JP2009510112A - 有機化合物の組合せ剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＤＤＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の免疫抑制剤もしくは免疫調節剤またはその薬学的に許容される塩を含む組合せ剤、例えば組合せ製剤または医薬組成物に関する。本発明はさらに、ＤＤＰ ＩＶ阻害によって阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延もしくは処置、自己免疫疾患およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延もしくは処置、または移植片拒絶の予防、進行の遅延もしくは処置のための、前記組合せ剤の使用に関する。

Description

本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および少なくとも１種の免疫抑制剤または免疫調節剤を含む、とりわけＤＰＰ ＩＶ阻害によって阻害され得る疾患および状態の予防、進行の遅延もしくは処置、自己免疫疾患、例えば１型糖尿病およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延もしくは処置のために投与する医薬組合せ剤に関する。

臓器移植および自己免疫疾患患者には多くの処置選択肢があるにもかかわらず、有効で安全な免疫抑制剤の必要性および組合せ治療におけるそれらの好ましい使用の必要性はなお残されている。

１型糖尿病はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）とも呼ばれる。１型糖尿病において、インシュリン産生膵臓ベータ細胞が体自体に自己免疫性攻撃を行い、そして膵臓をインシュリン生産不可能にする。ヨーロッパは最も患者数が多い地域の１つであり、１００万人以上の患者が存在する。患者は驚くべき費用を伴った破壊された血管合併症を有し；現在の処置法は治療にも予防にも利用することができない。１型糖尿病と診断された個体は生存のために定期的なインシュリン注射が必要である。島細胞移植および膵臓移植は、ある症例においてインシュリン注射の必要性を取り除くことができる。しかし、これらの方法であっても、抗拒絶治療の終生の計画を維持することを患者に要求する。

１型糖尿病は、ベータ細胞を標的とする破壊的自己免疫プロセスとこれらの細胞の再生能の好ましくないバランスによる、膵臓ベータ細胞の進行性喪失によって特徴付けられる。この不均衡は最終的には、ベータ細胞および内因性インシュリン分泌の完全な喪失をもたらす。

しかし、１型糖尿病であると新たに診断された患者において、インシュリン処置開始の直後には逆行的改善が起こる：患者の残存ベータ細胞の能力が増加し、そして寛解期（「蜜月」）が続いて、患者の外因性インシュリン処置の必要が低下し、そしていくつかの症例において完全に不要となり、そして代謝制御が最適に近くなる。結果として、寛解期は相対的ベータ細胞回復期、または損傷したがなおも再生しているベータ細胞塊の臨床所見を反映し得る。したがって、寛解期の期間がベータ細胞の再生能に比例する。したがって、１型糖尿病を有すると新たに診断された患者のベータ細胞の増加は、残存ベータ細胞に対するストレスを和らげ、したがってそれらを自己免疫性破壊から保護することができる。

寛解期にベータ細胞機能を保護する薬理学的介入の原理は、新しく１型糖尿病と診断された島細胞抗体（ＩＣＡ）−陽性成人患者におけるインシュリンレジメンを制御するためのジアゾキシドを補助治療として示された［Bjork E, et al Diabetes (1996) 45:1427-30 and Bjork E, et al Diabetes Care (1998) 21:427-430)］が、過度の副作用（血圧の低下、浮腫、毛髪成長の増加）のため、この化合物を用いた処置は通常の臨床実施には耐用性ではない。したがって現在のところ、通常の基礎における寛解期のベータ細胞の機能を予め提供する（pre serve）ための薬理学的介入の基礎が存在しない。

１型糖尿病は慢性自己免疫疾患であり、ランゲルハンスの膵島内のインシュリン産生細胞（Ｐ細胞）を選択的に標的として、免疫細胞の浸潤によって破壊する。この浸潤によって島に炎症様効果をもたらし、これは膵島炎として知られている。１型糖尿病発症後の処置プロトコルは、ヒトにおいて糖尿病が診断される時までに膵島炎がすでに劇的に進行しており、８０％以上の細胞が失われているため、とりわけ問題である。島移植は１型糖尿病の潜在的に成功し得る処置であるが、重度のＰ細胞破壊がかかる処置を保証するために必要である。

膵島炎および他の島機能不全状態の阻害のための初期段階治療の必要性が存在する。危険性がある個体において疾患発症の前に開始することができるプロトコルがとりわけ有用であろう。１型糖尿病を発症するおそれのある個体における危険因子の同定において顕著な進歩がなされている。しかし、上記常套の１型糖尿病に対する処置プロトコルは、効果であり望ましくない副作用のために予防治療としては実際的ではない。膵島炎は前糖尿病段階であり、これは通常１型糖尿病の発症に先行し、したがって、膵島炎の阻害のための予防的プロトコルが必要である。これは究極的には１型糖尿病の遅延または予防をもたらし得る。

２型糖尿病は通常、４０歳以上または体重過多（肥満）のヒトにおいて発症する。一般的に、２型糖尿病患者の処置にはインシュリン治療を含まないが、ライフスタイル面での変化（例えば運動、減量、厳しいダイエット）および時に経口抗糖尿病薬が血中グルコースレベルを制御するために必要である。

１型糖尿病はしばしば小児において診断され、そのために若年性糖尿病と呼ばれることがある。心臓疾患、失明、高血圧、神経損傷および腎不全を含む糖尿病のより重度の合併症を予防するためには、早期診断が重要である。しかし、１型糖尿病がしばしば若く細身のヒトに、通常３０歳までで発症する傾向があるが、老年の患者でもこの形態の糖尿病を有する。このタイプの１型糖尿病は通常、成人の潜在的自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）と呼ばれる。より一般的な若年性１型糖尿病のように、ＬＡＤＡはインシュリン産生膵臓ベータ細胞の免疫介在破壊によって引き起こされる。ＬＡＤＡはまた、遅発性１型糖尿病、成人の遅発性自己免疫性糖尿病、および１型糖尿病とも知られる。若年性１型糖尿病とＬＡＤＡの大きな違いは、診断の年齢−一般的には３０歳以上である。ＬＡＤＡの診断法は、例えば特許公報ＷＯ２００５０５４５１２ Ａ２に記載されている。

したがって、１型糖尿病はあらゆる年齢で存在し得るものであり、臨床的発現の年齢を決定する因子は知られていない。２型糖尿病（成人発症糖尿病）は一般的に、遺伝的因子および肥満のために身体がインシュリン抵抗性を獲得したときに発症し、典型的には成人において診断される。インシュリン抵抗性は高血糖を引き起こし、そしてインシュリン生産の要求を長引かせるため、膵臓ベータ細胞を劣化させる。インシュリン抵抗性とベータ細胞機能の減少の組合せによって、最終的に２型糖尿病が引き起こされる。

ＬＡＤＡはしばしば、発症年齢が高いため、２型糖尿病と誤診される。他の形態の１型糖尿病のように、ＬＡＤＡを有する患者は血中グルコースレベルを正常化するためにインシュリン注射が必要である。３０歳以上の肥満患者は必ず２型糖尿病症例であると推測することは不適切であり、誤った処置を導入することがある。したがって糖尿病を診断するときには、１型糖尿病と２型糖尿病を確実に正しく区別することが極めて重要である。既知の診断法には、島細胞抗体（ＩＣＡ）、インシュリン自動抗体（ＩＡＡ）および／またはグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＩＡＤとして知られるベータ細胞タンパク質であり、ＬＡＤＡ診断を裏付けることができる）の存在についての（１型糖尿病患者における）血液試験が含まれる。インシュリン生産中に製造されるタンパク質であるｃ−タンパク質の存在量を１型糖尿病またはＬＡＤＡを２型糖尿病から区別するために使用することもできる。

本発明において、少なくとも１種の免疫抑制剤または免疫調節剤、例えば下記定義のものと、共薬剤としてのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば下記定義のものを含む組合せ剤が、自己免疫疾患、例えば１型糖尿病およびそれに関連する障害、あるいは移植片拒絶またはＤＰＰ−ＩＶ阻害によって処置され得る状態／障害に対して有益な効果を有することを見出した。

したがって本発明は、
ｉ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
ｉｉ）免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分
をそれぞれ含む組合せ剤、例えば組合せ製剤または医薬組成物に関する。

好ましくは本発明は、
ｉ）ＤＰＰＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
ｉｉ）免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分、そして
少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体をそれぞれ含む組合せ剤（医薬組合せ剤）、例えば組合せ製剤または医薬組成物に関する。

好ましくは組合せ剤は医薬組成物または組合せ医薬製剤である。

本発明の医薬組成物において、組合せパートナー（ｉ）および（ｉｉ）を同時に、１個ずつまたは別個に、１個の組合せ単位投与形態または２個の別個の単位投与形態で、投与することができる。単位投与形態は固定された組合せ剤であってもよい。

「少なくとも１種の治療薬剤」なる用語は、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤に加えて、１種以上、例えば２，さらには３種の、本発明おいて特定されている有効成分が組み合わされ得ることを意味している。好ましくは、免疫抑制剤および／または免疫調節剤から選択される１または２種の薬剤である。

「ＤＰＰ−ＩＶ」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＣＤ２６としても知られているジペプチジルペプチダーゼＩＶを意味する。ＤＰＰ−ＩＶはプロリン／アラニン後切断アミノジペプチダーゼのグループに属するセリンプロテアーゼであり、プロリンまたはアラニンを２位に有するタンパク質から２個のＮ−末端アミノ酸を特異的に除去する。基質にインシュリン分泌促進ホルモン類、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）が含まれているため、ＤＰＰ−ＩＶをグルコース代謝の制御に使用することができる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは無傷の形態でのみ活性であり、それらの２個のＮ−末端アミノ酸を除去するとそれらが不活性化される。

ＤＰＰ−ＩＶの合成阻害剤のインビボ投与によってＧＬＰ−１およびＧＩＰのＮ−末端分解が阻止され、これらのホルモンの血漿濃度が上昇し、インシュリン分泌が上昇し、したがってグルコース耐性が改善される。

「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」なる用語は、ＤＰＰ−ＩＶおよび機能的に関連している酵素の酵素活性の阻害、例えば１〜１００％または２０〜８０％阻害を示し、そしてこれらに限定されないが、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、神経ペプチドＹ、および典型的にはアミノ末端位から２番目にアラニンまたはプロリンを含む分子の作用をとりわけ保存する分子を意味する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤での処置によってペプチド基質の作用期間が延長され、それらの無傷の未分解形態のレベルが増加し、本発明に関連する生物学的活性のスペクトルがもたらされる。

そのような目的のため、化学化合物を、精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する能力について試験する。簡潔に述べると、ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの活性を合成基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ）を切断する能力によってインビトロで測定する。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡのＤＰＰ−ＩＶによる切断によって、生成物ｐ−ニトロアニリド（ｐＮＡ）が遊離し、その出現速度が酵素活性と直接比例する。特定の酵素阻害剤による酵素活性の阻害によってｐＮＡの生産は遅延する。阻害剤と酵素の強い相互作用はｐＮＡの生産速度をより遅延させる。したがって、ｐＮＡの蓄積速度の阻害の程度が酵素阻害の強さの直接の指標である。ｐＮＡの蓄積は分光光度計によって測定する。各化合物の阻害定数Ｋｉを、固定量の酵素を複数の異なる濃度の阻害剤と基質とインキュベートすることによって決定する。

