ES2267993T3 - Uso de agentes de migracion acelerada de linfocitos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la funcion retardada del injerto. - Google Patents
Uso de agentes de migracion acelerada de linfocitos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la funcion retardada del injerto. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un agente de migración acelerada de linfocitos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para usar en la reducción de la función retardada del injerto en un re- ceptor de un trasplante de órgano o tejido.
Description
Uso de agentes de migración acelerada de
linfocitos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de la función retardada del injerto.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
de un agente de migración acelerada de linfocitos ("ALH"), por
ejemplo, un derivado de
2-amino-1,3-propanodiol.
Los agentes de ALH de la invención son
compuestos que secuestran linfocitos de tejidos periféricos hacia
órganos linfáticos secundarios. Agentes de ALH adecuados incluyen,
por ejemplo, análogos de miriocina o ISP-1, un
metabolito natural del ascomiceto Isaria sinclainï. Agentes
de ALH apropiados son, por ejemplo, compuestos de
2-aminopropano-1,3-diol
de fórmula I:
en la
que
- R_{1} es una cadena carbonada lineal o ramificada opcionalmente substituida que tiene de 12 a 22 átomos de carbono que puede estar opcionalmente interrumpida por un fenileno opcionalmente substituido, y
- cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H o alquilo inferior,
en forma libre o en forma de sal
farmacéuticamente aceptable.
Cuando la cadena carbonada como R_{1} está
substituida, preferiblemente está substituida por halógeno, nitro,
amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena carbonada está
interrumpida por un fenileno opcionalmente substituido, la cadena
carbonada preferiblemente no está substituida. Cuando el resto
fenileno está substituido, preferiblemente está substituido por
halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi.
Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos
en los que R_{1} es un alquilo de cadena lineal o ramificada,
preferiblemente lineal, que tiene de 13 a 20 átomos de carbono,
opcionalmente substituida por nitro, halógeno, amino, hidroxi o
carboxi, y, más preferiblemente, aquellos en los que R_{1} es
fenilalquilo substituido por una cadena alquílica
C_{8-14} lineal o ramificada opcionalmente
substituida por halógeno y el resto alquilo es un alquilo
C_{1-6} opcionalmente substituido por hidroxi. Más
preferiblemente, R_{1} es
fenil-alquilo(C_{1-6})
substituido en el fenilo por una cadena alquílica
C_{6-14} lineal o ramificada, preferiblemente
lineal. La cadena alquílica C_{6-14} puede estar
en orto, meta o para, preferiblemente en para.
Preferiblemente, cada uno de R_{2} a R_{5}
es H.
Cuando los compuestos de fórmula R_{1} tienen
uno o más centros asimétricos en la molécula, ha de entenderse que
la presente invención abarca los diversos isómeros ópticos, así como
racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos.
Ejemplos de las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales con ácidos
inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, sales
con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato,
maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y
bencenosulfonato, y, cuando está presente un grupo carboxi, sales
con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con
aminas, tales como trietilamina, y sales con aminoácidos dibásicos,
tales como lisina. Los compuestos de fórmula I y las sales de la
presente invención abarcan formas de hidrato y solvato.
Un compuesto preferido de fórmula I es el
2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol.
Un agente de ALH particularmente preferido para usar en la
invención es FTY720, es decir
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol,
en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
(denominado aquí en lo sucesivo Compuesto A), por ejemplo la sal de
hidrocloruro, según se muestra:
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
I, sobre la base de la actividad observada, por ejemplo según se
describe en EP-A1-627.406, son
útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo en el
tratamiento del rechazo agudo de aloinjertos o trastornos
autoinmunes.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado ahora sorprendentemente que un agente de ALH, por ejemplo
el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, reduce la función retardada del injerto.
Después del trasplante renal, aproximadamente
25% de los pacientes exhibe un retraso en el comienzo de la función
renal que requiere en la mayoría de los casos, por ejemplo,
intervención con hemodiálisis; este estado se denomina función
retardada del injerto (DGF). Esta incidencia ha permanecido estable
desde 1990, a pesar de la introducción de un número de nuevos
fármacos inmunosupresores en la última década. Los principales
factores de riesgo que están asociados con una incidencia
incrementada de la DGF son el tiempo de isquemia en frío prolongado
y la obtención de riñones de pacientes ancianos o riñones
cadavéricos.
La DGF es una consecuencia dramática de la
conservación en frío prolongada de un órgano antes de su trasplante
a un receptor. Se caracteriza por una recuperación funcional
deteriorada de los injertos durante la reperfusión y a menudo da
como resultado una necesidad incrementada de cuidado postoperatorio.
En el caso del trasplante cardíaco, la DGF puede dar como resultado
la muerte, un fallo cardíaco temporal y/o una necesidad de apoyos
cronotrópicos (excitación externa del ritmo cardíaco) o inotrópicos
(agentes farmacológicos). En el caso del trasplante de riñón, la
DGF puede dar como resultado fallo temporal del riñón que requiere
tratamientos farmacológicos y/o diálisis adicional. La gravedad de
la DGF es proporcional a la duración de la conservación en frío.
Cualquier tratamiento que reduzca la DGF no solo mejorará la
recuperación funcional de todos los injertos sometidos a
conservación en frío sino que también reducirá el número de injertos
que no pueden usarse debido a un tiempo de conservación demasiado
largo (llamados injertos no óptimos). Finalmente, esto puede
incrementar el número de injertos disponibles.
El tratamiento inmunosupresor de pacientes con
DGF sigue siendo todavía una necesidad médica no cumplida en el
trasplante.
De acuerdo con los hallazgos particulares de la
presente invención, se proporciona:
- 1.1.
- Un método para reducir la DGF en un receptor de un trasplante de un órgano o tejido, que comprende administrar a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable;
- 1.2.
- Un método para mejorar la recuperación funcional de un órgano o tejido trasplantado en un receptor de un trasplante de órgano o tejido, que comprende administrar a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Trasplantes de órganos o tejidos incluyen, por
ejemplo, injertos de corazón, pulmón, corazón-pulmón
combinados, hígado, riñón, bazo, intestino delgado, pancreáticos
(completos o parciales, por ejemplo islotes de Langerhans), células
de la médula ósea o pluripotenciales.
- 1.3.
- Un método para mejorar la velocidad de filtración glomerular de un riñón trasplantado en un receptor de trasplante de riñón, que comprende administrar a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
- 1.4.
- Un método como el definido anteriormente, que comprende la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda substancia farmacológica, siendo dicha segunda substancia farmacológica un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador.
- 1.5.
- Un método como el definido anteriormente, que comprende la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda substancia farmacológica, siendo dicha segunda substancia farmacológica un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador distinto de un inhibidor de calcineurina.
Segundas substancias farmacológicas adecuadas
pueden incluir, por ejemplo, un inhibidor de calcineurina, por
ejemplo ciclosporina A o FK-506; una lactona
macrocíclica que exhibe propiedades inmunosupresoras, por ejemplo,
rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
o
40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina;
corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato;
brequinar; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico;
micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina o un
derivado de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores,
por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos,
por ejemplo para MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD11a/CD18, CD25, CD28,
B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150, OX40,
4-1BB o para sus ligandos; u otros compuestos
inmunomoduladores, por ejemplo, CTLA4-1 g o un
análogo, homólogo o derivado del mismo, por ejemplo LEA29Y.
Se entiende que los términos
"co-administración" o "administración
combinada" o similares, según se utilizan aquí, abarcan la
administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo
paciente y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que
los agentes no se administran necesariamente mediante la misma ruta
de administración o al mismo tiempo.
- 2.
- Un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para usar en cualquier método como los definidos bajo 1.1 a 1.5 anteriormente; o
- 3.
- Un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para usar en la preparación de una composición farmacéutica para usar en cualquier método como el definido bajo 1.1 a 1.5 anteriormente; o
- 4.
- Una composición farmacéutica para usar en cualquier método como el definido bajo 1.1 ó 1.5 anteriormente, que comprende un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo.
- 5.
- Una combinación farmacéutica que comprende:
- a)
- un primer agente que es un agente de ALH, por el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y
- b)
- un co-agente que es un fármaco inmuosupresor o inmunomodulador, por ejemplo como los descritos anteriormente,
- por ejemplo, para usar en cualquier método como el definido bajo 1.1 ó 1.5 anteriormente. Preferiblemente, el co-agente b) es un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador distinto de un inhibidor de calcineurina, por ejemplo según se describe anteriormente.
El término "combinación farmacéutica",
según se usa aquí, significa un producto que resulta de la
mezcladura o combinación de más de un ingrediente activo e incluye
tanto combinaciones fijadas como no fijadas de los ingredientes
activos. El término "combinación fijada" significa que los
ingredientes activos, por ejemplo el Compuesto A y un
co-agente, se administran ambos a un paciente
simultáneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El
término "combinación no fija" significa que los ingredientes
activos, por ejemplo el Compuesto A y un co-agente,
se administran ambos a un paciente como entidades separadas,
simultáneamente, concomitantemente o secuencialmente sin límites de
tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles
terapéuticamente eficaces de los agentes en el cuerpo del paciente.
Por "co-agente" se entiende uno o más
compuestos como los descritos anteriormente.
Preferiblemente, el agente de ALH, por ejemplo
el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, se co-administra con un fármaco
inmunosupresor o inmunomodulador, por ejemplo un inhibidor de
calcineurina, por ejemplo ciclosporina A, o una lactona
macrocíclica que exhibe propiedades inmunosupresoras, por ejemplo
rapamicina o un derivado de la misma.
Una combinación preferida de acuerdo con la
invención comprende el Compuesto A en forma libre o en forma de sal
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo la sal de hidrocloruro, y,
como co-agente b), rapamicina o un derivado de la
misma, por ejemplo
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
opcionalmente junto con un corticosteroide.
La utilidad de los agentes de ALH, por ejemplo
el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo en la reducción de la DGF o la mejora en la
recuperación funcional del injerto, según se especifica
anteriormente aquí, puede demostrarse en métodos de prueba en
animales así como en la clínica, por ejemplo de acuerdo con los
métodos descritos posteriormente aquí.
Riñones de ratas DA se conservan 40 h a 4ºC
antes del trasplante y a continuación se trasplantan como
aloinjertos de mantenimiento vital en ratas de Lewis. La DGF se
determina durante 1 semana después del trasplante verificando la
velocidad de filtración glomerular (GFR). Los receptores se tratan
con el agente de ALH que ha de probarse, solo o combinado con una
lactona macrocíclica, por ejemplo
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
o un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A en una
microemulsión. En los grupos de control, la ciclosporina A se
administra sola en 5 mg/kg/día, una dosis que incrementa la
supervivencia del injerto hasta al menos 80 días. En este ensayo,
el agente de ALH, ya se administre solo o en combinación con un
inhibidor de calcineurina o una lactona macrocíclica, mejora la DGF
sobre los controles.
Más particularmente, en animales de control, la
GFR se reduce en aproximadamente 65% 1 semana después del
trasplante, mientras que en receptores tratados con 0,3 mg/kg/d de
hidrocloruro de Compuesto A + 0,625 mg/kg/d de
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
la reducción de la GFR es solo 35% 1 semana después del
trasplante.
Se incluyen de 30 a 60 nuevos receptores de
trasplante renal adultos con riesgo incrementado de DGF en un
estudio en abierto de un año. La determinación de la línea de base
se produce en las 24 horas anteriores al trasplante. Se realiza una
biopsia de aloinjerto renal central antes de la implantación y la
revascularización el Día 0, para servir como una comparación de
línea de base para la evaluación de biopsias subsiguientes si se
requirieran. Cada paciente, debe cumplir criterios de inclusión y
ninguno de los criterios de exclusión, en la línea de base (antes
del trasplante) e inmediatamente antes del enrolamiento para
participar en este estudio.
Los pacientes reciben una primera dosis de
agente de ALH, por ejemplo Compuesto A en forma libre o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo oralmente, al
menos 2 horas antes de la revascularización del aloinjerto renal
(Día 0). La inmunosupresión de mantenimiento con el agente de ALH
comienza la mañana después del trasplante (D 1). La dosis diaria
única se ajusta a continuación para cada paciente según se
requiera.
Los pacientes se tratan con su primera dosis de
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
al menos 2 horas antes de la revascularización del aloinjerto renal
(Día 0), concomitantemente con la dosis del agente de ALH. Todos
los pacientes reciben entonces diariamente una dosis de agente de
ALH, por ejemplo 25 mg de hidrocloruro de Compuesto A, y 1,5 mg de
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
dos veces al día, ajustándose las dosis según se requiera. Todos
los pacientes reciben corticosteroides perioperatoriamente y
continúan diariamente la duración entera del estudio de un año.
