CN112203668B - 用于抑制和预防肾病发展的益生菌和包含其的用于抑制和预防肾病发展的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于抑制和预防肾病发展的益生菌和包含该益生菌的用于抑制和预防肾病发展的组合物；以及一种新型嗜酸乳杆菌BP105菌株、新型唾液乳杆菌BP121菌株和包含它们的用于抑制和预防肾病发展的组合物。所述新型益生菌、嗜酸乳杆菌BP105菌株和唾液乳杆菌BP121菌株表现出优异的硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力和磷吸收能力。
Description
技术领域
本申请要求基于2017年12月15日提交的韩国专利申请No.10-2017-0173590的优先权的权益，作为本说明书的一部分包括该韩国专利申请的文献中公开的全部内容。
本发明涉及用于抑制和预防肾病发展的益生菌和包含该益生菌的用于抑制和预防肾病发展的组合物；以及一种新型嗜酸乳杆菌BP105(LactobacillusacidophilusBP105)菌株、新型唾液乳杆菌BP121(Lactobacillus salivariusBP121)菌株、和包含它们的用于抑制和预防肾病发展的组合物。
背景技术
由于老年人口增加，患有成人疾病如糖尿病和高血压的患者的数目正在上升。这种糖尿病和高血压是慢性肾衰竭的最常见原因，并且由于它们引起的患有慢性肾衰竭的患者的数目也迅速增加。
慢性肾病的发病率在全世界范围内与日俱增，并且已知是一种非常严重的疾病，在美国发病率为14％，在中国发病率为10％。韩国患慢性肾病的患者的数目为约170,000人(2015年)，据报道这与2008年相比增加107％，并且在2015年时，还报道与慢性肾病相关的患者的医疗费用总计约1.56万亿韩元。
慢性肾病是一种没有根本治疗的不可逆疾病，并且90％的慢性肾病患者发展为晚期肾衰竭。在晚期肾衰竭的情况下，进行血液透析、腹膜透析和肾移植作为肾替代治疗。因此，由于在症状开始时抑制肾衰竭的发展很重要，因此，期望有效的肾病发展抑制剂和肾病预防剂。
通常已知的是，在肾衰竭患者体内，作为肾衰竭发展因素或血管功能障碍因素的诸如硫酸吲哚酚和对甲酚的尿毒症毒素的血液浓度高，并且作为肾功能障碍的指标的血肌酸酐浓度和中性脂肪浓度升高。
其中，硫酸吲哚酚和对甲酚已经被报道为被证明是肾衰竭发展因素的尿毒症毒素，并且与健康人相比，慢性肾衰竭患者体内的硫酸吲哚酚的血液浓度非常高。
如上所述，硫酸吲哚酚是使肾病发展和恶化并且引起心血管疾病和肾小球硬化症的物质，因此，认为通过降低肾衰竭患者体内的硫酸吲哚酚的血液浓度，可以显著降低肾功能障碍并且可以抑制肾衰竭的发展。另一方面，诸如硫酸吲哚酚和对甲酚的尿毒症毒素是与蛋白质具有高结合力，因此即使通过肾脏替代疗法也无法去除的物质。
因此，已知球形吸附炭作为常规肾衰竭发展抑制剂在肠道内吸附作为硫酸吲哚酚的前体的吲哚，并将其排到粪便中，从而降低硫酸吲哚酚的血液浓度。因此，除了抑制肾衰竭的发展，还报道了由于与肾衰竭有关的心血管疾病的发作引起的死亡率也降低。
然而，已经确认，球形吸附炭不仅由于每天需要服用6g或30个胶囊使内服成为负担，而且由于诸如腹胀和便秘的症状严重以及其长期内服伴随有非常大的疼痛的副作用，因此许多患者想要停止服药。
因此，需要一种以较小的剂量减轻患者的疼痛或负担，并且不引起腹胀或便秘的新药物。
另外，慢性肾衰竭患者由于磷排出能力降低和血磷大幅增加的现象而发生高磷血症。如果血磷增加，为了保持钙和磷的相对比例，刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，引起骨骼中流失钙。如果这种现象持续，更多的钙从骨骼中流失，骨骼变弱，由此，由于肾骨质疏松症伴随骨质疏松症，生活质量迅速下降。因此，在慢性肾衰竭患者中，血磷浓度的管理与生活质量直接相关，并且期望从疾病的开始就进行管理。
健康人的血磷浓度的标准为5.5mg/dL以下，大多数慢性肾衰竭患者被教导食用低磷含量的食品，并在吃饭过程中额外服用磷结合剂，以防止食品中的磷被人体吸收。然而，事实上不容易控制血磷浓度，因此，据报道，全部血液透析患者中仅有40％至50％达到目标血磷浓度。
另一方面，用于治疗血液中磷增加的药物包括作为替代磷结合剂的形式的药物的钙类磷结合剂等。磷结合剂是一种通过与肠道内的食物中的磷结合并将其排泄到粪便中来抑制血磷浓度升高的药物，控制血磷浓度，但是具有血钙浓度增加、引起诸如消化不良和便秘的副作用以及药物价格昂贵的缺点。
已经引入使用吸收磷的菌株的益生菌类药物作为替代磷结合剂的形式的药物。然而，益生菌去除尿毒症毒素的研究不够，而尿毒症毒素的管理在抑制和预防肾病发展中是最重要的。目前为止引入的益生菌类药物处于在效果和安全性方面可靠性不足以替代其它常规药物的状态。
因此，迫切的情况是要开发一种替代现有的具有大的副作用的球形吸附炭，去除体内尿毒症毒素，并且排出磷的安全有效的方法。
[现有技术文献]
[专利文献]
韩国专利No.10-1684289
发明内容
技术问题
设计本发明以解决现有技术的上述问题，并且其目的是提供用于抑制和预防肾病发展的益生菌和包含该益生菌的用于抑制和预防肾病发展的组合物；以及一种新型嗜酸乳杆菌BP105(Lactobacillus acidophilus BP105)菌株、新型唾液乳杆菌BP121(Lactobacillus salivarius BP121)菌株和包含它们的用于抑制和预防肾病发展的组合物，这些物质没有诸如消化不良和便秘的副作用，具有优异的硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力、磷吸收能力等，并且对人体安全。
技术方案
为了解决上述问题，本发明提供用于抑制和预防肾病发展的益生菌，包含通过包括以下步骤的方法从婴儿粪便中分离的菌株：
(a)用无菌水稀释12月龄以下的婴儿的粪便，并用该粪便接种MRS培养基以培养它们；
(b)继代培养在MRS培养基中产生的乳白色单菌落；和
(c)从在步骤(b)中继代培养的菌落中选择并得到乳酸菌。
所述益生菌的特征在于，包含选自嗜酸乳杆菌BP105菌株(保藏号KCCM12169P)和唾液乳杆菌BP121菌株(保藏号KCCM12170P)中的一种或多种。
另外，本发明提供一种用于抑制和预防肾病发展的组合物，包含选自所述益生菌、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种。
另外，本发明提供一种嗜酸乳杆菌BP105菌株(保藏号KCCM12169P)。
所述菌株的特征在于，具有优异的硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力和磷吸收能力。
另外，本发明提供一种用于抑制和预防肾病发展的组合物，包含选自所述嗜酸乳杆菌BP105菌株、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种。
另外，本发明提供一种唾液乳杆菌BP121菌株(保藏号KCCM12170P)。
所述菌株的特征在于，具有优异的硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力和磷吸收能力。
另外，本发明提供一种用于抑制和预防肾病发展的组合物，包含选自所述唾液乳杆菌BP121菌株、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种。
另外，本发明提供一种治疗患有肾病的动物的方法，包括向动物给药有效量的以下物质：
所述益生菌，或包含选自所述益生菌、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种的药物组合物；
所述嗜酸乳杆菌BP105菌株(保藏号KCCM12169P)，或包含选自所述嗜酸乳杆菌BP105菌株、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种的药物组合物；或
所述唾液乳杆菌BP121菌株(保藏号KCCM12170P)，或包含选自所述唾液乳杆菌BP121菌株、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种的药物组合物。
有益效果
根据本发明的用于抑制和预防肾病发展的益生菌没有诸如消化不良和便秘的副作用，具有优异的硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力、磷吸收能力等，并且对人体安全，因此，在抑制和预防肾病发展方面提供非常优异的效果。
此外，根据本发明的新型嗜酸乳杆菌BP105菌株和唾液乳杆菌BP121菌株没有诸如消化不良和便秘的副作用，具有优异的硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力、磷吸收能力等，并且对人体安全，因此，在抑制和预防肾病发展方面提供非常优异的效果。
此外，包含根据本发明的所述益生菌，即所述新型嗜酸乳杆菌BP105菌株或新型唾液乳杆菌BP121菌株的用于抑制和预防肾病发展的组合物没有诸如消化不良和便秘的副作用，具有优异的硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力、磷吸收能力等，并且对人体安全，因此，在抑制和预防肾病发展方面提供非常优异的效果。
附图说明
图1是示出在实验例3中进行的嗜酸乳杆菌BP105菌株(B)和唾液乳杆菌BP121菌株(C)的磷吸收实验的拍照结果的照片；
图2是示出在实验例4中对于嗜酸乳杆菌BP105菌株和唾液乳杆菌BP121菌株的每个菌株的每小时磷吸收速率的测量结果的图；
图3是示出在实验例4中将嗜酸乳杆菌BP105菌株培养9小时时的磷吸收速率的测量结果的图；
图4是示出在实验例4中将唾液乳杆菌BP121菌株培养9小时时的磷吸收速率的测量结果的图；
图5是示出在实验例5中使用顺铂腹腔内给药的雄性大鼠(SD大鼠)作为急性肾病模型，对嗜酸乳杆菌BP105菌株、唾液乳杆菌BP121菌株和它们的混合物的硫酸吲哚酚抑制功效的评价结果的图；
图6和图7是示出在实验例6中使用顺铂腹腔内给药的雄性大鼠(SD大鼠)作为急性肾病模型，对唾液乳杆菌BP121菌株的肾脏保护功效的评价结果的图；
图8是示出在实验例6中使用顺铂腹腔内给药的雄性大鼠(SD大鼠)作为急性肾病模型，对于通过给药唾液乳杆菌BP121菌株引起的体内的短链脂肪酸的变化，利用粪便确认的结果的图；
图9是示出在实验例7中通过嗜酸乳杆菌BP105菌株和唾液乳杆菌BP121菌株的单一培养，测量短链脂肪酸的量随时间变化的结果的图，以验证通过给药唾液乳杆菌BP121菌株(实验例6)引起的短链脂肪酸的量的变化是否是BP121给药的效果。
具体实施方式
下文中，将更详细地描述本发明。
除非另外定义，否则本发明中使用的所有技术术语具有与本发明相关领域中的本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。此外，在本说明书中描述优选的方法或样品，但是相似或等同的方法或样品也包括在本发明的范围内。本说明书中通过引用而描述的所有出版物的内容通过引用全部并入本说明书中。
本发明涉及用于抑制和预防肾病发展的益生菌，包含通过包括以下步骤的方法从人粪便，优选婴儿粪便中分离的菌株：
(a)用无菌水稀释12月龄以下的婴儿的粪便，并用该粪便接种MRS培养基以培养它们；
(b)继代培养在所述MRS培养基中产生的乳白色单菌落；和
(c)从在步骤(b)中继代培养的菌落中选择并得到乳酸菌。
所述益生菌包含15个如下面表1中所示的菌株：
[表1]
所述菌株通过对本发明的益生菌的16s rRNA分析鉴定。
具体地，所述益生菌的特征在于，包含在保藏号为KCCM12169P下保藏的嗜酸乳杆菌BP105菌株和在保藏号为KCCM12170P下保藏的唾液乳杆菌BP121。
新型菌株嗜酸乳杆菌BP105菌株和唾液乳杆菌BP121菌株于2017年11月16日以上述名称保藏在韩国微生物培养中心。保藏号为KCCM12169P和KCCM12170P。
这15个菌株各自对硫酸吲哚酚去除和对甲酚去除表现出优异的效果。具体地，嗜酸乳杆菌BP105菌株和唾液乳杆菌BP121菌株对硫酸吲哚酚去除和对甲酚去除表现出非常优异的效果，对磷吸收速率也表现出非常优异的效果。
本发明可以使用的益生菌可以具有，但是不限于，1×101CFU/g至1×1015CFU/g的活菌含量。
另外，本发明涉及一种用于抑制和预防肾病发展的组合物，包含选自所述益生菌、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种。
所述用于抑制和预防肾病发展的组合物可以是药物组合物。
所述药物组合物可以是颗粒剂、柠檬水剂、粉剂、糖浆剂、液体剂和溶液剂、浸膏剂、酏剂、流浸膏剂、混悬剂、煎剂、浸剂、片剂、醑剂、胶囊剂、锭剂、丸剂或者软或硬明胶胶囊。
另外，本发明涉及一种在保藏号为KCCM12169P下保藏的嗜酸乳杆菌BP105菌株。
该菌株具有优异的硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力和磷吸收能力。
另外，本发明涉及一种用于抑制和预防肾病发展的组合物，包含选自所述嗜酸乳杆菌BP105菌株、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种。
所述用于抑制和预防肾病发展的组合物可以是药物组合物。
所述药物组合物可以是颗粒剂、柠檬水剂、粉剂、糖浆剂、液体剂和溶液剂、浸膏剂、酏剂、流浸膏剂、混悬剂、煎剂、浸剂、片剂、醑剂、胶囊剂、锭剂、丸剂或者软或硬明胶胶囊。
另外，本发明涉及一种在保藏号为KCCM12170P下保藏的唾液乳杆菌BP121菌株。
该菌株具有优异的硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力和磷吸收能力。
另外，本发明涉及一种用于抑制和预防肾病发展的组合物，包含选自所述唾液乳杆菌BP121菌株、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种。
所述用于抑制和预防肾病发展的组合物可以是药物组合物。
所述药物组合物的形式可以是颗粒剂、柠檬水剂、粉剂、糖浆剂、液体剂和溶液剂、浸膏剂、酏剂、流浸膏剂、混悬剂、煎剂、浸剂、片剂、醑剂、胶囊剂、锭剂、丸剂或者软或硬明胶胶囊，但是不限于此。
在本发明中，如上所述的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。本发明的药物组合物中包含的药学上可接受的载体是制剂中通常使用的那些，并且包括，但是不限于：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。
除了上述成分之外，本发明的药物组合物还可以包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、增味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。
本发明的药物组合物可以口服给药或肠道外给药。
本发明的药物组合物可以使用药学上可接受的载体和/或赋形剂，根据本领域技术人员可以容易实施的方法，配制成单剂量形式或多剂量容器。
在本发明中，优选考虑给药方法、患者的年龄、性别、体重和疾病的严重程度等来确定所述益生菌嗜酸乳杆菌BP105菌株和唾液乳杆菌BP121菌株的剂量。
作为一个实施方案，所述益生菌嗜酸乳杆菌BP105菌株和唾液乳杆菌BP121菌株可以以每天1×101CFU/g至1×1015CFU/g的活菌含量给药，并且可以每天给药多于一次。
另外，包含上述成分的药物组合物可以基于活性成分，以1×101CFU/g至1×1015CFU/g的活菌含量每天给药一次或多次。
然而，上述剂量仅是一个实例，并且可以根据患者的状况由医生的处方改变。
下文中，将通过下面的实施例详细描述本发明。然而，下面的实施例仅用于说明本发明，并且本发明的范围不限于下面的实施例。
实施例1：分离益生菌
将1月龄婴儿的粪便在无菌水中稀释10步，以通过稀释平板法分离菌株。将稀释后的粪便样品涂抹到MRS培养基(MRS肉汤液琼脂；BD Difco)中，然后在37℃下厌氧培养72小时。将出现在MRS琼脂平板上的乳白色单菌落继代培养以完全分离本发明的益生菌。
实施例2：鉴定益生菌中包含的菌株
对在上面实施例1中完全分离出的菌株进行染色体DNA提取和纯化。使用两个通用引物27F(5'-AGAGTTTGATCMTGGCTCAG-3')和1492R(5'-TACGGYTACCTTGTTACGACTT-3')进行16s rRNA基因的扩增，然后对扩增的16s rRNA基因进行序列分析。使用分析的16s rRNA序列数据和EzTaxon服务器(http://www.ezbiocloud.net))，仅选择15个对应于GRAS(通常认为是安全的)的菌株，并示于下面表2中。
[表2]
| 鉴定的菌株 |
| BP101 |
| BP103 |
| BP104 |
| BP105 |
| BP107 |
| BP109 |
| BP110 |
| BP111 |
| BP115 |
| BP121 |
| BP122 |
| BP123 |
| BP131 |
| BP132 |
| BP133 |
嗜酸乳杆菌BP105的16S rRNA序列分析的结果如下：
<嗜酸乳杆菌BP105菌株的16S rRNA>
CTCAGGACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAATACATGCAAGTCGAGCGAGCTGAACCAACAGATTCACTTCGGTGATGACGTTGGGAACGCGAGCGGCGGATGGGTGAGTAACACGTGGGGAACCTGCCCCATAGTCTGGGATACCACTTGGAAACAGGTGCTAATACCGGATAAGAAAGCAGATCGCATGATCAGCTTATAAAAGGCGGCGTAAGCTGTCGCTATGGGATGGCCCCGCGGTGCATTAGCTAGTTGGTAGGGTAACGGCCTACCAAGGCAATGATGCATAGCCGAGTTGAGAGACTGATCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATCTTCCACAATGGACGAAAGTCTGATGGAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAAGCTCTGTTGTTGGTGAAGAAGGATAGAGGTAGTAACTGGCCTTTATTTGACGGTAATCAACCAGAAAGTCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGATTTATTGGGCGTAAAGCGAGCGCAGGCGGAAGAATAAGTCTGATGTGAAAGCCCTCGGCTTAACCGAGGAACTGCATCGGAAACTGTTTTTCTTGAGTGCAGAAGAGGAGAGTGGAACTCCATGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATATGGAAGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTCTCTGGTCTGCAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGCATGGGTAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCATGCCGTAAACGATGAGTGCTAAGTGTTGGGAGGTTTCCGCCTCTCAGTGCTGCAGCTAACGCATTAAGCACTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCTAGTGCAATCCGTAGAGATACGGAGTTCCCTTCGGGGACACTAAGACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGTCATTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAATGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGACAGTACAACGAGGAGCAAGCCTGCGAAGGCAAGCGAATCTCTTAAAGCTGTTCTCAGTTCGGACTGCAGTCTGCAACTCGACTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCACGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGGCCCGTCACACCATGGGAAGTCTGCAATGCCCCAAACCCGG
唾液乳杆菌BP121的16S rRNA序列分析的结果如下：
<唾液乳杆菌BP121菌株的16S rRNA>
CCTAGATATAGTTTTTTTAATGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAATACATGCAAGTCGAACGAAACTTTCTTACACCGAATGCTTGCATTCATCGTAAGAAGTTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACACGTGGGTAACCTGCCTAAAAGAAGGGGATAACACTTGGAAACAGGTGCTAATACCGTATATCTCTAAGGATCGCATGATCCTTAGATGAAAGATGGTTCTGCTATCGCTTTTAGATGGACCCGCGGCGTATTAACTAGTTGGTGGGGTAACGGCCTACCAAGGTGATGATACGTAGCCGAACTGAGAGGTTGATCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATCTTCCACAATGGACGCAAGTCTGATGGAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGTTAGAGAAGAACACGAGTGAGAGTAACTGTTCATTCGATGACGGTATCTAACCAGCAAGTCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGATTTATTGGGCGTAAAGGGAACGCAGGCGGTCTTTTAAGTCTGATGTGAAAGCCTTCGGCTTAACCGGAGTAGTGCATTGGAAACTGGAAGACTTGAGTGCAGAAGAGGAGAGTGGAACTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAAGAACACCAGTGGCGAAAGCGGCTCTCTGGTCTGTAACTGACGCTGAGGTTCGAAAGCGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGAGGGTTTCCGCCCTTCAGTGCCGCAGCTAACGCAATAAGCATTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCTTTGACCACCTAAGAGATTAGGCTTTCCCTTCGGGGACAAAGTGACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGTTGTCAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTGGCGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGACGGTACAACGAGTCGCGAGACCGCGAGGTTTAGCTAATCTCTTAAAGCCGTTCTCAGTTCGGATTGTAGGCTGCAACTCGCCTACATGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGCATGTCGCGGTGAATACGTT
实验例1：评价硫酸吲哚酚去除能力
为了分离将已知在肾脏中引起氧化应激的硫酸吲哚酚除去和降解的微生物，对在上面实施例2中分离出的15个菌株的硫酸吲哚酚去除能力进行评价。在MRS肉汤液中各自预培养24小时之后，将各自的1％接种到其中加入有浓度为60μg/ml的硫酸吲哚酚的MRS肉汤液中，并且培养24小时、48小时和72小时。
在分别得到培养24小时、48小时和72小时的细菌之后，在12,000rpm下进行离心分离10分钟，以取出除去细菌的上清液。使用Indican assay(SigmaCo.,Ltd.)测量除去细菌的培养物上清液中残留的硫酸吲哚酚。
在除去细菌的培养物上清液中残留的硫酸吲哚酚的测量结果示于下面表3中：
[表3]
如上面表3中所确认，作为根据时间提取的培养物上清液中的硫酸吲哚酚的分析结果，可以确认，与未接种细菌的培养基相比，15个菌株中的7个菌株在培养24小时时硫酸吲哚酚显著减少。具体地，当培养72小时时，可以确认，嗜酸乳杆菌BP105菌株去除27.9±4.4％的硫酸吲哚酚，唾液乳杆菌BP121菌株去除30.1±0.5％的硫酸吲哚酚，相对优异。
实验例2：评价对甲酚去除能力
为了选择将已知引起心血管疾病的对甲酚除去和分解的微生物，将在上面实施例2中分离出的15个微生物在各个MRS肉汤液中预培养。将1％的预培养的微生物在其中加入有浓度为250μg/ml的对甲酚的MRS肉汤液中培养24小时、48小时和72小时。
在分别培养24小时、48小时和72小时之后，得到各个时间的培养液并在12,000rpm下进行离心分离10分钟。取出分离出细菌的上清液并且测量残留的对甲酚的量，进行高效液相色谱(HPLC)分析。在进行高效液相色谱(HPLC)分析之前，将所有样品通过0.22μm的过滤器(Millipore)进行预处理。本实验中使用的高效液相色谱(HPLC)是Waters Alliancee2695系统，并且使用Phenomenexkintex C18(5μm，4.6×250mm)色谱柱进行分析。此时，使用UV检测器(220nm)作为检测器，并且在使用30％的乙腈(ACN)的流动相的等度洗脱下，以1ml/min的流速和35℃的柱温进行分析，结果示于下面表4中。
[表4]
如上面表3中所确认，作为对各个时间的培养物上清液中残留的对甲酚的分析结果，与没有接种细菌的培养基相比，当培养24小时时，在BP101、BP103、BP105、BP121、BP123和BP131的总共6个菌株中表现出显著减少。具体地，当培养至72小时时，可以确认，乳杆菌BP121菌株减少5.89±1.24％的对甲酚，并且乳杆菌BP131菌株减少9.06±0.23％的对甲酚，相对优异。
