel del grupo de control. Aunque el nivel de expresión de OAT-3 en el grupo al cual se administró beraprost sódico fue mayor que aquel en el grupo de control, no mostró diferencia estadística entre ellos (prueba paramétrica de Dunnett) . Por ende, se sugirió que la sal de sodio del compuesto 1 tuvo un efecto para mejorar la excreción de sustancias urémicas mediante suprimir la disminución en el transportador OAT-3. Tabla 4 El nivel de expresión de ARNm de OAT-3 en la corteza renal de ratas que sufren de falla renal crónica, 6 semanas después de la inducción de nefritis Cada valor en la tabla indica media ± error estándar calculado a partir de 7 casos en cada grupo. El nivel de expresión de ARNm de OAT-3 en el grupo normal (4 casos) fue 1.00 ± 0.06.

*La prueba paramétrica de Dunnett se llevó a cabo: p<0.05, con base en comparación con el grupo de control.

Ejemplo 3 Cambios en el Nivel en Plasma del Compuesto 1 con Tiempo Después de Administración del Compuesto 1 y el Compuesto 2 a Ratas El compuesto 1 o el compuesto 2 se administro oralmente a ratas en una cantidad de 5 mg/kg, y el compuesto 1 se administró de manera intravenosa en una cantidad de 1 mg/kg, después de lo cual la concentración del compuesto 1 en plasma se midió. El experimento fue llevado a cabo con n=3 en cada uno de ambos grupos. El compuesto 2 se convirtió a compuesto 1 en el cuerpo viviente, y la bio-disponibilidad no fue estadísticamente diferente de aquella en el caso de administración directa del compuesto 1 (Tabla 5) , mostrando cambios que se traslapan en el nivel en plasma de compuesto 1 entre estos casos como se muestra en la figura 4. Por ende, se mostró que el compuesto 2 puede usarse en una manera similar al compuesto 1. El compuesto 1 y el compuesto 2 usados en este experimento se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en el documento de patentes 4.

Tabla 5 Bio-disponibilidad observada ante administración del compuesto 1 y el compuesto 2 a ratas 1) Valor después de corrección por el peso molecular.

Media ± error estándar se calcularon a partir de 3 casos en cada grupo .

Como se describe anteriormente, la sal de sodio del compuesto 1 y beraprost sódico se administraron oralmente a ratas que sufren de falla renal crónica en cantidades equivalentes entre sí en términos de la actividad agonista del receptor de PGI2, para estudiar sus efectos terapéuticos sobre falla renal crónica. Como resultado, se reveló que la sal de sodio del compuesto 1 tiene efectos superiores a beraprost sódico en términos de mejora de la función renal, mejora de anemia, mejora de la actividad de SOD y mejora de la disminución de OAT-3, la cual se involucra en excreción de sustancias urémicas . Por lo tanto, el compuesto de la presente invención representado por la sal sódica del compuesto 1 se mostró siendo extremadamente útil como un agente terapéutico para falla renal crónica comparada con otros compuestos conocidos.

Claims

REIVI DICACIONES

1. Un agente terapéutico para falla renal crónica, comprendiendo como un ingrediente efectivo un compuesto representado por la fórmula general (1) siguiente: [donde R1 y R2 representan cada uno de manera independiente arilo; A representa NR5, 0, S, SO o S02; R5 representa alquilo C^-Cg, alquenilo C2-C3 o cicloal-quilo C3-C6; D representa alquileno C2-C6 o alquenileno ; G representa O, S, SO o SOz; R3 y R4 representan cada uno de manera independiente hidrógeno o alquilo C-L-Cg; y Q representa carboxilo, alcoxicarbonilo C -C6I tetrazo-lilo o la fórmula general (2) siguiente: C0NH~~S02—R6 (2) (donde Rs representa alquilo ] o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. El agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con la reivindicación 1, donde: R1 y R2 representan fenilo; R5 representa alquilo C^-Cs; D representa alquileno C2-C6; G representa O; R3 y R4 representan hidrógeno; y Q representa carboxilo o la fórmula general (2) .

3. El agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, donde: A representa NRS; R5 representa alquilo C3-C6 ramificado; D representa butileno; y Q representa carboxilo o la fórmula general (2) .

4. El agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde: R5 representa isopropilo; y Q representa carboxilo o la fórmula general (2) .

5. El agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde: Q representa carboxilo.

6. El agente terapéutico para falla renal crónica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicha falla renal crónica está en la etapa conservadora.

7. Un método terapéutico para tratamiento de falla renal crónica, el cual método usa al compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo.