BRPI0616640A2

BRPI0616640A2 - combinação de compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0616640A2
Application number: BRPI0616640-7A
Authority: BR
Inventors: Malcolm Allison; Bryan Burkey; Thomas Edward Hughes; Daniel Matthew Kemp
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2011-06-28
Also published as: WO2007041368A2; JP2009510112A; WO2007041368A3; CA2623826A1; US20080221200A1; RU2008116578A; AU2006297130B2; CN101272780A; EP1940388A2; KR20080064961A; AU2006297130A1

Abstract

COMBINAçãO DE COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêutica, respectivamente, compreendendo um inibidor de DPP-IV, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e compreendendo pelo menos um agente imunossupressor ou imunomodulador, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de uma tal combinação para a prevenção, retardamento de progressão ou tratamento de doenças e de distúrbios que podem ser inibidos por inibição de DPP-IV, para a prevenção, retardamento de progressão ou tratamento de doenças autoimunes, e os distúrbios associados a elas, ou para a prevenção, retardamento de progressão ou tratamento de rejeição a enxerto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINAÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS".

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticacompreendendo um inibidor de DPP-IV e pelo menos um agente imunossu-pressor ou imunomodulador, em particular, para a prevenção, retardamentode progressão ou tratamento de doenças e distúrbios que possam ser inibi-dos por inibição de DPP-IV, para a prevenção, retardamento de progressãoou tratamento de doenças autoimunes, por exemplo, diabetes do tipo 1 e osdistúrbios a ela associados, ou rejeição a enxerto.

Apesar de inúmeras opções de tratamento para pacientes detransplante de órgãos e de doenças autoimunes, permanece uma demandapor agentes imunossupressores eficazes e seguros e a demanda por seuuso preferencial em terapia de combinação.

Diabetes do tipo 1 é também chamado de diabetes melito de-pendente de insulina (IDDM). Em diabetes do tipo 1, às células beta pancre-áticas produtoras de insulina sofrem um ataque autoimune pelo próprio cor-po, e o pâncreas é tornado incapaz de fabricar insulina. A Europa tem umadas prevalências mais elevadas com mais do que um milhão de pacientes. Adoença tem complicações vasculares devastadoras com custos incríveis; asmodalidades de tratamento atuais estão longe de ótimas, nem a cura nem aprevenção estando disponíveis. Indivíduos diagnosticados com diabetes dotipo 1 exigem injeções de insulina regulares para sobreviverem. Transplan-tes de células de ilhotas e transplantes de pâncreas podem eliminar, em al-guns casos, a necessidade de injeções de insulina. No entanto, esses pro-cedimentos ainda exigem que o paciente fique em um programa de vida in-teira de medicações antirrejeição.

Diabetes do tipo 1 é caracterizado por uma perda progressiva decélulas beta pancreáticas, devido a um equilíbrio desfavorável entre os pro-cessos autoimunes destrutivos em direção às células beta, por um lado, e acapacidade regenerativa destas células, por outro lado. Esse desequilíbriofinalmente conduz à perda total de células beta e à secreção de insulina en-dópena.No entanto, pouco depois que o tratamento com insulina é inici-ado em pacientes recém-diagnosticados com diabetes do tipo 1, ocorre umamelhora paradoxal: a capacidade das células beta residuais do paciente au-menta e se segue um período de remissão ("lua de mel"), no qual a necessi-dade do paciente de tratamento com insulina exógena é diminuída e, emalguns casos, mesmo totalmente abolida e o controle metabólico está próxi-mo ao ótimo. Consequentemente, o período de remissão pode refletir umperíodo de relativa recuperação das células beta ou a apresentação clínicade uma massa de células beta lesionadas, mas, ainda em regeneração. Consequentemente, a duração do período de remissão será proporcional aopotencial de regeneração das células beta. Portanto, é possível que um au-mento na massa de células beta em pacientes recém-diagnosticados comdiabetes do tipo 1 possa aliviar o estresse sobre as células beta restantes e,assim, protegê-las contra a destruição auto-imune.

O princípio de intervenção farmacológica para preservar a fun-ção de células beta no período de remissão foi previamente demonstradocom diazóxido, como uma terapia adjunta para regular o regime de insulinaem pacientes adultos positivos para anticorpos de células de ilhotas (ICA),com diabetes do tipo recémdiagnosticados [Bjork E1 et al Diabetes (1996)45:1427-30 e Bjork E, et al Diabetes Care (1998) 21:427-430), mas, devido aefeitos colaterais indesejáveis (diminuição da pressão do sangue, edema,crescimento de cabelo aumentado), o tratamento com esse composto não écorrigível para a prática clínica normal. Portanto, atualmente, não há basepara intervenção farmacológica para preservar a função de células beta, no período de remissão em uma base regular.

Diabetes do tipo 1 é uma doença autoimune crônica, na qualcélulas produtoras de insulina (células P) dentro das ilhotas de Langerhanpancreáticas são seletivamente atingidas e destruídas por um infiltrado decélulas imunológicas. Esse infiltrado causa um efeito sobre as ilhotas, co-nhecido como insulite. Protocolos de tratamento, depois do início de diabe-tes do tipo 1, são particularmente problemáticos, uma vez que, no momentoem que o diabetes é diagnosticado em seres humanos, a insulite já progredi-ra dramaticamente, resultando em uma perda de células de mais do que80%. O transplante de ilhotas é um tratamento potencialmente bem-sucedido para diabetes do tipo 1, embora destruição de células P severaseja necessária para justificar um tal procedimento.

Existe uma demanda por terapias de estágios iniciais para inibi-ção de insulite e outras condições de disfunção de ilhotas. Protocolos, quepoderiam começar antes do início da doença em indivíduos em risco seriamparticularmente benéficos. Progresso significativo tem sido feito na identifi-cação de fatores de risco em indivíduos suscetíveis de desenvolver diabetesdo tipo 1. Contudo, os protocolos de tratamento convencionais mencionadosacima, para diabetes do tipo 1 não são práticos como terapias preventivas,devido às despesas e aos efeitos colaterais indesejáveis. Insulite é um está-gio pré-diabético, que usualmente precede o início de diabetes do tipo 1, e,portanto, existe uma demanda por protocolos profiláticos para inibição deinsulite, que poderiam resultar finalmente em retardamento ou prevenção dediabetes do tipo 1.

Diabetes do tipo 2 usualmente se desenvolve em pessoas commais de 40 anos ou em pessoas que estejam acima do seu peso (obesas).Em geral, o tratamento de diabetes do tipo 2 não envolve a terapia com insu-lina, mas, a modificação de certos aspectos do estilo de vida (por exemplo,exercícios, perda de peso, uma dieta estrita) e, algumas vezes, medicamen-tos anti-diabéticos orais são suficientes para controlar os níveis de glicose nosangue.

Diabetes do tipo 1 é freqüentemente diagnosticado na infância,e, algumas vezes, a ele refere-se como diabetes juvenil por esta razão. Adiagnose precoce é importante para prevenir algumas das complicaçõesmais sérias do diabetes, que incluem doença cardíaca, cegueira, pressão dosangue elevada, lesão aos nervos e falência renal. Entretanto, embora o di-abetes do tipo 1 tenda a ocorrer mais freqüentemente em indivíduos magros,jovens, usualmente antes dos 30 anos de idade, pacientes mais velhos, defato, também, apresentam esta forma de diabetes. A esse tipo de diabetesdo tiDO 1 refere-se usualmente como diabetes autoimune latente de adultos(LADA). Como o diabetes do tipo 1 juvenil mais comum, LADA é causadopor destruição imuno-medíada das células beta pancreáticas produtoras deinsulina. LADA é também conhecido como diabetes do tipo 1 de início lento,diabetes de adultos autoimune de início tardio e diabetes do tipo 1. A princi-pai diferença entre diabetes do tipo 1 juvenil e LADA é a idade da diagnose-em geral, aos trinta anos ou mais tarde. Métodos para a diagnose de LADAsão descritos, por exemplo, no pedido de patente W02005054512 A2.

Portanto, diabetes do tipo 1 pode estar presente em qualqueridade, e os fatores que determinam a idade de manifestação clínica não sãoconhecidos. Diabetes do tipo 2 (diabetes melito de início adulto), em geral,ocorre quando o corpo desenvolve resistência à insulina como um resultadode fatores genéticos e de obesidade, e é diagnosticado tipicamente na idadeadulta. A resistência à insulina causa hiperglicemia e, devido à prolongadademanda por produção de insulina, a deterioração das células beta pancreá-ticas. A combinação de resistência à insulina e à função de células beta di-minuída, finalmente, causa diabetes do tipo 2.

LADA é freqüentemente mal-diagnosticada como diabetes dotipo 2 por causa da idade tardia do início. Como outras formas de diabetesdo tipo 1, pacientes com LADA exigem injeções de insulina para normalizarseus níveis de glicose no sangue. Assumindo que pacientes obesos acimados 30 anos são inevitavelmente casos de diabetes do tipo 2 é inapropriado,e podem conduzir a tratamento incorreto. Portanto, quando se diagnosticadiabetes, é muito importante ser capaz de se discriminar de maneira confiá-vel entre diabetes do tipo 1 e diabetes do tipo 2. Método diagnósticos conhe-cidos incluem um teste de sangue para a presença (em pacientes de diabe-tes do tipo 1) de anticorpos de células de ilhota (ICA), auto-anticorpos deinsulina (IAA), e/ou ácido glutâmico descarboxilase (uma proteína de célulasbeta conhecida como (IAD), que pode confirmar uma diagnose de LADA. Aquantidade de c-peptídeo presente, uma proteína que é gerada durante aprodução de insulina, pode também ser usada para diferenciar diabetes dotipo 1 ou LADA de diabetes do tipo 2.

Constatou-se, agora, que uma combinacão compreendendo oelomenos um agente imunossupressor ou imunomodulador, por exemplo, con-forme definido abaixo, e um inibidor de DPP-IV como co-agente, por exem-plo, conforme definido abaixo, tem um efeito benéfico em doenças autoimu-nes, por exemplo, diabetes do tipo 1 e nos distúrbios com ele associados, ourejeição a enxerto ou condições/distúrbios que possam ser tratados por inibição de DPP-IV.

Portanto, a presente invenção refere-se a combinações, tais co-mo uma preparação combinada ou composição farmacêutica, respectiva-mente, compreendendo:

i) um inibidor de DPP-IV ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, e

ii) pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de umagente imunossupressor ou um agente imunomodulador, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável.

De preferência, a presente invenção refere-se a uma combina-ção (combinação farmacêutica), tal como uma preparação combinada oucomposição farmacêutica, respectivamente, compreendendo:

i) um inibidor de DPP-IV ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, e

ii) pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de umagente imunossupressor ou um agente imunomodulador, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável,

e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional.

De preferência, a combinação é uma composição farmacêuticaou uma preparação farmacêutica combinada.

Nessa composição farmacêutica, os parceiros de combinação (i)e (ii) podem ser administrados em conjunto, um depois do outro ou separa-damente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formasde dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária também podeser uma combinação fixada.

O termo "pelo menos um agente terapêutico" deve significar que,em adição ao inibidor de DPP-IV. um ou mais, por exemplo, dois. além dis-so, três, ingredientes ativos, conforme especificados de acordo com a pre-sente invenção, podem ser combinados. De preferência, um ou dois agentesselecionados a partir de um imunossupressor e/ou imunomodulador.

O termo "DPP-IV", conforme usado aqui, pretende significar di-peptidil peptidase IV, também conhecida como CD26. DPP-IV, uma serinaprotease pertencendo ao grupo de amino-dipeptidases que clivam pós-prolina/alanina, remove de maneira específica os dois aminoácido N-terminais a partir de proteínas tendo prolina ou alanina em posição 2. DPP-IV pode ser usada no controle do metabolismo de glicose porque seus subs-tratos incluem os hormônios insulinotrópicos, peptídeo-1 similar a glucagon(GLP-1) e peptídeo inibidor gástrico (GIP). GLP-1 e GIP são ativos somenteem suas formas intactas; a remoção de seus dois aminoácidos N-terminaisos inativa.

A administração in vivo de inibidores sintéticos de DPP-IV previ-ne a degradação N-terminal de GLP-1 e GIP, resultando em maiores con-centrações de plasma desses hormônios, secreção de insulina aumentada e,portanto, tolerância à glicose aperfeiçoada.

O termo "inibidor de DPP-IV" pretende indicar uma molécula queexiba inibição da atividade enzimática de DPP-IV e enzimas funcionalmenterelacionadas, tais como inibição desde 1-100% ou 20-80%, e especialmentepreserve a ação de moléculas de substrato, incluindo, mas, não limitados aGLP-1, GIP, peptídeo histidina metionina, substância P, neuropeptídeo Y eoutras moléculas tipicamente contendo resíduos de alanina ou de prolina, nasegunda posição terminal de amino. O tratamento com inibidores de DPP-IVprolonga a duração de ação de substratos de peptídeo e aumenta os níveisde suas formas não degradadas, intactas, conduzindo a um espectro de ati-vidades biológicas relevantes para a invenção descrita.

Para essa finalidade, compostos químicos são testados quanto asua capacidade de inibir a atividade de enzima de CD26/DPP-IV purificado.De maneira breve, a atividade de CD26/DPP-IV é medida in vitro por suacapacidade de clivar o substrato sintético Gly-Pro-p-nitroanilida (Gly-Pro-pNA). A clivaqem de Glv-Pro-pNA por DPP-IV libera o produto p-nitroanilida(pNA), cuja velocidade de aparecimento é diretamente proporcional à ativi-dade da enzima. A inibição da atividade da enzima por inibidores de enzimaespecíficos torna lenta a geração de pNA. Interação mais forte entre um ini-bidor e a enzima resulta em uma velocidade mais lenta de geração de pNA.

Portanto, o grau de inibição da velocidade de acumulação de pNA é umamedição direta da força da inibição de enzima. A acumulação de pNA é me-dida de maneira espectrofotométrica. A constante de inibição, Ki1 para cadacomposto é determinada por incubação de quantidades fixadas de enzimacom várias concentrações diferentes de inibidor e substrato.

No presente contexto, "um inibidor de DPP-IV" também pretendecompreender seus metabólitos ativos e profármacos, tais como metabólitosativos e profármacos de inibidores de DPP-IV. Um "metabólito" ativo é umderivado ativo de um inibidor de DPP-IV produzido quando o inibidor deDPP-IV for metabolizado. Um "profármaco" é um composto que ou é meta-bolizado em um inibidor de DPP-IV ou é metabolizado no(s) mesmo(s) me-tabólito(s) como um inibidor de DPP-IV.