本発明において、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」はまた、活性な代謝産物およびそのプロドラッグ、例えば活性な代謝産物およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のプロドラッグを含むことを意図する。活性な「代謝産物」はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を代謝したときに生産されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性誘導体である。「プロドラッグ」は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と同じ代謝産物に代謝される化合物である。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は当業者に既知である。例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は各々の場合において一般的かつ具体的に、例えばＷＯ ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６ ４８６ Ａ１、ＷＯ ００／３４２４１、ＷＯ ９５／１５３０９、ＷＯ ０１／７２２９０、ＷＯ０１／５２８２５、ＷＯ ９３１０１２７、ＷＯ ９９２５７１９、ＷＯ ９９３８５０１、ＷＯ ９９４６２７２、ＷＯ ９９６７２７８およびＷＯ ９９６７２７９に記載されている。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は下記特許出願に記載されている；ＷＯ ０２０５３５４８、とりわけ化合物１００１〜１２９３および実施例１〜１２４、ＷＯ ０２０６７９１８、とりわけ化合物１０００〜１２７８および２００１〜２１５９、ＷＯ ０２０６６６２７、とりわけ実施例、ＷＯ ０２／０６８４２０、とりわけ実施例Ｉ〜ＬＸＩＩＩに具体的に列記されている全ての化合物および対応するアナログ、さらに好ましい化合物はＩＣ５０を記載している表中の２（２８）、２（８８）、２（１１９）、２（１３６）、ＷＯ ０２０８３１２８、とりわけ実施例１〜１３、ＵＳ ２００３０９６８４６、とりわけ具体的に記載されている化合物、ＷＯ ２００４／０３７１８１、とりわけ実施例１〜３３、ＷＯ ０１６８６０３、とりわけ実施例１〜１０９の化合物、ＥＰ１２５８４８０、とりわけ実施例１〜６０の化合物、ＷＯ ０１８１３３７、とりわけ実施例１〜１１８、ＷＯ ０２０８３１０９、とりわけ実施例１Ａ〜１Ｄ、ＷＯ ０３０００３２５０、とりわけ実施例１〜１６６、最も好ましくは１〜８の化合物、ＷＯ ０３０３５０６７、とりわけ実施例に記載の化合物、ＷＯ ０３／０３５０５７、とりわけ実施例に記載の化合物、ＵＳ２００３２１６４５０、とりわけ実施例１〜４５０、ＷＯ ９９／４６２７２、とりわけ請求項１２、１４、１５および１７の化合物、ＷＯ ０１９７８０８、とりわけ請求項２の化合物、ＷＯ ０３００２５５３、とりわけ実施例１〜３３の化合物、ＷＯ ０１／３４５９４、とりわけ実施例１〜４に記載の化合物、ＷＯ ０２０５１８３６、とりわけ実施例１〜７１２、ＥＰ１２４５５６８、とりわけ実施例１〜７、ＥＰ１２５８４７６、とりわけ実施例１〜３２、ＵＳ ２００３０８７９５０、とりわけ実施例、ＷＯ ０２／０７６４５０、とりわけ実施例１〜１２８、ＷＯ ０３０００１８０、とりわけ実施例１〜１６２、ＷＯ ０３０００１８１、とりわけ実施例１〜６６、ＷＯ ０３００４４９８、とりわけ実施例１〜３３、ＷＯ ０３０２９４２、とりわけ実施例１〜６８、ＵＳ ６４８２８４４、とりわけ実施例、ＷＯ ０１５５１０５、とりわけ実施例１および２に記載の化合物、ＷＯ ０２０２５６０、とりわけ実施例１〜１６６、ＷＯ ０３００４４９６、とりわけ実施例１〜１０３、ＷＯ ０３／０２４９６５、とりわけ実施例１〜５４、ＷＯ ０３０３７２７、とりわけ実施例１〜２０９、ＷＯ ０３６８７５７、とりわけ実施例１〜８８、ＷＯ ０３０７４５００、とりわけ実施例１〜７２、実施例４．１〜４．２３、実施例５．１〜５．１０、実施例６．１〜６．３０、実施例７．１〜７．２３、実施例８．１〜８．１０、実施例９．１〜９．３０、ＷＯ ０２０３８５４１、とりわけ実施例１〜５３、ＷＯ ０２０６２７６４、とりわけ実施例１〜２９３、好ましくは実施例９５の化合物（２−｛｛３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１，２ ジヒドロ−６−イソキノリニル｝オキシ｝アセトアミドヒドロクロライド）、ＷＯ ０２３０８０９０、とりわけ実施例１−１〜１−１０９、実施例２−１〜２−９、実施例３、実施例４−１〜４−１９、実施例５−１〜５−３９、実施例６−１〜６−４、実施例７−１〜７−１０、実施例８−１〜８−８、９０頁の実施例７−１〜７−７、９１〜９５頁の実施例８−１〜８−５９、実施例９−１〜９−３３、実施例１０−１〜１０−２０、ＵＳ ２００３２２５１０２、とりわけ化合物１〜１１５、実施例１〜１２１の化合物、好ましくは化合物ａ）〜ｚ）、ａａ）〜ａｚ）、ｂａ）〜ｂｚ）、ｃａ）〜ｃｚ）およびｄａ）〜ｄｋ）、ＷＯ ０２１４２７１、とりわけ実施例１〜３２０、ならびにＵＳ ２００３０９６８５７およびＷＯ ２００４／０５２８５０、とりわけ実施例１〜４２のように具体的に記載された化合物および請求項１の化合物、ＤＥ １０２ ５６ ２６４ Ａ１、とりわけ実施例１〜１８１のような記載された化合物および請求項５の化合物、ＷＯ ０４／０７６４３３、とりわけ表Ａに記載のような具体的に記載された化合物、好ましくは表Ｂに記載の化合物、好ましくは化合物Ｉ〜ＸＸＸＸＶＩＩ、または請求項６〜４９の化合物、ＷＯ ０４／０７１４５４、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜５３または表Ｉａ〜Ｉｆの化合物、または請求項２〜５５の化合物、ＷＯ ０２／０６８４２０、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物Ｉ〜ＬＸＩＩＩまたは実施例Ｉおよびアナログ１〜１４０または実施例２およびアナログ１〜１７４または実施例３およびアナログ１、または実施例４〜５、または実施例６およびアナログ１〜５、または実施例７およびアナログ１〜３、または実施例８およびアナログ１、または実施例９、または実施例１０およびアナログ１〜５３１、より好ましくは請求項１３の化合物、ＷＯ ０３／０００２５０、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜１６６、好ましくは実施例１〜９の化合物、ＷＯ ０３／０２４９４２、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜５９、表１の化合物（１〜６８）、請求項６、７、８、９の化合物、ＷＯ ０３０２４９６５０２４９４２、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜５４、ＷＯ ０３００２５９３、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば表１または請求項２〜１５の化合物、ＷＯ０３０３７３２７、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば実施例１〜２０９の化合物、ＷＯ ０３／０００２５０、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜１６６、好ましくは実施例１〜９の化合物、ＷＯ ０３／０２４９４２、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜５９、表１の化合物（１〜６８）、請求項６、７、８、９の化合物、ＷＯ ０３０２４９６５０２４９４２、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜５４、ＷＯ ０３００２５９３、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば表１または請求項２〜１５のもの、ＷＯ０３０３７３２７、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば実施例１〜２０９のもの、ＷＯ０２３８５４１、ＷＯ０２３０８９０、ＷＯ ０３／０００２５０、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜１６６、好ましくは実施例１〜９の化合物、ＷＯ ０３／０２４９４２、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜５９、表１の化合物（１〜６８）、請求項６、７、８、９の化合物、ＷＯ ０３０２４９６５、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜５４、ＷＯ ０３００２５９３、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば表１または請求項２〜１５の化合物、ＷＯ０３０３７３２７、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば実施例１〜２０９の化合物、ＷＯ０２３８５４１、とりわけ具体的に記載された化合物、例えば実施例１〜５３の化合物、ＷＯ ０３／００２５３１、とりわけ具体的に記載された化合物、好ましくは９〜１３ページに列記された化合物、最も好ましくは実施例１〜４６の化合物、さらに好ましくは実施例９の化合物、Ｕ．Ｓ．特許第６，３９５，７６７号、好ましくは実施例１〜１０９の化合物、最も好ましくは実施例６０の化合物、Ｕ．Ｓ．出願第０９／７８８，１７３号（２００１年２月１６日出願、代理人ファイル番号ＬＡ５０）、とりわけ実施例、ＷＯ９９／３８５０１、とりわけ実施例、ＷＯ９９／４６２７２、とりわけ実施例、およびＤＥ１９６１６ ４８６ Ａ１、とりわけｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、およびイソロイシル−チアゾリジドフマル酸塩およびイソロイシル−ピロリジドフマル酸塩。

さらに好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤には、米国特許番号第６１２４３０５号および第６１０７３１７号、国際公開第ＷＯ ９５１５３ ０９号および第ＷＯ ９８１８７６３号に記載の具体的な実施例が含まれる。

具体的な請求項の化合物および実施例の最終生成物のそれぞれについて、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題を、これらの公報を参照することによって本願明細書の一部とする。

公開特許出願ＷＯ ９８１９９９８には、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、とりわけ１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル］アミノ］−エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）が記載されている。

公開特許出願ＷＯ ００３４２４１および公開特許ＵＳ ６１１０９４９には、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＷ（置換グリシル）−４−シアノピロリジンがそれぞれ記載されている。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はとりわけ、請求項１〜４に記載のものである。とりわけこれらの出願には、化合物１−［［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチンとも知られている）が記載されている。

公開特許出願ＷＯ ９５１５３０９には、アミノ酸２−シアノピロリジンアミドがＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として記載されている。公開特許出願ＷＯ ９５２９６９１には、アルファ−アミノアルキルホスホン酸ジエステルのペプチジル誘導体、とりわけプロリンまたは関連構造を有するものが記載されている。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、とりわけ表１〜８に記載のものである。

ＷＯ ０１／７２２９０では、興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はとりわけ実施例１および請求項１、４および６に記載のものである。

ＷＯ０１／５２８２５にはとりわけ、（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジンまたは（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンが記載されている。

公開特許出願ＷＯ ９３１０１２７には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステルが記載されている。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はとりわけ、実施例１〜１９に記載のものである。

公開特許出願ＷＯ ９９２５７１９にはストレプトマイセス属微生物を培養して製造するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、スルホスチンが記載されている。

公開特許出願ＷＯ ９９３８５０１にはＮ−置換４〜８員ヘテロ環式環が記載されている。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はとりわけ、請求項１５〜２０に記載のものである。

公開特許出願ＷＯ ９９４６２７２には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としてリン酸化合物が記載されている。興味のあるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、とりわけ請求項１〜２３に記載のものである。

公開特許出願ＷＯ ９９６７２７８およびＷＯ ９９６７２７９には、ＤＰＰ−ＩＶプロドラッグおよびＡ−Ｂ−Ｃ（ＣはＤＰＰ−ＩＶの安定または不安定阻害剤である）形の阻害剤が記載されている。

他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、特許出願ＷＯ ０３／０５７２００の１４〜２７ページに記載の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ページ２８および２９に具体的に記載された化合物である。

上記特許文献に記載の物質は、本発明の実施に使用するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として潜在的に有用であると考えられる（これらを出典明示により本明細書の一部とする）。

さらに好ましい態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたはその薬学的に許容される塩である。アロイルは、例えばナフチルカルボニル；あるいは非置換であるか、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンもしくは好ましくはニトロで１または２置換されたベンゾイルである。ペプチジル基は、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンまたはプロリンを含んでおり、ヒドロキシルアミン窒素原子と直接結合している１個は好ましくはプロリンである。

好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは式ＶＩＩ

〔式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε_１は天然アミノ酸の側鎖を意味し；そして
Ｒε_２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロを意味する〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の極めて好ましい態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは式ＶＩＩａ

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

例えば式ＶＩＩまたはＶＩＩａのＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミン、およびそれらの製造法は、H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2の１２９〜１４２ページ、とりわけ１３０〜１３２ページに記載されている。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＮ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ（置換グリシル）−４−シアノピロリジン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンおよびそれらの医薬的塩である。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Mona Patel and col. (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)の第５段落に記載のもの、とりわけＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８および他のもの、とりわけ記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。

他の好ましい阻害剤は、ＷＯ ２００１０６８６０３または米国特許第６，３９５，７６７号（実施例６０の化合物）に記載の化合物ＢＭＳ−４７７１１８であり、これは（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デシ−１−イル）−１−オキソエチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、ベンゾエート（１：１）として知られており、特許出願ＷＯ ２００４／０５２８５０の２ページの式Ｍに示されており、そして対応する遊離塩基（ｌＳ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デシ−１−イル）−１−オキソエチル］−２−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（Ｍ’）およびその１水和物（Ｍ’’）は特許出願ＷＯ ２００４／０５２８５０の３ページの式Ｍに示されている。化合物ＢＭＳ−４７７１１８はサキサグリプチンとも知られている。

