CN1290819C

CN1290819C - 2－氨基丙烷－1，3－二醇化合物、其作为医药的用途及其合成中间体

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Publication number: CN1290819C
Application number: CNB03136893XA
Authority: CN
Inventors: 安达邦知; 花野笃志; 青木吉行; 手岛浩慈; 星野幸夫; 藤多哲朗
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-03
Publication date: 2006-12-20
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: IL132208A0; IL155065A; EP1002792A1; SI1002792T1; EP1319651A3; CN1480450A; EP1002792A4; DK1002792T3; CA2286315C; IL155066A; AU6523098A; DE69825056T2; EP1319651A2; SI1319651T1; ATE271028T1; DE69830756D1; IL155066A0; DE69830756T2; ATE298740T1; ES2226110T3

Abstract

本发明涉及用通式(I)表示的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、其制药上可容许的酸加成盐或者它们的水合物，由含有该化合物的医药、含有该化合物和制药上容许的载体的药物组合物以及作为合成中间体有用的2-氨基-2-(2-(4-(1-羟基-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇或者2-氨基-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇、其氨基和/或羟基被保护了的化合物或者它们的盐。(式中，R¹、R²、R³、R⁴相同或不同，分别地表示氢原子或者酰基)本发明的化合物显示了毒性小、安全性高的优良免疫抑制作用，作为脏器移植时的排斥反应的预防或抑制剂、或者作为自身免疫疾病或过敏性疾病的预防或治疗剂是有用的。

Description

2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、其作为医药的用途及其合成中间体

本申请是申请日为1998年4月3日、申请号为98805880.4、发明题目为“2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、其作为医药的用途及其合成中间体”的中国发明专利申请的分案中请。

技术领域

本发明涉及医药、特别是作为免疫抑制剂有用的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、其作为医药的用途及其合成中间体。

发明的背景

在国际公开WO94/08943号公报中，公开了脏器或骨骼移植的排斥反应的抑制剂、另外公开了作为牛皮癣、贝切特综合病等的各种自身免疫疾病及风湿病的治疗药上有用的含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇·盐酸盐的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、进而，在国际公开WO96/06068号公报中，分别公开了作为脏器或骨骼移植的排斥反应的抑制剂、和作为牛皮癣、贝切特综合病等的各种自身免疫疾病及风湿病的治疗药有用的苯化合物。另一方面，在有机化学杂志中(J.Org.Chem)、第25卷、2057～2059页(1960年)中，记载了2-甲基氨基-2-(苯基甲基或用2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-甲氧基或4-羟基取代的苯基甲基)丙烷-1，3-二醇。另外，美国专利第3660488号说明书记载了作为抗放射线剂的2-氨基-2-(对氯苄基)丙烷-1，3-二醇。

本发明在于提供作为脏器或骨骼移植的排斥反应的抑制剂、和作为过敏性皮炎、牛皮癣、风湿性关节炎、贝切特综合病等的自身免疫疾病的治疗药、进而，由有效且安全性高的化合物及该化合物组成的医药、及该化合物合成上的关键的化合物。

本发明以解决上述课题为目的进行锐意研究的结果，发现在国际公开WO94/08943号公报中用下述通式表示的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物的取代基R中，在碳链中取代对亚苯基及在碳链端取代苯基、而且夹在该对亚苯基及苯基中间的碳链申，对苯亚基的α位碳是用羰基取代的化合物(这些化合物在该公报中没有具体地公开)具有毒性小、安全性高的优良免疫抑制作用，从而完成了本发明。

发明的公开

即，本发明涉及

(1)由通式(I)表示的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物(以下，称为化合物(I))、其制药上容许的酸加成盐或它们的水合物、

(式中，R¹、R²、R³、R⁴相同或不同，分别地表示氢原子或者酰基)

(2)以2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇(以下，称为化合物(I-a))表示的上述(1)所述的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物、其制药上容许的酸加成盐或它们的水合物、

(3)含有上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物的医药、

(4)含有由上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物作为有效成分的免疫抑制剂、

(5)含有由上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物作为有效成分的排斥反应抑制剂、

(6)含有由上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物作为有效成分的移植片对宿主病的预防或治疗剂、

(7)含有由上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物作为有效成分的自身免疫疾病或者过敏性疾病的预防或者治疗剂、

(8)含有上述(1)或(2)所记载的2-氨基丙烷-1，3--二醇化合物、其制药上可允许的酸加成盐或者它们的水合物及制药上可允许的载体的医药组合物、

(9)2-氨基-2-(2-(4-(1-羟基-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇(以下，称为化合物(II))、其氨基和/或羟基被保护了的化合物或者它们的盐、以及

(10)2-氨基-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇(以下，称为化合物(A))、其氨基和/或羟基被保护了的化合物或者它们的盐。

本发明的化合物(I)，如下式所表示的，

(式中的各记号如上所定义)，其特征是具有在2-氨基丙烷-1，3-二醇骨架的2位碳链上，在该碳链中取代有对亚苯基及在碳链端取代有苯基、而且夹在该对亚苯基及苯基中间的碳链中，对亚苯基的α位碳是用羰基取代的结构，通过这样的构造特征，本发明的化合物显示了毒性小、安全性高的优良免疫抑制作用。

另外，本发明的化合物(II)用下式表示，

本发明的化合物(A)用下式表示，

以下，对于本说明的各符号所表示的基，加以说明。

所说的R¹、R²、R³、R⁴中的酰基是指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等的碳数1～6的直链或支链的烷酰基；用苯乙酰基、苯丙酰基等的苯基取代的碳数2～6的直链或支链的烷酰基；苯甲酰基等的芳酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等的烷氧基部分是碳数1～6的直链或支链的烷氧羰基；苄氧羰基等的芳烷氧羰基等。

作为本发明化合物(I)的制药上可允许的酸加成盐，可举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸盐、或醋酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等的有机酸盐等。另外，本发明化合物为结晶化的目的，也可以作成与草酸的盐。另外，作为化合物(II)的盐及化合物A的盐，也可举出与上述相同的酸加成盐。

作为本发明化合物(I)的水合物，可举出1水合物、1/2水合物、1/5水合物、2水合物、3/2水合物等，其他的溶剂化物等也包含在本发明中。

作为本发明化合物的中间体有用的化合物(II)及作为化合物A的氨基保护基可举出，甲酰基、乙酰基、丙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等的脂肪族酰基、邻苯二甲酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、对叔丁基苯磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等的芳香族酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、2-氰基乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对氯苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、甲氧甲基氧羰基、乙酰基甲基氧羰基、苯氧基羰基、甲磺酰基乙基氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基等的碳酸酯、三苯甲基、二或三烷基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基等的酰基以外的氨基保护基。

作为本发明化合物的中间体有用的化合物(II)及作为化合物A的羟基保护基可举出，甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基等的可以取代的低级烷基；烯丙基；苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基等的可以取代的芳烷基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等的三取代甲硅烷基；四氢吡喃基、四氢-2-噻喃基、2-噻喃基；从羧酸及磺酸衍生的脂肪族酰基、芳香族酰基及用芳香族基取代的脂肪族酰基类的酰基。

作为脂肪族酰基可举出，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基等的低级烷酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、对硝基苯氧羰基等的碳酸酯；甲磺酰基、乙磺酰基等的磺酰基。

作为芳香族酰基可举出，苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基等的芳酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等的磺酰基。用芳香族基取代了的脂肪族酰基，可举出苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基等的芳烷酰基等。

进而，二个羟基一起也可以形成亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、异亚丙基缩醛、亚苄基缩醛、对甲氧亚苄基缩醛、2，4-二甲氧基亚苄基缩醛等的环状缩醛。此外，羟基和氨基一起也可形成唑烷、嗪等。

本发明中，化合物(I)也可用这些保护基进行氨基和/或羟基的保护。这些可以作为化合物(I)的合成前体使用，另外，根据情况，其自身也可作为医药使用。

本发明的化合物(I)可以用以下的方法制造。

(A法)

在化合物(I)中，R¹、R²、R³、R⁴是氢的化合物(I-a)可以用以下的方法制造。即，将化合物A的保护了氨基及/或羟基的化合物与用通式(III)表示的化合物(以下称化合物(III))进行反应，

(式中，M表示在有机合成化学领域中广泛使用的金属、例如锂、氯化镁、溴化镁、碘化镁、铜、锂铜、镍。)，进而，根据需要，除去保护基，制成化合物(II)或保护了其氨基及/或羟基的化合物后，使用适当的氧化剂，氧化亚苯基的α位的羟基的化合物后，进而根据需要，除去保护基，可制得化合物(I-a)。

作为用于与化合物(III)的反应有机溶剂，例如，可举出四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈。

本发明的反应温度，通常是-100～80℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

本发明的反应时间，通常是30分钟～2日的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述反应条件进行反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(II)。

作为化合物(II)的氧化反应中所使用的氧化剂，可举出铬酸-硫酸、氧化铬(IV)-硫酸-丙酮(琼斯(Jones)试剂)、氧化铬(VI)-砒啶络合物(科林(Collins)试剂)、二铬酸盐(二铬酸钠、二铬酸钾等)-硫酸、氯铬酸砒啶(PCC)、二氧化锰、二甲基亚砜、-亲电子活性剂(二环己基碳化二亚胺、醋酸酐、五氧化磷、三氧化硫-砒啶络合物、三氟醋酸酐、乙二酰氯、卤素)、次氯酸钠、次氯酸钾、亚溴酸钠、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴乙酰胺、2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌、四氯-对苯醌、四氯-邻苯醌、硝酸、四氧化二氮、苯亚硒酸酐、四氧化钌、二氧化钌-过碘酸钠、双氯双(三苯基膦)钌-碘苯、铋酸钠等。

本反应所使用的溶剂，可举出水、醋酸、乙醚、四氢呋喃、二烷、丙酮、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、己烷、苯、甲苯或者这些的混合物。

本发明的反应温度，通常是0～100℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

通过上述反应条件进行反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(I-a)。

(B法)

化合物(1)中，R¹、R²、R³、R⁴是酰基的化合物可以用以下的方法制造。即，根据需要，将化合物(I-a)进行保护后，在碱的存在下与酰卤反应后，必要时除去保护基，可以得到对应的氨基和/或羟基被酰化了的化合物。另外，在本发明中，使用化合物(II)代替化合物(I-a)，进行同样的反应，可制得(化合物I)的氨基和/或羟基被酰化了的化合物。另外，通过用酸或碱处理化合物(I)中R¹、R²、R³、R⁴是酰基的化合物，可以制造化合物(I-a)。

作为本发明化合物(I)的合成中间体的有用的化合物A可以用以下的方法制造。

(C法)

将通式(IV)表示的化合物与通式(V)表示的化合物，在碱的存在下缩合，制成通式(VI)表示的化合物后，用适当的还原剂还原酯、或者根据需要，通过脱保护基得到用通式(VII)(以下称化合物(VII))后，在路易斯酸存在下与二氯甲基甲基醚反应后，进而，必要时通过脱保护基，可以制造化合物A或者其N-和/或O-保护体。

通式(IV)

(式中，Lv是有机化学中广泛使用的离去基，例如卤素、(氟、氯、溴、碘)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)(以下称化合物(IV))。

通式(V)

〔式中，R⁵表示低级烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)或者芳烷基(苄基、硝基苄基、甲氧基苄基、甲基苄基等)、R⁶是有机合成化学中广泛使用的氨基保护基，例如，乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。进而，式中，分子内的2个R⁵可以连接一起形成二烷等的环。另外，分子中的R⁵和R⁶也可以连接一起形成唑烷、嗪等的环。〕(以下称化合物(V))。

通式(VI)

(式中，R⁵和R⁶如上所定义)(以下称化合物(VI))。

通式(VII)

(式中，R⁷是有机合成化学中广泛使用的保护基，例如，乙酰基、苯甲酰基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、R⁶如上所定义)(以下称化合物(VII))。

缩合反应所使用的碱可以举出氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基酰胺锂、丁基锂、锂六甲基二硅氮烷、三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯。

缩合反应所使用的有机溶剂可以举出，例如甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈。

缩合的反应温度，通常是-20～150℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

缩合的反应时间，通常是30分钟～2日的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述反应条件进行缩合反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(VI)。

作为酯化反应所使用的还原剂，可以举出硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等的金属还原试剂、乙硼烷等。

作为酯化反应所使用的溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二烷、乙醚、乙二醇二甲基醚或者这些的混合物。

酯化的反应温度，通常是-20～80℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

酯化的反应时间，通常是30分钟～10小时的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述反应条件进行缩合反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，进行精制。

与二氯甲基甲基醚反应时所使用的路易斯酸，可以举出氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、氯化锑(V)、氯化铁(III)、三氟化硼、氯化铋(III)、氯化锌、氯化汞(II)等。

与二氯甲基甲基醚反应时所使用的有机溶剂，可以举出四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷、二硫化碳等。必要时，也可在无溶剂下进行。

与二氯甲基甲基醚反应的反应温度，通常是-20～0℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

与二氯甲基甲基醚反应的反应时间，通常是30分钟～24小时的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述反应条件进行与二氯甲基甲基醚的反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，可以制造目的物。