Inibidores de DPP-IV são conhecidos na técnica. Por exemplo,inibidores de DPP-IV são, em cada caso, generica e especificamente descri-tos, por exemplo, em WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO95/15309, WO 01/72290, W001/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO9938501, WO 9946272, WO 9967278 e WO 9967279. Inibidores de DPP-IVpreferidos são descritos nos seguintes pedidos de patente; WO 02053548especialmente compostos 1001 a 1293 e exemplos 1 a 124, WO 02067918especialmente compostos 1000 a 1278 e 2001 a 2159, WO 02066627 espe-cialmente exemplos descritos, WO 02/068420 especialmente todos os com-postos especificamente listados nos exemplos I a LXIII e os análogos cor-respondentes descritos, mesmo compostos preferidos são 2(28), 2(88),2(119), 2(136) descritos na tabela relatando IC50, WO 02083128 especial-mente exemplos 1 a 13, US 2003096846 especialmente os compostos es-pecificamente descritos, WO 2004/037181 especialmente exemplos 1 a 33,WO 0168603 especialmente compostos dos exemplos 1 a 109, EP1258480especialmente compostos dos exemplos 1 a 60, WO 0181337 especialmenteexemplos 1 a 118, WO 02083109 especialmente exemplos 1A a 1D, WO030003250 especialmente compostos dos exemplos 1 a 166, muitíssimopreferivelmente 1 a 8, WO 03035067 especialmente os compostos descritosnos exemplos, WO 03/035057 especialmente os compostos descritos nosexemplos, US2003216450 especialmente exemplos 1 a 450, WO 99/46272especialmente compostos das reivindicações 12, 14, 15 e 17, WO 0197808especialmente compostos da reivindicação 2, WO 03002553 especialmentecompostos dos exemplos 1 a 33, WO 01/34594 especialmente os compostosdescritos nos exemplos 1 a 4, WO 02051836 especialmente exemplos 1 a712, EP1245568 especialmente exemplos 1 a 7, EP1258476 especialmenteexemplos 1 a 32, US 2003087950 especialmente os exemplos descritos,WO 02/076450 especialmente exemplos 1 a 128, WO 03000180 especial-mente exemplos 1 a 162, WO 03000181 especialmente exemplos 1 a 66,WO 03004498 especialmente exemplos 1 a 33, WO 0302942 especialmenteexemplos 1 a 68, US 6482844 especialmente os exemplos descritos, WO0155105 especialmente os compostos listados nos exemplos 1 e 2, WO0202560 especialmente exemplos 1 a 166, WO 03004496 especialmenteexemplos 1 a 103, WO 03/024965 especialmente exemplos 1 a 54, WO0303727 especialmente exemplos 1 a 209, WO 0368757 especialmente e-xemplos 1 a 88, WO 03074500 especialmente exemplos 1 a 72, exemplos4.1 a 4.23, exemplos 5.1 a 5.10, exemplos 6.1 a 6.30, exemplos 7.1 a 7.23,exemplos 8.1 a 8.10, exemplos 9.1 a 9.30, WO 02038541 especialmenteexemplos 1 a 53, WO 02062764 especialmente exemplos 1 a 293, de prefe-rência o composto do exemplo 95 (cloridrato de 2-{{3-(aminometil)-4-butóxi-2-neopentil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolinil} óxi} acetamida), WO 02308090especialmente exemplos 1-1 a 1-109, exemplos 2-1 a 2-9, exemplo 3, exem-plos 4-1 a 4-19, exemplos 5-1 a 5-39, exemplos 6-1 a 6-4, exemplos 7-1 a 7-10, exemplos 8-1 a 8-8, exemplos 7-1 a 7-7 da página 90, exemplos 8-1 a 8-59 das páginas 91 a 95, exemplos 9-1 a 9-33, exemplos 10-1 a 10-20, US2003225102 especialmente compostos 1 a 115, compostos dos exemplos 1a 121, de preferência compostos a) a z), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz) e da)a dk). WO 0214271 especialmente exemDlos 1 a 320 e US 2003096857 eWO 2004/052850 especialmente os compostos especificamente descritos,tais como exemplos 1 a 42 e compostos da reivindicação 1, DE 102 56 264A1 especialmente os compostos descritos, tais como exemplos 1 a 181 e oscompostos da reivindicação 5, WO 04/076433 especialmente os compostosespecificamente descritos, tais como listados na tabela A, de preferência, oscompostos listados na tabela B, de preferência compostos I a XXXXVII, oucompostos das reivindicações 6 a 49, WO 04/071454 especialmente oscompostos especificamente descritos por exemplo compostos 1 a 53 oucompostos das tabelas Ia a If, ou compostos das reivindicações 2 a 55, WO 02/068420 especialmente os compostos especificamente descritos, tais co-mo os compostos I a LXIII ou Exemplos I e análogos 1 a 140 ou Exemplos 2e análogos 1 a 174 ou Exemplos 3 e análogos 1, ou Exemplos 4 a 5, ou E-xemplos 6 e análogos 1 a 5, ou Exemplos 7 e análogos 1-3, ou Exemplos 8e análogo 1, ou Exemplos 9, ou Exemplos 10 e análogos 1 a 531 mesmo preferidos são compostos da reivindicação 13, WO 03/000250 especialmen-te os compostos especificamente descritos, tais como os compostos 1 a 166,de preferência compostos dos exemplos 1 a 9, WO 03/024942 especialmen-te os compostos especificamente descritos, tais como compostos 1 a 59,compostos da tabela 1 (1 a 68), compostos das reivindicações 6, 7, 8, 9, WO03024965024942 especialmente os compostos especificamente descritos,tais como compostos 1 a 54, W003002593 especialmente os compostosespecificamente descritos, tais como compostos da tabela 1 ou das reivindi-cações 2 a 15, W003037327 especialmente os compostos especificamentedescritos, tais como compostos dos exemplos 1 a 209 WO 03/000250 espe-cialmente os compostos especificamente descritos, tais como os compostos1 a 166, de preferência compostos dos exemplos 1 a 9, WO 03/024942 es-pecialmente os compostos especificamente descritos, tais como compostos1 a 59, compostos da tabela 1 (1 a 68), compostos das reivindicações 6, 7,8, 9, WO 03024965024942 especialmente os compostos especificamentedescritos, tais como compostos 1 a 54, W003002593 especialmente oscompostos especificamente descritos, tais como compostos da tabela 1 oudas reivindicações 2 a 15. W003037327 especialmente os compostos espe-cificamente descritos, tais como compostos dos exemplos 1 a 209,W00238541, W00230890.

WO 03/000250 especialmente os compostos especificamentedescritos, tais como os compostos 1 a 166, de preferência os compostos dosexemplos 1 a 9, WO 03/024942 especialmente os compostos especificamen-te descritos, tais como compostos 1 a 59, compostos da tabela 1 (1 a 68),compostos das reivindicações 6, 7, 8, 9, WO 03024965 especialmente oscompostos especificamente descritos, tais como os compostos 1 a 54, WOO03002593 especialmente os compostos especificamente descritos, tais comoos compostos da tabela 1 ou das reivindicações 2 a 15, W003037327 espe-cialmente os compostos especificamente descritos, tais como os compostosdos exemplos 1 a 209, W00238541 especialmente os compostos especifi-camente descritos, tais os como compostos dos exemplos 1 a 53, WO03/002531 especialmente os compostos especificamente descritos de prefe-rência os compostos listados na página 9 a 13, muitíssimo de preferência oscompostos dos exemplos 1 a 46 e mesmo o composto preferido do exemplo9, patente U.S. de número 6.395.767 de preferência os compostos dos e-xemplos 1 a 109, muitíssimo de preferência o composto do exemplo 60, pe-dido norte-americano de número de série 09/788.173 depositado em 16 defevereiro de 2001 (arquivo do agente LA50) especialmente os exemplosdescritos, W099/38501 especialmente os exemplos descritos,W0099/46272 especialmente os exemplos descritos e DE19616 486 A1 es-pecialmente val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, esais fumáricos de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida.

Inibidores de DPP-IV adicionalmente preferidos incluem os e-xemplos específicos descritos nos números de patente norte-americanos6124305 e 6107317, Pedidos de Patente Internacionais, Números de Publi-cação WO 95153 09 e WO 9818763.

Em cada caso, em particular, nas reivindicações de composto enos produtos finais dos exemplos de execução, a matéria objeto dos produ-tos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incor-porados ao presente pedido por referência a essas publicações.O pedido de patente publicado WO 9819998 descreve N-(glicilN'-substituído)-2-ciano pirrolidinas, em particular 1-[2-[5-cianopiridin-2-il] a-mino]-etilamino] acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (NVP-DPP728).

Pedido de patente publicado WO 0034241 e patente U.S. publi-cada de número 6.110.949 descrevem adamantiÍ-amino-acetii-2-ciano pirro-lidinas N-substituídas e W (glicil substituído)-4-ciano pirrolidinas, respectiva-mente. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citadosnas reivindicações 1 a 4. Em particular, esses pedidos descrevem o compos-to 1-[[(3-hidróxi-1-adamantil) amino] acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (tambémconhecido como LAF327 ou vildagliptina).

O pedido de patente publicado WO 9515309 descreve 2-cianopirrolidina amidas de aminoácido como inibidores de DPP-IV. O pedidode patente publicado WO 9529691 descreve derivados de peptidila de diés-teres de ácidos alfa-aminoalquilfosfônicos, particularmente aqueles com pro-lina ou estruturas correlatas. Inibidores de DPP-IV de interesse são especi-almente aqueles citados nas Tabelas 1 a 8.

Em WO 01/72290, inibidores de DPP-IV de interesse são espe-cialmente aqueles citados no exemplo 1 e reivindicações 1, 4 e 6.

W001/52825 especialmente descreve (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il) amino] etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina ou (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino] acetil-2-ciano-pirrolidina.

O pedido de patente publicado WO 9310127 descreve ésteresborônicos de prolina úteis como inibidores de DPP-IV. Inibidores de DPP-IVde interesse são especialmente aqueles citados nos exemplos 1 a 19.

O pedido de patente publicado WO 9925719 descreve sulfostina,um inibidor de DPP-IV preparado por cultivo de um micro-organismo de S-treptomyces.

O pedido de patente publicado WO 9938501 descreve anéis he-terocíclicos de 4-8 membros substituídos. Inibidores de DPP-IV de interessesão especialmente aqueles citados nas reivindicações 15 a 20.

O pedido de patente publicado WO 9946272 descreve compos-tos fosfóricos como inibidores de DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interessesão especialmente aqueles citados nas reivindicações 1 a 23.

Os pedidos de patente publicados WO 9967278 e WO 9967279descrevem profármacos e inibidores de DPP-IV da forma A-B-C, em que C éum inibidor estável ou não estável de DPP-IV.

Outros inibidores de DPP-iv preferidos são os compostos defórmula I, Il ou III, descritos no pedido de patente WO 03/057200, nas pági-nas 14 a 27. Inibidores de DPP-IV muitíssimo preferidos são os compostosespecificamente descritos nas páginas 28 e 29.

Qualquer uma das substâncias descritas nos documentos depatente mencionados acima, aqui incluídos por referência, são consideradospotencialmente úteis como inibidores de DPP-IV a serem usados na realiza-ção da presente invenção.

Em uma concretização adicionalmente preferida, o inibidor deDPP-IV é uma N-peptidil-O-aroil hidroxilamina ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável. Aroíla é, por exemplo, naftilcarbonila; ou benzoíla, que énão-substituída ou está mono-ou dissubstituída, por exemplo, por alcóxi infe-rior, alquila inferior, halogênio ou, de preferência, nitro. A porção peptidilacompreende, de preferência, dois α-aminoácidos, por exemplo, glicina, ala-nina, leucina, fenilalanina, Iisina ou prolina, dos quais aquela que está ligadadiretamente ao átomo de nitrogênio da hidroxilamina é, de preferência, prolina.

De preferência, a N-peptidil-O-aroil hidroxilamina é um compostoda fórmula Vll

<formula>formula see original document page 13</formula>

na qual

j é 0,1 ou 2;

Re1 representa a cadeia lateral de um aminoácido natural; e

Re2 representa alcóxi inferior, alquila inferior, halogênio ou nitro;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em uma concretizacao muito preferida da invencao , a N peptidilO-aroil hidroxilamina é um composto de fórmula Vlla

<formula>formula see original document page 14</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

N-Peptidil-O-aroil hidroxilaminas, por exemplo, de fórmula Vll ouVila, e sua preparação, são descritos por H.U. Demuth et al. em J. EnzymeInhibition 1988, Vol. 2, páginas 129-142, especialmente nas páginas 130-132.

Inibidores de DPP-IV preferidos são adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substituídas, N (glicil substituído)-4-ciano pirrolidinas, N-(glicil N'-substituido)-2-cianopirrolidinas, N-aminoacil tiazolidinas, N-aminoacil pirrolidinas, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina eL-alo-isoleucil pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etilamino] acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e seus sais farmacêuticos.

Inibidores de DPP-IV preferidos são aqueles descritos por MonaPatel e outros (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33) noparágrafo 5, especialmente P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 e outros, cuja publicação é aqui incorporada por referência, especial-mente os inibidores de DPP-IV descritos.

Outro inibidor preferido é o composto BMS-477118 descrito emWO 2001068603 ou a patente U.S. de número 6.395.767 (composto do e-xemplo 60), também conhecido como (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo [3.3.1.13·7] dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carbonitrila, benzoato (1:1), conforme retratado na Fórmula M do pedido depatente WO 2004/052850 na página 2, a base livre correspondente,(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidróxi-triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carbonitrila (M') e seu monoidrato (M"), con-forme retratado na Fórmula M do pedido de patente WO 2004/052850 napágina 3. O composto BMS-477118 é também conhecido como saxagliptina.

Ouiro inibidor preferido é o composio GSK23A descrito em WO03/002531 (exemplo 9), também conhecido como cloridrato de (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-[(4-metoxibenzil) sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila.

FE-999011 é descrito no pedido de patente WO 95/15309, pági-na 14, como composto de número 18.

P32/98 ou P3298 (número CAS: 251572-86-8) também conheci-do como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil] tiazolidina, pode ser usadocomo mistura de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil] tiazolidina e de(2E)-2-butenodioato (2:1), tal como mostrado abaixo

<formula>formula see original document page 15</formula>

e é descrito em WO 99/61431 e também em Diabetes 1998, 47, 1253-1258,no nome de Probiodrug, assim como o composto P93/01 descrito pela mes-ma companhia.

Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos da invenção sãodescritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/076450 (especialmenteos exemplos 1 a 128) e por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Che-mistry Letters 14 (2004) 859-863) especialmente o composto 1 e os compos-tos listados nas tabelas 1 e 2. O composto preferido é o composto 21 e (tabe-la 1) de fórmula:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedi-dos de patente WO 2004/037169, especialmente aqueles descritos nos e-xemplos 1 a 48, e WO 02/062764 especialmente os exemplos descritos 1 a293, ainda preferidos são os compostos 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1.2-di-hidro-6-isoquinolina-carboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil] óxi} acetamida, descritos na página 7,e também no pedido de patente W02004/024184 especialmente nos exem-plos de referência 1 a 4.

Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos no pedidode patente WO 03/004498, especialmente os exemplos 1 a 33, e muitíssimode preferência, o composto da fórmula

<formula>formula see original document page 16</formula>

descrito pelo exemplo 7, e também conhecido como MK-0431 ou sitagliptina.

Inibidores de DPP-IV preferidos são também descritos no pedidode patente WO 2004/037181, especialmente os exemplos 1 a 33, e muitís-simo preferivelmente os compostos descritos nas reivindicações 3 a 5.

Inibidores de DPP-IV preferidos são adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substituídas, N (glicil substituído)-4-ciano pirrolidinas, N-(glicil N'-substituído)-2-cianopirrolidinas, N-aminoacil tiazolidinas, N-aminoacil pirrolidinas, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina eL-alo-isoleucil pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etilamino] acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina, MK-431 e seus sais farmacêuticos.

Inibidores de DPP-IV muitíssimo preferidos são selecionados apartir de monocloridrato de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino) etilamino] ace-til-2-pirolidina carbonitrila, (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-pirrolidina e L-treo-isoleucil tiazolidina (código de composto de acordocom Probiodrug: P32/98, conforme descrito acima), MK-0431, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolina-carboxamidae 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil] óxi} a-cetamida e opcionalmente seus sais farmacêuticos.

Especialmente preferidos são dicloridrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etilamino} acetil-2(S)-ciano-pirrolidina (DPP728)(também chamado monocloridrato de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino) eti-lamino] acetil-2-pirolidina carbonitrila), de fórmula

<formula>formula see original document page 17</formula>

especialmente o seu dicloridrato e monocloridrato, e 1-[(3-hidróxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-, (S) (também chamado de (S)-1 -[(3-hidróxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-pirrolidina, LAF237 ou vildagliptina) defórmula

<formula>formula see original document page 17</formula>

e L-treo-isoleucil tiazolidina (código de composto de acordo com Probiodrug:P32/98, conforme descrito acima), MK-0431, GSK23A, saxagliptina, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolino-carboxamidae 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil] óxi} a-cetamida e opcionalmente seus sais farmacêuticos.

DPP728 e vildagliptina são especificamente descritos no Exem-plo 3 de WO 98/19998 e no Exemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente.O inibidor de DPP-IV P32/98 (ver acima) é especificamente descrito em Dia-betes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 e LAF237 podem ser formulados con-forme descrito na página 20 de WO 98/19998 ou em WO 00/34241 ou noPedido de Patente Internacional de número EP2005/000400 (número do pe-dido).

Especialmente preferidos são inibidores de DPP-IV oralmenteativos.

Quaisquer das substâncias descritas nos documentos de paten-tes ou nas publicações científicas mencionadas acima, aqui incluídas porreferência, são consideradas potencialmente úteis como inibidores de DPP-IV a serem usados na realização da presente invenção.