他の好ましい阻害剤は、ＷＯ ０３／００２５３１（実施例９）に記載の化合物ＧＳＫ２３Ａであり、これは（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−３−メチルブタノイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロライドとも知られている。

ＦＥ−９９９０１１は特許出願ＷＯ ９５／１５３０９、１４ページに化合物１８として記載されている。

３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル］チアゾリジンとしても知られるＰ３２／９８またはＰ３２９８（ＣＡＳ番号：２５１５７２−８６−８）を、下記のような３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル］チアゾリジンおよび（２Ｅ）−２−ブテネジオエート（２：１）混合物

として使用することができ、そしてＷＯ ９９／６１４３１およびDiabetes 1998, 47, 1253-1258にProbiodrugの名で、そして同じ会社によって化合物Ｐ９３／０１と記載されている。

他の極めて好ましい本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、国際特許出願ＷＯ ０２／０７６４５０（とりわけ実施例１〜１２８）およびWallace T. Ashton (Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863)に、とりわけ化合物１ならびに表１および２に列記されている化合物として記載されている。式

の化合物２１ｅ（表１）が好ましい。

他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願ＷＯ ２００４／０３７１６９に記載されており、とりわけ実施例１〜４８、およびＷＯ ０２／０６２７６４、とりわけ実施例１〜２９３に記載のものが好ましい。とりわけＷＯ２００４／０２４１８４の７ページ、とりわけ参考例１〜４に記載の化合物３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドが好ましい。

他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願ＷＯ ０３／００４４９８、とりわけ実施例１〜３３および最も好ましくは実施例７に記載の式

の化合物（ＭＫ−０４３１またはシタグリプチンとも知られる）である。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願ＷＯ ２００４／０３７１８１、とりわけ実施例１〜３３に記載されており、最も好ましくは請求項３〜５に記載の化合物である。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＮ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ（置換グリシル）−４−シアノピロリジン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン、ＭＫ−４３１およびその医薬的塩である。

最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、［Ｓ］−１−［２−（５−シアノ−２−ピリジニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリルモノヒドロクロライド、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよびＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（上記Probiodrugの化合物番号：Ｐ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドおよび所望によりその医薬的塩から選択される。

とりわけ、式

の１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロライド（ＤＰＰ７２８）（［Ｓ］−１−［２−（５−シアノ−２−ピリジニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリルモノヒドロクロライドとも呼ばれる）、とりわけそのジヒドロクロライドおよびモノヒドロクロライド、および式

の１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−、（Ｓ）（（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチンとも呼ばれる）、およびＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（上記Probiodrugの化合物番号：Ｐ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、サキサグリプチン、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、および所望によりその医薬的塩が好ましい。

ＤＰＰ７２８およびビルダグリプチンはとりわけ、ＷＯ ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ ００／３４２４１の実施例１にそれぞれ具体的に記載されている。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤Ｐ３２／９８（上記参照）は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７はＷＯ ９８／１９９９８の２０ページ、ＷＯ ００／３４２４１または国際特許出願ＥＰ２００５／０００４００（出願番号）に記載の通りに製剤することができる。

経口的に活性なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がとりわけ好ましい。

上記特許文献および科学文献に記載の全ての物質は、本発明の実施に使用するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として潜在的に有用であると考えられる（それらを出典明示により本明細書の一部とする）。

具体的な請求項の化合物および実施例の最終生成物のそれぞれについて、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題を、これらの文献を参照することによって本願明細書の一部とする。

免疫抑制剤なる用語には、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６またはＩＳＡＴＸ２４７；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス（biolimus）７またはバイオリムス９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１等；コルチコステロイド類；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはそのアナログ；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩もしくはエステル、例えばミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えばロイコサイト受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４が含まれる。

カルシニューリン阻害剤には、例えばシクロスポリン類およびＦＫ５０６が含まれる。

本発明に使用されるシクロスポリンは、例えば免疫抑制剤として医薬有用性を有する既知および文献に記載されているあらゆるもの、とりわけシクロスポリンＡ（サイクロスポリンとしても知られている）、シクロスポリンＧ、［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｄ）Ｓｅｒ］^８シクロスポリン、および［３’−デヒドロキシ−３’ケト−ＭｅＢｍｔ］^１−［Ｖａｌ］^２シクロスポリンである。シクロスポリンＡが好ましい。

“シクロスポリンＡ”は、例えばＵＳ５３４２６２５、ＵＳ５７４１５１２、ＵＳ５８６６１５９、ＵＳ５９１６５８９、ＵＳ５９６２０１４、ＵＳ５９６２０１７、ＵＳ６０２４９７８、ＵＳ６００７８４０に記載のミクロエマルジョン濃縮物の形態で、あるいは例えばＥＰ６４９６５１に記載のソフトゲルカプセル剤の形態で、あるいは例えばＵＳ５３８９３８２に記載のヒドロゾルの形態で使用することができる（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）。好ましくはＣｙｓ ＡをＮｅｏｒａｌまたはＳａｎｄｉｍｍｕｎ Ｎｅｏｒａｌの商標として商業的に入手可能な形態で投与（または使用）する。

タクロリムスとしても知られているＦＫ−５０６は、Streptomyces tsukubaensisの発行培養物から製造されるマクロライドラクトンであり、例えばJournal of Antibiotics 1987, 40: p. 1249-1255およびJournal of Antibiotics 1987, 40: p. 1256-1265に記載されている。

ｍＴＯＲ阻害剤は細胞内ｍＴＯＲを標的とする化合物である（「哺乳類のラパマイシン標的」）。ｍＴＯＲはキナーゼに関連するホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）のファミリーメンバーである。ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体は細胞内受容体ＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合タンパク質１２）との複合体を介してｍＴＯＲ経路を阻害する。

ラパマイシンはStreptomyces hygroscopicusによって製造される既知のマクロライド抗生物質である。ラパマイシン誘導体はｍＴＯＲ阻害特性を有する置換ラパマイシン、例えば４０位および／または１６位および／または３２位で置換されたラパマイシン例えば式Ｉ

〔式中、
Ｒ_１はＣＨ_３またはＣ_３−６アルキニルであり、
Ｒ_２はＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘは＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）であるが、
Ｘが＝ＯでありそしてＲ_１がＣＨ_３であるとき、Ｒ_２はＨ以外である〕
の化合物またはＲ_２が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであるときそのプロドラッグ、例えば生理的に加水分解可能なそのエーテルを意味する。

代表的な式Ｉのラパマイシン誘導体は例えば、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９とも呼ばれる）、または４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）である。好ましい化合物は例えば、ＷＯ ９４／０９０１０の実施例８に記載の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（エベロリムス）（以後化合物Ａと称する）、あるいはＷＯ ９６／４１８０７に記載の３２−デオキソラパマイシンまたは１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンである。

ラパマイシン誘導体には、例えばＷＯ ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載のような所謂ラパログ類、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１が含まれ得る。

さらなるラパマイシン誘導体の例は、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９の名前で開示されているものである。

免疫調節化合物なる用語には、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部を、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合した少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を有する組換え結合分子またはその変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ”が含まれる。

好ましくは免疫調節剤はＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤である。

Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤は、１種以上のスフィンゴシン−１ホスフェート受容体、例えばＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ８でのアゴニストを示す化合物である。Ｓ１Ｐ受容体と結合するアゴニストは、例えば細胞内ヘテロ３量体Ｇタンパク質をＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰに分解する、および／またはアゴニスト占有受容体のリン酸化および下流シグナル経路／キナーゼの活性化を増加させる。

個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対するＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤の結合親和性を、下記アッセイで測定することができる：
化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤活性をヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ_１、Ｓ１Ｐ_３、Ｓ１Ｐ_２、Ｓ１Ｐ_４およびＳ１Ｐ_５で試験する。機能的受容体の活性化を、適当なヒトＳ１Ｐ受容体を安定的に発現する組換えＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から製造した膜タンパク質に結合する化合物誘導ＧＴＰ［γ−^３５Ｓ］を定量することによって評価する。使用するアッセイ技術はＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）である。簡単に述べると、化合物溶解ＤＭＳＯを連続希釈し、Ｓ１Ｐ受容体発現膜タンパク質（１０〜２０μｇ／ウェル）を不動化したＳＰＡビーズ（Amersham-Pharmacia）に５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０μＭ ＧＤＰ、０．１％無脂肪ＢＳＡおよび０．２ｎＭ ＧＴＰ［γ−^３５Ｓ］（１２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で加える。９６ウェルマイクロタイタープレート中室温で１２０分間インキュベーションした後、結合していないＧＴＰ［γ−^３５Ｓ］を遠心分離操作によって分離する。膜結合ＧＴＰ［γ−^３５Ｓ］によって引き起こされるＳＰＡビーズの蛍光をトップカウントプレートリーダー（Packard）で定量する。ＥＣ_５０を標準的なカーブフィッティングソフトウェアを使用して計算する。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは好ましくは＜５０ｎＭのＳ１Ｐ受容体結合親和性を有する。

好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤は例えば、Ｓ１Ｐ結合特性に加えてリンパ球ホーミング促進特性を有する化合物、例えば全身性免疫抑制を引き起こすことなく循環系から二次的リンパ管組織にリンパ球が好ましくは可逆的に再分散することによってもたらされるリンパ球減少を引き起こす化合物である。未感作細胞を分離する；ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞ならびに血液由来のＢ細胞を刺激してリンパ節（ＬＮ）およびパイアー斑（ＰＰ）に移動させる。

リンパ球ホーミング特性を下記血中リンパ球減少アッセイで測定することができる：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストもしくは調節剤またはビークルをラットに胃管法によって経口的に投与する。血液モニタリングのため尾血液を−１日目に得て、個々の値のベースラインとし、そして適用後２、６、２４、４８および７２時間に得る。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤は末梢血リンパ球を、例えば＜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与すると例えば５０％減少させる。

適当なＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤の例は、例えば下記のものである：
−ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｉ

〔式中、
Ｒ_１は直鎖または分枝鎖状（Ｃ_{１２−２２}）鎖であり
−当該鎖中に２重結合、３重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_６（式中、Ｒ_６はＨ、Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、および／または
−置換基としてＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルケニルオキシ、Ｃ_２−４アルキニルオキシ、アリールＣ_１−４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_１−４アルコキシ）−カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよく；あるいは
Ｒ_１は
−フェニルアルキル（当該アルキルは直鎖または分枝鎖状（Ｃ_６−２０）炭素鎖である）；または
−フェニルアルキル（当該アルキルは直鎖または分枝鎖状（Ｃ_１−３０）炭素鎖であり、前記フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンで置換された直鎖または分枝鎖状（Ｃ_６−２０）炭素鎖、
−所望によりハロゲンで置換された直鎖または分枝鎖状（Ｃ_６−２０）アルコキシ鎖、
−直鎖または分枝鎖状（Ｃ_６−２０）アルケニルオキシ、
−フェニル−Ｃ_１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−１４アルコキシ−Ｃ_１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ_１−４アルコキシもしくはフェノキシ−Ｃ_１−４アルキル、
−Ｃ_６−２０アルキルで置換されたシクロアルキルアルキル、
−Ｃ_６−２０アルキルで置換されたヘテロアリールアルキル、
−ヘテロ環式Ｃ_６−２０アルキルまたは
−Ｃ_２−２０アルキルで置換されたヘテロ環式アルキルによって置換されており、そして式中、前記アルキル基は
−炭素鎖中に、２重結合、３重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ_６（式中、Ｒ_６は上記定義のとおりである）から選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、そして
−置換基としてＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルケニルオキシ、Ｃ_２−４アルキニルオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ_１−４アルキル−アミノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよく、そして
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；

−ＥＰ １００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式ＩＩ

〔式中、ｍは１〜９であり、Ｒ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４およびＲ’_５は各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
−ＥＰ０７７８２６３ Ａ１に記載の化合物、例えば式ＩＩＩ

〔式中、
ＷはＨ；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルもしくはＣ_２−６アルキニル；非置換であるかもしくはＯＨで置換されたフェニル；Ｒ’’_４Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ；またはハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ＸはＨ、または例えばＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニル、ならびにＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換される、ｐ個の炭素原子を有する置換もしくは非置換直鎖アルキルまたは（ｐ−１）個の炭素原子を有する置換もしくは非置換直鎖アルコキシ；ＹはＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ_２は単結合またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑは各々独立して１〜２０の整数であるが６≦ｐ＋ｑ≦２３であり、ｍ’は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ’’_１、Ｒ’’_２、Ｒ’’_３およびＲ’’_４は各々独立してＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物，

−ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式ＩＶａまたはＩＶｂ

〔式中、
Ｘ_ａはＯ、Ｓ、ＮＲ_１ｓまたは−（ＣＨ_２）_ｎａ−基（式中、当該基は非置換であるかまたは１〜４個のハロゲンで置換されており；ｎ_ａは１または２であり、Ｒ_１ｓはＨまたは（Ｃ_１−４）アルキルであり、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている）であり；
Ｒ_１ａはＨ、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ_１−４）アルキル（式中、アルキルは非置換であるかまたは１〜３個のハロゲンで置換されている）であり；
Ｒ_１ｂはＨ、ＯＨまたは（Ｃ_１−４）アルキル（式中、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている）であり；
Ｒ_２ａは各々独立してＨまたは（Ｃ_１−４）アルキル（式中、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている）から選択され；
Ｒ_３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ（Ｃ_１−４）アルキル（式中、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている）であり；そして
Ｒ_３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ_１−４）アルキル（式中、アルキルは非置換であるかまたはヒドロキシで置換されている）、またはＯ（Ｃ_１−４）アルキル（式中、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている）であり；
Ｙ_ａは−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そしてＲ_４ａは（Ｃ_４−１４）アルキルまたは（Ｃ_４−１４）アルケニルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；

−ＷＯ ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば式Ｖ

〔式中、
ｍ_ｃは１、２または３であり；
Ｘ_ｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ_１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ_３−１０シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンによって置換されたＣ_１−６アルキル； Ｃ_２−６アルケニル；Ｃ_２−６アルキニル；または所望によりＯＨによって置換されたフェニルであり；
Ｒ_２ｃは

（式中、Ｒ_５ｃはＨ、または所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４アルキルであり、そしてＲ_６ｃはＨ、または所望によりハロゲンで置換されたＣ_１−４アルキルである）であり；
Ｒ_３ｃおよびＲ_４ｃは各々独立して、Ｈ、所望によりハロゲンで置換されたＣ_１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒ_ｃは所望により鎖中に酸素原子を有していてもよく、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシによって置換されていてもよいＣ_{１３−２０}アルキル；または式（ａ）

（式中、
Ｒ_７ｃはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり、そしてＲ_８ｃは置換Ｃ_１−２０アルカノイル、フェニルＣ_１−１４アルキル（式中、Ｃ_１−１４アルキルは所望によりハロゲンまたはＯＨで置換されている）、シクロアルキルＣ_１−１４アルコキシもしくはフェニルＣ_１−１４アルコキシ（式中、シクロアルキルもしくはフェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシで置換されている）、フェニルＣ_１−１４アルコキシ−Ｃ_１−１４アルキル、フェノキシＣ_１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ_１−１４アルキルである）
の基であり、
Ｒ_ｃはまた、式（ａ）〔式中、Ｒ_１ｃがＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであるときＲ_８ｃはＣ_１−１４アルコキシである〕の基である〕
の化合物または式ＶＩ

〔式中、
ｎ_ｘは２、３または４であり
Ｒ_１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンによって置換されたＣ_１−６アルキル；Ｃ_２−６アルケニル；Ｃ_２−６アルキニル；または所望によりＯＨによって置換されたフェニルであり；
Ｒ_２ｘはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘは各々独立して、Ｈ、ハロゲンによって置換されたＣ_１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ_５ｘはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり、そして
Ｒ_６ｘはシクロアルキルによって置換されたＣ_１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ_１−１４アルコキシ（式中、シクロアルキル環が所望によってハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシによって置換されている）；フェニルＣ_１−１４アルコキシ（式中、フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシによって置換されている）であり、
Ｒ_６ｘはまた、Ｒ_１ｘがＯＨによって置換されたＣ_２−４アルキルであるときＣ_４−１４アルコキシであり、あるいはＲ_１ｘがＣ_１−４アルキルであるときペンチルオキシまたはヘキシルオキシであるが、
Ｒ_５ｘがＨであるかまたはＲ_１ｘがメチルであるとき、Ｒ_６ｘはフェニル−ブチレンオキシではない〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは水和物；

−ＷＯ０２／０６２６８ＡＩに記載の化合物、例えば式ＶＩＩ

〔式中、
Ｒ_１ｄおよびＲ_２ｄは各々独立して、Ｈまたはアミノ保護基であり；
Ｒ_３ｄは水素、ヒドロキシ保護基または式

の基であり、
Ｒ_４ｄはＣ_１−４アルキルであり；
ｎ_ｄは１〜６の整数であり；
Ｘ_ｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ_２−（式中、Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ、ＳまたはＮである）の基、アリール、または下記定義のグループａから選択される３個までの置換基によって置換されているアリールであり；
Ｙ_ｄは単結合、Ｃ_１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されているＣ_１−１０アルキレン、炭素鎖の中または末端にＯもしくはＳを有するＣ_１−１０アルキレン、または炭素鎖の中または末端にＯもしくはＳを有し、かつグループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されているＣ_１−１０アルキレンであり；
Ｒ_５ｄは水素、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されているＣ_３−６シクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までから選択される３個までの置換基によって置換されているヘテロ環式基であり；
Ｒ_６ｄおよびＲ_７ｄは各々独立して、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ_８ｄおよびＲ_９ｄは各々独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンによって置換されているＣ_１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジＣ_１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞は各々所望によりグループａから選択される３個までの置換基によって置換されているＣ_３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基であるが；
Ｒ_５ｄが水素であるとき、Ｙ_ｄは単結合または線形Ｃ_１−１０アルキレンである〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；

−ＪＰ−１４３１６９８５（ＪＰ２００２３１６９８５）に記載の化合物、例えば式ＶＩＩＩ

〔式中、Ｒ_１ｅ，Ｒ_２ｅ，Ｒ_３ｅ，Ｒ_４ｅ，Ｒ_５ｅ，Ｒ_６ｅ，Ｒ_７ｅ、ｎ_ｅ、Ｘ_ｅおよびＹ_ｅはＪＰ−１４３１６９８５に記載の通りである〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；
−ＷＯ ０３／２９１８４およびＷＯ ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式ＩＸ

〔式中、
Ｘ_ｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり、
Ｒ_１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミル(cinnamyl)オキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ_１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ_１−４アルコキシ（各フェニル基は所望によってハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシで置換されている）であり；
Ｒ_２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ_１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４ｆおよびＲ_５ｆは各々独立して、Ｈまたは式

（式中、Ｒ_８ｆおよびＲ_９ｆは各々独立して、Ｈまたは所望によってハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキルである）
の基であり；そして
ｎ_ｆは１〜４の整数である〕
の化合物、例えば２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオール、またはその薬理学的塩もしくは水和物；

−ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｘ

〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；
ｍ_ｇおよびｎ_ｇは各々独立して０または１であり；
ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ_、ＳＯ_３Ｈ_、ＰＯ（Ｃ_１−３アルキル）ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；
Ｒ_１ｇおよびＲ_２ｇは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によってハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_３ｇはＨ、または所望によってハロゲンもしくはＯＨで置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４ｇは各々独立して、ハロゲン、または所望によってハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキルもしくはＣ_１−３アルコキシであり；そして
Ｒ_ｇおよびＭは各々独立して、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１にＢおよびＣと各々示されている意味の１つを有する〕
の化合物；

−ＷＯ ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式ＸＩ

〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；
ｎは２、３または４であり；
ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ_２、−ＳＯ_３ＨまたはＰＯ（Ｒ_５ｈ）ＯＨ（式中、Ｒ_５ｈはＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ_１−３アルコキシおよび−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルから選択され、前記フェニルまたはフェニル基は所望により置換されている）であり；
Ｒ_１ｈおよびＲ_２ｈは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によってハロゲンで置換されているＣ_１−６アルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ_３ｈはＨ、または所望によってハロゲンおよび／またはＯＨで置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４ｈは各々独立して、ハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_０、１または_２Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ（式中、アルキル基は所望によって１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；そして
Ｒ_ｈおよびＭは各々独立してＷＯ０３／０６２２４８Ａ２にＢおよびＣと各々示されている意味の１つを有する〕
の化合物。

本発明のさらなる態様において、本発明の組合せ剤に使用するためのＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤はまた、選択的Ｓ１Ｐ１受容体、例えばＳ１Ｐ３受容体よりもＳ１Ｐ１受容体に、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価したＳ１Ｐ１受容体のＥＣ_５０のＳ１Ｐ３受容体のＥＣ_５０に対する比測定したとき少なくとも２０倍、例えば１００、５００、１０００または２０００倍選択性を有する化合物であり得る。かかる化合物は、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価すると１００ｎＭ以下のＳ１Ｐ１受容体結合ＥＣ_５０を有する。代表的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストまたは調節剤は、例えばＷＯ ０３／０６１５６７（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）に記載の化合物、例えば式

の化合物である。

式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物が分子中に１個以上の不斉中心を有するとき、本発明は様々な光学異性体、ならびにラセマート、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を包含するものとして理解される。式ＩＩＩまたはＩＶｂの化合物は、アミノ基を有する炭素原子が不斉であるとき、好ましくは当該炭素原子でＲ立体配置を有する。

式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物は遊離形または塩形で存在していてもよい。式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩の例には、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または適当であるとき、金属との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム塩、アミンとの塩、例えばトリエチルアミン塩、ならびに２塩基アミノ酸との塩、例えばリシン塩が含まれる。本発明の組合せ剤の化合物および塩には、水和物および溶媒和物形態が含まれる。

上記アシルはＲ_ｙ−ＣＯ−（式中、Ｒ_ｙはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキルである）基であり得る。他に指示がない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分枝鎖状であってもよい。

アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。

式Ｉの化合物においてＲ_１の炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。炭素鎖が所望によって置換されているフェニレンで中断されているとき、炭素鎖は好ましくは置換されていない。フェニレン基が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ_１が所望によってニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されているＣ_{１３−２０}アルキルであるもの、およびより好ましくは、Ｒ_１が所望によってハロゲンで置換されたＣ_６−１４−アルキル鎖によって置換されているフェニルアルキルであり、そしてアルキル基が所望によってヒドロキシで置換されているＣ_１−６アルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ_１はフェニルで直鎖もしくは分枝鎖状、好ましくは直鎖状Ｃ_６−１４アルキル鎖で置換されているフェニル−Ｃ_１−６アルキルである。Ｃ_６−１４アルキル鎖はオルト、メタまたはパラ、好ましくはパラであり得る。

好ましくはＲ_２〜Ｒ_５は各々Ｈである。

上記式ＶＩＩにおいて、“ヘテロ環式基”は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環式基を意味する。かかるヘテロ環式基の例には、上記ヘテロアリール基、およびヘテロ環式化合物に対応する部分的または完全水素化ヘテロアリール基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルが含まれる。好ましいヘテロ環式基は、５または６員ヘテロアリール基であり、最も好ましいヘテロ環式基は、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。

好ましい式Ｉの化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオールである。とりわけ好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体アゴニストはＦＴＹ７２０、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（以後、化合物Ａと称する）：

である。

好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ’_２〜Ｒ’_５が各々Ｈであり、そしてｍが４であるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩形の２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（以後、化合物Ｂと称する）である。

好ましい式ＩＩＩの化合物は、ＷがＣＨ_３であり、Ｒ’’_１〜Ｒ’’_３が各々Ｈであり、Ｚ_２がエチレンであり、ＸがヘプチルオキシでありそしてＹがＨであるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩形の２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノールである。Ｒエナンチオマーがとりわけ好ましい。

好ましい式ＩＶａの化合物はＦＴＹ７２０リン酸塩（Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ａがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨである）である。好ましい式ＩＶｂの化合物は化合物Ｃリン酸塩（Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ｂがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨであり、Ｙ_ａがＯでありそしてＲ_４ａがヘプチルである）である。好ましい式Ｖの化合物は化合物Ｂリン酸塩である。