实验例3：测量磷吸收速率
对作为已经确认具有硫酸吲哚酚抑制能力和对甲酚抑制能力的菌株的嗜酸乳杆菌BP105菌株(保藏号KCCM12169P)和唾液乳杆菌BP121菌株(保藏号KCCM12170P)的磷吸收能力进行评价，当肾功能降低时，磷吸收能力引起高磷血症。微生物的磷吸收能力使用5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸二钠盐(SigmaCo.,Ltd.)根据比色法进行。根据比色法，在微生物使用磷酸盐生长的情况下，其表现出蓝绿色。实验结果示于图1中。
如图1中所确认，在BP109(A)的情况下，菌株不吸收磷，因此颜色不变，并且表现出乳白色菌落。另一方面，嗜酸乳杆菌BP105菌株(B)(保藏号KCCM12169P)和唾液乳杆菌BP121菌株(C)(保藏号KCCM12170P)的菌株表现出蓝绿色，因此，确认它们吸收和利用磷。
实验例4：评价磷吸收速率
(1)测量每个菌株的磷吸收速率
为了定量评价在实验例3中确认的磷吸收能力，对每个菌株的磷吸收速率进行评价。将嗜酸乳杆菌BP105(保藏号KCCM12169P)和唾液乳杆菌BP121(保藏号KCCM12170P)菌株分别在MRS肉汤液中预培养，然后用包含20mM的磷酸盐的MRS培养基接种以具有1.0的OD值。
首先，进行培养3小时以测量菌株的磷吸收量，并且在培养3小时之后，测量OD值以通过将磷吸收量除以与初始OD值的差值(对应于菌株的数目)来得出每个菌株的磷吸收速率。使用Cedex Bio(Roche)测量磷吸收量。
作为实验结果，嗜酸乳杆菌BP105菌株(保藏号KCCM12169P)表现出每小时0.0955mM的磷吸收速率，唾液乳杆菌BP121菌株(保藏号KCCM12170P)表现出每小时0.2384mM的磷吸收速率。作为实验结果，可以确认，BP121菌株具有比BP105菌株高2.5倍的磷吸收能力(见图2)。
(2)评价磷吸收速率随时间的变化
为了测量嗜酸乳杆菌BP105(保藏号KCCM12169P)和唾液乳杆菌BP121(保藏号KCCM12170P)的磷吸收速率随时间的变化，将菌株以与上面相同的方式培养9小时。结果可以确认，直至9小时，BP105菌株吸收1.63mM的磷(见图3)，BP121菌株吸收3.51mM的磷(见图4)。
实验例5：评价在急性肾病模型中硫酸吲哚酚抑制功效
通过向雄性大鼠(SD大鼠)腹腔给药7mg/kg的顺铂来建立急性肾病模型。在顺铂诱导之前10天和顺铂诱导之后4天，分别口服给药1×109CFU的嗜酸乳杆菌BP105菌株(保藏号KCCM12169P)和唾液乳杆菌BP121菌株(保藏号KCCM12170P)以及通过以1:1的比例混合两种菌株制备的浓度为1×109CFU的混合物，共14天。实验进行2周，在第14天处死实验动物。为了通过用顺铂诱导急性肾毒性来评价BP105和BP121的体内硫酸吲哚酚抑制功效，在第14天测量最终的血液硫酸吲哚酚浓度。结果，与诱导急性肾毒性的组相比，给药BP105、BP121和它们的混合物的组均表现出显著减少的硫酸吲哚酚(见图5)。
实验例6：评价在急性肾病模型中肾脏保护功效
为了评价唾液乳杆菌BP121菌株(保藏号KCCM12170P)的肾脏保护作用，雄性大鼠(SD大鼠)腹腔给药7mg/kg的顺铂以诱导急性肾病，然后评价肾功能。BP121分别以1×108CFU、1×109CFU和1×1010CFU的3组给药，并且以0.5g/大鼠口服给药作为尿毒症药剂的克里美净(Kremezin)，作为阳性对照。在顺铂诱导之前10天和诱导之后4天对每组口服给药，共14天，并在对照组中使用相同量的PBS。
为了评价肾脏保护作用，测量作为肾功能指标的血尿素氮(BUN)和肌酸酐的浓度。结果可以确认，在高浓度的BP121给药组中，BUN降低26％，肌酸酐降低32％，都具有显著功效。作为评价血液中硫酸吲哚酚的浓度的结果，确认具有约26％的显著降低，但是没有到达尿毒症药剂克里美净的水平，其确认降低38％(见图6)。
作为分别在血液和肾脏组织中根据BP121的给药确认炎症指标的结果，血液中的血清TNF-α降低37％，表现出下降的趋势，并且在肾脏组织中降低32％，表现出显著性。作为确认炎性细胞因子IL-6的表达水平的结果，与顺铂诱导的急性肾毒性模型相比，确认血清中降低26％并且肾脏组织中显著降低41％。丙二醛是脂质过氧化作用的最终产物，并且由于顺铂给药，其量显著增加，而高浓度的BP121给药组表现出显著下降41％的趋势，证实BP121的给药起到抗氧化剂的作用(见图7)。