Em cada caso, em particular nas reivindicações de composto enos produtos finais dos exemplos de execução, a matéria objeto dos produ-tos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incor-porados ao presente pedido por referência a essas publicações.

O termo "fármacos imunossupressores" compreende, por exem-plo, um inibidor de calcineurina, por exemplo, ciclosporina A, FK 506 ou I-SATX247; um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina, 40-0-(2-hidróxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841,TAFA-93, biolimus 7 ou biolimus 9; uma ascomicina tendo propriedades i-munossupressoras, por exemplo, ABT-281, ASM981, etc; corticosteroides;ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; um agonista de receptor de S1P,por exemplo, FTY720 ou um seu análogo; leflunomida; mizoribina; ácido mi-cofenólico ou um seu sal ou éter, por exemplo, micofenolato de sódio ou mi-cofenolato de mofetila; 15-deoxiespergualina ou um seu homólogo, análogoou derivado imunossupressor; anticorpos monoclonais imunossupressores,por exemplo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, por e-xemplo, MHC1 CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7,CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), 0X40, 4-1BB ou seusligantes, por exemplo, CD154".

Inibidores de calcineurina incluem, por exemplo, ciclosporinas eFK506.

Ciclosporinas, às quais a presente invenção se aplica, são qual-quer uma daquelas tendo utilidade farmacêutica, por exemplo, como agentesimunossupressores, conforme conhecido e descrito na técnica, em particularciclosporina A (também conhecida como ciclosporina), ciclosporina G, [0-(2-hidróxi-etil)-(D)Ser]8-ciclosporina e [3'-de-hidróxi-3'-ceto-MeBmt]1-[Val]2-ciclosporina. Ciclosporina A é preferida.

"Ciclosporina A" pode ser usada na forma de um concentrado demicroemulsão, por exemplo, conforme descrito nas patentes U.S. de núme-ros 5.342.625, 5.741.512, 5.866.159, 5.916.589, 5.962.014, 5.962.017,6.024.978, 6.007.840, ou na forma de cápsulas de gel macio, por exemplo,conforme descrito em EP649651, ou na forma de um hidrossol, por exemplo,conforme descrito na patente norte-americama de número 5.389.382, cujosconteúdos são aqui incorporados por referência. De preferência, Cys A éadministrada (ou usada) na forma como comercialmente disponível sob amarca comercial Neoral ou Sandimmun Neoral.

FK-506, também conhecida como tacrolimus, é uma macrolídeolactona produzida a partir do caldo de fermentação de Streptomyces tsuku-baensis e foi descrita, por exemplo, em Journal of Antibiotics 1987, 40: p.1249-1255, e em Journal of Antibiotics 1987, 40: p. 1256-1265.

Um inibidor de mTOR é um composto que se dirige a mTOR in-tracelular ("alvo de rapamicina de mamífero"). mTOR é um membro da famí- lia de quinase relacionada à fosfatidil-inositol 3-quinase (PI3-quinase). Ra-pamicina e derivados de rapamicina inibem a via de mTOR por meio de umcomplexo com seu receptor intracelular FKBP12 (proteína 12 de ligação aFK506).

Rapamicina é um conhecido antibiótico de macrolídeo produzidopor Streptomyces hygroscopicus. Por derivado de rapamicina entende-seuma rapamicina substituída tendo propriedades de inibição de mTOR, porexemplo, rapamicina substituída na posição 40 e/ou 16 e/ou 32, por exem-plo, um composto de fórmula I

<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual

R1 é CH3 ou C3.6alquinila,

R2 é H1-CH2-CH2-OH, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metil-propanoíla

ou tetrazolila, e

X é =0, (H,H)ou (H1OH)

contanto que R2 seja diferente de H1 quando X for =O e Ri for CH3lou um nrofármaco do mesmo ouando R-? for-OHo-CHo-OH. nor exemnlo. umseu éter fisiologicamente hidrolisável.

Derivados de rapamicina representativos de fórmula I são, porexemplo, 32-deoxo-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32-deoxo-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-di-hidro-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-di-hidro-40-0-(2-hidróxi-etil)-rapamicina, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metil-propanoato]-rapamicina (também chamada de CCI779) ou 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também chamada de ABT578). Um composto preferi-do é, por exemplo, 40-0-(2-hidróxi-etil)-rapamicina (everolimus), descrita noExemplo 8 em WO 94/09010 (a que refere-se, doravante, como CompostoA), ou 32-deoxo-rapamicina ou 16-pent-2-inilóxi-32(S)-di-hidro-rapamicina,conforme descrito em WO 96/41807.

Derivados de rapamicina também podem incluir os assim cha-mados rapálogos, por exemplo, conforme descrito em WO 98/02441 eW001 /14387 e W00364383, por exemplo, AP23573, AP23464, AP23675 ouAP23841.

Exemplos adicionais de um derivado de rapamicina são aquelesdescritos sob o nome TAFA-93, biolimus-7 ou biolimus-9.

O termo compostos imunomoduladores compreende, por exem-plo, uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menos uma porçãodo domínio extracelular de CTLA4 ou um seu mutante, por exemplo, umaporção pelo menos extracelular de CTLA4 ou um seu mutante ligado a umaseqüência de proteína não CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo, de-signado por ATCC 68629) ou um seu mutante, por exemplo, LEA29Y".

De preferência, o imunomodulador é um agonista ou moduladorde receptor de S1P.

Agonistas ou moduladores de receptor de S1P são compostosque sinalizam como agonistas em um ou mais receptores de esfingosina-1fosfato, por exemplo, S1P1 a S1P8. A ligação de agonista a um receptor deS1P pode resultar, por exemplo, em dissociação de G-proteínas heterotrimé-ricas intracelulares em Ga-GTP e GPy-GTP, e/ou fosforilação aumentada doreceptor ocupado pelo agonista e ativação de vias/quinases de sinalização àjusante.A afinidade de ligação de agonistas ou moduladores de receptorde S1P a receptores de S1P humanos individuais pode ser determinada noseguinte ensaio:

As atividades de agonista ou de modulador de receptor de S1Pde compostos são testadas nos receptores S1P humanos S1 P-i, S1P3, S1P2,SIP4 e SIP5. A ativação de receptor funcional é avaliada por quantificaçãode ligação de GTP [y-35S] induzida por composto à proteína de membranapreparada a partir de células de CHO ou RH7777 transfectadas que expres-sem de maneira estável o receptor de S1P humano apropriado. A tecnologiade ensaio usada é SPA (ensaio baseado em proximidade de cintilação). Demaneira breve, compostos dissolvidos em DMSO são diluídos de maneiraserial e adicionados à proteína de membrana (10-20μg/poço), que expressareceptor de S1P, imobilizada em conta de SPA1 na presença de Hepes a 50mM, NaCI a 100 mM, MgCI2 a 10 mM, GPD a 10 μΜ, BSA livre de gordura a0,1% e GTP [y-35S] a 0,2 nM (1.200 Ci/mmol). Depois de incubação em pla-cas de microtitulação de 96 poços a TA, durante 120 minutos, GTP [y-35S]não ligado é separado por uma etapa de centrifugação. A luminescência dascontas de SPA desencadeada por GTP [y-35S] ligado à membrana é quantifi-cada com um uma leitora de placa TOPcount (Packard). EC50S são calcula-das usando-se programa de computador de ajuste de curva padrão. Nesseensaio, os agonistas de receptor de S1P, de preferência, têm uma afinidadede ligação a receptor de S1P < 50 nM.

Agonistas ou moduladores de receptor de S1P preferidos são,por exemplo, compostos que, em adição às suas propriedades de ligação aS1P, também têm propriedades aceleradoras de volta ao local de origemdos linfócitos, por exemplo, compostos que produzem uma Iinfopenia queresulta de uma redistribuição, de preferência reversível, de linfócitos a partirda circulação para tecido linfático secundário, sem evocar uma imunossu-pressão generalizada. Células nativas são seqüestradas; células T CD4 eCD8 e células B a partir do sangue são estimuladas a migrar para os nódu-Ios linfáticos (NL) e emplastros de Peyer (PP).

A prooriedade de voltar para casa dos linfócitos pode ser medidano seguinte ensaio de Depleção de Linfócitos no Sangue.

Um agonista ou modulador de receptor de S1P ou o veículo éadministrado oralmente por sonda oral a ratos. O sangue da cauda para mo-nitoração hematológica é obtido no dia-1 para dar os valores de individuaisde linha de base, e em 2, 6, 24, 48 e 72 horas depois da aplicação. Nesseensaio, o modulador ou agonista de receptor de S1P baixa os linfócitos desangue periférico, por exemplo, em 50%, quando administrados em umadose de, por exemplo, < 20 mg/Kg.

Exemplos de moduladores ou agonistas de receptor de S1P a-propriados são, por exemplo:

-Compostos conforme descritos em EP627406A1, por exemplo,um composto de fórmula I

<formula>formula see original document page 22</formula>na qual

R1 é uma cadeia de C12-22 linear ou ramificada- que pode ter, na cadeia, uma ligação ou um heteroátomo selecionado apartir de uma dupla ligação, uma tripla ligação, O, S, NR6, na qual R6 é H,Ci-4alquila, aril-C1.4alquila, acila ou (Ci.4alcóxi) carbonila e carbonila, e/ou

- que pode ter, como um substituinte, C1^alcoxi, C2-4alquenilóxi, C2-4alquinilóxi, aril-C-|.4alquil-óxi, acila, C-i-4alquilamino, Ci-4alquiltio, acilamino,(Ci_4alcóxi) carbonila, (Ci.4alcóxi)-carbonilamino, acilóxi, (Ci-4alquil) carba-moíla, nitro, halogênio, amino, hidróxi-imino, hidróxi ou carbóxi; ouR1 é

- uma fenilalquila, na qual alquila é uma cadeia de carbono C6.2o linear ouramificada; ou

- uma fenilalquila, na qual alquila é cadeia de carbono Cv30 linear ou ramifi-cada, na qual a fenilalquila está substituída com

- uma cadeia de carbono C6-20 linear ou ramificada, opcionalmente substituí-da com halogênio.

- uma cadeia de alcóxi C6.20 linear ou ramificada, opcionalmente substituídacom halogênio,- um alquenilóxi C6-20 linear ou ramificada,

- fenil[C1-14alcóxi, halofenil-C1-4alcóxi, fenil-C1-14alcóxi-C1-14alquila, fenóxi-C1-4alcóxi ou fenóxi-C1-4alquila,

- cicloalquilalquila substituída com C6-20alquila,

- heteroarilalquila substituída com C6-2oaiquila,

- C6-20alquila heterocíclica ou

- alquila heterocíclcica substituída com C2-20alquila,e na qual

a porção alquila pode ter

- na cadeia de carbono, uma ligação ou um heteroátomo selecionado a partirde uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, sulfinila, sulfonila, ou NR6, naqual R6 é conforme definido acima, e

- como um substituinte Ci-4alcóxi, C2-4alquenilóxi, C2alquiniloxi, aril-C1-4alquilóxi, acila, C1-4alquil-amino, C1-4alquiltio, acilamino, (C1-4alcóxi) carboni-la, (C1-4alcóxi) carbonilamino, acilóxi, (C1-4alquil) carbamoíla, nitro, halogênio,amino, hidróxi ou carbóxi, e

cada um de R2, R3, R4 e R5, independentemente, é H, C1-4 alquila ou acilaou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo;

- Compostos conforme descritos em EP 1002792A1, por exemplo, um com-posto de fórmula II

<formula>formula see original document page 23</formula>

na qual m é 1 a 9 e cada um de R12, R'3, R4 e R'5, independentemente, é H,C1-6alquila ou acila,

ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo;

- Compostos conforme descritos em EP0778263 A1, por exemplo, um com-posto de fórmula III

<formula>formula see original document page 23</formula>na qual

W é Η; C1-6alquila, C2-6 alquenila ou C2-6alquinila; fenila não subs-tituída ou substituída com OH; Rn4O(CH2)n; ou C1-6 alquila substituída com 1a 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio,C3-8cicl0alquila, fenila e fenila substituída com OH;

X é H ou alquila de cadeia linear não substituída ou substituída,tendo um número ρ de átomos de carbono, ou alcóxi de cadeia linear nãosubstituído ou substituído tendo um número (p - 1) de átomos de carbono,por exemplo, substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em C1^alquila, OH, C1-6 alcóxi, acilóxi, amino, C1-6alquilamino, acilamino, oxo, haloC1-6alquila, halogênio, fenila não substituí-da e fenila substituída com 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupoconsistindo em C1^alquila, OH1 Ci.6alcóxi, acila, acilóxi, amino, C1.6alquilamino, acilamino, haloCi.6alquila e halogênio; Y é H, C1^alquila, OH,Ci.6alcóxi, acila, acilóxi, amino, C-i-ealquilamino, acilamino, haloC-|.6alquila ouhalogênio, Z2 é uma ligação simples ou um alquileno de cadeia linear tendoum número de átomos de carbono de q,

cada um de ρ e q, independentemente, é um número inteiro de 1 a 20, coma condição de que 6 < p+q < 23, m' seja 1, 2 ou 3, η seja 2 ou 3,cada um de Rm1, Rm2, Rm3 e Ru4, independentemente, seja H, C1^alquila ouacila,

ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,- Compostos conforme descritos em W002/18395, por exemplo, um com-posto de formula IVa ou IVb

<formula>formula see original document page 24</formula>na qual Xa é O, S1 NRis ou um grupo -(CH2)na-, cujo grupo é não-substituídoou substituído com 1 a 4 halogênios; na é 1 ou 2, R1s é H ou (C1-4alquila,cuja alquila é não-substituída ou substituída com halogênio; Ria é Η, OH,(C1-4)alquila ou 0(C1-4)alquila, em que alquila é não-substituída ou substituí-da com 1 a 3 halogênio; Rib é H, OH ou (C1-4)alquila, em que alquila é não-substituída ou substituída com halogênio; cada R2a é independentementeselecionado a partir de H ou (C1-4)alquila, cuja alquila é não-substituída ousubstituída com halogênio; R3a é H, OH1 halogênio ou 0(C1-4)alquila, em quealquila é não-substituída ou substituída com halogênio; e R3b é H, OH1 halo-gênio, (C1-4)alquila, em que alquila é não-substituída ou substituída com hi-dróxi, ou 0(C1-4)alquila, em que alquila é não-substituída ou substituída comhalogênio; Ya é -CH2-,-C(O)-,-CH(OH)-,-C(=NOH)-, O ou S, e R4a é (C4.14)alquila ou (C4-14)alquenila;

ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo;- Compostos conforme descritos em WO 02/076995, por exemplo, um com-posto de fórmula V

<formula>formula see original document page 25</formula>na qual

mc é 1,2 ou 3;Xc é O ou uma ligação direta;Ric é H; C1-6alquila opcionalmente substituída com OH, acila, halo-gênio, C3-10CÍcloalquila, fenila ou hidróxi-fenileno; C2-6alquenila; C2-6alquinila;ou fenila opcionalmente substituída com OH;R2C é

<formula>formula see original document page 25</formula>na qual

R5c é H ou C1-4alquila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos dehalogênio, e R6c é H ou C1-4alquila opcionalmente substituída com halogênio;cada um de R3c e R4c, independentemente, é H, C1-4alquila opcionalmentesubstituída com halogênio, ou acila, e

Rc é C13-20 alquila, que, opcionalmente, pode ter, na cadeia, um á-tomo de oxigênio e que, opcionalmente, pode ser substituída com nitro, ha-logênio, amino, hidróxi ou carbóxi; ou um resíduo de fórmula (a)

<formula>formula see original document page 26</formula>

na qual Ryc é H, C-Malquila ou C-i-4alcóxi, e R8c é C-i-2oalcanoíla substituída,fenil-CM4alquila, em que a C1-^alquila é opcionalmente substituída com ha-logênio ou OH, cicloalquil-Ci.14alcóxi ou fenil-C-M4alcóxi, em que o anel decicloalquila ou de fenila é opcionalmente substituído com halogênio, C1.4alquila e/ou Ci.4alcóxi, fenil-Ci-i4alcóxi-Ci-i4alquila, fenóxi-Ci-i4alcóxi ou fe-nóxi-C1-14alquila,

Rc também sendo um resíduo de fórmula (a), em que R8c é C1.14alcóxi, quando Ric for C1-4alquila,