此外，从化合物(VII)合成化合物A的其他方法，(1)使用N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲酰基吗啉或者N、N-二异丙基甲酰胺及磷酰氯、碳酰氯、乙二酰氯、亚硫酰氯、三苯基膦·溴或者六氯三磷氮三烯等的卤化试剂，进行维尔斯梅尔(Vilsmeier)反应后，水解的方法。(2)酸催化剂(醋酸、三苯基醋酸等)的存在下，与六亚甲基四胺反应后，水解的方法(Duff法)、(3)在氯化铝存在下，必要时，以氯化铜(I)作为助催化剂，使用一氧化碳和氯化氢的组合或者甲酸和氯代硫酸、亚硫酰氯或者氧氯化磷的组合，进行反应的方法(Gattermann-Koch法)、(4)与干燥氰化氢及盐酸反应的方法(Gattermann法)。

(D法)

在(C法)中，代替(IV)使用通式(VIII)表示的化合物，

(式中，Hal表示氯、溴、碘等的卤素、Lv与上述的定义相同)(以下称化合物VIII)，得到通式(IX)表示的化合物，

(式中，R⁶、R⁷、Hal与上述的定义相同)(以下称化合物IX)，将该化合物在镁的存在下与甲酰化剂反应后，水解，进而，必要时除去保护基，可以制造化合物A或者其N-和/或O-的保护体。

作为本反应所使用的甲酰化剂，可以举出甲酸酯类、(原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、甲酸乙酯或甲酸锂等)或者甲酰胺类(N-甲基甲酰苯胺、N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-(2-吡啶基)甲酰胺、1-甲酰基哌啶、4-甲酰基吗啉、或者由原甲酸乙酯和苯胺制造的乙氧亚甲基苯胺等)、氟代甲醛(FCHO)、甲酸酐((HCO)₂O)、醋酸甲酸酐(HCOOCOCH₃)等。

用于本反应的有机溶剂，可以举出四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈等。

本反应的温度，通常是-100～80℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

本反应的反应时间，通常是30分钟～2日的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述反应条件进行反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物A。

(E法)

将通式(X)表示的化合物与通式(XI)表示的化合物，在碱的存在下缩合，制成通式(XII)表示的化合物后，用适当的还原剂还原酯、或者根据需要，通过脱保护基得到化合物(A)或者其N-和/或O-保护体。

通式(X)

(式中，Y表示甲酰基、或者保护了的甲酰基等价体、例如二甲氧甲基、二乙氧甲基、亚乙基二氧甲基、亚丙基二氧甲基、亚乙基二硫甲基、亚丙基二硫甲基、Lv与上述定义相同)(以下称化合物(X))；

通式(XI)

〔式中，R⁵、R⁶、R⁷与上述定义相同〕(以下称化合物(XI))；

通式(XII)

(式中，R⁵、R⁶、R⁷、Y与上述定义相同〕(以下称化合物(XII))。

通过上述反应条件进行缩合反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(XII)。

(F法)

将通式(XIII)表示的化合物与化合物(X)，在碱的存在下缩合，制成用通式(XIV)表示的化合物后，用适当的还原剂还原酯及叠氮、或者根据需要，通过脱保护基得到化合物(A)或者其N-和/或O-保护体。

通式(XIII)

(式中，R⁵与上述定义相同)〔以下称化合物(XIII)〕

通式(XIV)

〔式中，R⁵、Y与上述定义相同〕(以下称化合物(XIV))；

通过上述反应条件进行缩合反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(XIV)。

用于叠氮基的还原反应的还原剂，可举出硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等的金属还原剂及三苯基膦。使用过渡金属(钯碳、氧化箔、阮内镍、铑、钌等)的接触还原剂也是有效的。

用于叠氮基的还原反应的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、二烷、乙二醇二甲基醚、丙酮、醋酸乙酯、醋酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者这些的混合物。

用于叠氮基的还原反应的反应温度，通常是-20～80℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

通过上述反应条件进行还原反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制目的物。

(G法)

将通式(XV)表示的化合物与化合物(X)，在碱的存在下缩合，作成用通式(XVI)表示的化合物后，用适当的还原剂还原硝基、进而根据需要，通过脱保护基得到化合物(A)或者其N-和/或O-保护体。

通式(XV)

(式中，R⁷是有机化学中广泛使用的羟基保护基，例如，乙酰基、苯甲酰基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基。进而，式中，2个R⁷可以连接一起形成二烷等的环表示的化合物。(以下称化合物(XV))。

通式(XVI)

〔式中，R⁷、Y与上述定义相同〕(以下称化合物(XVI))。

通过上述反应条件进行缩合反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(XVI)。

作为硝基化反应所使用的还原剂，可以举出硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等的金属还原剂、使用过渡金属(钯碳、氧化箔、阮内镍、铑、钌等)的接触还原、用金属(铁、锌、锡)的还原。

作为硝基化反应所使用的溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、二烷、丙酮、醋酸乙酯、醋酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者这些的混合物。

硝基还原反应的反应温度，通常是-20～80℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

(H法)

将通式(XVII)表示的化合物与通式(XVIII)表示的化合物进行亲核加成，得到用通式(VI-a)所示化合物后，用适当的还原剂还原酯、进而根据需要，通过脱保护基得到化合物(A)或者其N-和/或O-保护体。

通式(XVII)

(式中，M、Y与上述定义相同)(以下称化合物(XVII))

通式(XVIII)

〔式中，R⁸是有机化学中广泛使用的氨基保护基，例如，乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基，R⁵与上述定义相同。)(以下称化合物(XVIII))。

通式(VI-a)

(式中，R⁵、R⁸、Y与上述定义相同)。

加成反应所使用的有机溶剂可以举出，例如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈。

加成反应的反应温度，通常是-100～80℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

加成反应的反应时间，通常是30分钟～2日的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述反应条件进行缩合反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(VI-a)。

作为酯化反应所使用的还原剂，可以举出硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等的金属还原剂、乙硼烷。

酯化还原反应的反应温度，通常是-20～80℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

酯化反应的反应时间，通常是30分钟～10小时的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

(I法)化合物(XVI)可以用以下的方法制造。

将化合物(X)和用通式(XIX)表示的化合物在碱的存在下缩合，得到通式(XX)表示的化合物后，在碱的存在下与甲醛进行缩合，进而，根据需要，通过保护羟基制成用通式(XXI)表示的化合物后，用适当的还原剂还原酯、进而根据需要，通过羟基脱保护，制造化合物(XVI)。

通式(XIX)

(式中，R⁵与上述定义相同)(以下称化合物(XIX))；

通式(XX)

〔式中，R⁵、Y与上述定义相同)(以下称化合物(XX))；

通式(XXI)

〔式中，R⁵、R⁷、Y与上述定义相同)(以下称化合物(XXI))。

作为缩合反应所使用的溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈。

缩和反应所使用的碱可以举出，氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯。

缩合反应的反应温度，通常是-20～150℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

缩合反应的反应时间，通常是30分钟～2日的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述反应条件进行缩合反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(XX)。

用于和甲醛缩合反应所使用的溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈。

缩合反应所使用的碱，可以举出氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯。

通过上述反应条件进行还原反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(XXI)。

通过上述反应条件进行还原反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(XVI)。

(J法)化合物(VI-a)也可以用以下的方法制造。

将化合物(X)和用通式(XXII)表示的化合物在碱的存在下缩合，得到通式(XXIII)表示的化合物后，在碱的存在下与用通式(XXIV)

H₂N-L_e (XXIV)

(式中，L_e表示2，4-二硝基苯氧基等的离去基)表示的氨基化剂作用，进而，根据需要，通过脱保护基可以制造。

通式(XXII)

(式中，R⁵与上述定义相同)(以下称化合物(XXII))；

通式(XXIII)

〔式中，R⁵、Y与上述定义相同)(以下称化合物(XX III))。

缩合反应所使用的碱可以举出，氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基酰胺锂、丁基锂、锂六甲基二硅氮烷、三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯。

缩合反应所使用的溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈。

通过上述反应条件进行缩合反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(XXIII)。

作为氨基化反应所使用的碱，可以举出氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基酰胺锂，丁基锂、锂六甲基二硅氮烷、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯。

作为氨基化反应所使用的溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈。

作为氨基化反应的反应温度，通常是-20～150℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

作为氨基化反应的反应时间，通常是30分钟～2日的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述反应条件进行氨基化反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(VI-a)。

(K法)

从(E法)到(J法)中，通过使用化合物(IV)或者化合物(VIII)代替化合物(X)分别制造化合物(VII)或者(IX)。

(L法)

(C法)中，通过使用化合物(X)代替化合物(IV)制造化合物(VI-a)。

本发明的化合物(I-a)可用以下的方法制造。

(M法)

用通式(XXV)

(式中，Lv与上述定义相同)表示的化合物(以下称化合物(XXV))，在路易斯酸存在下，与二氯甲基甲基醚反应，作成用通式(XXVI)

(式中，Lv与上述定义相同)表示的化合物(以下称化合物(XXIV))后，与化合物(III)反应作成用通式(XXVII)

(式中，Lv与上述定义相同)表示的化合物(以下称化合物(XXVII))后，使用适当的氧化剂将其氧化成用通式(XXVIII)

(式中，Lv与上述定义相同)表示的化合物(以下称化合物(XXVIII))后，在碱的存在下，与化合物(V)缩合成用通式(XXIX)

(式中，R⁵、R⁶与上述定义相同)表示的化合物(以下称化合物(XXIX))后，将化合物(XXIX)的羰基保护后，通过还原剂的还原，得到用通式(I-b)表示的化合物(以下称化合物(I-b))或者其氨基和/或羟基被保护的化合物后，通过脱保护来制造化合物(I-a)。

通式(I-b)

〔式中，P¹、P²是有机合成化学领域中通常使用的羰基保护基，例如低级烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)，或者P¹、P²连接一起形成亚烷基二氧基(亚乙基二氧基等)〕。

作为用于与二氯甲基甲基醚反应所使用的路易斯酸，可以举出氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、氯化锑(V)、氯化铁(III)、三氟化硼、氯化铋(III)、氯化锌、氯化汞(II)等。

作为与二氯甲基甲基醚反应所使用的有机溶剂，可以举出四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷、二硫化碳等。另外，必要时，可以不使用溶剂。

作为与二氯甲基甲基醚反应的反应温度，通常是-20～0℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

作为与二氯甲基甲基醚反应的反应的反应时间，通常是30分钟～24日的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述的与二氯甲基甲基醚反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，可以制造目的物。

与化合物(III)反应所使用的有机溶剂。可以举出四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈。

本反应所使用的反应温度，通常是-100～80℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

通过上述的与二氯甲基甲基醚反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，可以精制化合物(XXVII)。

化合物(XXVII)的氧化反应中所使用的氧化剂，可以举出铬酸-硫酸、氧化铬(VI)-硫酸-丙酮(琼斯(Jones)试剂)、氧化铬(VI)-吡啶络合物(科林(Collins)试剂)、二铬酸盐(二铬酸钠、二铬酸钾等)-硫酸、氯铬酸砒啶(PCC)、二氧化锰、二甲基亚砜-亲电子活性试剂(二环己基碳化二亚胺、醋酸酐、五氧化磷、三氧化硫-吡啶络合物、三氟醋酸酐、乙二酰氯、卤素)、次氯酸钠、次氯酸钾、亚溴酸钠、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴乙酰胺、2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌、四氯-对苯醌、四氯-邻苯醌、硝酸、四氧化二氮、苯亚硒酸酐、四氯化钌、二氧化钌-高碘酸钠、双氯双(三苯基膦)钌-碘苯、铋酸钠等。

本反应所使用的有机溶剂。可以举出水、醋酸、乙醚、四氢呋喃、二烷、丙酮、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、己烷、苯或这些的混合物等。

本反应所使用的反应温度，通常是0～100℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

用上述的反应条件，进行反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，可以精制化合物(XXVIII)。

缩合反应所使用的碱，可以举出氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、异丙基酰胺锂、丁基锂、锂六甲基二硅氮烷、三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯。

缩合反应所使用的有机溶剂。可以举出甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈等。

通过上述反应条件进行的缩合反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制化合物(XXIX)。

此外，化合物(XXVIII)中，Lv是卤素，特别是氯或者溴时，使用碘化钠等进行碘化后，也可以与化合物(V)反应。

化合物(XXIX)的羰基保护，通过有机合成化学领域中公知的方法进行。例如，将化合物(XXIX)在对甲苯磺酸等催化剂存在下与乙二醇进行处理、或者在盐酸、硫酸等酸的存在下通过低级醇的处理，可以制造对应的羰基保护的化合物。

作为用于还原反应所使用的还原剂，可以举出硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等的金属还原剂、乙硼烷。

作为还原反应所使用的溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二烷、乙醚、乙二醇二甲基醚或者这些的混合物。

还原反应的反应温度，通常是-20～80℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

还原反应的反应时间，通常是30分钟～10小时的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

脱保护所使用的溶剂，可以举出盐酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸等的酸或者氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的碱。

作为脱保护反应所使用的溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。

脱保护反应的反应温度，通常是-20～100℃、根据需要，可选择其以上或其以下的温度。

脱保护反应的反应时间，通常是30分钟～5小时的范围，但根据需要，可选择其以上或其以下的时间。

通过上述反应条件进行脱保护反应后，或根据需要，除去保护基后，通过使用有机合成化学领域的公知的方法，例如通过使用溶剂萃取、重结晶、色谱、离子交换树脂的方法，精制目的物。

(N法)

化合物(XXVI)也可在镁存在下，使化合物(VIII)与甲酰化剂反应后，水解制得。

(O法)

本发明的化合物(I-a)也可以通过使化合物(XXVIII)和化合物(XI)缩合后，与(E法)相同地、或使化合物(XXVIII)和化合物(XIII)缩合后，与(F法)相同地、或使化合物(XXVIII)和化合物(XV)缩合后，与(G法)相同地、或使化合物(XXVIII)和化合物(XIX)缩合后，与(I法)相同地、或使化合物(XXVIII)和化合物(XXII)缩合后，与(J法)相同地、分别进行反应处理来制造。

本发明的化合物(I)必要时，在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二烷等)中，与酸(盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等)进行适当的处理，可以作成加成盐。另外，得到的本发明化合物的结晶是无水物时，通过将本发明的化合物与水、含水溶剂或其他的溶剂进行处理可以作成(1水合物、1/2水合物、1/5水合物、2水合物、3/2水合物等)或溶剂化物。

本发明的化合物(I)、其制药上允许的酸加成盐或它们的水合物，可用于预防或者抑制将人、狗、猫、牛、马、猪、猴、鼠等的哺乳动物的脏器(肝脏、心脏、肾脏等)或骨髓等进行同种或者异种移植时所产生的排斥反应、预防或者治疗各种自身免疫疾病、各种过敏性疾病等。即，本发明的化合物由于具有免疫抑制活性、抗菌活性等的药理学活性，所以对于器官或组织的移植(例如，包括心脏、肾脏、肝脏、肺、骨髓、角膜、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、脂肪髓、十二指肠、皮肤、胰岛细胞等的移植、异种移植)的抵抗或者排斥反应、由于骨髓移植而产生的移植片对宿主(GvH)病、自身免疫性疾病，例如慢性关节风湿病、全身性红斑狼疮、肾病综合症狼疮、桥本甲状腺肿瘤、多发性硬化症、重症肌无力症、I型糖尿病、II型成人发病型糖尿病、葡萄膜炎、肾病综合症、胆固醇依存性及胆固醇抵抗性肾病、手掌足底脓疱症、过敏性脑脊髓炎、肾小球性肾炎等及因病原体微生物感染症的治疗及预防上是有用的。另外，对于炎症性、增殖性及超增殖性皮肤疾病以及免疫性媒介疾病的皮肤上的发病，例如，牛皮癣、牛皮癣类关节炎、特异性湿疹(特异性皮肤炎)、接触性皮肤炎、进而，湿疹性皮肤炎、脂漏性皮肤炎、扁平苔藓、天疱疮、水疱性类天疱疮、表皮水泡症、寻麻疹、脉管浮肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸性白细胞增加症、痤疮、斑秃、嗜酸性白细胞肌膜炎及粥状硬化症的治疗也是有用的。本发明的化合物特定地能预防脱毛、形成毛根和/或产生毛发，而且使其生长，所以对于女性型或男性型或者老年性脱毛症的治疗的毛发的恢复是有用的。本发明的化合物对于包括呼吸器官疾病、例如包括肉样、瘤病、肺纤维症、特发性间质性肺炎及可逆的闭塞性气道疾病，如支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、及尘埃性哮喘、特别慢性或者难治性哮喘(例如，迟发性哮喘及气管过敏)、支气管炎等的哮喘类症状的治疗是有用的。本发明的化合物对于因缺血而产生的肝障碍的治疗也是有用的。本发明的化合物进而，对于特定的眼疾病，例如结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎、春季粘膜炎、与贝切特综合病有关的葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥角膜、角膜上皮变性症、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、克雷夫斯眼病、重症眼内炎症等也是有效的。另外，本发明化合物对于粘膜、或血管的炎症(例如白三烯B₄媒介疾病、溃疡病、缺血性疾病及血栓病引起的血管损伤、缺血性肠疾病、炎症性肠疾病、(例如节段性回肠炎病及溃疡性大肠炎)、坏死性全肠炎)、热性热伤有关的肠损伤的预防或治疗也是有用的。本发明化合物对于间质性肾炎、古德帕斯彻氏症候群、溶血性尿毒症综合征及糖尿病性肾炎类的肾病；多发性肌肉炎、急性感染性多神经炎综合征、梅尼埃尔病及神经根病中选出的神经病；甲状腺机能亢进症及巴塞多氏病类的内分泌疾病；纯粹红血球形成不全症、形成不全贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫斑病、自身免疫溶血性贫血、粒细胞减少症及红血球生成减少类的血液病；骨质疏松症类的骨病、类肉瘤病、肺纤维症及特发性间质性肺炎类的呼吸器官疾病；皮肤肌炎、寻常性白斑、寻常性鱼鳞癣、光过敏性敏感症、及皮肤T细胞淋巴肿瘤类的皮肤病；动脉硬化、大动脉炎、结节性多发动脉炎及心肌症类的循环疾病；硬皮病、丰格内氏肉芽瘤及斯耶格伦氏综合征的胶原病；脂肪病；嗜酸性肌膜炎、牙周疾病；肾炎综合征、溶血性尿毒症综合征；及肌肉营养不良的治疗或预防也是有用的。本发明化合物对于肠的炎症/过敏、例如腹部病症、直肠炎、嗜酸性白细胞性胃肠炎、肥大细胞症、节段性回肠炎病及溃疡性大肠炎；及与食品有关的过敏性疾病、与胃肠道无直接关系的症状，例如偏头痛、鼻炎及湿疹的预防或者治疗也是有效的。本发明的化合物由于具有促进肝脏再生活性和/或肝细胞的肥大及增生的活性，所以本发明化合物对于免疫原性疾病(例如，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁肝硬变及硬化性胆管炎的慢性自身免疫性肝病)、部分的肝脏切除、急性肝脏坏死(例如，毒素、病毒性肝炎、因休克或者缺氧的坏死)、乙型病毒性肝炎、非甲型/非乙型肝炎及肝硬变类的肝疾病的治疗及预防是有效的。另外，本发明化合物也可以作为抗菌剂使用，因此，可以用于因病原体微生物等引起的疾病的治疗。进而，本发明化合物可使用于恶性风关节湿炎、淀粉样变性、暴发性肝炎、Shy-Drager综合症、脓症性牛皮癣、贝切特综合症、全身性红斑狼疮、内分泌性眼障碍、进行性全身性硬化症、混合性结缔组织病、主动脉炎综合征、丰格内氏肉芽瘤、活动性慢性肝炎、Evans综合征、花粉症、特发性甲状旁腺功能下降症、阿狄森病(自身免疫性肾上腺炎)、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性卵巢炎、血细胞冷凝症、发作性寒冷性血红蛋白尿症、恶性贫血、成人性T细胞白血病、自身免疫性萎缩性胃炎、狼疮状肝炎、肾小管间质性肾炎、膜性肾炎、肌肉萎缩性侧索硬化症、风湿热、心肌梗塞后综合征、交感性眼炎的预防或者治疗。进而，本发明的化合物(1)具有抗真菌作用，作为抗真菌也是有用的。

另外，本发明的化合物(1)、其制药上可容许的酸加成盐或者这些的水合物，根据情况也可以与其他的免疫抑制剂、甾体剂(泼尼松龙、甲基泼尼龙、地塞米松、氢化可地松等)或者非甾体抗炎症药等一起使用。作为其他的免疫抑制剂，特别优选的是从硫唑嘌呤、布喹那、脱氧精胍菌素、咪唑立宾、霉酚酸2-吗啉乙基酯、环孢菌素、雷帕酶素、他克莫司-水合物、来氟米特及OTK-3中选择。

这样得到的本发明的化合物(I)、作为制药上可容许的盐或者这些的水合物作为医药使用时，可将化合物(I)与其制药上可容许的载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂稀释剂、溶剂辅助剂等)混合后，以得到的医药组合物或者制剂(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、乳剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、点滴剂或者外用剂等)的形态经口或者非经口给药。医药组合物可用通常的方法进行制剂化。本说明书中，所说的非经口给药是包括了皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、点滴法或者局部给药(经皮给药、经眼给药、经肺.支气管给药、经鼻给药或者经直肠给药等)。注射用调剂例如，无菌注射用水性混悬物或者油性混悬物，可使用适当的分散剂或湿润剂及悬浮化剂，用该领域中公知的方法进行配制。其无菌注射用水性调剂，可以是例如水溶液等的非毒性的非经口给药的稀释剂或者在溶剂中可以进行无菌注射的溶液或者悬浮液。作为可以使用的载体或者溶剂，可以举出水、林格氏溶液、等渗食盐液等。进而，作为通常溶剂或者悬浮化溶剂也可以使用无菌的不挥发油。因此，也可以使用任何不挥发油、脂肪酸，包括了天然或者合成或半合成的脂肪性油或脂肪酸、而且，天然或者合成或者半合成的一或二或者三甘油酯类。作为经口给药的固形给药型可举出粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。这些剂型中，作为活性成分化合物，至少可以混合下述一种添加物，如蔗糖、乳糖、纤维糖、甘露糖醇、麦芽糖、糊精、淀粉、琼脂、藻酸酯类、壳质类、脱乙酰壳多糖、果胶类、西黄耆胶类、阿拉伯胶类、明胶类、胶原类、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物类或者甘油酯类。在这样的剂型中，可以含有通常的添加物，例如隋性稀释剂、硬脂酸镁等的润滑剂、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等的保存剂、抗坏血酸、α-生育酚、半胱氨酸等的抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、增粘剂、缓冲剂、甜味付与剂、香味付与剂、芳香剂等。片剂及丸剂进而可用肠衣包敷后制造，经口给药用的液剂，可举出作为医药允许的乳化剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂等、它们也可含有该范围内普通使用的惰性稀释剂，例如水。

本发明化合物(I)、其制药上可允许的酸加成盐或它们的水合物所适用外用剂，可举出软膏剂、糊剂、擦剂、洗剂、硬膏剂(石膏剂)、泥敷剂、滴眼剂、眼软膏剂、栓剂、湿布剂、吸入剂、喷雾剂、气雾剂、涂敷剂、滴鼻剂、乳剂、胶带剂、贴剂等。

本发明的外用剂，在与有机或无机载体或赋形剂混合的状态下，含有本发明化合物。例如可以在固体、半固体或液体状制剂的形式下使用。

本发明化合物，为了得到外用剂的组合剂，可与通常使用的非毒性的医药上允许的载体调和。可使用的载体是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、甲蛋白、胶体硅、土豆淀粉、尿素及形成其它的固体、半固体或液体状的组合物的适当载体、此外，也可以加入辅助剂、稳定剂、增粘剂、着色剂及香料。

构成医药组合物的有效成分的本发明化合物，要根据疾病的过程或者状态，使用充分的量，以便达到所期待的效果。对于治疗起因于免疫异常的症状及疾病时，以含有一般医药上可容许的非毒性载体、辅助基及赋形剂的给药单位组合物的形式，通过局部给药、吸入喷射或者直肠给予来给药本发明的化合物。对于可逆性闭塞性气管疾病的治疗，本发明化合物优选的是在粉末或者溶液的形式下，通过吸入给药到肺中。

与载体组合的本发明化合物的含量，根据所治疗的宿主和特定的给药形态可以变化。但是对于特定患者的的特定用量，要根据包括年龄、体重、整体的健康状态、性别、食欲、给药时间、给药方法、排泄率、药剂的组合及治疗中的特定疾病的程度等的各种因素来决定。

本发明化合物作为软膏剂使用时，本发明化合物在软膏中的含量是0.01～10w/w％。作为可以使用的软膏剂有油脂性基剂(白蜡、巴西棕榈蜡等的天然蜡、固体石蜡、微晶石蜡等的天然石油蜡、液体石蜡、白色凡士林、黄色凡士林等的烃类、聚乙烯复合软膏，zelen 50W、硅酮、植物油、猪脂、牛脂、单软膏、单铅软膏等)、乳剂性基剂(亲水软膏、雪花膏等的油包水型(O/W型)基剂；亲水凡士林、精制羊毛脂、阿夸弗尔、优塞林、neoselin、吸水软膏、加氢羊毛脂、冷膏、亲水聚乙烯复合软膏等的水包油型(W/O型)基剂)、水溶性基剂(聚乙二醇软膏、溶胶基等)、悬浮性基剂(无脂肪性软膏、凝胶基、洗剂等的水凝胶剂；PAPG基剂(将硬脂醇、十六烷醇等的脂肪醇的微粒悬浮在丙二醇中的)等リオ凝胶基剂)。此外，这些软膏基剂可以1种或者2种以上适当组合使用。

进而，本发明化合物作为软膏剂使用时，先溶解在溶解。吸收促进剂中后，再配合到上述软膏剂中。可以使用的溶解。吸收促进剂至少要能溶解本发明化合物0.01W/W％以上的浓度，而且，作为软膏剂，在制剂化时，是意味着可以促进本发明化合物从皮肤吸收，可以举出低级烷基二醇类(乙二醇、丙二醇、丁二醇等)、碳酸低级亚烷基酯类(碳酸亚丙基酯、碳酸亚乙基酯等)、烷基二羧酸酯类(二甲基己二酸酯、二乙基己二酸酯、二异丙基己二酸酯、二乙基庚二酸酯、二乙基癸二酸酯、二丙基癸二酸酯等)、高级链烷酸甘油酯类(单月桂酸酯、二单月桂酸酯、三月桂酸酯等)、高级链烯酸甘油酯类(单油酸酯、二油酸酯、三油酸酯等)、高级烷酸烷基酯类(十四烷基酸异丙基酯、十四烷基酸乙基酯等)、高级不饱和醇类(香叶醇、油醇等)及氮杂环烷烃类(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮等)。这些溶解。吸收促进剂可以使用1种或者2种以上的混合物。至少要使用能充分溶解本发明化合物的量。该使用量，对于本发明化合物的1重量要使用2重量份～200重量份。其上限是要限制在不阻碍软膏所期望的特性范围。