Durante el período de estudio de un año, las visitas de los
pacientes se producen los Días, 0, 1, 7, 14, 28 y en los Meses 2,
3, 6, 9 y 12. Un análisis intermedio de la eficacia y la seguridad
se realizará cuando todos los pacientes hayan completado 3 meses de
estudio, con un análisis final a los 12 meses después del
trasplante. La función renal se evalúa mediante medidas de
creatinina en suero e incidencia de proteinuria en 3 y 12 meses en
los pacientes. Se observa un efecto beneficioso.
Las dosificaciones diarias requeridas para poner
en práctica el método de la presente invención variarán dependiendo
de, por ejemplo, el agente de ALH empleado, el paciente, el modo de
administración, la gravedad del estado que ha de tratarse y el
fármaco inmunosupresor usado concomitantemente de forma opcional,
por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma. Un intervalo de
dosificación diaria preferido es de aproximadamente 0,03 a 2,5
mg/kg al día como una sola dosis o en dosis divididas. Dosis diarias
adecuadas para pacientes son del orden de, por ejemplo, 0,5 a 50 mg
por vía oral. Formas de dosificación unitaria adecuadas para la
administración oral comprenden de alrededor de 0,1 a 25 mg de
ingrediente activo, por ejemplo Compuesto A, por ejemplo en forma
de hidrocloruro, junto con uno o más diluyentes o portadores
farmacéuticamente aceptables para el mismo. Como una alternativa,
el agente de ALH también puede administrarse dos o tres veces a la
semana, por ejemplo en una dosificación como la indicada
anteriormente.
Los agentes de ALH pueden administrarse mediante
cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por
ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de soluciones para bebida,
tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de
soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I pueden
fabricarse de manera convencional, por ejemplo, según se describe en
EP-A1-627.406.
Las dosificaciones diarias con respecto al
co-agente usado variarán dependiendo de, por
ejemplo, el compuesto empleado, el paciente, el modo de
administración y la gravedad del estado que se trate. Un intervalo
de dosificación diaria preferido es aproximadamente de 0,25 a 25 mg
de lactona macrocíclica como una sola dosis o en dosis divididas.
Dosis diarias adecuadas para pacientes son del orden de, por
ejemplo, 0,2 a 25 mg por vía oral de rapamicina o
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
preferiblemente de 0,75 a 5 mg al día. El co-agente
b) puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en
particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma
de tabletas, cápsulas, soluciones para bebida, nasalmente,
pulmonarmente (mediante inhalación), o parenteralmente, por ejemplo
en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Formas de
dosificación unitaria adecuadas para la administración oral
comprenden de alrededor de 0,5 a 12,5 mg de rapamicina o
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente
aceptables para la misma.
Los compuestos de fórmula I en forma libre o en
forma de sal farmacéuticamente aceptable son bien tolerados en
dosificaciones requeridas para usar de acuerdo con la presente
invención. Por ejemplo, la LD_{50} aguda es > 10 mg/kg por vía
oral en ratas y monos.
Claims (10)
1. Uso de un agente de migración acelerada de
linfocitos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para
usar en la reducción de la función retardada del injerto en un
receptor de un trasplante de órgano o tejido.
2. Uso de un agente de migración acelerada de
linfocitos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en la
mejora de la recuperación funcional de un órgano o tejido
trasplantado en un receptor de un trasplante de órgano o tejido.
3. Uso de un agente de migración acelerada de
linfocitos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en la
mejora de la velocidad de filtración glomerular de un riñón
trasplantado en un receptor de trasplante de riñón.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para usar en combinación con un
co-agente que es un fármaco inmunosupresor o
inmunomodulador.
5. Uso de acuerdo la reivindicación 4, en el que
el co-agente es distinto de un inhibidor de
calcineurina.
6. Uso de acuerdo la reivindicación 5, en el que
el co-agente se selecciona de rapamicina, un
derivado de la misma, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo,
CTLA4-Ig y LEA29Y.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6,
en el que el co-agente es
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el agente de migración
acelerada de linfocitos es un compuesto de fórmula I
en la
que
- R_{1} es una cadena carbonada lineal o ramificada opcionalmente substituida que tiene de 12 a 22 átomos de carbono que puede estar opcionalmente interrumpida por un fenileno opcionalmente substituido, y
- cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H o alquilo inferior,
en forma libre o en forma de sal
farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el
que el compuesto de fórmula I es
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol,
en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el injerto es un injerto no
óptimo.
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