C2-6alquenila ou C2-6alquinila,

ou um composto de fórmula Vl

<formula>formula see original document page 26</formula>

na qual

nx é 2, 3 ou 4

R1x é H; C1^alquila opcionalmente substituída com OH, acila, halo-

gênio, cicloalquila, fenila ou hidróxi-fenileno; C2-6alquenila; C2-6alquinila; oufenila opcionalmente substituída com OH;

R2x é H, C1-6 alquila ou acila

cada um de R3x e R4x, independentemente, é H, C1-6 alquila opcionalmente

substituída com halogênio ou acila,

R5x é H, C1-4alquila ou C-|.4alcóxi, e

R6x é C1-20 alcanoíla substituída com cicloalquila; Ciloalquil-C1-14alcóxi, em que o anel de cicloalquila está opcionalmente substituído comhalogênio. C1-6 alauila e/ou C1-dalcóxi: fenil-C1--Malcóxi: em que o anel fenilaestá opcionalmente substituído com halogênio, C-Malquila e/ou C1-4alcóxi,R6x sendo também C4-14alcoxi1 quando Rix for C2-4alquila substituída

com OH1 ou pentilóxi ou hexilóxi, quando R-|X for C1^aquila,contanto que R6x seja diferente de fenil-butilenóxi, quando ou R5x for H ouR1x for metila,

ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo;- Compostos conforme descritos em W002/06268AI, por exemplo, um com-posto de fórmula Vll

<formula>formula see original document page 27</formula>

na qual cada um de R1d e R2d, independentemente, é H ou um grupo de pro-teção de amino;

R3d é hidrogênio, um grupo de proteção de hidróxi ou um resíduo de fórmula

<formula>formula see original document page 27</formula>

R4d é C1^alquila;

nd é um número inteiro de 1 a 6;

Xd é etileno, vinileno, etinileno, um grupo tendo a fórmula - D-CH2-

(em que D é carbonila, - CH(OH)-, O, S ou N), arila ou arila substituída comaté três substituintes selecionados a partir do grupo (a) conforme definidoposteriormente;

Yd é ligação simples, C1--Ioalquilenol C-i.-malquileno, que é substituí-do com até três substituintes selecionado a partir dos grupos (a) e (b), C1.10alquileno tendo O ou S no meio ou na extremidade da cadeia de carbono,ou Cv1OaIquiIeno tendo O ou S no meio ou na extremidade da cadeia de car-bono, que está substituída com até três substituintes selecionados a partirdos grupos (a) e (b);

R5d é hidrogênio, C3-6Cicloalquila, arila, grupo heterocíclico, C3-6cicloalquila substituída com até três substituintes selecionados a parir degrupos (a) e (b), arila substituída com até três substituintes selecionados aDartir de arunos e íbV ou nruoo heterocíclico substituído com até trêssubstituintes selecionados a partir dos grupos (a) e (b);cada um de R6d e R7d, independentemente, é H ou um substituinte selecio-nado a partir do grupo (a);

cada um de R8d e Rgd, independentemente, é H ou C-Malquila opcionalmentesubstituída com halogênio;

<grupo a> é halogênio, alquila inferior, halogeno alquila inferior, alcóxi inferi-or, alquiltio inferior, carboxila, alcóxi-carbonila inferior, hidróxi, acila alifáticainferior, amino, mono-alquilamino inferior, Ci^dialquilamino, acilamino, cianoou nitro; e

<grupo b> é C3.6cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico, cada um estandoopcionalmente substituído com até três substituintes selecionados a partir dogrupo (a);

com a condição de que, quando Rsd for hidrogênio, Yd seja ou uma ligaçãosimples ou C-M0alquileno linear, ou um seu sal, éster ou hidrato farmacologi-camente aceitável;

- Compostos conforme descritos em JP-14316985 (JP2002316985), por e-xemplo, um composto de fórmula Vlll

<formula>formula see original document page 28</formula>

na qual R1e, R2e, R3e, R4e, Rse, Ree, R7e, ne, Xe e Ye são conforme descritosem JP-14316985;

ou um seu sal, éster ou hidrato farmacologicamente aceitável;

- Compostos conforme descritos em WO 03/29184 e WO 03/29205, por e-xemplo, compostos de fórmula IX

<formula>formula see original document page 28</formula>

na qual, Xf é O, S, SO ou SO2

R1f é halogênio, tri-halometila, OH1 C`-7alquila, C1-4alcóxi, trifluoro-metóxi, fenóxi, ciclo-hexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, fenó-xi-metila, CH2-OH, CH2-CH2-OH, C16 alquiltio, C1-6alquilsulfinila, C1.4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenil-C1-4alquila oufenil-C1-4alcóxi, cada grupo fenila dos mesmos estando opcionalmente subs-tituído com halogênio, CF3, C1-4alquila ou C1-4alcóxi;

R2f é H1 halogênio, tri-halometila, C1-4alcóxi, C1-7alquila, fenetila oubenzilóxi;

R3f H, halogênio, CF3, OH1 C1-7alquila, C1-4alcóxi, benzilóxi ou C1-4alcóxi-metila;

cada um de R4f e Rsfl independentemente, é H ou um resíduo de fórmula

<formula>formula see original document page 29</formula>

na qual cada um de Rst e Rgf, independentemente, é H ou C1-4alquila opcio-nalmente substituída com halogênio; e

nf é um número inteiro a partir de 1 a 4;

por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benzilóxi-fenóxi)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol ou 2-amino-2-[4-(benzilóxi-feniltio)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol, ou um seu sal ou hidrato farmacológico;

- Compostos conforme descritos em W003/062252A1, por exemplo, umcomposto de fórmula X

<formula>formula see original document page 29</formula>

na qual

Ar é fenila ou naftila; cada um de mg e ng, independentemente, é Oou 1; A é selecionado a partir de COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO(C1-3alquila)OH e 1H-tetrazol-5-ila; cada um de Rig e R2g, independentemente, éH1 halogênio, OH, COOH ou C1-4alquila opcionalmente substituída com ha-logênio; R3g é H ou C1-4alquila opcionalmente substituída com halogênio ouOH; cada um R4g, independentemente, é halogênio, ou C1-4alquila ou C1-.3alcóxi opcionalmente substituído com halogênio; e cada um de Rg e M temum dos significados conforme indicados para B e C, respectivamente, emW003/062252A1;- Compostos conforme descritos em WO 03/062248A2, por exemplo, umcomposto de fórmula Xl

<formula>formula see original document page 30</formula>

na qual Ar é fenila ou naftila; η é 2, 3 ou 4; A é COOH, 1H-tetrazol-5-ila,PO3H2, PO2H2l-SO3H ou PO(R5h)OH1 em que R5h é selecionado a partir deC-Malquila1 hidróxi-C1-4alquila, fenila,-CO-C1-3alcóxi e -CH(OH)-fenila, emque a porção de fenila ou fenila está opcionalmente substituída; cada um deR-ih e R2hl independentemente, é H, halogênio, OH, COOH, ou C1-6alquila oufenila opcionalmente substituída com halogênio; R3h é H ou C1^alquila op-cionalmente substituída com halogênio e/ou OH; cada R4h, independente-mente, é halogênio, OH, COOH, C1-4alquila, S(O)0,1 ou 2 C1-6alquila, C1-6alcoxi,C3-6cicl0alcóxi, arila ou aralcóxi, sendo que as porções alquila opcionalmentepodem estar substituídas por 1 - 3 halogênios; e cada um de Rh e M tem umdos significados conforme indicado para B e C, respectivamente, emW003/062248A2.

De acordo com uma concretização adicional da invenção, ummoduladorou agonista de receptor de S1P para uso em uma combinação dainvenção também pode ser um receptor de S1P1 seletivo, por exemplo, umcomposto que possua uma seletividade para o receptor de S1P1 sobre oreceptor de S1P3 de pelo menos 20 vezes, por exemplo, 100, 500, 1.000 ou2.000 vezes, conforme medida pela razão de EC5O para o receptor de S1P1com relação à EC50 para o receptor de S1P3, conforme avaliada em um en-saio de ligação de 35S - GTPyS, o composto tendo uma EC50 para ligação aoreceptor de S1P1 de 100 nM ou menos, conforme avaliada pelo ensaio deligação de 35S - GTPyS. Moduladores ou agonistas de receptor de S1P1 re-presentativos são, por exemplo, os compostos listados em WO 03/061567,cujo conteúdo do qual é aqui incorporado por referência, por exemplo, umcomposto de fórmula

<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>

Quando os compostos de fórmulas I a Xlll tiverem um ou maiscentros assimétricos na molécula, a presente invenção deve ser entendidacomo englobando os vários isômeros ópticos, assim como os racematos,diastereoisômeros e suas misturas são englobados. Compostos de fórmulaIll ou IVb, quando o átomo de carbono portando o grupo amino for assimétri-co, têm preferencialmente a configuração R nesse átomo de carbono.

Os compostos de fórmuas I a Xlll podem existir em forma livreou de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostosdas fórmulas I a Xlll incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridra-to, bromidrato e sulfato, sais com ácidos orgânicos, tais como sais de aceta-to, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benze-nossulfonato, ou, quando apropriado, sais com metais, tais como sódio, po-tássio, cálcio e alumínio, sais com aminas, tais como trietilamina e sais comaminoácidos dibásicos, tais como lisina. Os compostos e sais da combina-ção da presente invenção engloba formas de hidrato e de solvato.

Acila1 conforme indicada acima, pode ser um resíduo de Ry -CO-, em que Ri é C1-6alquila, C3-6cicloalquila, fenila or fenil-C1-4alquila. Amenos se afirmado de maneira diferente, alquila, alcóxi, alquenila ou alquini-Ia podem ser de cadeia linear ou ramificada.

Arila pode ser fenila ou naftila, de preferência, fenila.

Quando, nos compostos de fórmula I, a cadeia de carbono comoR1 estiver substituída, de preferência, ela é substituída por halogênio, nitro,amino, hidróxi ou carbóxi. Quando a cadeia de carbono estiver interrompidapor um fenileno opcionalmente substituído, a cadeia de carbono, de prefe-rência, é não-substituída. Quando a porção de fenileno estiver substituída,de preferência, ela está substituída com halogênio, nitro, amino, metóxi, hi-dróxi ou carbóxi.

Compostos preferidos de fórmula I são aqueles, nos quais R1 éC-13 - 2ocnquiici, upuiunaimenit; suusi.ii.uiua cum riiiiu, naiuyêniu, aruinu, niüióxiou carbóxi, e, mais preferivelmente, aqueles nos quais R1 é fenil-alquilasubstituída com cadeia de C6-14-alquila, opcionalmente substituída com halo-gênio e a porção alquila é uma C1-6alquila, opcionalmente substituída comhidróxi. Mais preferivelmente, Ri é fenil-C1-6alquila substituída na fenila poruma cadeia de C6-14alquila de cadeia linear ou ramificada, de preferência,linear. A cadeia de C6-14alquila pode estar em posição orto, meta ou para, depreferência, em posição para.

De preferência, cada um de R2 a R5 é H.

Na fórmula de Vll acima, ,,grupo heterocíclico" representa umgrupo heterocíclico de 5 a 7 membros tendo 1 a 3 heteroátomos seleciona-dos a partir de S, O e N. Exemplos de tais grupos heterocíclicos incluem osgrupos heteroarila indicados acima, e compostos heterocíclicos correspon-dendo a grupos heteroarila parcial ou completamente hidrogenados, por e-xemplo, furila, tienila, pirrolila, azepinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, iso-xazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazo-lila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetra-hidropiranila,morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila,piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila ou pirazoli-dinila. Grupos heterocíclicos preferidos são grupos heteroarila de 5 ou 6membros e o grupo heterocíclico muitíssimo preferido é um grupo morfolini-la, tiomorfolinila ou piperidinila.

Um composto preferido de fórmula I é 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol. Um agonista de receptor de S1P particularmente preferido defórmula I é FTY720, isto é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol (aque refere-se doravante como Composto A) em forma livre ou em uma formade sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o cloridrato, conformemostrado:

<formula>formula see original document page 32</formula>

Um composto preferido de fórmula Il é aquele, no qual cada umde R12 a Rs é H e m é 4, isto é 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenil-pentil) fenil] etil}propano-1,3-diol, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente acei-tável (a que refere-se doravante como Composto B), por exemplo, o cloridrato.

Um composto preferidos de fórmula III é aquele, no qual W éCH3, cada um de R"i a Rn3 é H, Z2 é etileno, X é heptilóxi e Y é H, isto é 2-amino-4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável (a que refere-se, doravante, como CompostoC), por exemplo, o cloridrato. O enanciômero R é particularmente preferido.

Um composto preferido de fórmula IVa é o FTY720-fosfato (R2a éH, R3a é OH, Xa é O, Ria e Rib são OH). Um composto preferido de fórmulaIVb é o Composto C-fosfato (R2a é H, R3b é OH1 Xa é O, R1a e R1b são OH, Yaé O e R4a é heptila). Um composto preferido de fórmula V é Composto B-fosfato.

Um composto preferido de fórmula V é mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentilóxi-fenil) butil] éster de ácido fosfórico.

Um composto preferido de fórmula Vlll é (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclo-hexilóxi-butil) benzo [b] tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol.

Os compostos a serem combinados podem estar presentes co-mo sais farmaceuticamente aceitáveis. Se esses compostos tiverem, porexemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adiçãode ácido. Sais de adição de ácido correspondentes também podem ser for-mados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Oscompostos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH) também podemformar sais com bases.

As atividades farmacêuticas, conforme realizadas por adminis-tração da combinação de acordo com a presente invenção pode ser de-monstradas, por exemplo, por uso de modelos farmacológicos correspon-dentes conhecidos na técnica pertinente. O versado na técnica pertinenteestá completamente habilitado para selecionar um modelo de teste em ani-mal relevante para comprovar as indicações terapêuticas e os efeitos benéfi-cos indicados acima e abaixo.

A dosagem do agente imunossupressor ou imunomoduladoradministrado também será, em geral, dependente da saúde do indivíduosendo tratado, da extensão do tratamento desejado, da natureza e do tipo daterapia concorrente, se houver, e da freqüência do tratamento e da naturezado efeito desejado. Em geral, a dosagem do agente está, em geral, na faixade cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/Kg de peso corporal do indivíduo pordia, de preferência, desde cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/Kg de peso corpo-ral do indivíduo por dia, administrada como uma dose única ou dividida. Noentanto, alguma variabilidade na faixa de dosagem geral também pode sernecessária dependendo da idade, do peso e da espécie do paciente, da viade administração pretendida e do progresso e do grau de severidade da do- ença ou da condição sendo tratada.

Dosagens diárias do agente imunossupressor ou imunomodula-dor, necessárias na prática do método da presente invenção, variarão de-pendendo, por exemplo, do modo de administração e da severidade da con-dição a ser tratada. Uma dose diária indicada está na faixa de cerca de 0,1 acerca de 200 mg, por exemplo, 0,1 a 100 mg de agente ativo, para uso oral,convenientemente administrada uma vez ou em dosagens divididas.

São preferidas combinações, tais como preparações combina-das ou composições farmacêuticas, respectivamente, compreendendo uminibidor de DPP-IV, de preferência, vildagliptina ou um seu sal farmaceuti-camente aceito, e, como um segundo agente ativo, selecionado a partir dogrupo consistindo em 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol, FTY720 isto é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol (a que refere-se, doravante,como Composto A), o cloridrato de FTY720 isto é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil] propano-1,3-diol , cloridrato (conhecido sob o nome INN: Fingolimod),mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentilóxi-fenil) butil] éster de ácido fosfórico,(2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclo-hexilóxi-butil) benzo [b] tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol,FTY720-fosfato, 2-amino-4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol (a que refere-se, doravante, como Composto C), o sal de cloridrato de 2-amino-4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol, o enanciômero R de 2-amino-4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol, Composto C-fosfato, 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil) fenil] etil} propano-1,3-diol (a que refere-se, doravante, comoComposto B), Composto B-cloridrato, Composto B-fosfato, Rapamicina ouderivados de Rapamicina, tacrolimus, Ciclosporinas, por exemplo Ciclospori-na "A", Ciclosporina G, [0-(2-hidróxi-etil)-(D)Ser]8-Ciclosporina e [3'-de-hidróxi-3'-ceto-MeBmt] 1-[Val]2-Ciclosporina, FK506, ou, em qualquer caso,um seu sal farmaceuticamente aceito.