含有本发明化合物的软膏剂，除了上述的软膏基剂之外，也可配合聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、倍半油酸山梨糖醇酐酯、Lauromacrogol等的乳化剂；聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠等的悬浮化剂；酚类或醌类等的抗氧化剂；对羟基苯甲酸酯类等的保存剂；甘油、D-山梨糖醇、丙二醇等的保湿剂；香料；着色剂、防腐剂；高级烯酸(例如，油酸等)等的其他添加剂、进而，也可配合对于其他的皮肤疾病有效的药剂。将本发明化合物作为软膏剂用时，通常，将含有本发明化合物的溶液，配合在软膏基剂中，用公知的方法制剂化。此时，也可将1种以上的上述辅助剂、添加剂等，同时加入到软膏基剂中。另外，将本发明化合物溶解到溶解、吸收促进剂中，将得到的混合物加热搅拌，接着通过冷却也可以制造软膏剂。

含有本发明化合物的软膏剂，每日1～数次、例如1～4次涂敷在皮肤的患部，进行使用。

含有本发明化合物的糊剂或者擦剂，是用与上述软膏剂相同的基剂通过配制方法来制造。

含有本发明化合物的洗剂，是将有效成分化合物微细均等地分散在液体介质中，或根据情况，作成一部分溶解的制剂，而配制成的适宜乳化剂。

本发明的化合物作为洗剂使用时，其含量在洗剂中是0.01～10w/w％。

用于含有本发明化合物洗剂的液体介质是指水、低级醇、二醇类、甘油或这些的混合物。其中的作为低级烷醇，只要不分解有效成分化合物，而且对于皮肤没有刺激的条件下，可以使用所有的低级醇，例如可举出甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇。作为二醇类，可以举出乙二醇、丙二醇、丁二醇或者这些的单低级烷基酯类。这些液体介质中，由于水、低级醇或这些的混合物可以提高有效化合物成分向皮肤侧的吸收性，所以特别地优选。这些液体介质的使用量，对于1重量份的本发明化合物，使用5重量份～1000重量份是适当的。

含有本发明化合物的洗剂中也可以使用溶解。吸收促进剂，该溶解。吸收促进剂至少具有可溶解有效化合物0.01w/w％以上的浓度，而且，在制剂成洗剂时，意味着可以促进有效成分化合物向皮肤的吸收，具体的可举出烷二羧酸酯类(二甲基己二酸酯、二乙基己二酸酯、二异丙基己二酸酯、二乙基庚二酸酯、二乙基癸二酸酯、二丙基基癸二酸酯等)及高级烷酸烷基酯类(十四烷基酸异丙基酯、十四烷基酸乙基酯)等。这些溶解。吸收促进剂，也可以使用1种或2种以上的混合物，其使用量，对于1重量份的本发明化合物，使用5重量份～5000重量份是适当的。另外，溶解，吸收促进剂在洗剂中的含量最好是1～30w/w％。

用于含有本发明化合物的洗剂的乳化剂，一般地是为了将不溶性医药品微细均等地分散在水溶液中，而且是对人体无害的乳化剂，所以优选的是使用医药上使用的天然乳化剂或合成乳化剂。作为天然乳化剂可以使用来自动物或者植物的各种乳化剂，可举出蛋黄卵磷酯、大卵磷酯或这些的加氢物、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、阿拉伯胶、明胶等。另外，作为合成乳化剂可以使用阳离性、阴离性、非离子性的表面活性剂，例如可以举出，从长期保存观点看的蓖麻油系的表面活性剂、特别优选的是HCO(聚氧化乙烯硬化蓖麻油)，如HCO-60、HCO-50、HCO-40等。除了上述以外也可以使用聚山梨酸酯80等的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯衍生物、甘油单辛酸酯等的甘油脂肪酸酯衍生物、聚氧乙烯40单硬脂酸酯等的脂肪酸酯、中链脂肪酸单(或二)甘油酯类(辛酸二甘油酯、辛酸单甘油酯、己酸二甘油酯等的碳原子数6～12的脂肪酸单(或二)甘油酯类)、聚氧乙基化油酸甘油酯等的聚氧乙基化油酸甘油酯等。

另外，上述乳化剂是作为第1次乳化剂而使用的，必要时也可以使用辅助乳化剂。作为辅助乳化剂是使用一般的辅助乳化剂，而且是对于人体无害的，例如可以举出胆固醇、琼脂、氢氧化镁、甲基纤维素、果胶等。这些第1次乳化剂及辅助乳化剂分别可使用1种或2种以上的混合物。

含有本发明化合物的洗剂中，乳化剂的添加量是以可以乳化本发明化合物以及配合的添加剂的量为基准，通常，其使用量，对于1重量份的本发明化合物，使用0.1重量份～10重量份是适当的。

含有本发明化合物的洗剂中，也包括了含有为提高粘度的粘稠化剂。作为可使用的粘稠化剂，可使用本领域中一般对液体富于粘性的物质、而且是对人体无害的，例如可举出聚亚甲基羧基酯。在为了得到粘性高的洗剂时，才使用粘稠化剂。在使用粘稠剂时，洗剂中的粘稠剂的含量是根据所使用的洗剂要求的粘度而适宜的选择，一般是0.01～5w/w％为适宜。

在含有本发明化合物的洗剂中，为了使有效成分化合物在水溶液中稳定也可以含有稳定剂。进而，根据需要也可含有香料、着色剂、防腐剂、高级烯酸(油酸等)能使用在洗剂中的其他添加剂和对皮肤疾病有效的药剂。

含有本发明化合物的洗剂的制造方法，可用本领域公知的方法进行。含有本发明化合物的洗剂，在皮肤的患部上1日1～数次、例如1～4次涂敷使用。另外，含有本发明化合物的洗剂是低粘性时，也可以放在喷射容器中直接对皮肤的患部进行喷射。

本发明化合物作为滴眼剂或者滴鼻剂使用时，可以使用的溶剂有杀菌蒸馏水、特别是注射蒸馏水。有效成分化合物的浓度通常是以0.01～2.0w/w为基准，根据使用的目的可以适宜的增减。

含有本发明化合物的滴眼剂或者滴鼻剂中，进而，也可以添加缓冲剂、等渗剂、溶解辅助剂、保存剂、粘稠剂、螯合剂、pH调节剂、芳香剂等的各种添加剂。

作为缓冲剂可以举出如磷酸盐缓冲剂(磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-氢化钾)、硼酸缓冲剂(硼酸-硼砂)、柠檬酸盐缓冲剂(柠檬酸钠-氢氧化钠)、酒石酸盐缓冲剂(酒石酸-酒石酸钠)、醋酸缓冲剂(醋酸-醋酸钠)、碳酸盐缓冲剂(碳酸钠-柠檬酸盐、碳酸钠-硼酸)、氨基酸(谷氨酸钠、ε-氨基己酸)等。

作为等渗剂，可以举出山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等的糖类、甘油、丙二醇等的多元醇类、氯化钠、硼砂等的盐类、硼酸等。

作为溶解辅助剂，可以举出聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯硬化蓖麻油等的非离子性表面活性剂等。作为保存剂，可举出苯扎氯铵、氯化苄甲乙氧铵、氯化十六烷基吡啶等的季铵盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等的对羟基苯甲酸酯类、苄醇、苯乙醇、山梨糖酸及他们的盐、硫柳撒、氯丁醇、脱氢醋酸钠等。

作为粘稠剂，例如可举出聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧酸甲基纤维素及它们的盐等。作为螯合剂，可举出乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等。

作为PH调节剂，可举出盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及碳酸氢钠等。作为芳香剂，可举出1-薄荷醇、冰片、樟脑(dl-樟脑等)、桉叶油等。

本发明化合物作为点眼剂使用时，PH通常调节到约4.0～8.5，另外，作为点鼻剂用时，PH通常调节到约4.0～8.5。

含有本发明化合物的滴眼剂或滴鼻剂的制法，根据各剂的种类而不同，但可采用各剂自身的公知方法。

本发明化合物作为点眼剂使用时，有效成分的点眼量，只要对于眼炎症有效地消炎的充分量就可以，根据症状、炎症的种类等可适宜地增减，但一般地，1次是5.0～1000μg左右。给药次数1日1～数次，例如可适宜地选择1～4次。

含有本发明化合物的气雾剂，是指通过充填到同一容器或者其他容器的液化气或压缩气体的压力在使用时能将有机化合物的溶液、悬浮液等喷出的溶剂。该气雾剂是用以下方法制造的，即将本发明化合物溶解在蒸馏水等中，必要时与上述同样地加入溶解。吸收促进剂进行溶解(或悬浮)、进而必要时加入上述的pH调节剂、防腐剂等的添加剂后加上阀门、密封，在压入喷射剂后而得到的。

可以使用的喷射剂，可以举出二甲醚、液化天然气、二氧化碳、氮气、替代氟利昂等通常使用的喷射剂。

此外，含有本发明化合物的气雾剂中也可以添加1-薄荷醇、樟脑、水杨酸甲酯使其具有清凉感。

含有本发明化合物的吸入剂、喷雾剂可以通过与上述雾胶剂相同的制法来制造，对于吸入剂情况可以使用吸入器(喷雾器、吸入器)；喷雾剂情况可以使用喷雾器。

本发明化合物作为栓剂使用时，可用一般使用的栓剂用基剂按照常规方法配制本发明的化合物，其有效成分化合物的含量，只要是能显示出药效的量即可，可根据患者的年龄、症状适宜的调节，通常在0.1～60mg的范围。

作为用于本发明栓剂的基剂，可以使用通常的基剂，动植物性油脂类，例如橄榄油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、小麦胚芽油、可可油、牛脂、猪脂、羊毛脂、海龟脂、角鲨烷、硬化油等；矿物性油脂，例如凡士林、白色凡士林、固体石蜡、液体石蜡、脱水羊毛脂、有机硅油等；腊类，例如西蒙得木油、巴西棕榈腊、蜜蜡、羊毛脂等；部分合成或者全部合成甘油脂肪酸酯，例如月桂酸、十四烷酸、十六烷酸、硬脂酸等的直链饱和脂肪酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等的直链不饱和脂肪酸等的中级或高级脂肪酸的单、二或三甘油酯。作为这些市售品的例子有Witepsol(Dynamitnobel社制：这些是碳原子数12～18的饱和脂肪酸单，二、三甘油酯的混合物。详细的是Witepsol H系列，例如Witepsol H5、H12、H15、H19、H32、H35、H37、H39、H42、H175、H185等)，Witepsol W系列(例如Witepsol W25、W31、W35、W45等)，Witepsol E系列(例如Witepsol E75、E76、E79、E85等)、Witepsol S系列(例如，Witepsol S52、S55、S58等))、Pharmasol(日本油脂社制)、Isocacao(花王社制)、SB(钟渊化学社制及太阳油脂社制：这些是碳原子数12～18的饱和脂肪酸单，二、三甘油酯的混合物。详细的是SB-H、SB-E、SB-AM等。)、Nopata(Henkel社制)、Sapoyer(Gattfords社制：这些是碳原子数10～18的饱和脂肪酸单，二、三甘油酯的混合物。详细的是Sapoyer NA、SapoyerOS SapoyerAS、SapoyerBS、SapoyerBM、SapoyerDM等)、Masaesthalinum(Dynamitnobel社制：这些是碳原子数10～18的饱和脂肪酸单，二、三甘油酯的混合物。详细地，MasaesthalinumA、AB、B、BB、BC、BCF、C、D、E、BD及Masaesthalinum299等)、Migriol 810及Migriol 812(Dynamitnobel社制：这些是碳原子数8～12的饱和脂肪酸单，二、三甘油酯的混合物。详细地在配合上述部分合成或者全部合成甘油脂肪酸酯时，根据需要加入1种或以上的这些物质。)等。作为其他的合成品可举出聚乙二醇、聚氧乙烯醇类。这些基剂的配合量是制剂全量的25～99.9重量％。

另外，含有本发明化合物的栓剂中，根据需要也可以加入保存剂、稳定剂、表面活性剂、芳香剂、着色剂、pH调节剂、蒸馏水等。

含有本发明化合物的栓剂所使用的剂型，可以使用常温下是固体、用体温可以熔融的肛门栓剂、可溶解或分散在液状基剂中的软膏或者洗肠状的物质，例如投入直肠的软胶囊、直肠投与注射器等。