好ましい式Ｖの化合物はリン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステルである。

好ましい式ＶＩＩＩの化合物は、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールである。

組み合わせる化合物は薬学的に許容される塩として存在していてもよい。これらの化合物が例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩はまた、所望によりさらなる塩基性中心を有するように形成することもできる。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物はまた、塩基との塩を形成することができる。

本発明の組合せ剤の投与によって得られる薬理活性を、例えば関連技術分野で知られている対応する薬理モデルを使用することによって示すことができる。当業者は対応する動物モデルを選択して本明細書に記載の治療適用および有利な効果を証明することが十分可能である。

投与される免疫抑制剤または免疫調節剤の用量はまた、一般的に処置を受ける対象の健康、所望の処置の程度、存在するならば現在の治療の性質および種類、ならびに処置の頻度および所望の効果の性質に依存する。一般的に、薬剤の用量は一般に１日あたり約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ対象の体重、好ましくは１日あたり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ対象の体重を、１回または分割用量で投与する。しかし、患者の年齢、体重および種、意図する投与経路、ならびに処置する疾患または状態の重症度の進行および程度に依存して一般的な用量を変化させる必要があり得る。

本発明の実施に必要な免疫抑制剤または免疫調節剤の１日用量は、例えば投与形態および処置する状態の重症度に依存して変化する。適用可能な１日用量は約０．１〜約２００ｍｇ、例えば０．１〜１００ｍｇの有効成分を経口使用で、簡便には１回または分割用量で投与することができる。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩と、２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオール、ＦＴＹ７２０、すなわち２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（以後、化合物Ａと称する）、ＦＴＹ７２０、すなわち２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの塩酸塩、塩化水和物（ＩＮＮ名：Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄで知られている）、リン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステル、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、ＦＴＹ７２０リン酸塩、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール（以後、化合物Ｃと称する）、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノールの塩酸塩、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノールのＲエナンチオマー、化合物Ｃリン酸塩、２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（以後、化合物Ｂと称する）、化合物Ｂ塩酸塩、化合物Ｂリン酸塩、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、タクロリムス、シクロスポリン、例えばシクロスポリン“Ａ”、シクロスポリンＧ、［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｄ）Ｓｅｒ］^８シクロスポリン、および［３’−デヒドロキシ−３’−ケト−ＭｅＢｍｔ］^１−［Ｖａｌ］^２シクロスポリン、ＦＫ５０６、または各々の場合においてその薬学的に許容される塩から選択される第２の活性剤を含む組合せ剤、例えば組合せ製剤または医薬組成物が好ましい。

好ましい態様において、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形、もしくは水和物または結晶形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールから選択される免疫調節剤はＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤である。

対応する有効成分またはその薬学的に許容される塩も、水和物または結晶化に使用する他の溶媒を含む溶媒和物の形態で使用することができる。

組み合わせる化合物は薬学的に許容される塩として存在していてもよい。これらの化合物が例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩はまた、所望によりさらなる塩基性中心を有するように形成することもできる。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物はまた、塩基との塩を形成することができる。

これらの記載の製品は全て、本発明の組合せ治療のためにそのまま使用することができる。

一般名または商標名で同定される有効成分の構造を、標準的概要書“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現行版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。対応するそれらの内容を参照により本明細書の一部とする。当業者は有効成分を同定し、これらの文献に基づいて製造し、そしてインビトロおよびインビボの両方で標準的な試験モデルで医薬適用および特性を試験することが十分可能である。

より驚くべきことに、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその塩と、免疫抑制剤または免疫調節剤またはその塩から選択される少なくとも１種の有効成分の組合せ投与が、有利な、とりわけ相乗的な治療効果をもたらすだけでなく、組合せ処置による有利な成果に加えて、本発明の組合せ剤で使用される薬理活性化合物の１種のみを使用する単独治療と比較して、さらなる驚くべき有利な効果をもたらすことを実験的に見出す。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と免疫抑制剤または免疫調節剤から選択される少なくとも１種の有効成分の組合せによって、下記疾患のより効果的な予防または好ましくは処置がもたらされることを、確立された試験モデル、とりわけ本明細書に記載の試験モデルによって示すことができる。とりわけ、本発明の組合せによって下記疾患のより効果的な予防または好ましくは処置がもたらされることを、確立された試験モデル、とりわけ本明細書に記載の試験モデルによって示すことができる。

同時に投与すると、これはさらに上昇した有利な、とりわけ相乗的な治療効果をもたらすだけでなく、同時処置によってさらなる有利な結果、例えば驚くべき効果の延長、広範な治療処置、および自己免疫疾患、例えば膵島炎、Ｉ型糖尿病、ＬＡＤＡおよび糖尿病関連障害、または移植片拒絶およびＤＰＰ−ＩＶ阻害によって処置され得る状態／障害、とりわけ肥満、糖尿病、とりわけＩＧＴ、ならびに糖尿病、ＩＧＴ、肥満、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、およびそれらの複数の組合せに関連する疾患および状態に対する驚くべき有利な効果をもたらす。

“相乗作用”なる用語は、対応する薬理活性または治療効果それぞれの上昇を意味する。本発明の他の成分の共投与による本発明の組合せの１種の成分の相乗作用は、得られた効果が１種の成分のみで得られたものより大きいことを意味する。

“相乗的な”なる用語は、薬剤が、一緒に投与されたとき、各薬剤を単独で投与したときの効果の合計よりも大きい共同的な治療効果を生み出すことを意味する。

さらに、ヒト患者にとって、とりわけ老年のヒトにとって、２個の錠剤を同時に、例えば食前にのむことを記憶するのは、バラバラの時間、すなわちより複雑な処置スケジュールに従うよりもより簡便かつ容易である。より好ましくは、本明細書の全ての場合において、両方の有効成分を固定された組合せ剤として、すなわち１個の錠剤として投与する。１個の錠剤をのむことは、２個の錠剤を同時に飲むよりもさらに容易である。さらにまた、パッケージングをより少ない労力で行うことができる。

当業者は対応する動物モデルを選択して本明細書に記載の治療適用および有利な効果を証明することが十分可能である。

本発明で使用される活性剤の組合せの投与によって得られる薬理活性を、例えば関連技術分野において既知の対応する薬理モデルを使用することによって示すことができる。
本発明の組合せのインシュリン分泌上昇特性を、例えばT.Ikenoue et al. Biol.Pharm.Bull. 29(4), 354-359 (1997)に記載されている方法論に従って測定することができる。
これらの文献の対応する主題を参照により本明細書の一部とする。

したがって、本発明の組合せを例えば、ＤＰＰ ＩＶ阻害によって阻害され得る疾患および障害、および／または欲求障害またはニコチン中毒の予防、進行の遅延または処置に使用することができる。

したがって、さらなる局面において本発明は、ＤＰＰ ＩＶ阻害によって阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延または処置用医薬、自己免疫疾患、例えば１型およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延または処置用医薬、または移植片拒絶の予防、進行の遅延または処置用医薬の製造のための、
ｉ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
ｉｉ）免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分
を含む組合せの使用に関する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害によって処置され得る状態／障害は、とりわけ肥満、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病、ＩＧＴ、ならびに糖尿病、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病に関連する疾患および状態である。

本発明はさらに、ＤＤＰ ＩＶ阻害によって阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延または処置法、自己免疫疾患、例えば１型およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延または処置法、または移植片拒絶の予防、進行の遅延または処置法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分；
および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を、共同的に有効量で投与することを含んでなる方法に関する。

本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害によって処置され得る状態／障害は、とりわけ肥満、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病、ＩＧＴ、ならびに糖尿病、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病に関連する疾患および状態である。

本発明はさらに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によって阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延または処置用、自己免疫疾患、例えば１型およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延または処置用、または移植片拒絶の予防、進行の遅延または処置用医薬組成物であって、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分；
および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物に関する。

上記方法または使用において、疾患または状態はインシュリン耐性、グルコース代謝障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病とりわけ２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、黄班変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合性組織障害、脚潰瘍、潰瘍性大腸炎、内皮機能不全、血管コンプライアンス障害、神経変性障害、認知症、記憶および学習能力の問題、自己免疫疾患、例えば膵島炎、Ｉ型糖尿病、ＬＡＤＡ、および糖尿病に関連する疾患または状態、または移植片拒絶から選択される。

上記方法または使用において、疾患または状態はグルコース代謝障害、耐糖能異常状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病とりわけ２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、脚潰瘍、糖尿病に関連する疾患または状態、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、認知症、老年性認知症、軽度の認知障害またはアルツハイマー型認知症、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知機能の障害、パーキンソン病に関連する認知機能の障害、自己免疫疾患、例えば膵島炎、Ｉ型糖尿病、ＬＡＤＡ、および糖尿病に関連する疾患または状態、または移植片拒絶から選択される。

最も好ましくは、疾患または状態は肥満、糖尿病、ＩＧＴ、２型糖尿病、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、膵島炎、１型糖尿病、ＬＡＤＡ、糖尿病に関連する疾患または状態および移植片拒絶から選択される。

さらなる態様において、本明細書に記載の方法、使用および組成物は、肥満、ＩＧＴ、２型糖尿病、膵島炎、１型糖尿病、ＬＡＤＡ、移植片拒絶または糖尿病に関連する疾患もしくは状態の予防、進行の遅延または処置のために使用される。

好ましい態様において、本明細書に記載の方法、使用および組成物は、骨髄移植または膵島移植における移植片拒絶の予防、進行の遅延または処置のために、すなわち島移植の成功率向上のために使用される。

さらなる態様において、本明細書に記載の方法、使用および組成物は、膵島移植片拒絶の予防、進行の遅延または処置のために使用される。

さらなる局面において、本発明はまた、１型糖尿病を有する患者が寛解期である時間を延長するための方法であって、寛解期の１型糖尿病患者にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、本明細書に記載の少なくとも１種の免疫抑制剤または免疫調節剤を、患者が寛解期である時間を延長するために投与することを含んでなる方法を含む。ここで、組合せ剤を当該患者に最初に投与するとき、当該患者は好ましくは新たに１型糖尿病であると診断されている。本発明はまた、１型糖尿病を有する患者が寛解期である時間の延長用医薬の製造のための、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、本明細書に記載の少なくとも１種の免疫抑制剤または免疫調節剤またはその塩を含む組合せの使用を含む。ここで、組合せ剤を当該患者に最初に投与するとき、当該患者は好ましくは新たに１型糖尿病であると診断されている。

さらなる態様において、本明細書に記載の方法、使用および組成物は、Ｉ型糖尿病を有する患者が寛解期である時間を延長するため、または新たに１型糖尿病であると診断された患者の処置のために使用される（下記参照）。

記載の使用または方法のための好ましい組合せは、本明細書に記載されている。

本明細書に定義の“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によって阻害され得る疾患または状態”には、これらに限定されないが、インシュリン耐性、グルコース代謝障害、耐糖能異常状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病とりわけ２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、黄班変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合性組織障害、脚潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害、糖尿病に関連する疾患または状態、神経変性障害、認知障害および記憶および学習能力の問題が含まれる。神経変性障害はパーキンソン病、統合失調症、認知症、老年性認知症、軽度の認識機能障害、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、過動症、躁病、モーブス・パーキンソン、鉄リチャード症候群、ダウン症、重症筋無力症、神経および脳のトラウマ、血管アミロイド症、アミロイド症に伴う脳性出血、脳炎症、フリードリッヒ運動失調、急性混乱障害、アポトーシス性細胞壊死が関連する急性混乱障害、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、およびアルツハイマー病から選択される。認知障害は、統合失調症に関連する認知障害、年齢関連記憶障害、精神病関連認知障害、糖尿病関連認知障害、卒中後関連認知症外、低酸素症関連記憶障害、老年性認知症関連認知および注意欠損、注意欠損障害、軽度の認知障害に関連する記憶の問題、認知症関連認知機能不全、アルツハイマー病に関連する認知機能の障害、パーキンソン病に関連する認知機能の障害、血管性痴呆関連認知機能不全、脳腫瘍に関連する認知の問題、ピック病、自閉症による認知欠損、電気ショック療法後認知欠損、外傷性脳損傷関連認知障害、記憶喪失症障害、せん妄、認知症から選択される。