Em uma concretização preferida, o imunomodulador é um ago-nista ou modulador de receptor de S1P selecionado a partir de a) é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol, 2-amino-2-[4-(3-benzilóxi-fenóxi)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol ou 2-amino-2-[4-(benzilóxi-feniltio)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol, em forma livre ou em uma forma de salfarmaceuticamente aceitável ou de hidrato ou de cristal.

Os ingredientes ativos correspondentes ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável também pode ser usado em forma de um solvato, talcomo um hidrato ou incluindo outros solventes, usados para cristalização.

Os compostos a serem combinados podem estar presentes co-mo sais farmaceuticamente aceitáveis. Se esses compostos tiverem, porexemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adiçãode ácido. Sais de adição de ácido correspondentes podem também ser for-mados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Oscompostos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH) também podemformar sais com bases.

Todos esses produtos comercializados podem ser utilizados co-mo tais em para terapia de combinação de acordo com a presente invenção.

A estrutura dos agentes ativos, identificados por nomes comer-ciais ou genéricos, podem ser tomadas a partir da edição atual do compên-dio padrão "The Merck Index" ou a partir de bancos de dados, por exemploPatents International (por exemplo, IMS World Publications). Os seus conte-údos correspondentes são aqui incorporados por referência. Qualquer ver-sado na técnica está completamente habilitado a identificar os agentes ati-vos e, com base nessas referências, igualmente habilitados a preparar e tes-tar as indicações e propriedades farmacêuticas em modelos de teste padrão,tanto in vitro quanto in vivo.

Tudo o mais surpreendente é a constatação experimental aue aadministração combinada de um inibidor de DPP-IV ou um seu sal e pelomenos um ingrediente ativo selecionado a partir de um agente imunossu-pressor ou imunomodulador ou um seu sal, resulta não somente em um efei-to terapêutico benéfico, especialmente um efeito sinergístico, mas, também,em benefícios adicionais resultando do tratamento combinado e de efeitosbenéficos surpreendentes adicionais comparados a uma monoterapia apli-cando somente um dos compostos farmaceuticamente ativos usados nascombinações aqui descritas.

Pode ser mostrado, por modelos de teste estabelecidos e espe-cialmente aqueles modelos de teste aqui descritos, que a combinação doinibidor de DPP-IV com pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partirde um agente imunossupressor ou imunomodulador, resulta em uma pre-venção mais eficaz ou, de preferência, tratamento de doenças especificadasa seguir. Em particular, pode ser mostrado, por modelos de teste estabeleci-dos e especialmente aqueles modelos de teste aqui descritos, que a combi-nação da presente invenção resulta em uma prevenção mais eficaz ou, depreferência, tratamento de doenças especificadas abaixo.

Se tomadas simultaneamente, isso resulta não somente em umefeito terapêutico benéfico intensificado, especialmente um efeito sinergísti-co, resultando do tratamento simultâneo, tais como um prolongamento sur-preendente de eficácia, uma variedade mais ampla de tratamento terapêuti-co e efeitos benéficos surpreendentes em doenças autoimunes, pro exem-plo, insulite, diabetes de tipo 1, LADA e os distúrbios associados com diabe-tes, ou em rejeição a enxerto e condições/distúrbios que poderiam ser trata-dos por inibição de DPP-IV, em particular, obesidade, diabetes especialmen-te IGT e doenças e condições associadas à diabetes melito, IGT, obesidade,Doença de Parkinson, esquizofrenia, Doença de Alzheimer, e para inúmerascombinações conforme descritas aqui.

O termo "potencialização" significará um aumento de uma ativi-dade farmacológica correspondente ou efeito terapêutico, respectivamente.A potencialização de um componente da combinação de acordo com a pre-sente invenção oor coadministracão de outro componente de acordo com apresente invenção significa que um efeito está sendo alcançado, que é maiordo que aquele é alcançado com um componente isoladamente.

O termo "sinergístico" significará que as fármacos, quando to-madas em conjunto, produzem um efeito conjunto total que é maior do que asoma dos efeitos de cada fármaco quando tomado isoladamente.

Além disso, para um paciente humano, especialmente para pes-soas idosas, é mais conveniente e mais fácil de lembrar de tomar comprimi-dos ao mesmo tempo, por exemplo, antes de uma refeição, do que de ma-neira escalonada no tempo, isto é, de acordo com um programa de trata-mento mais complicado. Mais preferivelmente, ambos os ingredientes ativossão administrados como uma combinação fixa, isto é, como um comprimidoúnico, em todos os casos aqui descritos. Tomando-se um único comprimidoé mesmo mais fácil de se lidar do que tomando-se dois comprimidos aomesmo tempo. Além disso, a embalagem pode ser realizada com menosesforço.

O técnico especializado na técnica pertinente está completamen-te habilitado a selecionar um modelo de teste com animal relevante e padrãopara comprovar as indicações terapêuticas e efeitos benéficos indicados a-cima e abaixo.

As atividades farmacêuticas conforme realizadas por administra-ção da combinação dos agentes ativos, usados de acordo com a presenteinvenção, podem ser demonstradas, por exemplo, por uso de modelos far-macológicos correspondentes conhecidos na técnica pertinente.

As propriedades intensificadoras de secreção de insulina, dacombinação de acordo com a presente invenção, podem ser determinadasseguindo-se a metodologia conforme descrita, por exemplo, na publicaçãode T.Ikenoue et al. Biol.Pharm.Bull. 29(4), 354 - 359 (1997).

A matéria objeto correspondente dessas referências é aqui in-corporada por referência neste relatório descritivo.

Consequentemente, a combinação de acordo com a presenteinvenção pode ser usada, por exemplo, para a prevenção, retardamento deprogressão ou tratamento de doenças e distúrbios que podem ser inibidospor inibição de DPP-IV e/ou distúrbios de apetência ou vício de nicotina.

Portanto em um aspecto adicional a presente invenção refere-seao uso de uma combinação compreendendo:

i) um inibidor de DPP-IV ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, e

ii) pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de umagente imunossupressor ou imunomodulador, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, para a preparação de um medicamento para a prevenção,retardamento de progressão ou tratamento de doenças e distúrbios que pos-sam ser inibidos por inibição de DPP-IV1 para a prevenção, retardamento deprogressão ou tratamento de doenças autoimunes, por exemplo, tipo 1 e osdistúrbios associados a ele, ou para a prevenção, retardamento de progres-são ou tratamento de rejeição a enxerto. Condições/distúrbios que poderiamser tratados por inibição de DPP-IV, são, em particular, obesidade, diabetes,especialmente diabetes do tipo II, IGT e doenças e condições associadascom diabetes melito, doença de Parkinson, esquizofrenia, doença de Al-zheimer.

Além disso, a invenção refere-se a um método para a preven-ção, retardamento de progressão ou tratamento de doenças e distúrbios quepossam ser inibidos por inibição de DPP-IV, para a prevenção, retardamentode progressão ou tratamento de doenças autoimunes, por exemplo, tipo 1 eos distúrbios associados a ele, ou para a prevenção, retardamento de pro-gressão ou tratamento de rejeição a enxerto, compreendendo a administra-ção a um animal de sangue quente, incluindo o ser humano, que dela ne-cessite, de uma quantidade conjuntamente eficaz de uma combinação deum inibidor de DPP-IV ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, compelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de um agente imunos-supressor ou imunomodulador ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável;e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional.

Condições/distúrbios que poderiam ser tratados por inibição deDPP-IV, conforme mencionado aaui, são, em particular, obesidade, diabetesespecialmente diabetes do tipo II, IGT e doenças e condições associadas adiabetes melito, Doença de Parkinson, esquizofrenia, Doença de Alzheimer.

A invenção, além disso, refere-se a uma composição farmacêu-tica para a prevenção, retardamento de progressão ou tratamento de doen-ças e distúrbios, que possam ser inibidas por inibição de DPP-IV, para aprevenção, retardamento de progressão ou tratamento de doenças autoimu-nes, por exemplo, tipo 1 e os distúrbios associados a ele, ou para a preven-ção, retardamento de progressão ou tratamento de rejeição a enxerto, com-preendendo uma combinação de um inibidor de DPP-IV ou de um seu salfarmaceuticamente aceitável com pelo menos um ingrediente ativo selecio-nado a partir de um agente imunossupressor ou imunomodulador ou de umseu sal farmaceuticamente aceitável;

e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional.

Métodos ou usos conforme descritos acima, em que a doençaou condição é selecionada a partir de resistência à insulina, metabolismo deglicose prejudicado, condições de tolerância à glicose prejudicada, condi-ções de glicose no plasma em jejum prejudicadas, diabetes, particularmentediabetes melito do tipo 2, obesidade, retinopatia diabética, degeneração ma-cular, catarata, nefropatia diabética, glomeruloesclerose, neuropatia diabéti-ca, disfunção erétil, síndrome pré - menstrual, doenças cardíaca coronaria-na, hipertensão, angina pectoris, infarto do miocárdio, derrame, restenosevascular, distúrbios de tecido conectivo e de pele, ulcerações nos pés, coliteulcerativa, disfunção endotelial, obediência vascular prejudicada, distúrbiosneurodegenerativos, distúrbios cognitivos, problemas de capacidade de a-prendizado e de memória, doenças autoimunes, por exemplo, insulite, diabe-tes do tipo I, LADA e as doenças ou condições associadas a diabetes, ourejeição a enxerto.

Métodos ou usos conforme descritos acima, em que a doençaou condição é selecionada a partir de metabolismo de glicose prejudicado,condições de tolerância à glicose prejudicada (IGT), condições de glicose noplasma em jejum prejudicada, diabetes, particularmente diabetes melito dotipo 2, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia diabética, neuropatia dia-bática, ulcerações nos pés, doenças ou condições associadas a diabetes,Doença de Parkinson1 esquizofrenia, Doença de Alzheimer, demência, de-mência senil, prejuízo cognitivo suave ou demência tipo Alzheimer, déficitscognitivos associados à esquizofrenia, função cognitiva prejudicada associa-da a Doença de Alzheimer, função cognitiva prejudicada associada a Doen-ça de Parkinson, doenças autoimunes, por exemplo, insulite, diabetes dotipo I, LADA e as doenças ou condições associadas a diabetes, ou em rejei-ção a enxerto.

Muitíssimo preferivelmente, a doença ou condição é selecionadaa partir de obesidade, diabetes, IGT, diabetes do tipo 2, Doença de Parkin-son, esquizofrenia, Doença de Alzheimer, insulite, diabetes do tipo 1, LADA,doenças ou condições associadas a diabetes e rejeição a enxerto.

Em uma concretização adicional, os métodos, usos e composi-ções aqui descritos são usados para a prevenção de, retardamento de pro-gressão de, tratamento de obesidade, IGT, diabetes do tipo 2, insulite, diabe-tes do tipo 1, LADA, rejeição a enxerto ou doenças ou condições associadasa diabetes.

Em uma concretização preferida, os métodos, usos e composi-ções aqui descritos são usados para a prevenção de, retardamento de pro-gressão de ou tratamento de rejeição a enxerto em transplante de medulaóssea ou transplante de ilhotas pancreáticas, isto é, para aperfeiçoar a taxade sucesso em transplante de ilhotas.

Em concretização adicional, os métodos, usos e composiçõesaqui descritos são usados para a prevenção de, retardamento de progressãode ou tratamento de rejeição a enxerto de ilhotas pancreáticas.

Em um aspecto adicional, a presente invenção também cobreum método para prolongar o tempo que um paciente com diabetes do tipo 1permanece em remissão, o método compreendendo a administração, a umpaciente com diabetes do tipo 1 em remissão, de uma quantidade de umacombinação compreendendo um inibidor de DPP-IV e pelo menos um agen-te imunossupressor ou imunomodulador conforme aqui descrito, para pro-longar o tempo aue o paciente permanece em remissão, sendo que o paci-ente, é, de preferência, recém-diagnosticado com diabetes do tipo 1, quandoa combinação for primeiramente administrada ao paciente. A invenção tam-bém cobre o uso de uma combinação compreendendo um inibidor de DPP-IV e pelo menos um agente imunossupressor ou imunomodulador conformeaqui descrito, ou um seu sal, para a preparação de um medicamento paraprolongar o tempo que um paciente com diabetes do tipo 1 permanece emremissão, sendo que o paciente é, de preferência, recém-diagnosticado comdiabetes do tipo 1 quando a combinação é primeiramente administrada ao paciente.

Em concretização adicional, os métodos, usos e composiçõesaqui descritos são usados para prolongar o tempo que um paciente com dia-betes do tipo I permanece em remissão ou para o tratamento de pacientesrecém-diagnosticados com diabetes do tipo 1 (ver abaixo).

Combinações preferidas para os usos ou métodos descritos sãodescritos aqui.

Uma "doença ou condição, que pode ser inibida por um inibidorde DPP-IV", conforme definido neste pedido, compreende, mas, não estálimitada à resistência à insulina, metabolismo de glicose prejudicada, condi-ções de tolerância à glicose prejudicada (IGT), condições de glicose noplasma em jejum prejudicada, diabetes, particularmente diabetes melito dotipo 2, obesidade, retinopatia diabética, degeneração macular, catarata, ne-fropatia diabética, glomeruloesclerose, neuropatia diabética, disfunção erétil,síndrome pré-menstrual, doença do coração coronária, hipertensão, anginapectoris, infarto do miocárdio, derrame, restenose vascular, distúrbios detecido conectivo e de pele, ulcerações nos pés e colite ulcerativa, disfunçãoendotelial e obediência vascular prejudicada, doenças ou condições associ-adas a diabetes, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos e pro-blemas de capacidade de aprendizado e de memória. O distúrbio neurode-generativo é selecionado a partir de Doença de Parkinson, esquizofrenia,demência, demência senil, prejuízo cognitivo suave, demência relacionada aAlzheimer, Coréia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesias, mania,Parkinson mórbido, Síndrome de Steel - Richard, Síndrome de Down, mias-tenia gravis, trauma dos nervos e do cérebro, amiloidose vascular, hemorra-gia cerebral com amiloidose, inflamação cerebral, Ataxia de Friedrich, distúr-bios de confusão agudos, distúrbios de confusão agudos, nos quais necroci-tose apoptótica desempenha um papel, esclerose lateral amiotrófica, glau-coma, e Doença de Alzheimer. O distúrbio cognitivo é selecionado a partir dedéficits cognitivos associados à esquizofrenia, prejuízo de memória induzidopor idade, déficits cognitivos associados à psicose, prejuízo cognitivo asso-ciado à diabetes, déficits cognitivos associados a pós-derrame, defeitos dememória associados à hipoxia, déficits de atenção e cognitivos associadoscom demência senil, distúrbios de déficit de atenção, problemas de memóriaassociados ao prejuízo cognitivo suave, função cognitiva prejudicada asso-ciada às demências, função cognitiva prejudicada associada à Doença deAlzheimer, função cognitiva prejudicada associada à Doença de Parkinson,função cognitiva prejudicada associada à demência vascular, problemascognitivos associados à tumores cerebrais, Doença de Pick, déficits cogniti-vos devido ao autismo, déficits cognitivos depois de terapia eletroconvulsiva,déficits cognitivos associados à lesão cerebral traumática, distúrbios amné-sicos, delírios, demências.

De preferência, uma "doença ou condição, que pode ser inibidapor um inibidor de DPP-IV" é selecionada a partir de metabolismo de glicoseprejudicado, condições de tolerância à glicose prejudicada, condições deglicose no plasma em jejum prejudicada, diabetes, particularmente diabetesmelito do tipo 2, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia diabética, neu-ropatia diabética, ulcerações nos pés, doenças ou condições associadas adiabetes, Doença de Parkinson, esquizofrenia, Doença de Alzheimer, de-mência, demência senil, prejuízo cognitivo suave ou demência tipo Alzhei-mer, déficits cognitivos associados com esquizofrenia, função cognitiva pre-judicada associada à Doença de Alzheimer, função cognitiva prejudicadaassociada à Doença de Parkinson.

O termo "curativo", conforme usado aqui, significa eficácia emtratar doenças, distúrbios ou condições em curso.

O termo "orofilático" sianifica a prevenção do início ou da recor-rência de doenças, distúrbios ou condições a serem tratados.