含有本发明化合物栓剂的制造方法，可用本领域公知的方法进行。

给药量是根据年龄、体重、一般的健康状态、性别、食欲、给药时间、给药方法、排泄速度、药物的组合、患者治疗时的病状程度以及考虑其他的因素后来确定。本发明的化合物、其制药上可容许的酸加成盐或者它们的盐，可在低毒性下安全地使用、每日的给药量是依患者的状态、体重、化合物的种类、给药方式而不同，例如非经口给药时，可在静脉、肌肉、经皮的、经眼的、经肺、支气管、经鼻或者直肠内，给药约0.01～50mg/人/日、优选的是0.01～20mg/人/日，另外，经口时，有效的是给药量约0.01～150mg/人/日、优选的是0.1～100mg/人/日。

进而，作为本发明化合物(I)的合成中间体有用的化合物A，包含本发明化合物(I)的通式(II-a)表示的化合物的合成中间体、及化合物(II-a)作为用适当的氧化剂氧化而制造的用通式(I-c)表示的化合物的合成中间体是有用的，如在化合物(I-c)所述的，2-氨基-1，3-丙二醇骨架的2位碳链上，该碳链中取代有对亚苯基及碳链端上取代有苯基、而且，该对亚苯基及苯基所夹碳链中，对亚苯基的α位碳用羰基取代的化合物，与本发明化合物(I)同样地具有毒性小、作为安全性高的优良免疫抑制剂是有用的。此外，化合物(II-a)作为化合物(I-c)的合成中间体是有用的、另外，与化合物(I-c)同样地毒性小，作为安全性高的优良免疫抑制剂也是有用的。

通式(II-a)

〔式中，m表示0～9，优选的是4；R^1a、R^2a、R^3a、R^4a相同或不同地分别表示氢、酰基(甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一碳酰基、十二碳酰基、十三碳酰基、十四碳酰基、十五碳酰基、十六碳酰基、十七碳酰基、十八碳酰基、十九碳酰基、二十碳酰基等的碳原子数1～-20个的直链或者支链的链烷酰基；苯基乙酰基、苯基丙酰基等的可用苯基取代的碳原子数2～20个的直链或者支链的烷酰基；苯甲酰等的芳酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基、癸氧基羰基、十一碳氧基羰基、十二碳氧基羰基、十三碳氧基羰基、十四碳氧基羰基、十五碳氧基羰基、十六碳氧基羰基、十七碳氧基羰基、十八碳氧基羰基、十九碳氧基羰基、二十碳氧基羰基等的烷氧部分是碳原子数1～20个的直链或者支链的烷氧羰基；苄氧羰基等的芳烷氧羰基等)或者烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一碳基、十二碳基、十三碳基、十四碳基、十五碳基、十六碳基、十七碳基、十八碳基、十九碳基、二十碳基等的碳原子数1～20个的直链或者支链的烷基)；R^3a、R^4a可通过可用碳原子数1～4的烷基(与上述定义相同)、芳基(苯基等)或者芳烷基(苄基等)取代的亚烷基链进行结合。Y¹、Y²相同或不同分别表示氢、碳原子数1～4的烷基(与上述定义相同)、碳原子数1～4的烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等)、卤素(氟、氯、溴、碘)或者羟基(以下称化合物(II-a))。

通式(I-c)

(式中，R^1a、R^2a、R^3a、R^4a、Y¹、Y²与上述定义相同)(以下称化合物(I-c))。

这些化合物(II-a)及化合物(I-c)可通过在(A)法中，使用用通式(XXX)表示的化合物代替化合物(III)，

(式中，M、m、Y¹、Y²与上述定义相同)(以下称化合物(XXX))与化合物A的氨基和/或羟基被保护了的化合物，按照(A法)、(B法)的方法基准进行反应处理来制造的。另外在(B法)中，使用卤代烷基代替酰卤进行同样的反应处理可以制造对应的氨基和/或羟基被烷基化了的化合物。进而，在(M法)中，使用化合物(XXX)代替化合物(III)进行同样的反应处理也可以制造化合物(I-c)。

这样得到的化合物(II-a)及化合物(I-c)与上述同样地可以分别作成酸加成盐、水合物。

此外，化合物(II-a)中优选的是用通式(II-b)表示的化合物，

(式中，R¹、R²、R³、R⁴与上述定义相同)。以下称化合物(II-b))，特别优选的是2-氨基-2-(2-(4-(1-羟基-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇。

此外，化合物(I-c)中优选的是化合物(I)，

(式中，R¹、R²、R³、R⁴与上述定义相同)。特别优选的是2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇。

进而，代替化合物(XXX)，使用通式(XXXI)表示的化合物，

M-(CH₂)_nCH₃ (XXXI)

(n是从0～12的整数，优选的是6、M与上述定义相同)(以下称化合物(XXXI))与化合物A的氨基和/或羟基被保护了的化合物，按照(A法)、(B法)进行反应处理〔(B法)中，也包括使用卤代烷代替酰卤进行同样处理的方法〕，或者(M法)中使用化合物(XXXI)代替化合物(III)进行同样的反应处理可以制造用通式(XXXII)、(XXXIII)表示的化合物，

(式中，R^1a、R^2a、R^3a、R^4a、n与上述定义相同)(以下称化合物(XXXII)、化合物(XXXIII))。此外，这样得到的化合物(XXXII)、化合物(XXXIII)与本发明化合物(I)同样地作为毒性小、安全性高的优良免疫抑制剂是有用的。

图的简单说明

图1表示试验例12的结果的图。.......表示比较化合物1、-----表示比较化合物2、——表示本发明的化合物(I-a)的结果。

图2表示试验例13的结果的图。-○-表示对照、-●-表示比较化合物1(10mg/kg)、-△-表示比较化合物2(10mg/kg)、-■-表示本发明的化合物(I-a)(10mg/kg)的结果。

实施发明的最佳方案

以下，举出实施例详细地说明本发明，但是本发明不受这些限制。此外用于结构式中的记号，Ac表示乙酰基、Et表示乙基、TBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。

实施例1：2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇的合成

(1)2-乙酰胺基-2-(2-苯基乙基)丙二酸二乙酯的合成

在冰冷下，在氢氧化钠(50.6g)的二甲基甲酰胺(1500ml)悬浮液中，滴入乙酰胺丙二酸二乙酯(250g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。接着，滴入2-苯基乙基溴(156ml)后，在室温下搅拌7小时。反应液注入冰水(1500ml)中，用醋酸乙酯萃取。水洗醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶液。将得到的残渣用甲苯结晶化，得到白色结晶的标题化合物(102g)。熔点＝115～117℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25(6H，t，J＝7.3Hz)，1.97(3H，s)，2.48(1H，d，J＝11.2Hz)，2.50(1H，d，J＝9.2Hz)，2.69(1H，d，J＝9.2Hz)，2.71(1H，d，J＝11.2Hz)，4.19(4H，q，J＝7.3Hz)，6.77(1H，s)，7.13-7.20(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)

IR(KBr)：3236，1745，1635cm^-1

MS(EI)：321(M⁺)

元素分析：C₁₇H₂₃NO₆

计算值 C；63.54，H；7.21，N；4.36

分析值 C；63.44，H；7.29，N；4.44

(2)2-乙酰胺基-1，3-二乙酸基-2-(2-苯基乙基)丙烷的合成

在冰冷下，在氢氧锂铝(11.8g)的无水四氢呋喃(1500ml)溶液中，滴入2-乙酰胺基-2-(2-苯基乙基)丙二酸二乙酯(50g)的无水四氢呋喃(300ml)溶液，在室温下搅拌2小时。接着，滴入饱和硫酸钠水溶液(150ml)，分解氢化锂铝。用硅藻土过滤沉淀物后，减压下蒸馏出溶剂，得到淡褐色油状物质。将其溶解在吡啶中(90ml)，加入醋酸酐(70ml)，在室温下放置一夜。反应液注入冰水中，用醋酸乙酯萃取。饱和氯化铵水溶液洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶液。将得到的残渣用甲苯结晶化，得到白色结晶的标题化合物(29.3g)。

熔点＝116～117℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.96(3H，s)，2.09(6H，s)，2.20(2H，m)，2.64(2H，m)，4.35(4H，s)，5.69(1H，s)，7.10-7.20(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)

IR(KBr)：3315，1732，1652cm^-1

MS(EI)：321(M⁺)

元素分析：C₁₇H₂₃NO₅

计算值 C；63.54，H；7.21，N；4.36

分析值 C；63.37，H；7.30，N；4.35

(3)2-乙酰胺基-1，3-二乙酸基-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷的合成

在氮气气氛、-15℃下，在2-乙酰胺基-1，3-二乙酸基-2-(2-苯基乙基)丙烷(10g)的无水二氯甲烷(150ml)溶液中，加入四氯化钛(15.4ml)、二氯甲基甲基醚(5.63ml)，在室温下，搅拌2小时后，将混合物注入冰水中，用氯仿萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤氯仿层，在用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：二异丙基醚∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到白色固体的标题化合物(5.1g)。

熔点＝98～100℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.99(3H，s)，2.10(6H，s)，2.25(2H，m)，2.70(2H，m)，4.34(4H，s)，5.82(1H，s)，7.35(2H，d，J＝7.9Hz)，7.80(2H，d，J＝7.9Hz)，9.97(1H，s)

IR(KBr)：3313，3205，3082，1735，1706，1652cm^-1

MS(EI)：349(M⁺)

元素分析：C₁₈H₂₃NO₆·1/5H₂O

计算值 C；61.25，H；6.68，N；3.97

分析值 C；61.40，H；6.70，N；3.96

(4)2-乙酰胺基-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇的合成

在2-乙酰胺基-1，3-二乙酸基-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷(3.4g)的乙醇(100ml)溶液中，加入乙醇钠(1.46g)，在室温下，搅拌1.5小时，浓缩反应液后，注入到冰水中，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液洗涤醋酸乙酯层，在用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到淡黄油状物质的标题化合物(1.7g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.00(2H，m)，2.01(3H，s)，2.70(2H，m)，3.70-3.90(4H，m)，4.45(2H，brs)，6.36(1H，s)，7.35(2H，d，J＝7.9Hz)，7.77(2H，d，J＝7.9Hz)，9.94(1H，s)

MS(EI)：265(M⁺)

(5)2-乙酰胺基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷的合成

在2-乙酰胺基-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇(9.7g)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液中，加入咪唑(5.36g)、叔丁基二甲基氯甲硅烷(11.9g)，在室温下，搅拌2小时。将水(200ml)注入到反应液中，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制，得到淡黄色油状物质的标题化合物(13.5g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.07(12H，s)，0.90(18H，s)，1.95(3H，s)，2.14(2H，m)，2.68(2H，m)，3.66(2H，d，J＝9.9Hz)，3.78(2H，d，J＝9.9Hz)，5.60(1H，s)，7.36(2H，d，J＝7.9Hz)，7.78(2H，d，J＝7.9Hz)，9.96(1H，s)

IR(neat)：3365，3087，2954，1702cm^-1

MS(EI)：493(M⁺)

元素分析：C₂₆H₄₇NO₄Si₂·1/5H₂O

计算值 C；62.78，H；9.60，N；2.82

分析值 C；62.59，H；9.64，N；2.66

(6)2-乙酰胺基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-羟基-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷的合成

氮气氛下、在镁(0.27g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中，滴入1-溴-4-苯基丁烷(2.35g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，搅拌1.5小时后，在此溶液中，滴入2-乙酰胺基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-甲酰苯基)乙基)丙烷(1.2g)的无水四氢呋喃(15ml)溶液，搅拌1小时。反应液中注入3％盐酸，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制，得到无色透明状的标题化合物(1.27g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.06(12H，s)，0.90(18H，s)，1.20-1.80(7H，m)，1.87(3H，s)，2.05(2H，m)，2.50-2.60(4H，m)，3.61(2H，d，J＝9.9Hz)，3.72(2H，d，J＝9.9Hz)，4.55(1H，t，J＝5.9Hz)，5.50(1H，s)，7.00-7.20(9H，m)

IR(neat)：3296，3086，3062，1657cm^-1

MS(EI)：570((M-AcNH)⁺)

(7)2-乙酰胺基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷的合成

氮气氛、-78℃下，在二甲基亚砜(0.37ml)的二氯甲烷(8ml)溶液中，加入乙二酰氯(0.23ml)、接着加入2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-羟基-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷(1.1g)的二氯甲烷(7ml)溶液，同温度下，搅拌1小时。进而，加入三乙胺(1.2ml)，升温到室温，反应液中注入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤氯仿层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制，得到无色透明油状的标题化合物(0.91g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.06(12H，s)，0.90(18H，s)，1.65-1.85(4H，m)，1.95(3H，s)，2.14(2H，m)，2.60-2.70(4H，m)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，3.66(2H，d，J＝9.3Hz)，3.78(2H，d，J＝9.3Hz)，5.58(1H，s)，7.10-7.20(3H，m)，7.20-7.30(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)

IR(neat)：3313，1741，1684cm^-1

MS(EI)：568((M-AcNH)⁺)

元素分析：C₃₆H₅₉NO₄Si₂·1/2H₂O

计算值 C；68.09，H；9.52，N；2.21

分析值 C；68.05，H；9.54，N；2.19

(8)2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇的合成

在2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷(0.9g)的四氢呋喃(10ml)溶液中，冰冷下，加入氟化四正丁基铵(1.2g)的四氢呋喃(5ml)溶液，在室温下搅拌1小时，向反应液中注入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。作为残渣得到2-乙酰氨基-2-(2-(4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇残渣，将得到的残渣溶解在水(5ml)-甲醇(5ml)-四氢呋喃(3ml)中，加入氢氧化锂1水合物(0.3g)，加热回流1.5小时。反应液中注入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂后，得到白色固体。将得到的白色固体用乙醇-醋酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶的标题化合物(220mg)。熔点＝126～127℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60-1.80(6H，m)，2.00(4H，brs)，2.60-2.75(4H，m)，2.95(2H，t，J＝7.2Hz)，3.50-3.65(4H，m)，7.10-7.15(3H，m)，7.20-7.25(4H，m)，7.86(2H，d，J＝7.9Hz)

IR(KBr)：3349，3290，3025，1678cm^-1

MS(EI)：355(M⁺)

元素分析：C₂₂H₂₉NO₃

计算值 C；74.33，H；8.22，N；3.94

分析值 C；74.17，H；8.29，N；3.87

实施例2：2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇的合成

(1)4-(2-溴乙基)苯甲醛的合成

氮气氛、4～5℃下、10分钟内，在二氯甲基甲基醚(62ml)的二氯甲烷(400ml)溶液中，加入四氯化钛(75ml)，进而，在5～7℃、50分钟内加入苯乙基溴(85ml)的二氯甲烷(50ml)溶液，一边慢慢升温到室温，一边搅拌5小时。10℃下、1小时内，向反应液中加入水(200ml)，用氯仿萃取。用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤氯仿层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。得到褐色油状物质(167g)。将得到的褐色油状物质用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)精制，得到黄色固体的4-(2-溴乙基)苯甲醛(32.3g)。熔点50-52℃

¹H-NMR(270MHz/CDCl₃)δ：3.25(2H，t，J＝7.3Hz)，3.61(2H，t，J＝7.3Hz)，7.39(2H，d，J＝7.9Hz)，7.84(2H，d，J＝7.9Hz)，9.99(1H，s)

MS(EI)m/z 213(M⁺)

(2)1-〔4-(2-溴乙基)苯基〕-5-苯基戊烷-1-醇的合成

氮气流下、在镁(4.4g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，加入二溴乙烷(1.6ml)，搅拌10分钟。在此反应液中，30分钟内加入1-溴-4-苯基丁烷(38.8g)的四氢呋喃(30ml)溶液，搅拌40分钟。在冰冷下、30分钟内，将得到的格利亚试剂滴入到4-(2-溴乙基)苯甲醛(32.2g)的四氢呋喃(250ml)溶液中，室温下搅拌2小时。冰冷下，向此反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200ml)，用醋酸乙酯(200ml)萃取。用饱和食盐水洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。得到褐色油状物质(70.5g)。将得到的褐色油状物质用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制，得到黄色油状物质的1-〔4-(2-溴乙基)苯基〕-5-苯基戊烷-1-醇(32g)。

¹H-NMR(270MHz/CDCl₃)δ：1.30-1.90(7H，m)，2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15(2H，t，J＝7.3Hz)，3.55(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(1H，dt，J＝2.0，5.3Hz)，7.10-7.20(5H，m)，7.20-7.35(4H，m)

MS(EI)m/z 330((M-17)⁺)

(3)1-〔4-(2-溴乙基)苯基〕-5-苯基戊烷-1-酮的合成

氮气流下、-68～65℃下，10分钟内，在二甲基甲酰胺(12.7ml)的二氯甲烷(320ml)溶液中，加入乙二酰氯(7.7ml)的二氯甲烷(320ml)溶液，该温度下，搅拌10分钟。接着在此反应液中，20分钟内-68～65℃下，加入1-〔4-(2-溴乙基)苯基〕-5-苯基戊烷-1-醇(20.7g)的二氯甲烷(80ml)溶液，该温度下，搅拌1小时。进而，在该温度下，10分钟内加入三乙胺(41.6mg)，一边慢慢升温到0℃、一边搅拌2.5小时，用水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸出溶剂。得到褐色油状物质。将得到的褐色油状物质用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)精制，得到黄色油状物质的1-〔4-(2-溴乙基)苯基〕-5-苯基戊烷-1-酮(18.2g)。

¹H-NMR(270MHz/CDCl₃)δ：1.65-1.90(4H，m)，2.67(2H，t，J＝7.3Hz)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，3.22(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，7，15-7.20(3H，m)，7.20-7.35(4H，m)，7.90(2H，d，J＝7.9Hz)

MS(EI)m/z 345(M⁺)

(4)1-〔4-(2-碘乙基)苯基〕-5-苯基戊烷-1-酮的合成

在60℃下，将1-〔4-(2-溴乙基)苯基〕-5-苯基戊烷-1-酮(18.2g)、碘化钠(9.5g)的2-丁酮(180ml)溶液搅拌3.5小时，反应液注入水中，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸出溶剂。得到褐色油状物质(19.2g)。将得到的褐色油状物质用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)精制，得到黄色油状物质的1-〔4-(2-碘乙基)苯基〕-5-苯基戊烷-1-酮(17.2g)。

¹H-NMR(270MHz/CDCl₃)δ：1.65-1.85(4H，m)，2.67(2H，t，J＝7.3Hz)，2.97(2H，t，J＝7.9Hz)，3.23(2H，m)，3.36(2H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.20-7.35(4H，m)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)

MS(EI)m/z 392(M⁺)

IR(neat)cm^-1：3025，2935，2858，1684，1571

(5)2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙二酸二乙酯

将2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(30.6g)、乙醇钠(7.6g)、分子筛3A(5.5g)的乙醇(80ml)溶液，在室温下搅拌20分钟后，在10分钟内加入1-〔4-(2-碘乙基)苯基〕-5-苯基戊烷-1-酮(18.4g)的四氢呋喃(60ml)溶液，加热回流15小时。将反应液注入到水(200ml)中，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。得到褐色油状物质(40g)。将得到的褐色油状物质用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制，得到淡黄色油状物质的2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙二酸二乙酯(13.8)。

¹H-NMR(270MHz/CDCl₃)δ：1.25(6H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.85(4H，m)，1.98(3H，s)，2.50-2.60(2H，m)，2.65-2.80(4H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.15-4.30(4H，m)，6.78(1H，s)，7.15-7.30(7H，m)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)

MS(EI)m/z 482(M+1)⁺

IR(neat)cm^-1：3381，2981，2937，1739，1681，1606

(6)2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1，1-亚乙基二氧-5-苯基戊基)苯基〕乙基)丙二酸二乙酯的合成

将2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基〕乙基)丙二酸二乙酯(13.5g)、乙二醇(3.1ml)、对甲苯磺酸(0.53g)的苯(135ml)溶液，一边用Dean-Stark脱水，一边加热回流20小时。用三乙胺(2.4ml)处理反应液后，加入醋酸乙酯(200ml)，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸出溶剂。得到淡黄色状物质(15.9g)。将得到的淡黄色状物质用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到无色透明状物质的2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1，1-亚乙基二氧-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙二酸二乙酯(14.1g)。

¹H-NMR(270MHz/CDCl₃)δ：1.25(6H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.98(3H，s)，2.45-2.60(4H，m)，2.65-2.65(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，3.95-4.00(2H，m)，4.15-4.30(4H，m)，6.77(1H，s)，7.05-7.25(7H，m)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)

MS(EI)m/z 525(M⁺)

IR(neat)cm^-1：3410，2942，1739，1683，1496

(7)2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1，1-亚乙基二氧-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙烷-1，3-二醇的合成

将2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1，1-亚乙基二氧-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙二酸二乙酯(14.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液、在3～13℃下，30分钟内滴入到氢化铝锂(2.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液中、室温下搅拌2小时。反应液中滴入饱和硫酸钠水溶液(27ml)，室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤沉淀物，在减压下浓缩滤液，得到无色透明油状物质(11.7g)。将得到的无色透明油状物质用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到无色透明状物质的2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1，1-亚乙基二氧-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙烷-1，3-二醇(5.8g)。

¹H-NMR(270MHz/CDCl₃)δ：1.30-1.45(2H，m)，1.50-1.65(2H，m)，1.80-2.00(4H，m)，1.96(3H，s)，2.54(2H，m)，2.64(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.70-3.80(2H，m)，3.80-3.90(2H，m)，3.95-4.05(2H，m)，5.98(1H，s)，7.057.25(4H，m)，7.10-7.15(3H，m)，7.20-7.25(7H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)

MS(EI)m/z 441(M⁺)

IR(neat)cm^-1：3323，2945，1652

(8)2-氨基-2-〖2-〔4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙烷-1，3-二醇的合成

将2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1，1-亚乙基二氧-5-苯基戊基)苯基〕乙基)丙烷-1，3-二醇(5.5g)、浓盐酸(7ml)、水(20ml)的四氢呋喃(200ml)溶液加热回流7小时，用1N的氢氧化钠使pH值达到12后，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸出溶剂，得到黄色固体(4.7g)。将得到的黄色固体用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到白色固体(3.76g)，将白色固体用醋酸乙酯结晶化，再将得到的结晶从醋酸乙酯-乙醇重结晶，得到白色结晶的2-氨基-2-(2-〔4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基〕乙基)丙烷-1，3-二醇(2.34g)。熔点126-127℃

¹H-NMR(270MHz/CDCl₃)δ：1.60-1.80(6H，m)，2.00(4H，brs)，2.60-2.75(4H，m)，2.95(2H，t，J＝7.2Hz)，3.50-3.65(4H，m)，7.10-7.15(3H，m)，7.20-7.25(4H，m)，7.86(2H，d，J＝7.9Hz)

MS(EI)m/z 355(M⁺)

IR(neat)cm^-1：3349，3290，3025，1678

元素分析C₂₂H₂₉NO₃

计算值 C，74.33；H，8.22；N，3.94

分析值 C，74.35；H，8.38；N，3.86

实施例3：2-乙酰氨基-1，3-二乙酸基-2-〖2-〔4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙烷的合成

将2-乙酰氨基-2-〖2-〔4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙烷-1，3-二醇溶解在吡啶中，冰冷下加入醋酸酐，在室温下放置。将反应液注入到盐酸水溶液中，用醋酸乙酯萃取。用碳酸氢钾水溶液及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到2-乙酰氨基-1，3-二乙酸基-2-〖2-〔4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基〕乙基〗丙烷。

配制例1：2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-6-苯基己基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇的合成

(1)2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-羟基-6-苯基己基)苯基〕乙基)丙烷的合成

使用2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷(3.0g)及1-溴-5-苯基戊烷(4.1g)，用与实施例1(6)相同的反应处理得到淡黄色油状物质的标题化合物(2.7g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.06(12H，s)，0.84(18H，s)，1.20-1.80(9H，m)，1.87(3H，s)，2.04(2H，m)，2.49-2.56(4H，m)，3.61(2H，d，J＝9.2Hz)，3.72(2H，d，J＝9.2Hz)，4.54(1H，t，J＝6.6Hz)，5.50(1H，s)，7.07-7.11(5H，m)，7.15-7.23(4H，m)

MS(EI)：584((M-AcNH)⁺)

(2)2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-氧代-6-苯基己基)苯基)乙基)丙烷的合成

使用2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-羟基-6-苯基己基)苯基)乙基)丙烷(2.2g)，用与实施例1(7)相同的反应处理得到淡黄色油状物质的标题化合物(2.1g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.06(12H，s)，0.83(18H，s)，1.35(2H，m)，1.54-1.75(4H，m)，1.89(3H，s)，2.06(2H，m)，2.53-2.62(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，3.60(2H，d，J＝9.2Hz)，3.71(2H，d，J＝9.2Hz)，5.52(1H，s)，7.07-7.11(3H，m)，7.12-7.23(4H，m)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz)

IR(neat)：3311，2952，2929，1683，1657cm^-1

MS(EI)：582((M-AcNH)⁺)

元素分析：C₃₇H₆₁NO₄Si₂·1/5H₂O

计算值 C；68.96，H；9.60，N；2.17

分析值 C；68.99，H；9.72，N；2.20

(3)2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-6-苯基己基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇的合成

使用2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-氧代-6-苯基己基)苯基)乙基)丙烷(2.0g)，用与实施例1(8)相同的反应处理得到白色结晶物质的标题化合物(310mg)。熔点118-120℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.42(2H，m)，1.61-1.81(6H，m)，2.00-2.30(4H，brs)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，2.70(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，d，J＝10.6Hz)，3.61(2H，d，J＝10.6Hz)，7.14-7.18(3H，m)，7.19-7.29(4H，m)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)

IR(KBr)：3352，2933，1676cm^-1

MS(EI)：369(M⁺)

元素分析：C₂₃H₃₁O₃·H₂O

计算值 C；71.29，H；8.58，N；3.61

分析值 C；71.50，H；8.32，N；3.58

配制例2：2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-7-苯基庚基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇的合成

(1)2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-羟基-7-苯基庚基)苯基)乙基)丙烷的合成

使用2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-甲酰基苯基)乙基)丙烷(3.0g)及1-溴-6-苯基己烷，用与实施例1(6)相同的反应处理得到淡黄色物质的油状物质的标题化合物(2.6g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.06(12H，s)，0.84(18H，s)，1.20-2.10(16H，m)，2.45-2.55(4H，m)，3.64(2H，d，J＝9.2Hz)，3.72(2H，d，J＝9.2Hz)，4.55(2H，t，J＝6.6Hz)，5.50(1H，s)，7.05-7.20(9H，m)

IR(neat)：3304，3086，3026，2929，1741cm^-1

MS(EI)：656(M⁺)

(2)2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-氧代-7-苯基庚基)苯基)乙基)丙烷的合成

使用2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-羟基-7-苯基庚基)苯基〕乙基)丙烷(2.2g)，用与实施例1(7)相同的反应处理得到无色透明油状物质的标题化合物(1.8g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.06(12H，s)，0.84(18H，s)，1.25-1.35(4H，m)，1.50-1.75(4H，m)，1.89(3H，s)，2.07(2H，m)，2.50-2.65(4H，m)，2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.60(2H，d，J＝9.2Hz)，3.71(2H，d，J＝9.2Hz)，5.52(1H，s)，7.05-7.15(3H，m)，7.18-7.24(4H，m)，7.79(2H，d，J＝7.9Hz)

IR(neat)：3313，2929，2856，1684，1606cm^-1

MS(EI)：596((M-AcNH)⁺)

元素分析：C₃₈H₆₃NO₄Si₂·1/5H₂O

计算值 C；69.40，H；9.72，N；2.13

分析值 C；69.12，H；9.65，N；2.02

(3)2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-7-苯基庚基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇的合成

使用2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(2-(4-(1-氧代-7-苯基庚基)苯基〕乙基)丙烷(1.8g)，用与实施例1(8)相同的反应处理得到白色结晶物质的油状物质的标题化合物(390mg)。熔点＝121-122℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.30-1.45(4H，m)，1.55-1.75(6H，m)，2.00-2.20(4H，brs)，2.60(2H，t，J＝7.9Hz)，2.71(2H，m)，3.52(2H，d，J＝10.6Hz)，3.61(2H，d，J＝10.6Hz)，7.13-7.20(3H，m)，7.20-7.30(4H，m)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)

IR(KBr)：3288，2929，2854，1676cm^-1

MS(EI)：383(M⁺)

元素分析：C₂₄H₃₃NO₃·1/5H₂O

计算值 C；74.46，H；8.70，N；3.62

分析值 C；74.54，H；8.77，N；3.58

处方例

(1)片剂

制造含有下述组成的本发明组合物的片剂。

化合物(I) 1mg

乳糖 90mg

结晶纤维素 25mg

硬脂酸镁 4mg

(2)软胶囊剂(1胶囊中)

化合物(I) 30mg

聚乙二醇300 300mg

聚山梨醇酯80 20mg

制造方法

在本发明的化合物中加入聚乙二醇300及聚山梨醇酯80，充填到软胶囊中而配制的。

(3)注射剂(1安瓶10ml中)

化合物(I) 0.3％

聚乙二醇300 20％

乙醇 60％

用注射蒸馏水作成全量10ml

制造方法

在本发明的化合物中加入乙醇及聚乙二醇300后，使其溶解，加入注射蒸馏水，使全溶解，并作成全容量。

得到在1个10ml的安瓶中含有本发明化合物30mg的注射剂。

(4)5％软膏

本发明的化合物 1g

亲水凡士林 19g

制造方法

将本发明的化合物1g加温溶解在亲水凡士林19g中，在60℃下加温溶解，搅拌冷却后，配制本发明化合物的5％软膏。

(5)5％软膏

本发明的化合物 1g

聚乙烯复合软膏(Plastibase) 19g

制造方法

将本发明的化合物1g与聚乙烯复合软膏(凝胶烃)19g一起在乳钵中，在30分钟内充分混合，配制本发明化合物的5％软膏。

(6)栓剂

本发明的化合物 30mg

Witepsol H15 72.47mg

制造方法

将72.47g的Witepsol H15在40℃下熔融，加入本发明的化合物30mg，搅拌、使其分散。将均匀混合的、以一个725mg地充填在容器中，得到在725mg中含有本发明的化合物0.3mg的栓剂。

(7)滴眼剂

本发明的化合物 0.2g

聚乙烯醇 0.2g

聚氧化乙烯硬化蓖麻油60 0.1g

磷酸氢二钠 0.5g

磷酸二氢钠 0.1g

氯化钠 0.8g

氯化苄甲乙氧铵 0.007g

加入灭菌蒸馏水使全量为100ml。

制造方法

在灭菌蒸馏水70ml中，加入聚乙烯醇0.2g，边搅拌，边加温到70℃，使其溶解。在此溶液中，混合0.1g的聚氧化乙烯硬化蓖麻油60，均匀分散后，将此混合液冷却到室温。在此溶液中溶解本发明化合物0.2g、磷酸氢二钠0.5g、磷酸二氢钠0.1g、氯化钠0.8g及氯化苄乙氧铵0.007g，在此溶液中加入杀菌蒸馏水使全量为100ml，得到本发明的滴眼剂。

(8)滴鼻剂

本发明的化合物 0.4g

柠檬酸钠 0.2g

聚山梨醇酯80 0.1g

甘油 2.6g

氯化苄甲乙氧铵 0.007g

加入灭菌蒸馏水使全量为100ml。

制造方法

在灭菌蒸馏水70ml中，加入本发明化合物0.4g、柠檬酸钠0.2g、0.1g的聚山梨醇酯80、甘油2.6g及氯化苄甲乙氧铵0.007g溶解后，在此溶液中，加入灭菌蒸馏水使全量为100ml。得到本发明的滴鼻剂。

(9)2％洗剂

本发明的化合物 100mg

异丙基十四烷酸酯 1ml

乙醇 4ml

制造方法

室温下，在本发明化合物100mg中加入异丙基十四烷酸酯1ml及乙醇4ml，使其溶解，得到含有本发明化合物2％的洗剂。

以下通过实验例进一步详细说明本发明的作用及效果。

作为免疫抑制活性的测定方法，有使用小鼠、大白鼠或者人的淋巴细胞测定各种免疫的方法。例如，通过使用小鼠、大白鼠、人的同种淋巴细胞混合反应(同种MLR)测定各种免疫的方法，可以灵敏地测定免疫抑制活性。

所说的同种MLR是指将同种而且来自2个不同个体的主要组织适合性抗原的淋巴细胞，例如脾细胞、淋巴节细胞、末梢血淋巴细胞等进行混合培养，衍生出的淋巴细胞的胚细胞样转化反应。另外，同种MLR反映了淋巴细胞供与者间的主要组织适合性抗原的不同，而被衍生出的现象、用一卵性双生儿的淋巴细胞的混合培养，看不到胚细胞样转化现象。同种MLR也有广泛地应用在脏器移植中的供给体-接受体的选择的方法。

通常，进行同种MLR时，通过用X线照射或者丝裂霉素C的处理，在阻止分裂增殖的状态下作为刺激细胞使用，测定其他淋巴细胞(反应细胞)的胚细胞样转化反应的方法(one way-MLR)。

进而，免疫抑制活性，在同种MLR时，也可作为抑制具有被衍生的主要组织适合性抗原约束性的细胞毒素毒素T细胞的衍生的活性测定。

另外，免疫抑制活性，在同种MLR外，也可以作为以下的活性加以评价，即，抑制由各种的细胞分裂素(伴刀豆球蛋白A、植物血凝素、商陆分裂素等)的刺激而诱导的淋巴细胞的胚细胞样转化反应活性、或者抑制由具有增强T细胞、B细胞的淋巴细胞分裂增殖或促进分化活性的细胞活素(白细胞介素1，2，3，4，5，6等)诱导的淋巴细胞的分裂增殖反应或者功能表达的活性。进而，作为抑制这些细胞活素的T细胞、巨嗜细胞等产生的活性加以评价也是可能的。

进而，也可以作为以下的活性加以评价，即通过腹腔、经口、静脉、皮内、皮下、或者肌肉内给药，将化合物投予小鼠等，例如，抑制用同种细胞等预先免疫了的小鼠脾细胞中诱导出的同种细胞特异性的细胞毒素T细胞诱导的活性以及抑制用同种细胞等预先免疫了的产生在小鼠血清中的同种细胞特异性抗体产生的活性。另外，通过将化合物给药于大鼠、狗等，作为活性可以评价，抑制在同种间移植这些试验动物的皮肤、心脏、肝脏、肾脏等的脏器时所引起的排斥反应、或者移植片对宿主反应(GvHR)及宿主对移植片反应(HvGR)的活性。进而，通过将化合物给药于小鼠、大鼠等，可以评价抑制、迟延型过敏症反应、佐剂关节炎、试验的过敏性脑脊髓炎、实验的自身免疫性葡萄膜炎的活性。

进而，通过向自身免疫疾病的自然发病模型动物等的MRL/Ipr小鼠、NZB/WF₁小鼠、BXSB小鼠、NOD小鼠等给与化合物，作为活性可以评价DNA抗体的产生、风湿因子的产生、肾炎、淋巴细胞增殖异常、尿蛋白等的抑制活性或者延长生命效果。

实验例1(对于大鼠同种淋巴细胞混合反应的抑制作用)

大鼠同种淋巴细胞混合反应(以下称大鼠同种MLR)，作为反应细胞使用F344大鼠的尼龙毛非附着性细胞、作为刺激细胞使用用丝裂酶素C处理的WKAH大鼠脾细胞，两者以等比进行混合培养。

作为反应细胞的配制方法，用以下的方法进行。摘除4～10周龄的F344大鼠的脾脏，使用添加5％热不活化牛胎儿血清(以下称FCS)的RPMI1640培养基(含有硫酸卡那霉素60μg/ml、青霉素G钾100单位/ml、N-2-羟乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸酯10mM、0.1％碳酸氢钠、L-谷氨酰胺2mM)，得到脾细胞的单细胞浮游液。溶血处理后，将脾细胞通到尼龙毛柱，回收非粘着性细胞。用含有10^-4M的2-巯基乙醇及10％FCS的RPMI 1640培养基将尼龙非附着性细胞调制成10⁷个/ml，作为反应细胞悬浮液使用。

刺激细胞用以下的方法调制。摘除4～10周龄的WKAH大鼠的脾脏，使用RPMI1460培养基，得到脾细胞的单细胞浮游液。溶血处理后，在37℃下，用丝裂霉素进行60分钟的处理。洗涤三次后，用含有10^-4M的2-巯基乙醇及10％FCS的RPMI 1640培养基调制成10⁷个/ml，作为反应细胞悬浮液使用。

使用含有用上述方法调制的反应细胞悬浮液50μl和刺激细胞悬浮液50μl及10％FCS的RPMI 1640培养基而调制的被检体100μl，将其加入到96平底微孔试验板中，在37℃、5％碳酸95％空气的条件下，进行4天的培养。

大鼠同种MLR中的淋巴细胞的胚细胞样转化反应的测定方法，可以使用³H-胸腺嘧啶核苷的摄取作为指标的方法。即，培养结束后，添加³H-胸腺嘧啶核苷18.5KBq/孔，4小时培养后，用细胞收集器收集细胞，用液体闪烁计数器测定进入细胞内的放射活性，作为大鼠同种MLR中的淋巴细胞的胚细胞样转化指标。大鼠同种MLR的抑制活性，可用下式计算抑制率，进行评价。

本发明的化合物对于大鼠同种的淋巴细胞混合反应，显示约1～约50nM的IC₅₀值(抑制50％的浓度)。

实验例2(对用白细胞介素2(IL-2)诱导的IL-2依赖性小鼠T细胞株CTLL-2的增殖抑制作用)

将含有IL-2依赖性白鼠T细胞株CTLL-2，用含有10％FCS的RPMI1640培养基而调制成2×10⁵个/ml。使用此细胞浮游液50μl和、50μl重组体人IL-2(rh-IL-2)40U/ml及含有10％FCS的RPMI 1640培养基调制的被检体100μl加入到96孔平底微试验板中，在37℃、5％碳酸气95％空气的条件下，进行68小时的培养。培养结束后，除去各孔的上清液100μl，将5mg/ml的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴)溶液以20μl添加在各孔中，在37℃下培养4小时。而后，加入含有10％十二烷基硫酸钠的0.01N盐酸溶液100μl，培养一夜，使形成的紫色的甲瓒结晶消失，使用微孔板吸光光度计测定570nm的吸光度，将IL-2依存性的CTLL-2细胞的增殖作为指标。IL-2依存性增殖的抑制率(％)用下式计算。

本发明的化合物，对于小鼠T细胞的CTLL-2的IL-2依存性增殖，显示大约1～50nM的IC₅₀值(抑制50％的浓度)。

实验例3(对小鼠延迟型过敏症反应的抑制作用)

在5周令的雌性BALB/c小鼠背部皮下注射0.25％的甲基化人血清白蛋白(以下称MeHSA)溶液0.1ml，进行致敏作用。致敏后，第4天，用足容积测定装置(TK-102：Neuroscience株式会社)测定小鼠的右后肢的足容积后，向小鼠的右后肢足掌注射0.25％的MeHSA溶液25μl，引起延迟型过敏症反应(以下称DTH反应)，24小时后，即致敏后的第5天再次测定右后肢的容积。从第5天的右后肢容积减去第4天的容积，即右后肢的肿胀作为DTH的反应指标，进行被验化合物的评价。此时，小鼠的体重、胸腺及脾脏的湿重量及末梢白血球数也一起测定。被验化合物从致敏开始后的5天内连续经口给药。

本发明的化合物，通过0.1～10mg/kg的给药，显示了统计学上的明显的DTH反应的抑制作用。

实验例4(大鼠宿主对移植片反应的抑制作用)