好ましくは、“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によって阻害され得る疾患または状態”は、グルコース代謝障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病とりわけ２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、脚潰瘍、糖尿病に関連する疾患または状態、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、認知症、老年性認知症、軽度の認知障害またはアルツハイマー型認知症、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知機能の障害、パーキンソン病に関連する認知機能の障害から選択される。

“治療”なる用語は、本明細書において使用するとき、疾患、障害または状態の進行の処置における有効性を意味する。

“予防”なる用語は、処置する疾患、障害または状態の発生または再発の予防を意味する。

“進行の遅延”なる用語は、本明細書において使用するとき、処置する疾患の前段階または初期フェーズである、例えば対応する疾患が診断される前または例えば医薬処置中患者がある状態または対応する疾患が発症する可能性がある状態である患者に、組合せを投与することを意味する。

“自己免疫疾患”なる用語は、サルコイドーシス、類繊維肺（肺線維症）、特発性間質性肺炎、閉塞性気道疾患、例えば喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息（例えば遅発性喘息および気道過敏症）、気管支炎、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、膵島炎、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する合併症、ＩＩ型成人発症糖尿病、成人の潜在的自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、上皮角膜ジストロフィー、角化白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重度眼内炎症、粘膜または血管の炎症または、例えばロイコトリエンＢ４介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によってもたらされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎、腎疾患、例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根障害から選択される神経疾患、コラーゲン疾患、例えば強皮症、ウェグナー肉芽腫およびショーグレン症候群、慢性自己免疫性肝臓疾患、例えば自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、肝臓部分切除、急性肝臓壊死（例えば毒、ウイルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏によって引き起こされる壊死）、Ｂウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ Ａ型肝炎性肝硬変、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症またはリウマチ熱を含み、好ましくはそれらから選択される。それはまた、Ｉ型糖尿病を有する患者が寛解期である時間を延長すること、または新たにＩ型糖尿病であると診断された患者の処置を含む。

移植片拒絶は、細胞、組織もしくは固体臓器、例えば膵島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道の同種もしくは異種移植片の急性または慢性拒絶、あるいは移植片対宿主病を意味する。慢性拒絶は血管移植疾患または移植片血管障害とも呼ばれる。

好ましい態様において、骨髄移植における移植片拒絶である。

さらなる態様において、本発明は下記態様に関する：
１． 自己免疫疾患（好ましくは自己免疫疾患は成人の潜在的自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）である）、例えば膵島炎、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する障害の処置、進行の遅延または処置用医薬、あるいは膵島移植の改善用医薬の製造のための、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。

２． 自己免疫疾患（好ましくは自己免疫疾患は成人の潜在的自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）である）、例えば膵島炎、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延または処置法、あるいは膵島移植の改善法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に有効量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を投与することを含んでなる方法。

上記ＤＰＰ−４、好ましくはビルダグリプチンの単独療法での使用または対応する処置法において、自己免疫疾患は好ましくは、膵島炎、ＬＡＤＡ、Ｉ型糖尿病、新たにＩ型糖尿病患者であると診断されたＩ型糖尿病から選択される。

上記ＤＰＰ−４、好ましくはビルダグリプチンの使用、または対応する処置法は、膵島移植を改善を改善するかまたは膵島移植を受けた対象を処置するためのものである。

本発明において「膵島移植の改善」なる用語は、膵島移植後の膵島（移植されたものまたは患者自身の膵島）のあらゆる機能的または生理的問題を減少することを意味する。それはとりわけ膵島移植を受けた患者の処置を包含する。

さらなる局面において、本発明はまた、１型糖尿病を有する患者が寛解期である時間を延長するための方法であって、寛解期の１型糖尿病患者に有効量のＤＰＰ−４阻害剤、とりわけビルダグリプチンまたはその塩を投与して、前記患者が寛解期である時間を延長させる方法を包含する。好ましくは前記患者は、ＤＰＰ−４阻害剤を患者に最初に投与するとき新たに１型糖尿病であると診断される。本発明はまた、１型糖尿病を有する患者が寛解期である時間の延長用医薬の製造のための、ＤＰＰ−４阻害剤、とりわけビルダグリプチンまたはその塩の使用を包含する。好ましくは前記患者は、ＤＰＰ−４阻害剤を患者に最初に投与するとき新たに１型糖尿病であると診断される。

１型糖尿病を有する患者が寛解期である時間を延長するための上記使用または方法の１つの態様において、当該患者にさらに自己免疫薬剤を投与する。

本件特許出願において使用されている「新たに１型糖尿病であると診断された」とは、患者が１型糖尿病であると、１２ヶ月以内、好ましくは６ヶ月以内、より好ましくは３ヶ月以内、さらにより好ましくは２ヶ月以内、最も好ましくは１ヶ月以内に診断されていることを意味する。

もちろん当業者は、１型糖尿病を、これらに限定されないが、尿のグルコースおよびケトン体の存在を測定する尿分析、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血糖、２００ｍｇ／ｄｌ以上のランダムグルコース、６％以上のＨｂＡ、Ｃ（この％は全ヘモグロビンの％である）、空腹時インシュリンが２０ｍｃＵ／ｍｌ以上である血清インシュリン試験、または１００ｐｍｏｌ／ｌ以上のＣ−ペプチド試験を含む試験の１個以上によって診断することができることを理解する。

本発明の方法または使用の１つの態様において、患者は１８歳未満で１型糖尿病であると新たに診断される。本発明の方法または使用の他の態様において、患者は１６歳未満で１型糖尿病であると新たに診断される。

さらなる態様において、患者は、該患者が思春期前である間に１型糖尿病であると新たに診断される。さらに他の態様において、１２歳未満で１型糖尿病であると新たに診断される。さらなる態様において、患者は６歳未満で１型糖尿病であると新たに診断される。

さらなる態様において、処置する患者は寛解期である。ここで、寛解を様々な方法で定義することができる。例えば、寛解を０．５Ｕ／ｋｇ／２４ｈのインシュリン要求、または０．５Ｕ／ｋｇ／２４ｈのインシュリン要求と７．５％未満のＨｂＡＣとの組合せ、または＞１００ｐｍｏｌ／ｌの基本Ｃ−ペプチドレベルによって定義することができる。好ましい態様において、寛解を式：ＨｂＡ，Ｃ＋（４×１日インシュリン用量（Ｕ／Ｋｇ／２４ｈ）９％によって定義する。ＤＰＰ−４阻害剤または本明細書に記載の組合せ剤で処置する患者が寛解期であるとき、ＤＰＰ−４阻害剤または本明細書に記載の組合せ剤で該患者を処置することによって、ＤＰＰ−４阻害剤または本明細書に記載の組合せ剤なしでの処置と比較して、前記患者が寛解期である時間（寛解期間）を延長すると考えられる。

したがって、本発明はまた、Ｉ型糖尿病を有する患者が寛解期である時間を延長するための使用または方法であって、前記患者が寛解期である時間を延長するのに有効なＤＰＰ−４阻害剤または本明細書に記載の組合せ剤を投与することを含んでなる方法に関する。ここで、寛解を上記式のいずれか１つによって測定する。

本明細書に記載の「組合せ医薬組成物」なる用語は、有効成分、例えば２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたはその薬学的に許容される塩と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、またはその薬学的に許容される塩を、患者に別個の物として同時に、一度に、または具体的な時間制限なしに逐次的に投与するとを意味する。ここで、かかる投与は体内で好ましくは同時に、２種の化合物の治療上有効レベルを提供する。例として、非固定組合せ剤は、患者が体内で同時に療法の有効成分で処置を得るための、各々１種の有効成分を含む２種のカプセル剤であり得る。

「処置する」または「処置」なる用語は、生物に作用する症状または病気の低減、緩和および除去を含む医薬治療に関連した治療上ポジティブな範囲を包含する。

好ましくは、共同的に治療上有効量の本発明の組合せ剤の有効成分を、同時に、または任意の順序で逐次的に、例えば個別に（組合せ医薬組成物）、あるいは固定組合せ剤で投与することができる。

ある状況下で、異なる作用機序を有する薬剤を組み合わせることができる。しかし、異なる作用形態を有するが同じ領域に作用する薬剤のあらゆる組合せを考慮するだけでは、有利な効果を有する組合せ剤を必ずしも得ることができない。

より驚くべきことに、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される形態の組合せ投与によって、有益であるだけでなく、とりわけ増強されたまたは相乗的な治療効果がもたらされることを実験的に見出す。それとは独立して、組合せ処置によってもたらされるさらなる利点は、例えば驚くべき効果の延長、より広い治療処置の種類、および糖尿病に関連する疾患および状態に対する驚くべき有益な効果（例えば、食欲減少、体重増加の減少、または心臓血管副作用の減少、ベータ細胞壊死／細胞死の減少、ベータ細胞壊死の改善）であり得る。

１型または２型糖尿病に関連する疾患、障害または状態には、これらに限定されないが、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害、黄班変性、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、糖尿病性心筋障害、心筋細胞死、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、卒中、脚虚血、血管再狭窄、脚潰瘍、内皮機能不全および／またはアテローム性動脈硬化症が含まれる。

さらなる利点は、より低い用量の本発明の個々の組合せ薬剤を使用することができ、用量が減少すること、例えば必要な用量を少なくするだけでなく、より少ない頻度で使用すること、または副作用の発生を減少させるために使用することができることである。これは、処置を受ける患者の要望および必要に従うものである。

例えば、本発明の組合せ剤によって、とりわけ糖尿病患者の処置に利益、例えばネガティブな心臓血管事象のリスクを減少すること、副作用のリスクを減少すること、（糖尿病患者の）体重の増加を制御すること、または他の消化器運動性、感受性および／または分泌障害を有する患者における利益を提供する。

本発明において使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または免疫抑制剤もしくは免疫調節剤の用量減少の点で、第一線治療に適当な組合せ剤の顕著に安全なプロファイルが存在する。

本明細書に記載の本発明の医薬組成物を、同時使用または任意の順序での連続使用に、個別使用または固定された組合せ剤として使用することができる。

上記方法または使用は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と免疫抑制剤または免疫調節剤を本発明の組合せ剤の形態、例えば固定された組合せ剤または固定製剤またはパーツのキットとして投与する。

本明細書に記載の「パーツのキット」、組合せ剤、方法または使用において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はビルダグリプチンであり、または／および免疫抑制剤または免疫調節剤は好ましくは２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオール、ＦＴＹ７２０、すなわち２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ａと称する）、ＦＴＹ７２０の塩酸塩、リン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステル、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、ＦＴＹ７２０リン酸塩、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール（以下、化合物Ｃと称する）、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノールの塩酸塩、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノールのＲエナンチオマー、化合物Ｃリン酸塩、２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ｂと称する）、化合物Ｂ塩酸塩、化合物Ｂリン酸塩、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、タクロリムス、シクロスポリン、例えばシクロスポリン“Ａ”、シクロスポリンＧ、［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｄ）Ｓｅｒ］^８シクロスポリン、および［３’−デヒドロキシ−３’−ケト−ＭｅＢｍｔ］^１−［Ｖａｌ］^２シクロスポリン、ＦＫ５０６，またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

上記「パーツのキット」、組合せ剤、方法または使用において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はビルダグリプチンであり、そして免疫抑制剤または免疫調節剤は２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオール、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩である。

本発明において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と免疫抑制剤または免疫調節剤を同時に投与するとき、かかる投与をある時間で連続的に、または同時に、同じ方法であることが一般的に好ましい。連続投与について、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と免疫抑制剤または免疫調節剤を任意の順序で投与することができる。かかる投与は一般的に経口であるのが好ましい。とりわけ好ましくは、投与は経口かつ同時である。しかし、処置する対象が嚥下不可能であるかまたは経口吸収が不可能もしくは望ましくないとき、非経腸または経皮投与が適当である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と免疫抑制剤または免疫調節剤を連続的に投与するとき、各々の投与は同じ方法または異なる方法であってもよい。

本発明のさらなる局面は、
（ａ）第１の単位用量形の、有効量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；
（ｂ）第２などの単位用量形の、有効量の免疫抑制剤または免疫調節剤または各々の場合においてその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分；および
（ｃ）前記第１、第２などの単位形態を含む容器
を含む本発明の疾患または状態の予防、進行の遅延、処置用キットである。

そのバリエーションにおいて、本発明は同様に、例えば本発明によって組み合わせる成分を独立して投与することができ、または異なる量の成分での固定された組合せ剤で、すなわち同時または異なる時点で投与することができる「パーツのキット」に関する。パーツのキットのパーツを、同時にまたは異なる時点で、すなわち異なる時点で任意のパーツのキットのパーツを等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。好ましくは時間間隔は、パーツの組合せ使用において処置する疾患または状態に対する効果が成分のいずれか１種のみの使用によって得られるであろう効果よりも大きくなるように選択する。

本発明はしたがって、
（ａ）第１の単位用量形の、有効量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；
（ｂ）第２などの単位用量形の、有効量の免疫抑制剤または免疫調節剤または各々の場合においてその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分；
を、成分（ａ）および（ｂ）の２または３またそれ以上の個別単位の形態で含む、本発明に記載の疾患または状態の予防、進行の遅延、処置用パーツのキットに関する。

本発明はさらに、本発明の組合せ剤を同時、個別または逐次使用のための指示書と共に含む商品パッケージに関する。

好ましい態様において、製品（商品）は有効成分としての本発明の組合せ剤（成分（ａ）および（ｂ）の２または３またそれ以上の個別単位の形態で）を、本明細書に記載の疾患の進行の遅延または処置におけるその同時、個別または逐次使用、あるいはそのいずれかの組合せのための指示書と共に含む商品パッケージである。

あらゆる好ましい記載を、本発明の組合せ剤、組成物、使用、処置法、「パーツのキット」および商品パッケージに適用する。

これらの医薬組成物は、恒温動物に経腸的、例えば経口、および経直腸または非経腸的に投与するためのものであり、該組成物は薬理活性化合物を単独で、または常套の医薬補助物質と共に含む。例えば、医薬組成物は約０．１％〜９０％、好ましくは約１％〜８０％の活性化合物からなる。経腸または非経腸、および眼用医薬組成物は、例えば単位投与形、例えばコーティング錠、錠剤、カプセル剤または座薬およびアンプルである。これらは自体既知の方法で、例えば常套の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥処理を使用して製造される。したがって、経口用医薬組成物を、活性化合物と固体賦形剤を混合し、所望によって得られた混合物を造粒し、所望または必要により混合物または造粒物を適当な補助物質を加えた後に錠剤またはコーティング錠核に処理することによって得ることができる。

活性化合物の用量は様々な要素、例えば投与形態、恒温動物の種、年齢、および／または個体の状態に依存して変化し得る。
本発明の医薬組合せ剤の有効成分の好ましい用量は、治療上有効な用量、とりわけ商業的に入手可能であるものである。

通常、経口投与の場合、例えば体重約７５ｋｇの患者について、およその１日用量は約１ｍｇ〜約３６０ｍｇと見積もられる。

活性化合物の用量は様々な要素、例えば投与形態、恒温動物の種、年齢、および／または個体の状態に依存して変化し得る。
医薬組成物を適当な単位用量形、例えばカプセル剤または錠剤で、そして共同的に有効なさらなる成分と共に、例えば１００ｍｇまたは５０ｍｇのビルダグリプチンを含む形で供給される。

上記本発明の医薬組成物は、同時使用または任意の順序で逐次使用、個別使用または固定された組合せ剤として使用することができる。

したがってさらなる態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を免疫抑制剤または免疫調節剤から選択される少なくとも１種の有効成分と共に、好ましくは薬学的に許容される担体、ビークルまたは希釈剤を含む固定医薬組成物の形態で投与する。したがって、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、免疫抑制剤または免疫調節剤から選択される少なくとも１種の有効成分と共に、固定組合せ剤として、任意の常套の蛍光、非経腸または経皮投与形態で投与することができる。

温血動物、例えば７０ｋｇの例えばヒトに投与する式（Ｉ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の用量、とりわけＤＰＰ−ＩＶ酵素の阻害に有効な量は、１人あたり１日あたり、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば約２０ｍｇ〜２００ｍｇであり、例えば同じサイズであり得る１〜４個の１回投与量に分割する。通常、小児は成人用量の約半分を投与される。各個体が必要とする用量を、例えば有効成分の血清濃度を測定し、最適なレベルに調節することによってモニターすることができる。１回投与量は例えば、成人患者あたり１０、４０または１００ｍｇを含む。

ビルダグリプチンの用量は、好ましくは１日１０〜１５０ｍｇ、最も好ましくは１日２５〜１５０ｍｇ、２５〜１００ｍｇまたは２５〜５０ｍｇもしくはは５０〜１００ｍｇである。１日経口投与量の好ましい例は、２５、３０、３５、４５、５０、５５、６０、８０、１００または１５０ｍｇである。有効成分の適用は１日３回まで、好ましくは１日１または２回起こり得る。

Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤、例えば式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物、例えば化合物ＡまたはＢを、任意の常套の経路で、とりわけ経腸、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、飲用液剤、または非経腸、例えば注射溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。経口投与に適当な単位投与形態には、約０．０１〜５０ｍｇ、通常０．１〜３０ｍｇの有効成分、例えば化合物ＡまたはＢを、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。好ましい組合せ剤はＦＴＹ７２０とビルダグリプチン、またはいずれかの場合においてその塩、例えばＦＴＹ７２０塩酸塩の組合せである。

好ましい本明細書に記載の免疫抑制剤または免疫調節剤は、適当な単位投与形態、例えばカプセル剤または錠剤として、そして本明細書または公知文献に記載の通り、治療上有効量、例えば約０．１〜約１００ｍｇ含む形態で供給される。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１または２回起こり得る。同じ好ましい投与量は、固定組合せ剤について選択される。

本発明の方法を実施するために必要な２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールの１日用量は、例えば投与形態および処置する状態の重症度に依存して変化する。指示１日用量は、約０．１〜約１００ｍｇ、例えば１〜１０ｍｇの経口使用のための有効成分であり、簡便には１回または分割用量で投与する。好ましくは約０．５〜約６ｍｇの１日用量である。

対応する投与量を、例えば朝、日中または夜に摂取することができる。

好ましい局面において、本発明は；
ｉ）２５〜１５０ｍｇ、または５０〜１００ｍｇのビルダグリプチン、および
ｉｉ）０．５〜１０ｍｇ、または０．５〜６ｍｇの、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールおよび２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールから選択される化合物；
（またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩）
を含むかまたは上記１日投与である、本明細書に記載の「パーツのキット」、組合せ剤、使用または方法に関する。

好ましい局面において、本発明は；
ｉ）５０または１００ｍｇのビルダグリプチン、および
ｉｉ）２．５または５ｍｇの２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールおよび２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールから選択される化合物；
（またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩）
を含むかまたは上記１日投与である、本明細書に記載の「パーツのキット」、組合せ剤、使用または方法に関する。

好ましくはアミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩化水和物を１日２．５ｍｇ〜５ｍｇ投与する。

好ましくは、固定されていない組合せ剤の場合、認可され市販されている製品の用量が好ましい。

低用量組合せ剤がとりわけ好ましい。

さらに本発明を説明するため下記実施例を提供するが、これによって限定されない。

本発明はある好ましい態様について文献と共に詳細に記載しているが、本発明に含まれる好ましい態様の精神および範囲から離れることなく他の態様が可能である。本明細書に記載の全ての文献および特許（米国およびその他）は、本明細書中にその全文が記載されているのと同様に、全体を参照により本明細書の一部とする。

本発明の有用性を下記ＵＳ２００３０１８０３４５の実施例によって示すことができる。

上記方法における本発明の化合物の組合せ剤の有用性を、動物試験法および臨床的に、例えば下記方法によって示すことができる。

Ａ１． 島移植片
ＢＡＬＢ／Ｃ（Ｈ−２^ｄ）マウス由来の島を、ＳＴＺ誘導性糖尿病ＣＢＡ（Ｈ−２^ｋ）マウスの腎皮膜直下に移植する。受容者を本発明の組合せ剤で、島移植後５０日間経口的に処置し、各成分を好ましくは１日用量０．１〜４０ｍｇ／ｋｇで投与する。島移植片の機能状態を血中グルコースを測定することによって毎日モニターする。例えば動物を１または３ｍｇ／ｋｇ／ｄの化合物Ａ塩酸塩および０．５〜７５ｍｇ／ｋｇ／ｄのビルダグリプチンで処置したとき、処置動物は非処置動物と比較してより多い日数通常血糖を維持することができる。

Ｂ． 組合せ処置
適当な臨床試験は、例えば乾癬または多発性硬化症を有する患者のオープンラベル、用量漸増試験である。かかる試験は本発明の組合せ剤の有効成分のとりわけ相乗効果を証明する。乾癬または多発性硬化症に対する有利な効果を、当業者に自体既知のこれらの試験の結果から直接決定することができる。かかる試験はとりわけ、有効成分を使用した単独治療と本発明の組合せ剤の効果を比較するのに適切である。好ましくは、薬剤（ａ）の用量を最大耐用用量に達するまで漸増し、薬剤（ｂ）を固定用量で投与する。あるいは、薬剤（ａ）を固定用量で投与し、薬剤（ｂ）の用量を漸増する。各患者は毎日または間欠的に薬剤（ａ）用量を投与される。処置の効果をかかる試験において、例えば１２、１８または２４週後に、６週毎に症状スコアを評価することによって測定することができる。

あるいは、プラセボ対照、２重盲検試験を使用して、本明細書に記載の本発明の組合せ剤の、例えば臓器、組織または細胞、例えばランゲルハンス島細胞の移植における利点を証明することができる。

Ｃ． ベータ細胞新生および島アポトーシス−自己免疫疾患の処置および予防
この試験はビルダグリプチンと免疫調節剤がベータ細胞重量の増加および島アポトーシスの減少を導き得ることを説明する。膵臓ベータ細胞増殖を、新生児ラット急速ベータ細胞交代および増殖モデルを使用して評価する。新生児ラット（ｎ＝５〜８／グループ）にビルダグリプチン（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、１または３ｍｇ／ｋｇ／ｄの化合物Ａ塩酸塩、ならびに１または３ｍｇ／ｋｇ／ｄの化合物Ａ塩酸塩とビルダグリプチン（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の組合せ剤、またはビークル（対照）を、１〜２１日目まで、１日１回経口的に投与する。膵臓免疫組織学および形態学的分析を７、２１および２８日目に行う。７日目にＢｒｄＵ陽性島細胞の数およびインシュリン染色島中のＡｐｏｐｔａｇ陽性細胞数の減少を分析する。投与の２１日後に、処置ラットのベータ細胞重量および膵臓インシュリン含有量を評価する。この試験は請求項の組合せ剤の、島細胞に対する有利な効果を支持することができる。

動物および方法
妊娠中のＷｉｓｔａｒラット（Charles River）を個別に、妊娠１４日目から、標準的なげっ歯類食および水に自由にアクセスできる状況で、温度および湿度制御環境下で、１２時間明暗周期で飼育する。

出産後（〜妊娠２１日目＝試験０日目）、全ての幼若ラットを４８時間安静にする。

３６匹の幼若犬（雄および雌、性別未決定）をビークル投与に割り当て、そして３５匹の幼若犬をビルダグリプチン（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）、１または３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ塩酸塩および１または３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ塩酸塩形とビルダグリプチン（６０ｍｇ／ｋｇ）の組合せ剤投与に割り当てる。１日１回投与、２日目から開始する。

幼若犬１グループ（ｎ＝１２／処置グループ）を７日目、処置の５日後に安楽死させる。第２のグループ（ｎ＝１２／処置グループ）は２１日目まで処置を続け、処置の１９日後に安楽死させる。残りの動物（２〜２０日目まで処置を受けた）を離乳させ、性別を決定し、２１日目に２ラット／ケージで飼育し、それ以上処置を与えない。これらの動物を３３日目、「洗浄」の１２日後に安楽死させる。

屠殺した日に、全ての動物に５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ；１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を注射する。１時間後、血液試料を心臓穿刺によって得て、動物をＣＯ_２で安楽死させ、膵臓組織を採取する。

各処置グループの半分からの膵臓を秤量し、続く免疫組織学（ＩＨＣ）−形態学的分析のために１０％中性緩衝化バッファーで緩衝化したホルマリンで固定する。

各処置グループの半分由来の膵臓を秤量し、続く膵臓インシュリン含有量の決定のために液体窒素で凍結させる。

Ｄ． 新たに１型糖尿病と診断された小児の処置および１型糖尿病を有する患者が寛解期である時間の延長。
この期間（寛解）に、ビルダグリプチンまたは本明細書に記載の組合せ剤の１つでの薬理学的介入によって残存ベータ細胞重量の生存を上昇／増強し、それによって寛解期の延長がもたらされることが期待される。

試験デザイン 新たに１型糖尿行であると診断された総数１００人の小児および青年（１６歳未満）をこの試験に参加させる。性別、年齢、思春期状態、症状の期間、診察時ＤＫＡ、およびインシュリンレジメンを記録する。基底Ｃ−ペプチドおよびグルコースを診断時に測定する。誘導Ｃ−ペプチド試験を診断後１、６および１２ヶ月、各対象に行う。ＨｂＡ，Ｃおよび免疫学的血清（ＩＣＡ、ＧＡＤ、ＩＡ２、ＩＭ）をこの期間中通常の間隔で分析する。試験において、全血サンプルをＤＮＡ単離およびＨＬＡタイプ分類のために各個体から採取する。

５０人の小児を１年間通常通りインシュリンで処置し、５０人の小児の３グループをランダム化してビルダグリプチン（５０ｍｇ）、化合物Ａ（１．５ｍｇ）またはビルダグリプチンと化合物Ａの組合せ剤で、インシュリンとの組合せで処置する。

検出力考察の統計（Statistics with power consideration） 統計的評価は誘導Ｃ−ペプチド、用量調節ＨｂＡ，Ｃそれぞれのデータについてのくり返し測定モデルに基づく。分析は基底値に対して補正する。検出力を応答として１２ヶ月値のみを使用して、薄い単純なフレームで計算する。これは最終であり、そして最も情報の多い値である。２００患者（各グループ５０人）の試験サイズでどの程度の大きさの差異が得られるかを計算する。患者内および患者間の変化値を前者の試験におけるＨｖｉｄｅｒｅ寛解で見出されるものとする。

誘導Ｃ−ペプチド（対数スケール） 患者内の変化は０．３９であり、患者間は０．５９である。このことは、基底線を考慮すると、１２ヶ月値の変化はＳＤ０．６２であることを示唆している。有意レベル０．０５および検出力０．９を用いると、０．５１の最小差異は、各グループに５０患者が必要であることを示唆している。

この差異は、１２ヶ月後の誘導Ｃ−ペプチドにおける２つの処置グループ間の因数１．６７に対応する。この評価はドロップアウトの理由とはならない。

用量調節ＨｂＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ％＋４×１日用量／ｋｇ）について、患者内の変化は１．７４であり、患者間は１．９２である。このことは、基底線を考慮すると、１２ヶ月値の変化はＳＤ１．６３であることを示唆している。有意レベル０．０５および検出力０．９を用いると、１．０６の最小差異は、各グループに５０患者が必要であることを示唆している。この評価はドロップアウトの理由とはならない。

ビルダグリプチン、化合物Ａまたはビルダグリプチンと化合物Ａの組合せ剤での処置は、新たに１型糖尿行であると診断された小児の寛解相を、ベータ細胞機能、Ｃペプチドレベルに対する代理マーカーによって測定されるように患者の残存ベータ細胞機能の保存を誘導することによって、延長することができる。

Ｅ： 膵島炎に対するビルダグリプチンまたは組合せ剤「ビルダグリプチン＋化合物Ａ」の効果。
膵島炎またはＩ型糖尿病に対するビルダグリプチンまたは組合せ剤「ビルダグリプチン＋化合物Ａ」の効果を調査するため、ＩＤＤＭ（インシュリン依存性糖尿病）を発症する遺伝的素因を有するマウス（ＮＯＤ）をビルダグリプチンまたは組合せ剤「ビルダグリプチン＋化合物Ａ」で処置する。

動物に４週齢から１週間に３回、４週間腹腔内投与する。膵島炎を１４週で評価し、表に採点する。

マウスをＢｅａｌｅｓら（European Journal of Pharmacology 357(1998) 221-225）の方法によって採点する。３以上（ＤＭＳＯおよびＰＢＳ）が重度の膵島炎を意味し、１〜３はわずかな浸潤を意味する（スコア１は低グレードの膵島周囲炎を意味する）。

ビルダグリプチンおよび組合せ剤「ビルダグリプチン＋化合物Ａ」は、膵島炎の減少に予期し得ない良好な結果を示すことができる。

Ｆ． 膵島炎の発症に対するビルダグリプチンおよび組合せ剤「ビルダグリプチン＋化合物Ａ」の効果 糖尿病傾向の非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウス（雌は２５週齢までに９０％の割合で自己免疫性糖尿病を発症する）を、膵島炎の発症および進行に対するビルダグリプチンおよび組合せ剤「ビルダグリプチン＋化合物Ａ」の効果を測定するために試験する。雌および雄マウス両方で白血球が導管および小静脈周辺で浸潤し始めるため、膵島炎がＮＯＤマウスの３〜５週齢で開始する。これらの浸潤は膵島にまで進行し、これが島周辺リンパ球の同心円層によって包囲される（非破壊的膵島周囲炎）。次いで破壊的島内膵島炎が起こり、広域なＰ細胞破壊を導く。全てのＮＯＤマウスは膵島周囲炎を示すが、膵島内炎および明白な１型糖尿病はこの例で使用したＮＯＤマウスコロニーの約７０〜８０％の雌および約１０〜１５％の雄に限定される。

膵島炎浸潤は主に、ＣＤ４’およびＣＤ８’Ｔ細胞からなるが、マクロファージ、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。

糖尿病のＮＯＤマウスモデルは、ヒト１型糖尿病と直接比較し得る十分確立されたモデルである。ＮＯＤマウスは組織学および自己免疫応答の範囲で１型糖尿病と極めて類似した疾患を自然発生的に発症する。最終的には、ＮＯＤマウスは膵島における細胞の喪失を示す。

妊娠ＮＯＤマウスを妊娠および授乳中、食餌制限、飲用水中にビルダグリプチンまたは組合せ剤「ビルダグリプチン＋化合物Ａ」を補い、または補わずに、維持する。ビルダグリプチンまたは組合せ剤「ビルダグリプチン＋化合物Ａ」の補充を、離乳後停止する。１２週齢で動物を殺し、膵島中の膵島炎の組織学的証拠の有無を試験する。試験され膵島炎の証拠が発見されたマウスは、さらに島周辺（軽微）、島の５０％未満の領域（中度）または島の５０％以上の領域（重度）として、膵島炎のステージおよび／または重症度の指標を採点する。

ビルダグリプチンおよび組合せ剤「ビルダグリプチン＋化合物Ａ」は膵島炎減少に予期し得ない良好な結果を示すことができる。

Claims (28)

1. ｉ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
   ｉｉ）免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分
   を含む組合せ剤。
2. ｉ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
   ｉｉ）免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分
   ならびに少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を含む、請求項１に記載の組合せ剤。
3. 組合せ製剤または固定された組合せ剤の形態の、請求項１または２に記載の組合せ剤。
4. ＤＤＰ ＩＶ阻害によって阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延もしくは処置、自己免疫疾患およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延もしくは処置、または移植片拒絶の予防、進行の遅延もしくは処置用医薬の製造のための、
   ｉ）ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
   ｉｉ）免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分
   を含む組合せ剤の使用。
5. ＤＤＰ ＩＶ阻害によって阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延もしくは処置、自己免疫疾患およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延もしくは処置、または移植片拒絶の予防、進行の遅延もしくは処置法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に、共同的に治療上有効量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の有効成分；
   および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体の組合せ剤を投与することを含んでなる方法。
6. 疾患または状態が、グルコース代謝障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病、とりわけ２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、脚潰瘍、糖尿病に関連する疾患または状態、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、認知症、老年性認知症、軽度の認知障害またはアルツハイマー型認知症、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知機能の障害、パーキンソン病に関連する認知機能の障害、欲求障害（appetency disorder）または薬物乱用障害、あるいは体脂肪減少から選択される、請求項４または５に記載の方法または使用。
7. 疾患または状態が肥満、ＩＧＴ、２型糖尿病、膵島炎、１型糖尿病、ＬＡＤＡ、移植片拒絶または糖尿病に関連する疾患もしくは状態から選択される、請求項６に記載の方法または使用。
8. 骨髄移植または膵島片移植における移植片拒絶の予防、進行の遅延または処置のための請求項４または５に記載の方法または使用。
9. １型糖尿病を有する患者が寛解期である時間を延長するための方法であって、寛解期の１型糖尿病患者に、患者が寛解期である時間を延長するための量の本明細書に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および少なくとも１種の免疫抑制剤または免疫調節剤を投与することを含んでなる方法。
10. １型糖尿病を有する患者が寛解期である時間の延長用医薬の製造のための、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および少なくとも１種の免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、またはその塩を含む組合せ剤の使用。
11. 患者が新たに１型糖尿病であると診断されて、組合せ剤を当該患者に最初に投与する、請求項９に記載の方法または請求項１０に記載の使用。
12. 自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延または処置、あるいは膵島移植の改善用医薬の製造のための、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
13. 自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する障害の予防、進行の遅延もしくは処置、または膵島移植の改善のための方法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に、有効量のＤＰＰ ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を投与することを含んでなる方法。
14. 自己免疫疾患が成人の潜在的自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）である、請求項１３に記載の方法または請求項１２に記載の使用。
15. 膵島移植を改善するための、または膵島移植を受けた患者を処置するための、請求項１３に記載の方法または請求項１２に記載の使用。
16. １型糖尿病を有する患者が寛解期である時間を延長するための方法であって、寛解期の１型糖尿病患者に、当該患者が寛解期である時間を延長するための量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
17. １型糖尿病を有する患者が寛解期である時間の延長用医薬の製造のための、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
18. 患者が新たに１型糖尿病であると診断されて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を当該患者に最初に投与する、請求項１６に記載の方法または請求項１７に記載の使用。
19. ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１（シタグリプチン）、ＧＳＫ２３Ａ、サキサグリプチン、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、または各々の場合においてその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
20. ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１９のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
21. ミコフェノール酸またはその塩もしくはエステル、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオール；２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（ＦＴＹ７２０）；２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの塩酸塩；リン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステル；（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール；２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールのリン酸塩；２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール、２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノールの塩酸塩；２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノールのＲ−エナンチオマー；２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノールのリン酸塩；２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩；または２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールのリン酸塩；ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体；タクロリムス；シクロスポリン、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｄ）Ｓｅｒ］^８シクロスポリン、［３’−デヒドロキシ−３’−ケト−ＭｅＢｍｔ］^１−［Ｖａｌ］^２シクロスポリン；およびＦＫ５０６、または各々の場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
22. 免疫抑制剤または免疫調節剤がＳ１Ｐ受容体アゴニスト、または各々の場合においてその薬学的に許容される塩である、請求項１〜２１のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
23. 免疫抑制剤または免疫調節剤が、遊離形または各々の場合においてその薬学的に許容される塩形の、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項１〜２２のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
24. ビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を１日あたり２５〜１５０ｍｇまたは５０〜１００ｍｇの量で投与する、請求項１〜２３のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
25. ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその薬学的に許容される塩を１日あたり１ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与する、請求項１〜２４のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
26. 塩酸２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを１日０．５ｍｇ〜６ｍｇまたは２．５ｍｇ〜５ｍｇの量で投与する、請求項１〜２５のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
27. ｉ）ビルダグリプチンを１日２５〜１５０ｍｇまたは５０〜１００ｍｇの量で投与し、そして
    ｉｉ）２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを１日あたり０．５〜６ｍｇまたは２．５〜５ｍｇの量で投与する（または各々の場合においてその薬学的に許容される塩）、請求項１〜２６のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。
28. ｉ）５０または１００ｍｇのビルダグリプチンを１日あたり投与し、そして
    ｉｉ）２．５または５ｍｇの塩酸２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを１日当たり投与する（または各々の場合においてその薬学的に許容される塩）、請求項１〜２７のいずれかに記載の組合せ剤、方法または使用。