O termo "retardamento de progressão", conforme usado aqui,significa a administração da combinação a pacientes que estejam em umpré-estágio ou em uma fase precoce da doença a ser tratada, em cujos pa-cientes, por exemplo, uma pré-forma da doença correspondente é diagnosti-cada, ou pacientes estes que estejam em uma condição, por exemplo, du-rante um tratamento médico ou uma condição resultando de um acidente,sob a qual é provável que uma doença correspondente venha a se desen-volver.

O termo "doenças autoimunes" inclui e, de preferência, é sele-cionado dentre sarcoidose, pulmão fibroide, pneumonia intersticial idiopática,doença obstrutiva das vias aéreas, incluindo condições, tais como asma,asma intrínseca, asma extrínseca, asma por poeira, particularmente asmacrônica ou inveterada (por exemplo, asma tardia e hiperresponsividade devias aéreas), bronquite, incluindo asma bronquial, asma infantil, artrite reu-matoide alérgica, Iupus sistêmico eritematoso, Iupus de síndrome nefrótica,tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastemia gravis, insulite, diabe-tes melito do tipo I e complicações associadas a ele, diabetes melito iniciadaem adulto do tipo II, diabetes autoimune latente em adultos (LADA), uveíte,síndrome nefrótica, nefrose dependente de esteroide e resistente a esteroi-de, pustulose palmo-plantar, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, pso-ríase, artrite psoriática, eczema atópico (dermatite atópica), dermatite decontato e outras dermatites eczematosas, dermatite seborreica, líquen plano,pênfigo, penfigoide boloso, epidermólise bulosa, urticária, angioedemas,vasculitites, eritemas, eosinofilias cutâneas, acne, alopecia aerata, fasciteeosinofílica, aterosclerose, conjuntivite, cerato-conjuntivite, ceratite, conjunti-vite vernal, uveíte associada à doença de Behcet, ceratite herpética, córneacônica, distrofia do epitélio corneal, cerato-leucoma, pênfigo ocular, úlcerade Mooren, esclerite, oftalmopatia de Grave, inflamação intraocular severa,inflamação de mucosa ou de vasos sangüíneos, tais como doenças media-das por Ieucotrieno B4, úlceras gástricas, lesão vascular causada por doen-ças isquêmicas e trombose, doença intestinal isauêmica. doença intestinalinflamatória (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), enterocolitenecrotizante, doenças renais incluindo nefrite intersticial, síndrome hemolíti-ca de Goodpasture, síndrome ureica e nefropatia diabética, doenças nervo-sas selecionadas a partir de miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barre1doença de Meniere e radiculopatia, doença de colágeno incluindo esclero-derma, Granuloma de Wegener e síndrome de Sjogren, doenças do fígadoautoimunes crônicas incluindo hepatite autoimune, cirrose biliar primária ecolangite esclerosante), ressecção hepática parcial, necrose hepática aguda(por exemplo, necrose causada por toxinas, hepatite viral, choque ou anoxi-a), hepatite por vírus B, hepatite não A/não B e cirrose, hepatite fulminante,psoríase pustular, doença de Behcet, hepatite crônica ativa, Síndrome deEvans, polinose, hipoparatiroidismo idiopático, doença de Addison, gastriteatrófica autoimune, hepatite lupoide, nefrite tubulointersticial, nefrite mem-branosa, esclerose lateral amiotrófica ou febre reumatoide. Ela também co-bre o prolongamento do tempo que um paciente, com diabetes do tipo I,permanece em remissão ou o tratamento de pacientes recém-diagnosticados com diabetes do tipo 1.

Por rejeição a enxerto, entende-se rejeição aguda ou crônica dealo- ou xenoenxertos de células, tecidos ou órgãos sólidos de, por exemplo,ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, pele, músculo, tecidocorneano, tecido neuronal, coração, pulmão, coração e pulmão combinados,rim, fígado, intestinos, pâncreas, traquéia ou esôfago, ou doenças enxertoversus hospedeiro. A rejeição crônica também pode ser denominada de do-enças de vasos de enxerto ou vasculopatias de enxerto.

Em uma concretização preferida, rejeição a enxerto em trans-plante de medula óssea.

Em uma concretização adicional, a presente invenção refere-se:

1. ao uso de um inibidor de DPP-IV ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, para a preparação de um medicamento para a preven-ção, retardamento de progressão ou tratamento de doenças autoimunes, porexemplo, insulite, diabetes do tipo I e os distúrbios associados a ele, ou paraaperfeiçoar o transplante de ilhotas pancreáticas, de preferência, a doençaautoimune é diabetes autoimune latente em adultos (LADA);

2. a um método para a prevenção de, retardamento de progres-são de ou tratamento de doenças autoimunes, por exemplo, insulite, diabe-tes do tipo I e os distúrbios associados a ele, ou para aperfeiçoar o trans-plante de ilhotas pancreáticas, de preferência, a doença autoimune é diabe-tes autoimune latente em adultos (LADA), compreendendo a administração aum animal de sangue quente, incluindo o ser humano, que necessite dela,de uma quantidade eficaz de um inibidor de DPP-IV ou de um seu sal farma-ceuticamente aceitável e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitá-vel adicional.

Na monoterapia descrita acima, o uso de um DPP-IV, de prefe-rência, vildagliptina, ou o método de tratamento correspondente, a doençaautoimune é, de preferência, selecionada a partir de insulite, LADA, diabetesdo tipo I, diabetes do tipo I em um paciente diabético recém-diagnosticadocomo do tipo I.

O uso de um DPP-IV, de preferência, vildagliptina, ou o métodode tratamento correspondente, conforme descrito acima, para aperfeiçoar otransplante de ilhotas pancreáticas ou para tratar um paciente tendo sidosubmetido a um transplante de ilhotas pancreáticas.

Pelo termo "aperfeiçoar transplante de ilhotas pancreáticas", en-tende-se a redução de quaisquer problemas funcionais ou fisiológicos dasilhotas pancreáticas (transplantadas ou as ilhotas dos próprios pacientes)seguindo um transplante de ilhotas pancreáticas. Ele cobre, em particular, otratamento de um paciente tendo sido submetido a um transplante de ilhotaspancreáticas.

Em um outro aspecto, a presente invenção também cobre ummétodo para prolongar o tempo que um paciente com diabetes do tipo 1permanece em remissão, o método compreendendo a administração, a umpaciente com diabetes do tipo 1 em remissão, de uma quantidade de uminibidor de DPP-4, especialmente viladgliptina, ou um seu sal, para prolongaro tempo que o paciente permanece em remissão, de preferência, em que opaciente é recém-diaqnosticado com diabetes do tipo 1, quando o inibidor deDPP-4 for primeiramente administrado ao paciente. A invenção também co-bre o uso de um inibidor de DPP-4, especialmente viladgliptina, ou um seusal, para a preparação de um medicamento para prolongar o tempo que umpaciente com diabetes do tipo 1 permanece em remissão, em que o pacienteé, de preferência, recém-diagnosticado com diabetes do tipo 1, quando oinibidor de DPP-4 for primeiramente administrado ao paciente.

Em uma concretização do uso ou método, anteriormente men-cionado, para prolongar o tempo que um paciente, com diabetes do tipo 1permanece em remissão, o paciente é adicionalmente administrado com umagente autoimune.

Por "recém-diagnosticado com diabetes do tipo 1", conforme u-sado no presente pedido, entende-se que o paciente tenha sido diagnostica-do com diabetes do tipo 1 dentro dos últimos 12 meses, preferivelmente,dentro dos últimos 6 meses, mais preferivelmente, dentro dos últimos 3 me-ses, ainda mais preferivelmente, dentro dos últimos 2 meses, e muitíssimopreferivelmente dentro do último mês.

Obviamente, um versado na técnica reconheceria que diabetestipo 1 pode ser diagnosticado por um ou mais dos seguintes testes, incluin-do, mas, não limitado a, uma urinálise mostrando a presença de glicose ecorpos cetônicos na urina, uma glicose no sangue em jejum de 126 mg/dLou maior, uma glicose aleatória maior do que 200 mg/dL, um HbA.C de maisdo que 6% (em que a % é uma % de hemoglobina total), um teste de insuli-na no soro, em que o insulina em jejum é maior do que 20 mcU/mL, ou umteste de C-peptídeo de mais do que 100 pmoles/L.

Em uma concretização dos métodos ou usos da invenção, o pa-ciente é recém-diagnosticado com diabetes do tipo 1 antes dos 18 anos deidade. Em outra concretização dos métodos da invenção, o paciente é re-cém-diagnosticado com diabetes do tipo 1 antes dos 16 anos de idade.

Em uma concretização adicional, o paciente é recém-diagnosticado com diabetes do tipo 1, embora o paciente seja pré-pubescente. Em ainda outra concretização, é recém-diagnosticado com dia-betes do tipo 1 antes dos 12 anos de idade. Em uma outra concretização, opaciente é recém-diagnosticado com diabetes do tipo 1 antes dos 6 anos deidade.

Em uma outra concretização, o paciente a ser tratado está emremissão, sendo que remissão pode ser definida de inúmeras maneiras. Por exemplo, remisssão pode ser definida como uma exigência por insulina de0,5 U/Kg/24 h, ou como uma exigência por insulina de 0,5 U/Kg/24 h emcombinação com HbAC abaixo de 7,5%, ou como um nível de C-peptídeobasal de > 100 pmoles/L. Em uma concretização preferida, a remissão é de-finida pela fórmula: HbA1C + (4 χ a dose de insulina diária (U/Kg/24 h) 9%.Quando o paciente a ser tratado com o inibidor de DPP-4 ou uma combina-ção conforme descrito aqui estiver em remissão, acredita-se que o tratamen-to do paciente com o inibidor de DPP-4 ou a combinação aqui descrita pro-longará o período que o paciente permanece em remissão ("o período deremissão") com relação ao tratamento na ausência do inibidor de DPP-4 ou da combinação aqui descrita.

Consequentemente, a presente invenção também refere-se aouso ou ao método para prolongar o tempo que um paciente com diabetes dotipo 1 permanece em remissão, o método compreendendo a administração,a um paciente com diabetes do tipo 1 em remissão, de uma quantidade deum inibidor de DPP-4 ou da combinação aqui descrita, eficaz para prolongaro tempo que o paciente permanece em remissão, sendo que a remissão émedida por uma das fórmulas descritas acima.

O termo "preparação farmacêutica combinada", conforme essetermo é aqui usado, significa que os ingredientes ativos, por exemplo, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol, 2-amino-2-[4-(3-benzilóxi-fenóxi)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol ou 2-amino-2-[4-(benzilóxi-feniltio)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol e um inibidor de DPP-IV, de pre-ferência vildagliptina, ou, em cada caso, um seu sal farmaceuticamente acei-tável, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas,ou simultaneamente, concorrentemente ou seqüencialmente, sem limites detempo específicos, sendo que tal administração fornece níveis terapeutica-mente eficazes dos dois compostos no corpo, de preferência, ao mesmotempo. Como um exemplo, uma combinação não fixada seria de duas cáp-sulas, cada uma contendo um ingrediente ativo, em que a finalidade é se tero paciente alcançando tratamento com ambos os ingredientes ativos emconjunto no corpo.

O termo "tratar" ou "tratamento" engloba a faixa completa de e-feitos terapeuticamente positivos associados à medicação farmacêutica, in-cluindo redução dos, alívio dos e liberação dos sintomas ou da doença queafeta o organismo.

De preferência, as quantidades terapeuticamente eficazes con-juntas dos agentes ativos, de acordo com a combinação da presente inven-ção, pode ser administrada simultânea ou seqüencialmente em qualquerordem, por exemplo, separadamente (preparação farmacêutica combinada)ou em uma combinação fixada.

Sob certas circunstâncias, fármacos com diferentes mecanismosde ação podem ser combinados. No entanto, apenas considerando qualquercombinação de fármacos tendo diferentes modos de ação, mas atuando nocampo similar, não necessariamente se conduz a combinações com efeitosvantajosos. Ainda mais surpreendente é a constatação experimental de quea administração combinada de um inibidor de DPP-IV, de acordo com a pre-sente invenção, ou, em cada caso, uma sua forma farmaceuticamente acei-tável, resulta não somente em um efeito terapêutico benéfico, mas, especi-almente, em um efeito potencializador ou em um efeito sinergístico. Inde-pendentemente disso, benefícios adicionais resultando de tratamento com-binado podem ser conseguidos, tais como um prolongamento surpreendentede eficácia, uma variedade mais ampla de tratamento terapêutico e efeitosbenéficos surpreendentes em doenças e condições associadas a diabetes(por exemplo, menos apetite, ganho menor de peso ou menos efeitos colate-rais cardiovasculares, menos necrose/apoptose de células beta, neogênesede células beta aperfeiçoada).

As doenças, distúrbios ou condições relacionadas (associadas)a diabetes do tipo 1 ou do tipo 2, incluem, mas, não estão limitadas a, nefro-Datia diabética, retinopatia diabética e neuropatia diabética, deqeneracãomacular, doença do coração coronária, infarto do miocárdio, cardiomiopatiadiabética, morte de células do miocárdio, derrame, isquemia de membros,restenose vascular, ulcerações nos pés, disfunção endotelial e/ou aterosclerose.

Outros benefícios são que doses mais baixas das fármacos indi-viduais a serem combinadas de acordo com a presente invenção podem serusadas para reduzir a dosagem, por exemplo, que as dosagens não somen-te necessitam ser menores, mas, que sejam, também, aplicadas menos fre-qüentemente, ou que possam ser usadas a fim de diminuir a incidência deefeitos colaterais. Isso está de acordo com os desejos e exigências dos pa-cientes a serem tratados.

Por exemplo, foi constatado que a combinação, de acordo com apresente invenção, fornece benefício especialmente no tratamento de paci-entes diabéticos, por exemplo, reduzindo o risco de eventos cardiovascula-res negativos, reduzindo o risco de efeitos colaterais, controle do aumentode peso (em pacientes diabéticos) ou em pacientes sofrendo de uma motili-dade gastrointestinal alterada, sensibilidade e/ou distúrbio(s) de secreção.

Em vista de dose reduzida do inibidor de DPP-IV ou do agenteimunossupressor ou imunomodulador, usados de acordo com a presenteinvenção, existe um perfil de segurança considerável da combinação, tor-nando-a adequada para terapia de primeira linha.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção,conforme aqui descrito acima e abaixo, pode ser usada para uso simultâneoou uso seqüencial em qualquer ordem, para uso separado ou como umacombinação fixada.

Método ou uso descrito acima, em que o inibidor de DPP-IV e oagente imunossopressor ou imunomodulador são administrados na forma deuma combinação da presente invenção, tal como uma combinação fixada oupreparação combinada ou kit de parte.

"Kits de partes", combinação, método ou uso conforme descritosaqui, em que o inibidor de DPP-IV é vildagliptina ou em que o agente imu-nossupressor ou imunomodulador é, de preferência, selecionado a partir dogrupo consistindo em 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol, FTY720, isto é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol (a que refere-se, doravante,como Composto A), o cloridrato de FTY720, mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentilóxi-fenil)-butil] éster de ácido fosfórico, (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclo-hexilóxi-butil)-benzo [b] tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol, FTY720-fosfato, 2-amino-- 4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol (a que refere-se, doravante, como Com-posto C), o sal de cloridrato de 2-amino-4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol, oenanciômero R de 2-amino-4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol, Composto C-fosfato, 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil) fenil] etil} propano-1,3-diol (aque refere-se, doravante, como Composto B), Composto B-cloridrato, Com-posto B-fosfato, Rapamicina ou derivados de Rapamicina, tacrolimus, ciclos-porinas, por exemplo ciclosporina "A", ciclosporina G, [0-(2-hidróxi-etil)-(D)Ser]8-ciclosporina, e [S-de-hidróxi-3'-ceto-MeBmt]'-[Val]2-ciclosporina,FK506, ou, em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

"Kits de partes", combinação, método ou uso conforme descritosacima, em que o inibidor de DPP-IV é vildagliptina, e em que o agente imu-nossupressor ou imunomodulador é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol, 2-amino-2-[4-(3-benzilóxi-fenóxi)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diolou 2-amino-2-[4-(benzilóxi-feniltio)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol, ou,em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

De acordo com a invenção, quando os inibidores de DPP-IV, e oagente imunossupressor ou imunomodulador forem administrados em con-junto, tal administração pode ser seqüencial no tempo ou simultaneamente,com o método simultâneo sendo, em geral, preferido. Para administraçãoseqüencial, o inibidor de DPP-IV e agente imunossupressor ou imunomodu-lador podem ser administrados em qualquer ordem. Em geral, prefere-seque tal administração seja oral. É especialmente preferido que a administra-ção seja oral e simultânea. No entanto, se o sujeito sendo tratado for incapazde engolir, ou a absorção oral estiver de outro modo prejudicada ou for inde-sejável, a administração parenteral ou transdérmica será apropriada. Quan-do o inibidor de DPP-IV e o agente imunossupressor ou imunomoduladorforem administrados seqüencialmente, a administração de cada um pode serpelo mesmo método ou por métodos diferentes.