为了确认已知作为消炎剂并且提供肾脏保护作用和肠道环境改善作用的短链脂肪酸在体内的变化，在给药BP121的最后一天收集粪便，以分析短链脂肪酸的量。结果，确认乙酸、丙酸和丁酸均显著增加，并且确认全部的短链脂肪酸比顺铂诱导的组高4.1倍(见图8)。
实验例7：评价短链脂肪酸产生能力随时间的变化
为了确认在实验例6中在给药唾液乳杆菌BP121菌株时排泄到粪便中的短链脂肪酸的量的变化是否是BP121的作用，通过嗜酸乳杆菌BP105菌株和唾液乳杆菌BP121菌株的单一培养测定短链脂肪酸的量随时间的变化。分别在MRS肉汤液中预培养24小时之后，将BP105和BP121分别以1％接种在MRS肉汤液中并且培养48小时，以在0小时、6小时、12小时、24小时和48小时时测量培养物上清液。
结果可以确认，各个短链脂肪酸的量随时间增加，并且可以确认，在未接种细菌的对照组中未测量到短链脂肪酸(见图9)。
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Claims (15)
1.用于抑制和预防肾病发展的益生菌，其特征在于，所述益生菌包含选自保藏号为KCCM12169P的嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)BP105菌株和保藏号为KCCM12170P的唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)BP121菌株中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的用于抑制和预防肾病发展的益生菌，其特征在于，所述益生菌的活菌含量为1×101CFU/g至1×1015CFU/g。
3.一种用于抑制和预防肾病发展的组合物，包含权利要求1或2所述的益生菌、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的用于抑制和预防肾病发展的组合物，其特征在于，所述组合物是药物组合物。
5.根据权利要求4所述的用于抑制和预防肾病发展的组合物，其特征在于，所述药物组合物是选自颗粒剂、粉剂、糖浆剂、液体剂、浸膏剂、酏剂、混悬剂、煎剂、浸剂、片剂、醑剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、和软或硬明胶胶囊剂中的任意一种。
6.保藏号为KCCM12169P的嗜酸乳杆菌BP105菌株。
7.根据权利要求6所述的保藏号为KCCM12169P的嗜酸乳杆菌BP105菌株，其特征在于，所述菌株具有硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力和磷吸收能力。
8.一种用于抑制和预防肾病发展的组合物，包含选自权利要求6所述的菌株、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的用于抑制和预防肾病发展的组合物，其特征在于，所述组合物是药物组合物。
10.根据权利要求9所述的用于抑制和预防肾病发展的组合物，其特征在于，所述药物组合物是选自颗粒剂、粉剂、糖浆剂、液体剂、浸膏剂、酏剂、混悬剂、煎剂、浸剂、片剂、醑剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、和软或硬明胶胶囊剂中的任意一种。
11.保藏号为KCCM12170P的唾液乳杆菌BP121菌株。
12.根据权利要求11所述的保藏号为KCCM12170P的唾液乳杆菌BP121菌株，其特征在于，所述菌株具有硫酸吲哚酚去除能力、对甲酚去除能力和磷吸收能力。
13.一种用于抑制和预防肾病发展的组合物，包含选自权利要求11所述的菌株、其培养物、其浓缩物、其糊剂、其喷雾干燥材料、其冻干物、其真空干燥材料、其滚筒干燥材料、其液体、其稀释物和其压碎物中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的用于抑制和预防肾病发展的组合物，其特征在于，所述组合物是药物组合物。
15.根据权利要求14所述的用于抑制和预防肾病发展的组合物，其特征在于，所述药物组合物是选自颗粒剂、粉剂、糖浆剂、液体剂、浸膏剂、酏剂、混悬剂、煎剂、浸剂、片剂、醑剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、和软或硬明胶胶囊剂中的任意一种。
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