从4～5周龄雄性WKAH大鼠摘除脾脏，使用RPMI 1640培养基(含有硫酸卡那霉素60μg/ml、青霉素G钾100单位/ml、N-2-羟基乙基哌嗪-N’-乙烷磺酸酯10mM、0.1％碳酸氢钠、L-谷氨酰氨2Mm)，得到脾细胞的单细胞悬浮液。溶血处理后，使用RPMI 1640培养基洗涤3次，用注射生理盐水调制到5×10⁷个/ml。通过将此脾细胞悬浮液100μl注射到4周龄雄性LEW大鼠右后肢足掌，诱发宿主对移植片的反应(以下称为HvG反应)。细胞移植后的第4天，摘除左右膝关节窝的淋巴结，测定重量。将从右膝关节窝的淋巴结重量减去左膝关节窝的淋巴结重量的值作为HvG反应指标，进行被验化合物的评价。另外在细胞移植后的第4天从大鼠的尾部静脉采血，使用动物用自动血球计数器(MEK-5158：日本光电工业株式会社)测定末稍白血球数。从细胞移入日起连续4天内向静脉内投入被验化合物。

实验例5(大鼠移植片对宿主反应的抑制作用)

移植片对宿主反应(以下称以下称为GvH反应)时，分为全身性GvH反应和局部性GvH反应二类。全身性GvH反应是将150ml/kg的环磷酰胺从静脉投入到5周令的雌性(LEWxBN)F₁白鼠内，第二天，将5周龄雌性LEW大鼠的脾细胞的5×10⁷个从静脉注入诱发上述反应。通过求出诱发全身性GvH反应后的生存天数，对被验化合物进行评价。局部性的GvH反应，是将5周龄雄性LEW大鼠的脾细胞的2×10⁷个移入到5周龄的雌性(LEWxBN)F₁大鼠的右后肢足掌下，第7天，摘除膝窝的淋巴结，测定重量。均是从细胞移入日起连续地向静脉内投入被验化合物，全身性GvV反应是30天，局部性GvV反应是7天。

实验例6(对于大鼠内抵抗羊红血球的抗体产生的抑制作用)

对于4～6周龄的雄性F344大鼠的静脉内，注射1×10⁸个羊红血球进行免疫。免疫后第4天，摘除脾脏，通过用羊红血球和豚鼠补体的直接溶血斑形成法测定脾脏中的抗羊红血球抗体的产生细胞数。此时，也一同测定大鼠的体重、胸腺及脾脏的湿重量、脾脏细胞数。此外，从免疫日起连续4天内向静脉内连日投入被验化合物。

实验例7(对于大鼠佐剂关节炎的抑制作用)

作为佐剂，是将结核死菌(R35H_v-I株)0.5mg悬浮在0.1ml的液体石蜡中，接种在8周龄雄性LEW大鼠的尾根部皮下。佐剂接种后的21天前观察有无关节炎的发症，求出关节炎的发症日及发症率。另外，使用足容积测定装置(TK-102：Neuroscience株式会社)经时测定右后肢足掌的肿胀。进而，第21日对大鼠的后肢进行X线的照相，判断关节的破坏的程度。被验化合物，从佐剂接种日开始，连续地21天内经口或者静脉给药。

在未给与被验化合物时，由于接种佐剂，在7例的全例中都看到了关节炎的发症，发症日的平均数是9.6±0.5日。另外，也看到了后肢足掌的肿胀及关节的破坏。

将本发明的化合物0.1～10mg/kg投入时，从统计学看明显地延迟了佐剂关节炎的发症日，在减少发症率的同时，明显地控制了后肢足掌的肿胀及关节的破坏。

实验例8(对于大鼠胶原关节炎的抑制作用)

在7～8周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠的皮内5处，分割地注射1ml乳化液，上述的乳化液是将含有牛II型胶原2mg/ml的0.1N醋酸溶液和Freund的不完全佐剂以容积比1∶1混合后制成的。7日后，将同样制作的胶原乳化液0.2ml注射到尾根部皮内，进行追加免疫。使用足容积测定装置(TK-102；Neuroscience株式会社)经时测定右后肢足掌的肿胀。

另外，用胶原初次免疫后的第10日及第21日采取血液，使用ELISA法测定血清中的抗II型胶原抗体值。被验化合物，从初次免疫日开始，连续地21天内经口或者静脉给药。

实验例9(对于大鼠实验的过敏性脑脊髓炎的抑制作用)

将含有从豚鼠的脊髓分离精制的髓磷脂基础蛋白(myelin basicprotein)(MBP)的100μg和结核杆菌(Mycobacteriumtuberculosis H37 RA)100μg的Freund的完全佐剂乳化液的0.1ml注射到8周龄的雌性LEW大鼠的右后肢足掌皮内，进行免疫，用以下6个阶段评价免疫后身体症状的经时变化。

评分0：无症状

1：尾部功能减弱

2：后肢功能减弱

3：一个后肢麻痹

4：二个后肢麻痹

5：失禁或者死亡

另外，用MBP法免疫后的第20日，摘除大鼠的脊髓制作组织切片，用苏木精-曙红染色后，研究其病理象。被验化合物，从免疫日开始，连续地20天内经口给药。

实验例10(对于大鼠实验的自身免疫性葡萄膜炎的抑制作用)

将含有从牛视网膜分离精制的可溶性抗原(s-antigen)30μg和结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis H37 RA)100μg的Freund的完全佐剂乳化液的0.1ml注射到8周龄的雌性LEW大鼠的右后肢足掌皮内，进行免疫，经时地观察免疫后葡萄膜炎的发症和重症度。此外葡萄膜炎的重症度的判断，可用以下的标准进行。

评分0：无炎症

1：轻度(虹膜的充血和在眼前房中出现渗出物)

2：中程度(小的眼前房蓄脓)

3：强度(显著的眼前房蓄脓和眼球突出)

另外，用s-antigen免疫后的第15日，摘除眼球制作组织切片，用苏木精-曙红染色后，用以下的标准研究其病理象。

评分0：无炎症性细胞的浸润

1：很少的细胞浸润

2：轻度的细胞浸润

3：中程度的细胞浸润及视觉细胞层的部分破坏

4：显著的细胞浸润及视觉细胞的完全破坏

此外，被验化合物从免疫日起，连续15天经口给药。

实验例11(对于全身性红斑狼疮自然发症模型MRL/Ipr小鼠的延命效果)

将被验化合物经口给药雄性MRL/Ipr小鼠。评价预防效果时，从8周龄至45周龄每日给药；评价治疗效果时，从16周龄至20周龄每日给药。记录给药期间的生存率的同时，并经时地采血及采尿，测定血浆中的抗核抗体值、风湿因子及尿中的蛋白含量。

实验例12(对于大鼠同种皮肤移植上的移植片存活的延长效果)

将4周令的雄性WKAH大鼠或者4周龄的雄性LEW大鼠的全层皮肤移植片(1.5×1.5cm)缝合在4周龄的雄性F344大鼠的背部移植床上，进行移植，用无菌的纱布包扎好。移植后的第5日除去绷带，每日进行观察直至移植片被排异为止。皮肤移植片的排异是通过移植片的上皮的90％以上产生坏死成为褐色时来判断的。被验化合物从移植日起每日一次连续14日从腹腔内、静脉内或者经口给药。

对于只是给与介质的对照组，将WKAH大鼠的皮肤移植到F344大鼠时的平均存活天数是7.0±0.0日。将本发明的化合物(I-a)以1mg/kg及10mg/kg的用量经口给药时的结果如图1所示。此外，比较化合物1是指国际公开WO94/08943号公报所记载的2-氨基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇；比较化合物2是指国际公开WO96/06068号公报所记载的2-氨基-2-甲基-2-(2-4-(4-苯基丁氧基)苯基)丁醇。

如图1所示，将WKAH大鼠的皮肤移植到F344大鼠时，给药本发明化合物时的平均存活日是16.6±1.2日，另外，比较化合物1及比较化合物2的平均存活日分别是11.9±0.7日、15.6±1.4日。即，本发明化合物与对照组及比较化合物1给药组比较，有着统计学上明显的延长移植片的存活日数。另外，对于比较化合物2显示了同等的存活延长效果。

另一方面，将LEW大鼠的皮肤移植到F344白鼠时的平均存活日数是8.2±0.4日，而本发明的化合物(I-a)给药时的平均存活日数是20日以上、与只是投入介质的对照组比较显示了统计学上明显的延长存活效果。

实验例13(大鼠同种皮肤移植中的体重变化)

测定实验例12的大鼠同种皮肤移植试验中，从移植日开始，13日间反复经口给药被验化合物10mg/kg时的体重变化，其结果表示在图2中。

如图2所示，本发明化合物的给药组，与对照组同样地看到了自然体重增加，与此相反，对于比较化合物1及2给药组发现了有抑制体重增加的作用。作为其原因，暗示了对于消化系统的障碍和摄食量的减少。因此，担心随着给药量的加大或者长期连续地给药会带来营养摄取障碍进而直至死亡的严重副作用。但是对于本发明化合物给药组，与对照组同样地看到了体重增加，所以判明了本发明化合物是没有上述副作用的、毒性小、安全性高的免疫抑制剂。

实验例14(大鼠同种心移植片的存活延长效果)

将10～14周龄的雄性WKAN大鼠的心脏通过血管吻合异位移植到10～14周龄的雄性ACI/N大鼠的颈部皮下。当脉动停止时，判定移植心脏是被排异了，求出存活日数。被验化合物，从移植日起14天内反复经口给药。

实验例15(狗同种肾移植时的移植片的存活延长效果)

以Mongrel狗作为供体、Beagle狗作为受体，进行肾脏移植手术，研究移植肾脏的存活延长效果。移植后，经时地进行采血，测定血清中的肌酸酐值及BUN(血中的尿素氮；blood urea nitrogen)值。实验例16(对于伴刀豆球蛋白A的刺激而诱发的大鼠脾细胞胚细胞样转化反应的抑制效果)

对于伴刀豆球蛋白A的刺激而诱发的大鼠脾细胞胚细胞样转化反应的抑制效果的试验用以下的方法进行。

从4～10周龄的雄性F344大鼠摘除脾脏。用剪刀切开摘除的脾脏，通过不锈钢筛网过滤到添加了10％FCS的RPMI 1460培养基中，调制脾细胞的单细胞悬浮液。溶血处理后，使脾细胞通过尼龙羊毛柱回收非粘着性细胞。回收的尼龙非粘着性细胞(5×10⁶个/ml)在含有5μg/ml的伴刀豆球蛋白A、5×10^-5M的2-巯基乙醇及10％FCS的RPMI1460培养基中、37℃下、5％二氧化碳气、95％空气的条件下培养72小时。以18.5KBq/孔添加³H-胸苷，进而培养4小时。用细胞回收器收集细胞，使用液体闪烁计数器测定进入细胞内的放射活性，作为脾细胞胚细胞样转化的指标。

本发明的化合物对于伴刀豆球蛋白A的刺激而诱发的大鼠脾细胞胚细胞样转化反应，显示了大约1～50nM的IC₅₀值(抑制50％的浓度)。

产业上的可利用性

从上述的含有药理实验及毒性试验很明显地看出，本发明化合物(I)、其制药上可容许的酸加成盐或者这些水合物，显示了没有抑制体重增加的严重副作用、具有优良的免疫抑制作用，所以，作为毒性小、安全性高的优良免疫抑制剂是有效的。进而，本发明的化合物(II)及化合物A可以作为免疫抑制剂有用化合物(I)的合成中间体是很有用的。

本申请是以平成9年专利申请第86255号为基础的，其内容均包括在本发明的说明书中。

Claims

1.通式如下的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物，其制药上可容许的酸加成盐或其水合物，

其中m是0至9，

R^1a、R^2a、R^3a和R^4a相同或不同，各自是氢，条件是m不是4。

2.权利要求1的化合物，其制药上可容许的酸加成盐或其水合物，

其中m是5或6。

3.权利要求2的化合物，其制药上可容许的酸加成盐或其水合物，

其是2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-6-苯基己基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇。

4.权利要求2的化合物，其制药上可容许的酸加成盐或其水合物，

其是2-氨基-2-(2-(4-(1-氧代-7-苯基庚基)苯基)乙基)丙烷-1，3-二醇。

5.一种免疫抑制剂，其活性组分是权利要求1-4任一项的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物，其制药上可容许的酸加成盐或其水合物。

6.一种药物组合物，其含有权利要求1-4任一项的2-氨基丙烷-1，3-二醇，其制药上可容许的酸加成盐或水合物，和制药上可容许的载体。

7.通式如下的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物，其酸加成盐或其水合物，

其中m是0-9，

R^1a、R^2a、R^3a和R^4a相同或不同，各自是氢，条件是m不是4。

8.权利要求7的化合物，其酸加成盐或其水合物，

其中m是5或6。

9.化合物，其选自

2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(2-(4-(1-羟基-6-苯基己基)苯基)乙基)丙烷，

2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(2-(4-(1-羟基-7-苯基庚基)苯基)乙基)丙烷，

2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(2-(4-(1-氧代-6-苯基己基)苯基)乙基)丙烷，和

2-乙酰氨基-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(2-(4-(1-氧代-7-苯基庚基)苯基)乙基)丙烷。