Um outro aspecto da presente invenção é um kit para a preven-ção de, retardamento de progressão de, tratamento de uma doença ou con-dição de acordo com a presente invenção compreendendo:

(a) uma quantidade de um inibidor de DPP-IV ou de um seu salfarmaceuticamente aceitável em uma primeira forma de dosagem unitária;

(b) uma quantidade de pelo menos um ingrediente ativo selecio-nado a partir de um agente imunossupressor ou imunomodulador ou, emcada caso, quando apropriado, um seu sal farmaceuticamente aceitável, emuma segunda forma de dosagem unitária, etc; e

(c) um recipiente para conter a primeira, a segunda, etc formasunitárias.

Em uma variação da mesma, a presente invenção igualmenterefere-se a um "kit de partes", por exemplo, no sentido de que os componen-tes a serem combinados de acordo com a presente invenção podem ser do-sados de maneira independente ou por uso de diferentes combinações fixa-das com quantidades distintas dos componentes, isto é, simultaneamente ouem diferentes pontos no tempo. As partes do kit de partes podem, então, porexemplo, ser administradas simultaneamente ou de maneira cronologica-mente escalonadas, isto é, em diferentes pontos no tempo, e com intervalosde tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. De prefe-rência, os intervalos de tempo são escolhidos de modo tal que o efeito sobrea doença ou condição tratada, no uso combinado das partes é maior do queo efeito que seria obtido por uso de qualquer um dos componentes.

A presente invenção, portanto, também refere-se a um kit departes compreendendo:

(b) uma quantidade de pelo menos um ingrediente ativo selecio-nado a partir de um agente imunossupressor ou imunomodulador ou, emcada caso, quando apropriado, um seu sal farmaceuticamente aceitável;na forma de duas ou três ou mais unidades separadas dos componentes (a)a (b), especialmente para a prevenção de, retardamento de progressão de,tratamento de uma doença ou condição de acordo com a presente invenção.

Além disso, a invenção refere-se a uma embalagem comercialcompreendendo a combinação de acordo com a presente invenção, em con-junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial.

Em uma concretização preferida, o produto (comercial) é umaembalagem comercial compreendendo, como ingredientes ativos, a combi-nação de acordo com a presente invenção (na forma de duas ou três oumais unidades separadas dos componentes (a) ou (b)), em conjunto cominstruções para seu uso simultâneo, separado ou seqüencial, ou qualquersua combinação, no retardamento de progressão ou tratamento das doen-ças, conforme mencionado aqui.

Todas as preferências mencionadas aqui se aplicam à combina-ção, à composição, ao uso, ao método de tratamento, ao "kit de partes" e àembalagem comercial da invenção.

Essas preparações farmacêuticas são para administração ente-ral, tal como oral, e também retal ou parenteral, a homeotérmicos, com aspreparações compreendendo o composto farmacologicamente ativo ou iso-ladamente ou em conjunto com substâncias auxiliares farmacêuticas costu-meiras. Por exemplo, as preparações farmacêuticas consistem em desdecerca de 0,1 % a 90 %, de preferência de cerca de 1 % a cerca de 80 %, docomposto ativo. Preparações farmacêuticas para administração enteral ouparenteral, e também para administração ocular, são, por exemplo, em for-mas de dose unitária, tais como comprimidos revestidos, comprimidos, cáp-sulas ou supositórios e também ampolas. Esses são preparados de umamaneira que é em si conhecida, por exemplo, usando-se processos conven-cionais de mistura, de granulação, de revestimento, de solubilização ou deliofilização. Portanto, preparações farmacêuticas para uso oral podem serobtidas por combinação do(s) composto(s) ativo(s) com excipientes sólidos,se desejado, granulando-se a mistura que tiver sido obtida, e, se exigido ounecessário, processando-se a mistura ou granulado em comprimidos ou nú-cleos de comprimidos revestidos depois de se ter adicionado substânciasauxiliares adequadas.

A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tais como do modo de administração, da espécies homeotérmi-cas, da idade e/ou da condição individual.

Dosagens preferidas para os ingredientes ativos da combinaçãofarmacêutica, de acordo com a presente invenção, são dosagens terapeuti-camente eficazes, especialmente aquelas que estão comercialmente dispo-níveis.

Normalmente, no caso de administração oral, uma dose diáriaaproximada de cerca de 1 mg a cerca de 360 mg deve ser estimada, porexemplo, para um paciente de aproximadamente 75 Kg de peso.

A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tais como do modo de administração, da espécie homeotérmica,da idade e/ou da condição individual.

A preparação farmacêutica será fornecida na forma de formaunidade de dosagem adequada, por exemplo, uma cápsula ou comprimido,e compreendendo uma quantidade, estando em conjunto com outro(s) com-ponente(s) conjuntamente eficazes, por exemplo, 100 mg ou 50 mg de vilda-gliptina.

A composição farmacêutica, de acordo com a presente inven-ção, conforme descrito acima, pode ser usada para uso simultâneo ou usoseqüencial em qualquer ordem, para uso separado ou como uma combina-ção fixada.

Portanto, de acordo com uma concretização preferida, um inibi-dor de DPP-IV é administrado com pelo menos um ingrediente ativo selecio-nado a partir de um agente imunossupressor ou imunomodulador, de prefe-rência, na forma de uma composição farmacêutica fixada compreendendoum excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Consequen-temente, um inibidor de DPP-IV desta invenção pode ser administrado compelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de um agente imunos-supressor ou imunomodulador como uma combinação, em qualquer formade dosagem oral. Darenteral ou transdérmica convencional.As doses de inibidor de DPP-IV de fórmula (I) a serem adminis-tradas a animais de sangue quente, por exemplo, seres humanos, de, porexemplo, aproximadamente 70 Kg de peso corporal, especialmente as doseseficazes na inibição da enzima DPP-IV, são desde aproximadamente 3 mg aaproximadamente 3 g, de preferência, desde aproximadamente, 10 mg aaproximadamente 1 d, por exemplo, aproximadamente 20 mg a 200 mg, porpessoa por dia, divididas, de preferência, em 1 a 4 doses unitárias, que po-dem ser, por exemplo, do mesmo tamanho. Usualmente, crianças recebemcerca da metade da dose de adultos. A dose necessária para cada indivíduopode ser monitorada, por exemplo, por medição da concentração sérica doingrediente ativo, e ajustada para um nível ótimo. Doses únicas compreen-dem, por exemplo, 10, 40 ou 100 mg por paciente adulto.

A dosagem de vildagliptina é, de preferência, entre 10 a 150 mgao dia, muitíssimo de preferência entre 25 e 150 mg, 25 e 100 mg ou 25 e 50mg ou 50-100 mg ao dia. Exemplos preferidos de dosagem oral diária são25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ou 150 mg. A aplicação do ingredienteativo pode ocorrer até três vezes ao dia, de preferência, uma a duas vezesao dia.

O modulador ou agonista de receptor de S1P, por exemplo, umcomposto de fórmulas I a XIII, por exemplo, Composto A ou B, pode ser ad-ministrado por qualquer via convencional, em particular enteralmente, porexemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, solu-ções para beber, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções oususpensões injetáveis. Formas de dosagem unitárias adequadas para admi-nistração oral compreendem cerca de 0,01 a 50 mg de ingrediente ativo, u-sualmente, 0,1 a 30 mg, por exemplo, Composto A ou B, em conjunto comum ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para eles.Uma combinação preferida é a combinação de FTY720 e vildagliptina ou, emqualquer caso, um seu sal, por exemplo, cloridrato de FTY720.

O agente imunossupressor ou imunomodulador aqui menciona-do preferido será fornecido na forma de forma unitária de dosagem adequa-da, por exemplo, uma cápsula ou comprimido, e compreendendo uma quan-tidade terapeuticamente eficaz, por exemplo, desde cerca de 0,1 a cerca de100 mg, conforme já descrito aqui e na técnica anterior. A aplicação do in-grediente ativo pode ocorrer até três vezes ao dia, de preferência, uma ouduas vezes ao dia. As mesmas dosagens preferidas são selecionadas paracombinações fixadas.

Dosagens diárias de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol, 2-amino-2-[4-(3-benzilóxi-fenóxi)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol ou2-amino-2-[4-(benzilóxi-feniltio)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol necessá-rias na prática do método da presente invenção variarão dependendo de, porexemplo, o modo de administração e a severidade da condição a ser tratada.Uma dose diária indicada está na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg,por exemplo, desde 1 a 10 mg de agente ativo para uso oral, conveniente-mente administrada uma vez em dosagens divididas. De preferência, umadosagem diária desde cerca de 0,5 a cerca de 6 mg.

Doses correspondentes podem ser tomadas, por exemplo, demanhã, ao meio-dia ou à noite.

Em um aspecto preferido, a invenção refere-se a um "kit de par-tes", a combinação, a uso ou a um método conforme descritos aqui, com-preendendo ou e que a administração diária é:

i) entre 25 e 150 mg ou entre 50 e 100 mg de vildagliptina, e

ii) entre 0,5 a 10 mg, ou entre 0,5 e 6 mg de um composto sele-cionado a partir de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol, 2-amino-2-[4-(3-benzilóxi-fenóxi)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol e 2-amino-2-[4-(benzilóxi-feniltio)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol,

ou, em qualquer caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em um aspecto preferido, a invenção refere-se a um "kit de par-tes", a combinação, a uso ou a um método conforme descritos aqui, com-preendendo ou em que a administração diária é:

i) 50 ou 100 mg de vildagliptina, e

ii) 2,5 ou 5 mg de um composto selecionado a partir de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol, 2-amino-2-[4-(3-benzilóxi-fenóxi)-2-clorofenill propil-1,3-propano-diol e 2-amino-2-í4-fbenzilóxi-feniltio)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol,

ou, em qualquer caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

De preferência, amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol,cloridrato, é administrado em uma quantidade entre 2,5 mg e 5 mg ao dia.

De preferência, no caso de combinações livres, são preferidasaquelas dosagens para produtos lançados, que tenham sido aprovados etenham sido comercializados.

Especialmente preferidas são combinações de dose baixa.

Para ilustrar adicionalmente a invenção, mas, não por meio delimitação, os seguintes exemplos são fornecidos.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em considerá-veis detalhes, com referência a certas versões preferidas da mesma, outrasversões são possíveis sem se desviar do espírito e do escopo das versõespreferidas aqui contidas. Todas as referências e patentes (U.S. e outras) aque se fez referência aqui, são aqui incorporadas por referência em sua tota-lidade como se apresentadas aqui por completo.

A utilidade da presente invenção pode ser demonstrada seguin-do-se os exemplos do documento U.S. 20030180345.

A utilidade da combinação de compostos da invenção em ummétodo conforme especificado acima, pode ser demonstrada em métodosde teste animal, assim como em clínica, por exemplo, de acordo com os mé-todos descritos abaixo.

A1. Enxerto de Ilhotas

Ilhotas a partir de camundongos BALB/C (H-2d) são transplanta-das debaixo da cápsula renal de camundongos CBA (H-2k) diabéticos indu-zidos com STZ. Os receptores são tratados oralmente com uma combinaçãode acordo com a invenção durante 50 dias depois do transplante de ilhotas,cada componente sendo, de preferência, administrado em uma dose diáriade 0,1 a 40 mg/Kg. O estado funcional do enxerto de ilhotas é monitoradopor medição diária de glicose no sangue. A glicemia normal pode ser manti-da durante mais dias nos animais tratados, em comparação aos animais nãotratados, por exemplo, quando os animais forem tratados com 1 ou 3mg/Kg/d de clorídrato de Composto A, e 0,5 a 75 mg/Kg/d de vildagliptina.

B. Tratamento Combinado

Estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos de esca-la de dose, de rótulo aberto, em pacientes com psoríase ou esclerose múlti-pia. Tais estudos comprovam, em particular, o sinergismo dos ingredientesativos da combinação da invenção. Os efeitos benéficos sobre psoríase ouesclerose múltipla podem ser determinados diretamente através dos resulta-dos desses estudos, que são conhecidos como tais por um versado na téc-nica. Tais estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia usando os ingredientes ativos e uma combinação dainvenção. De preferência, a dose de agente (a) é aumentada até que sejaalcançada a Dosagem Tolerada Máxima, e o agente (b) é administrado comuma dose fixada. Alternativamente, o agente (a) é administrado em uma do-se fixada e a dose de agente (b) é aumentada. Cada paciente recebe dosesdo agente (a) ou diariamente ou intermitente. A eficácia do tratamento podeser determinada em tais estudos, por exemplo, depois de 12, 18 ou 24 se-manas, por avaliação de classificações de sintomas a cada 6 semanas.

Alternativamente, um estudo de duplo-cego, controlado por pla-cebo, pode ser usado a fim de comprovar os benefícios da combinação dainvenção mencionados aqui, por exemplo, no transplante de um órgão, teci-do ou células, por exemplo, células de ilhotas de Langerhan.

C. Neogênese de Células Beta e Apoptose de llhotas-tratamento e Preven-ção de Doenças Autoimunes

Esse estudo descreve como vildagliptina e um imunomoduladorpode conduzir a um aumento de massa de células beta e diminuir a apopto-se de ilhotas. O crescimento de células beta pancreáticas são avaliadas u-sando-se ratos neonatais, um modelo para rápida renovação e crescimentode células beta. Ratos neonatais (n = 5 - 8/grupo) são dosados oralmenteuma vez ao dia com vildagliptina (60 mg/Kg/dia), 1 ou 3 mg/Kg/d de cloridra-to de Composto A e com a combinação de 1 ou 3 mg/Kg/d de cloridrato deComposto A e vildagliptina (60 mg/Kg/dia) ou veículo (controles) a partir dosdias 1 até 21. Imuno - histoquímica oancreática e análise morfométrica sãorealizadas nos dias 7, 21 e 28. No dia 7, o número de células de ilhotas BrdUpositivas e a diminuição do número de células Apoptag positivas, nas ilhotastingidas com insulina, são analisados. Seguindo-se 21 dias da dosagem, amassa de células beta de ratos tratados e o teor de insulina pancreática sãoavaliados. Esse estudo pode suportar o efeito benéfico das combinaçõesreivindicadas em células de ilhotas.Animais e Procedimentos

Ratas Wistar (Charles River) marcadas como prenhas são abri-gadas individualmente desde o dia gestacional 14 com acesso ad Iibitum àração para roedores padrão e água, em uma temperatura e em um ambientecom umidade controlada com um ciclo de luz de 12 h.

Seguindo o parto (aproximadamente no dia gestacional 21 = Dia0 do estudo), todos os filhotes permaneceram não perturbados durante 48horas.

Trinta e seis filhotes (machos e fêmeas, sexo indeterminado) sãodesignados para receberem veículo, e 35 filhotes são designados para rece-berem vildagliptina (60 mg/Kg, po), 1 ou 3 mg/Kg de cloridrato do CompostoA e com a combinação de 1 ou 3 mg/Kg de cloridrato de Composto A e vil-dagliptina (60 mg/Kg), uma vez ao dia, começando-se no Dia 2.

Um grupo de filhotes (n = 12/grupo de tratamento) é sacrificadono Dia 7, depois de 5 dias de tratamento. Um segundo grupo (n = 12/grupode tratamento) continua o tratamento até o Dia 21, e é sacrificado depois de19 dias de tratamento. Os animais restantes (tendo recebido tratamentodesde os Dias 2 a 20) são desmamados, seu sexo é determinado e abriga-dos 2 ratos/gaiola no Dia 21, e não receberam qualquer tratamento. Essesanimais são sacrificados no Dia 33, depois de 12 dias de "lavagem".

No dia do sacrifício, todos os animais foram injetados com bro-mo-2'-deóxi-uridina (BrdU; 100 mg/Kg, ip). Uma hora depois, amostras desangue são obtidas por punção cardíaca e animais são sacrificados comCO2 e tecido pancreático é coletado.

Os pâncreas a partir de metade de cada grupo de tratamentosão pesados e fixados em formalina tamponada neutra a 10% para análise58por imunocitoquímica (IHC)-morfométrica subsequente.

Pâncreas a partir de cada grupo de tratamento são pesados econgelados em nitrogênio líquido para determinação subsequente de teor deinsulina pancreática.

D. Tratamento de Crianças com Diabetes do tipo 1 Recém-diagnosticadas eProlongamento do Tempo que um Paciente com Diabetes do Tipo 1 Perma-nece em Remissão

Espera-se que a intervenção farmacológica durante esse perío-do (remissão), com vildadliptina ou uma das combinações aqui descritas,intensifique/reforce a sobrevivência de massa de células beta residuais, pormeio disso resultando no prolongamento do período de remissão.

O número total de Projeto de Estudo A de 100 crianças e ado-lescentes (idade abaixo de 16 anos) com diabetes do tipo 1 recém-diagnosticada é arrolado para participar no estudo. A informação clínica so-bre sexo, idade, estado de puberdade, duração de sintomas, DKA na apre-sentação e regime de insulina será registrada. C-peptídeo e glicose de linhade base são determinados em diagnose. Um teste de C-peptídeo estimuladoé realizado em cada sujeito em 1, 6 e 12 meses depois da diagnose. HbA1Ce soro para imunologia (ICA, GAD1 IA2, IM) são analisados com intervalosregulares nesse período. No estudo, amostras de sangue na entrada sãotomadas para isolamento de DNA e tipificação de HLA a partir de cada indi-víduo.

50 crianças são tratadas com insulina, como usual, durante umperíodo de 1 ano e 3 grupos de 50 crianças são aleatorizados para trata-mento com vildagliptina (50 mg), Composto A (1,5 mg) ou a combinação devildagliptina e Composto A, em combinação com insulina.Estatísticas com Considerações de Potência

A avaliação estatística é baseada em um modelo de mediçõesrepetidas para dados em HbA,C de dose ajustada de C-peptídeo estimulado,respectivamente. As análises realmente corrigem com relação ao valor delinha de base. A potência fora calculada em um quadro ligeiramente maissimples, usando somente o valor de 12 meses, como resposta. Esse é o va-Ior final e, portanto, o valor mais informativo. Foi calculado como grandesdiferenças podem ser obtidas com um tamanho de estudo de 200 pacientes(50 em cada grupo). Valores da variação dentro e entre pacientes são toma-dos conforme encontrados na remissão de Hvidere, em estudos anteriores.

Para C-peptídeo estimulado (escala logarítmica), a variação nosde pacientes é de 0,39 e entre pacientes é de 0,59. Isso implica no fato deque a variação no valor de 12 meses é de um desvio-padrão de 0,62, quan-do a linha de base for considerada. Usando-se um nível de significância de0,05 e uma potência de 0,9, uma diferença mínima de 0,51 implica no fatode que é necessário se ter 50 pacientes em cada grupo.

Essa diferença corresponde a um fator de 1,67 entre os doisgrupos de tratamento, no C-peptídeo estimulado depois de 12 meses. Essaavaliação não leva em conta a queda.

Para HbAIc de dose ajustada (HbA1c % + 4 χ dose diária/Kg), avariação nos pacientes é de 1,74 e nos pacientes e entre os pacientes é de1,92. Isso implica no fato de que a variação no valor de 12 meses é de umdesvio-padrão de 1,63, quando a linha de base for considerada. Usando-seum nível de significância de 0,05 e uma potência de 0,9, uma diferença mí-nima de 1,06 implica no fato de que é necessário se ter 50 pacientes em ca-da grupo. Essa avaliação não leva em consideração a queda.

O tratamento com vildagliptina e o Composto A pode prolongar afase de remissão em crianças com diabetes do tipo 1 recém-diagnosticadaspor estímulo da preservação da função de células beta residuais do pacien-te, conforme medido por um marcador de hospedeiro para função de célulasbeta, níveis de C-peptídeo.

E:. Efeito de Vildagliptina ou a Combinação "Vildagliptina + Composto A"sobre Insulite

Para investigar o efeito de vildagliptina ou da combinação "vilda-gliptina + Composto A" sobre insulite ou diabetes melito do tipo I, camun-dongos (NOD) com uma predisposição genética para desenvolver IDDM (di-abetes melito dependente de insulina) são tratados com vildagliptina ou acombinacão "vildagliptina + Composto A".60Os animais são dosados intraperitonealmente a partir de 4 se-manas de idade, 3 vezes por semana durante quatro semanas. Insulite éavaliada em 14 semanas e classificada em uma tabela.

Os camundongos são classificados de acordo com o método deBeales et al. (European Journal of Pharmacology 357(1998) 221 - 225. 3 oumais (DMSO e PBS) representa insulite de grau severo e 1 - 3 representapouca infiltração (uma classificação de 1 representaria peri - insulite de grau baixo).

Vildagliptina e a combinação de "vildagliptina + Composto A"pode mostrar bons resultados inesperados em redução de insulite.F. Efeito de vildagliptina e da combinação de "vildagliptina + Composto A"sobre a incidência de insulite em camundongos diabéticos não obesos(NOD) com propensão ao diabetes, em que as fêmeas desenvolvem umataxa de 90% de diabetes autoimune na idade de 25 semanas, é estudada afim de determinar o efeito de vildagliptina e da combinação de "vildagliptina +Composto A" sobre o início e o desenvolvimento de insulite. Insulite se inicianas 3-5 semanas de idade em camundongos NOD, conforme os leucócitoscomeçam a se infiltrar em torno de dutos e vênulas, em camundongos tantofêmeas quanto machos. Esses infiltrados progridem em direção às ilhotas,que se tornam circundadas por camadas concêntricas de linfócitos pré-insulares (peri-insulite não destrutiva). Então, ocorre, insulite intrailhotas des-trutivas, conduzindo à extensa destruição de células P. Todos os camun-dongos NOD exibem peri-insulite, embora intrainsulite e diabetes do tipo 1observável esteja restrita a cerca de 70-80% de fêmeas e a cerca de 10-15%dos machos na colônia de camundongos NOD usada nesse caso.

Infiltrados insulíticos consistem principalmente em células TCD4' e CD8', mas, incluem alguns macrófagos, células B e células assassi-nas naturais (NK).

O modelo de camundongo NOD de diabetes é um modelo bem-estabelecido diretamente comparável ao diabetes do tipo 1 humano. O ca-mundongo NOD desenvolve espontaneamente uma doença que se parecede maneira próxima ao diabetes do tipo 1 em histologia e gama de respostasautoimunes. Finalmente, o camundongo NOD exibe uma perda de célulasnas ilhotas pancreáticas.

Camundongos NOD prenhas são mantidos em uma dieta decontrole com ou sem suplementação com vildagliptina com ou a combinaçãode "vildagliptina + Composto A" na água de beber ao longo da prenhez e dalactação. A suplementação com vildagliptina ou com combinação de "vilda-gliptina + Composto A" é interrompida depois do desmame. Em 12 semanasde idade, os animais são sacrificados e examinados com relação à evidênciahistológica de insulite dentro das ilhotas pancreáticas. Camundongos, queforem examinados e constatados como tendo evidência de insulite, são, en-tão, adicionalmente classificados como peri-ilhota (leve), menos do que 50%de área de ilhota (médio) ou mais do que 50% de área de ilhota (pesado),como indicativo do estágio e/ou severidade de insulite.

Vildagliptina e a combinação de "vildagliptina + Composto A"podem mostrar bons resultados inesperados na redução de insulite.

Claims

1. Combinações compreendendo:i) um inibidor de DPP-IV ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, eii) pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de umagente imunossupressor ou um agente imunomodulador, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável.

2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do:i) um inibidor de DPP-IV ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, eii) pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de umagente imunossupressor ou um agente imunomodulador, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável,e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional.

3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na formade uma preparação combinada ou de uma combinação fixada.

4. Uso de uma combinação compreendendo:i) um inibidor de DPP-IV ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, eii) pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de umagente imunossupressor ou imunomodulador, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável,para a fabricação de um medicamento para a prevenção, retardamento deprogressão ou tratamento de doenças e distúrbios que possam ser inibidospor inibição de DPP-IV, para a prevenção, retardamento de progressão outratamento de doenças autoimunes, e os distúrbios associados com elas, oupara a prevenção, retardamento de progressão ou tratamento de rejeição aenxerto.

5. Método para a prevenção, retardamento de progressão outratamento de doenças e distúrbios que podem ser inibidos por inibição deDPP-IV, para a prevenção, retardamento de progressão ou tratamento dedoenças autoimunes, e os distúrbios associados com elas, ou para a pre-venção, retardamento de progressão ou tratamento de rejeição a enxerto,compreendendo a administração a um animal de sangue quente, incluindo oser humano, que necessite dela, de uma quantidade conjuntamente eficazde uma combinação de um inibidor de DPP-IV ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável com pelo menos um ingrediente ativo, selecionado a partirde um agente imunossupressor ou imunomodulador, ou de um seu sal far-maceuticamente aceitável;e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional.

6. Método ou uso, de acordo com as reivindicações 4 ou 5, emque a doença ou condição é selecionada a partir de metabolismo de glicoseprejudicado, condições de tolerância à glicose prejudicada, condições deglicose no plasma em jejum prejudicada, diabetes, particularmente diabetesmelito do tipo 2, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia diabética, neu-ropatia diabética, ulcerações nos pés, doenças ou condições associadas adiabetes, Doença de Parkinson, esquizofrenia, Doença de Alzheimer, de-mência, demência senil, prejuízo cognitivo suave ou demência tipo Alzhei-mer, déficits cognitivos associados à esquizofrenia, função cognitiva prejudi-cada associada à Doença de Alzheimer, função cognitiva prejudicada asso-ciada à Doença de Parkinson, distúrbios de apetência ou distúrbios de abusode substâncias, ou para redução de gordura corporal.

7. Método ou uso, de acordo com a reivindicação 6, em que adoença ou condição é selecionada a partir de obesidade, IGT, diabetes dotipo 2, insulite, diabetes do tipo 1, LADA, rejeição a enxerto ou doenças oucondições associadas a diabetes.

8. Método ou uso, de acordo com as reivindicações 4 ou 5, paraa prevenção de, retardamento de progressão de ou tratamento de rejeição aenxerto em transplante de medula óssea ou transplante de enxerto de ilho-tas pancreáticas.

9. Método para o prolongamento do tempo que um paciente comdiabetes do tipo 1 permanece em remissão, o método compreendendo aadministração, a um paciente com diabetes do tipo 1 em remissão, de umaquantidade de uma combinação compreendendo um inibidor de DPP-IV epelo menos um agente imunossupressor ou imunomodulador conforme aquidescrito, para prolongar o tempo que o paciente permanece em remissão.

10. Uso de uma combinação compreendendo um inibidor deDPP-IV e pelo menos um agente imunossupressor ou imunomodulador, ouum seu sal, para a fabricação de um medicamento para prolongar o tempoque um paciente com diabetes do tipo 1 permanece em remissão.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, ou uso, de acordocom a reivindicação 10, em que o paciente é recém-diagnosticado com dia-betes do tipo 1 quando a combinação é primeiramente administrada ao paci-ente.

12. Uso de um inibidor de DPP-IV ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, para a fabricação de um medicamento para a prevenção,retardamento de progressão ou tratamento de doenças autoimunes, diabe-tes do tipo I e os distúrbios associados a ele, ou para aperfeiçoar o trans-plante de ilhotas pancreáticas.

13. Método para a prevenção de, retardamento da progressãode ou tratamento de doenças autoimunes, diabetes do tipo I e dos distúrbiosassociados a ele, ou para aperfeiçoar o transplante de ilhotas pancreáticas,compreendendo a administração, a um animal de sangue quente, incluindo oser humano, que dela necessite, de uma quantidade eficaz de um inibidor deDPP-IV ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e de pelo menos umveículo farmaceuticamente aceitável adicional.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, ou uso, de acor-do com a reivindicação 12, em que a doença autoimune é diabetes autoimu-ne latente em adultos (LADA).

15. Método, de acordo com a reivindicação 13, ou uso, de acor-do com a reivindicação 12, para aperfeiçoar o transplante de ilhotas pan-creáticas ou para tratar um paciente tendo sido submetido a um transplantede ilhotas pancreáticas.

16. Método para prolongar o tempo que um paciente com diabe-tes do tipo 1 permanece em remissão, o método compreendendo a adminis-tração, a um paciente com diabetes do tipo 1 em remissão, de uma quanti-dade de um inibidor de DPP-IV ou de um seu sal farmaceuticamente aceitá-vel, para prolongar o tempo que o paciente permanece em remissão.

17. Uso de um inibidor de DPP-IV ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável, para a preparação de um medicamento para prolongar otempo que um paciente com diabetes do tipo 1 permanece em remissão.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16, ou uso, de acor-do com a reivindicação 17, em que o paciente é recém-diagnosticado comdiabetes do tipo 1, quando o inibidor de DPP-IV ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável é primeiramente administrado ao paciente.

19. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que o inibidor de DPP-IV é selecionado apartir de (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il) amino] etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina, vildagliptina, MK-0431 (sitagliptina), GSK23A, saxagliptina, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinocarboxamida e- 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil] óxi} ace-tamida, ou, em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

20. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que o inibidor de DPP-IV é vildagliptina ouum seu sal farmaceuticamente aceitável.

21. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que o agente imunossupressor ou imuno-modulador é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido micofenólicoou um seu sal ou éster, micofenolato de sódio, micofenolato de mofetila, 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol; 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-- 1,3-diol (FTY720); o cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol; mono-[(R)-2-amino-2-metil-4-(4-pentilóxi-fenil)-butil] éster de ácido fos-fórico; (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclo-hexilóxi-butil)-benzo [b] tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol; o sal de fosfato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-- 1,3-diol; 2-amino-4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol, o sal de cloridrato de 2-amino-4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol; o enanciômero R de 2-amino-4-(4-heDtilóxi-fenil)-2-metil-butanol; o sal de fosfato de 2-amino-4-(4-heptilóxi-fenil)-2-metil-butanol; 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil) fenil] etil} propano--1,3-diol, cloridrato; ou sal de fosfato de 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil] etil} propano-1,3-diol; rapamicina ou derivados de rapamicina; tacroli-mus,; ciclosporinas, ciclosporina "A", ciclosporina G1 [0-(2-hidróxi-etil)-(D)Ser]8-ciclosporina, [3'-de-hidróxi-3'-ceto-MeBmt]1-[Val]2-ciclosporina; eFK506, ou, em qualquer caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

22. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que o agente imunossupressor ou imuno-modulador é um agonista de receptor de S1P ou, em cada caso, um seu salfarmaceuticamente aceitável.

23. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que o agente imunossupressor ou imuno-modulador é um agonista de receptor de S1P selecionado a partir de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol, 2-amino-2-[4-(3-benzilóxi-fenóxi)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol ou 2-amino-2-[4-(benzilóxi-feniltio)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol, em forma livre, ou, em cada ca-so, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

24. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que vildagliptina ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, é administrada em uma quantidade entre 25 e 150 mgou entre 50 e 100 mg ao dia.

25. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propa-no-1,3-diol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado emuma quantidade entre 1 mg e 10 mg ao dia.

26. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propa-no-1,3-diol , cloridrato, é administrado em uma quantidade entre 0,5 mg e 6mg ao dia ou entre 2,5 mg e 5 mg ao dia.

27. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que:i) vildagliptina é administrada em uma quantidade entre 25 e 150mg ou entre 50 e 100 mg ao dia, eii) 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol é administradoem uma quantidade entre 0,5 e 6 mg ou entre 2,5 e 5 mg ao dia, ou, emqualquer caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.

28. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, em que:i) 50 ou 100 mg de vildagliptina são administrados ao dia, eii) 2,5 ou 5 mg de cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol, são administrados ao dia,ou, em qualquer caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável.