KR20090075747A - 부종의 발병을 예방, 지연 또는 감소시키기 위한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 - Google Patents

부종의 발병을 예방, 지연 또는 감소시키기 위한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 Download PDF

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뵈르크 발칸
다피트 그렌필레 홀메스
토마스 에드워드 휴즈
에드윈 버나드 빌하우어
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노파르티스 아게
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Abstract

치료학적 유효량의 DPP-Ⅳ 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키는 방법.
디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 억제제, 부종, 티아졸리딘디온

Description

부종의 발병을 예방, 지연 또는 감소시키기 위한 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 억제제의 용도{USE OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE Ⅳ INHIBITORS FOR PREVENTING, DELAYING OR REDUCING THE OCCURANCE OF EDEMA}
본 발명은 환자에게 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 억제제(DPP-Ⅳ 억제제) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여 부종, 예를 들면, 말초 부종 또는 약물 유도성 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키기는 치료 방법에 관한 것이다.
치료받는 환자는 바람직하게 고혈압, 고혈당증, 예를 들어, 당뇨병, 바람직하게 비-인슐린 의존성 당뇨병 또는 당 대사 장애(IGM), 바람직하게, 내당능 장애(IGT)를 앓고 있는 환자이다.
당뇨병은 고혈당증을 특징으로 하는 비교적 흔한 질병이다 (일반 집단의 약 1％에게서 발병하는 것으로 추정된다). 당뇨병에는 다음 3가지 기본 유형이 있다: I형 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM), II형 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM), 및 A형 인슐린 저항성. I형 또는 II형 당뇨병에 걸린 환자는 각종 기전을 통하여 외인성 인슐린 효과에 대해 무감각해질 수 있다 ("인슐린 저항성"). A형 인슐린 저항성은 인슐린 수용체 유전자의 돌연변이나 당 대사에 있어 결정적인 후-수용체 작용 부위 상의 결함으로 인해 야기된다.
당 대사 장애(IGM)는 혈당치가 정상 범위 보다는 높지만 2형 당뇨병에 대한 진단 기준을 충족시킬 정도로 충분히 높지 않은 것으로서 규정된다. IGM 발병률은 나라마다 다양하지만, 현성 당뇨병보다는 통상 2-3배 더 자주 발생한다. IGM이 있는 대상체 중에서 약 58％는 내당능 장애(IGT)가 있고, 또다른 29％는 공복시 혈당 장애(IFG)가 있으며, 13％는 상기 2가지 이상 증세 (IFG/IGT)를 모두 나타낸다. IGT는 식사 이후의 (식후) 고혈당증이 상승하는 것을 특징으로 하는 반면, IFG는 공복시 혈당치를 기준으로 하여 규정되었다.
2형 당뇨병은 진행성 질환이고, 단일요법이 초기에는 몇몇 환자에게서 혈당을 제어할 수 있긴 하지만, 이는 높은 2차 기능부전률과 연관이 있다. 이와 같이 높은 치료 부전 발생률은 2형 당뇨병에 걸린 환자에게서 고혈당증과 관련된 합병증이 장기간 높은 비율로 발생하는 것의 주요 원인이다.
티아졸리딘디온은 2형 당뇨병에 걸린 환자에서 혈장 당 농도를 제어하는데 있어 효과적인, 통상적으로 투여되는 약물이다. 티아졸리딘디온은 통상 사용되는 경구용 항당뇨제이다. 그러나, 티아졸리딘디온은 그의 사용 또는 안전한 사용을 제한하는 중요한 안전성/내성 문제를 갖고 있다.
실제로, 티아졸리딘디온의 주된 안전성에 관한 문제는 치료받는 환자에서 부종의 발병을 증가시킨다는 것으로 잘 알려져 있다. 체액 잔류는 티아졸리딘디온을 복용하는 환자 중 5％ 내지 15％에서 발생한다. 이들 환자 중 일부에서는 티아졸리딘디온 사용이 황반 부종의 원인인 것으로 보이며, 약물을 중단할 경우, 말초 및 황반 부종 둘 모두가 빠르게 해소될 것으로 보인다. 티아졸리딘디온 사용과 관련된 체액 잔류는 당뇨병성 황반 부종(DME)에 걸린 환자, 특히, 수반성 말초 부종에 걸린 환자에 대한 치료 사양을 평가할 때 고려되어야 한다. 로시글리타존 및 피오글리타존을 사용한 대규모 임상 시험에서 티아졸리딘디온으로 치료받은 환자의 경우 부종의 빈도는 위약으로 치료받은 환자 경우보다 약 3 내지 4배 더 높았다. 말초 부종 이외에도, 티아졸리딘디온 요법과 관련된 폐 부종이 보고되어 있다. 티아졸리딘디온과 관련된 부종 관리를 위한 사양으로는 투여량 축소, 약물 중단, 및 이뇨제를 사용하는 대증 요법을 포함한다. 그러나, 이는 티아졸리딘디온 치료법에 의존하는 당뇨병성 환자를 위해서 적절한 해결책은 아니다.
본 출원인은 놀랍게도, DPP-Ⅳ 억제제, 특히, 빌다글립틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 환자에서 부종의 발병을 감소시킬 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
특히, 본 출원인은 놀랍게도, 티아졸리딘디온과 관련된 부종의 발병을 감소시키기 위해 DPP-Ⅳ 억제제, 특히, 빌다글립틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 티아졸리딘디온, 예를 들면, 1개 또는 2개의 티아졸리딘디온, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 조합할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 따라서, 그러한 조합물을 사용하여 장기간에 걸쳐 치료하는 것은 기타 다른 조합물보다 유의적으로 더 적게 해가 되는 부종 부작용을 초래한다.
항당뇨병성 티아졸리딘디온 (즉, 글리타존)은 예를 들면, (S)-((3,4-디하이드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-사이클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)-메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-하이드록시에톡시]- 벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-사이클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-디하이드로인돌-1-일)에톡시)페닐메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐설포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-설포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤조옥사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297)이다.
"피오글리타존," "로시글리타존"과 같은 특이적 글리타존은 또한 그의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 결정 형태, 수화물, 용매화물, 부분입체이성 질체 또는 거울상이성질체를 포함하는 것으로 한다.
티아졸리딘디온 항당뇨병제, 특히, 글리타존을, 예를 들어, 성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 투여하는 경우, 1일 용량은 통상적으로 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게 0.1 내지 500 mg이다. 이러한 용량은 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 투여될 수 있다. 특히, 피오글리타존 하이드로클로라이드를 인슐린 감작제로서 사용하는 경우, 피오글리타존 하이드로클로라이드의 1일 용량은 통상적으로 7.5 내지 60 mg, 바람직하게 15 내지 45 mg이다. 트로글리타존을 인슐린 감작제로서 사용하는 경우, 트로글리타존의 1일 용량은 통상적으로 100 내지 1000 mg, 바람직하게 200 내지 600 mg이다. 로시글리타존 (또는 그의 말레이트)을 인슐린 감작제로서 사용하는 경우, 로시글리타존의 1일 용량은 통상적으로 1 내지 12 mg, 바람직하게 2 내지 12 mg이다.
티아졸리딘디온 (글리타존)은 바람직하게, 피오글리타존, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 트로글리타존 또는 로시글리타존 (또는 그의 말레이트 염), 특히 바람직하게 피오글리타존 하이드로클로라이드 또는 로시글리타존 말레이트이다.
엑토스(ACTOS)® (피오글리타존 HCl) 용량은 단일요법에서 또는 설포닐우레아, 메트포르민 또는 인슐린과 함께 조합해서 1일 1회 45 mg을 초과하지 않아야 한다. 메트포르민과 함께 조합되는 엑토스는 1일 1회 15 mg 또는 30 mg에서 시작할 수 있다. 현 메트포르민 용량은 엑토스 요법을 시작할 때 지속될 수 있다. 엑토스와의 조합 요법 동안 저혈당증으로 인해 메트포르민 용량을 조정할 필요는 없을 것으로 예상된다. 엑토스는 15 mg, 30 mg, 및 45 mg 정제로 입수 가능하다.
아반디아(AVANDIA)® (로시글리타존 말레이트)는 출발 용량 4 mg을 단일 1일 용량으로서 또는 수회분으로 나누어 투여될 수 있고 아침과 저녁에 투여할 수 있다. FPG 감소로써 결정된 바와 같이, 치료한지 8 내지 12주 후에 부적절하게 반응하는 환자에 대해서는 상기 용량을 단일요법에서 또는 메트포르민과의 조합 요법에서 1일 8 mg으로 증가시킬 수 있다. 아반디아 용량은 1일 8 mg을 초과하지 않아야 하며, 이는 단일 용량으로서 또는 1일 2회분으로 나누어 투여된다. 아반디아는 2 mg, 4 mg, 및 8 mg 정제로 입수 가능하다.
메트포르민과 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 시판 조합물 또한 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 특히, 로시글리타존을 상표명 아반다메트(AVANDAMET)®하에 시판되는 것과 같은 형태의 메트포르민과 함께 조합하여 투여할 수 있다. 아반다메트®를 이용한 항당뇨병 요법 투여량은 유효성과 내성을 근거로 하여 개별화시켜야 하지만, 최대 1일 권장 용량은 8 mg/2,000 mg을 초과하지 않아야 한다. 아반다메트®는 상이한 종류의 정제를 제공한다. 각 정제는 말레이트로서의 로시글리타존과 메트포르민 하이드로클로라이드를 다음과 같이 함유한다: 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, 4 mg/500 mg, 2 mg/1,000 mg, 4 mg/1,000 mg.
본 맥락에서, 용어 "티아졸리딘디온"은 또한 예로서, 로시글리타존 말레이트 염과 같은, 그의 임의의 염 또는 결정 형태를 포함하는 것으로 한다.
메트포르민은 NIDDM 환자에게서 혈당을 저하시키기 위해 광범위하게 처방되어 왔고, 500, 750, 850 및 1000 mg 농도로 시판되고 있다. 그러나, 이는 단기간 작용하는 약물이기 때문에, 메트포르민을 1일 2회 또는 1일 3회 투여해야 한다 (식 사와 함께 500-850 mg 정제를 1일 2-3회 투여하거나 1000 mg을 1일 2회 투여한다). 미국 특허 번호 제3,174,901호에 개시된 비구아니드 혈당강하제 메트포르민은 현재 그의 하이드로클로라이드 염 형태로 미국에서 시판되고 있다 (글루코파지(Glucophage)@, 브리스톨 마이어스 스큅 컴퍼니(Bristol-Myers Squibb Company)). 메트포르민 (디메틸디구아니드) 및 그의 하이드로클로라이드 염의 제조는 최신 기술이고, 문헌 [Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794]에 최초로 개시되었다. 메트포르민은 예를 들어, 상표명 글루코파지™하에 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
메트포르민은 숙주의 말초 조직에서 인슐린에 대한 민감성을 증가시켜 준다. 메트포르민은 또한 내장으로부터의 당 흡수 억제, 간내 당 신합성 저해, 및 지방산 산화 억제에 관여한다. 메트포르민의 적합한 투여량 섭생에는 500 mg 단위 용량을 1일 2회 내지 3회 투여하는 것이 포함되고, 심지어 1일 5회까지 투여하거나, 850 mg을 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있다 [Martindale, The Complete Drug Reference].
본원에서 사용되는 바, 용어 "메트포르민"은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 미국 출원 시리얼 번호 제09/262,526호 (1999년 3월 4일자로 출원됨)에 기재된 바와 같은 하이드로클로라이드 염, 메트포르민 (2:1) 푸마레이트 염 및 메트포르민 (2:1) 숙시네이트 염; 하이드로브로마이드 염, p-클로로페녹시 아세테이트 또는 엠보네이트, 및 미국 특허 번호 제3,174,901호에 개시된 것을 비롯한 1가 및 2가 카복실산의 기타 공지된 메트포르민 염 (이들 염 모두 는 집합적으로 메트포르민으로서 지칭된다)을 지칭한다. 본원에서 사용된 메트포르민이 메트포르민 하이드로클로라이드 염, 즉, 글루코파지-D 또는 글루코파지 XR (브리스톨 마이어스 스큅 컴퍼니의 상표명)으로서 시판되는 것이 바람직하다.
용어 "DPP-Ⅳ 억제제"는 DPP-IV 및 기능적으로 관련된 효소의 효소 활성 억제, 예컨대, 1-100％ 억제를 나타내며, 특히, 글루카곤-유사 펩티드-1, 위내 억제성 폴리펩티드, 펩티드 히스티딘 메티오닌, 물질 P, 신경펩티드 Y, 및 전형적으로 제2 아미노말단 위치에 알라닌 또는 프롤린 잔기를 함유하는 다른 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않는 기질 분자의 작용을 보존하는 분자를 나타내고자 하는 것이다. DPP-Ⅳ 억제제를 사용한 치료는 펩티드 기질의 작용 기간을 연장시키고 그의 무손상 비분해형의 농도를 증가시킴으로써, 개시된 발명과 관련한 광범위한 생물학적 활성을 야기한다.
DPP-IV는 그의 기질에 인슐린친화성 호르몬인 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 및 위내 억제성 펩티드(GIP)가 포함되기 때문에, 당 대사의 제어에 사용될 수 있다. GLP-1 및 GIP는 그의 무손상 형태에서만 활성을 띠고; 그의 2개의 N-말단 아미노산의 제거는 그것을 불활성화시킨다. DPP-IV의 합성 억제제의 생체내 투여는 GLP-1 및 GIP의 N-말단 분해를 방지함으로써, 이들 호르몬의 높은 혈장 농도, 인슐린 분비의 증가 및 이에 따른 당 내성의 향상을 초래한다. 그러한 목적으로, 화학적 화합물들을 정제된 CD26/DPPIV의 효소 활성을 억제하는 그들의 능력에 대하여 시험한다. 간단하게 말하면, 합성 기질인 Gly-Pro-p-니트로아닐리드(Gly-Pro-pNA)를 절단하는 그들의 능력으로 생체 내에서 CD26/DPP-IV의 활성을 측정한다. DPP-IV에 의한 Gly-Pro-pNA의 절단은 생성물인 p-니트로아닐리드(pNA)를 유리시키는데, 이것의 출현 속도는 효소 활성에 정비례한다. 특이적 효소 억제제에 의한 효소 활성의 억제는 pNA의 생성을 느리게 한다. 억제제와 효소 사이의 상호작용이 강력할수록 pNA의 생성 속도는 더 느려지게 된다. 따라서, pNA 축적 속도의 억제 정도는 효소 억제 강도의 직접적인 척도가 된다. pNA의 축적은 분광광도계를 사용하여 측정한다. 각 화합물에 대한 억제 상수 Ki는 고정량의 효소를 수개의 상이한 농도의 억제제 및 기질과 함께 인큐베이션시켜 측정한다.
본 맥락에서 "DPP-Ⅳ 억제제"는 또한 DPP-Ⅳ 억제제의 활성 대사산물 및 프로드럭과 같은 그의 활성 대사산물 및 프로드럭을 포함하고자 하는 것이다. "대사산물"은 DPP-Ⅳ 억제제가 대사될 때 생성되는 DPP-Ⅳ 억제제의 활성 유도체이다. "프로드럭"은 DPP-Ⅳ 억제제로 대사되거나, 또는 DPP-Ⅳ 억제제와 동일한 대사산물(들)로 대사되는 화합물이다. 본 맥락에서 용어 "DPP-Ⅳ 억제제"는 또한 그의 약제학적 염을 포함하고자 하는 것이다.
DPP-Ⅳ 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 하기에 대표적인 DPP-Ⅳ 억제제들이 언급되어 있다:
바람직한 DPP-Ⅳ 억제제들은 하기의 특허 출원들에 기술되어 있다: WO 02053548, 특히, 화합물 1001 내지 1293 및 실시예 1 내지 124, WO 02067918, 특히, 화합물 1000 내지 1278 및 2001 내지 2159, WO 02066627, 특히, 기술된 실시예, WO 02/068420, 특히, 실시예 I 내지 LXIII에 구체적으로 열거된 모든 화합물 및 기술된 상응 유사체, 더욱 바람직한 화합물은 IC50이 기록된 표에 기술된 2(28), 2(88), 2(119), 2(136)임, WO 02083128, 예컨대, 청구항 1 내지 5, 특히, 실시예 1 내지 13에 기술된 화합물 및 청구항 6 내지 10, US 2003096846, 특히, 구체적으로 기술된 화합물, WO 2004/037181, 특히, 실시예 1 내지 33, WO 0168603, 특히, 실시예 1 내지 109의 화합물, EP1258480, 특히, 실시예 1 내지 60의 화합물, WO 0181337, 특히, 실시예 1 내지 118, WO 02083109, 특히, 실시예 1A 내지 1D, WO 030003250, 특히, 실시예 1 내지 166, 가장 바람직하게는 1 내지 8의 화합물, WO 03035067, 특히, 실시예에 기술된 화합물, WO 03/035057, 특히, 실시예에 기술된 화합물, US2003216450, 특히, 실시예 1 내지 450, WO 99/46272, 특히, 청구항 12, 14, 15 및 17의 화합물, WO 0197808, 특히, 청구항 2의 화합물, WO 03002553, 특히, 실시예 1 내지 33의 화합물, WO 01/34594, 특히, 실시예 1 내지 4에 기술된 화합물, WO 02051836, 특히, 실시예 1 내지 712, EP1245568, 특히, 실시예 1 내지 7, EP1258476, 특히, 실시예 1 내지 32, US 2003087950, 특히, 기술된 실시예, WO 02/076450, 특히, 실시예 1 내지 128, WO 03000180, 특히, 실시예 1 내지 162, WO 03000181, 특히, 실시예 1 내지 66, WO 03004498, 특히, 실시예 1 내지 33, WO 0302942, 특히, 실시예 1 내지 68, US 6482844, 특히, 기술된 실시예, WO 0155105, 특히, 실시예 1 및 2에 열거된 화합물, WO 0202560, 특히, 실시예 1 내지 166, WO 03004496, 특히, 실시예 1 내지 103, WO 03/024965, 특히, 실시예 1 내지 54, WO 0303727, 특히, 실시예 1 내지 209, WO 0368757, 특히, 실시예 1 내지 88, WO 03074500, 특히, 실시예 1 내지 72, 실시예 4.1 내지 4.23, 실시예 5.1 내지 5.10, 실시예 6.1 내지 6.30, 실시예 7.1 내지 7.23, 실시예 8.1 내지 8.10, 실시예 9.1 내지 9.30, WO 02038541, 특히, 실시예 1 내지 53, WO 02062764, 특히, 실시예 1 내지 293, 바람직하게는 실시예 95의 화합물 (2-{{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2 디하이드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세트아미드 하이드로클로라이드), WO 02308090, 특히, 실시예 1-1 내지 1-109, 실시예 2-1 내지 2-9, 실시예 3, 실시예 4-1 내지 4-19, 실시예 5-1 내지 5-39, 실시예 6-1 내지 6-4, 실시예 7-1 내지 7-10, 실시예 8-1 내지 8-8, 90쪽의 실시예 7-1 내지 7-7, 91 내지 95쪽의 실시예 8-1 내지 8-59, 실시예 9-1 내지 9-33, 실시예 10-1 내지 10-20, US 2003225102, 특히, 화합물 1 내지 115, 실시예 1 내지 121의 화합물, 바람직하게는 화합물 a) 내지 z), aa) 내지 az), ba) 내지 bz), ca) 내지 cz) 및 da) 내지 dk), WO 0214271, 특히, 실시예 1 내지 320, US 2003096857, 미국 출원 시리얼 번호 제09/788,173호 (2001년 2월 16일자로 출원) (대리인 파일 LA50), 특히, 기술된 실시예, WO99/38501, 특히, 기술된 실시예, W099/46272, 특히, 기술된 실시예, 및 DE 19616 486 A1, 특히, val-pyr, val-티아졸리디드, 이소류실-티아졸리디드, 이소류실-피롤리디드, 및 이소류실-티아졸리디드와 이소류실-피롤리디드의 푸마르 염.
추가적인 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제로는 미국 특허 번호 제6124305호 및 제 US 6107317호, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 9819998, WO 9515309 및 WO 9818763에 기술된 구체적 실시예들이 포함되며, 예컨대, 1-[2-[(5 에야노피리딘-2-일)아미노에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 (2S)-1-[(2S)-2 아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-피롤리딘카르보니트릴을 포함한다.
추가적인 바람직한 실시태양에서, DPP-Ⅳ 억제제는 N-펩티딜-O-아로일 하이 드록실아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 펩티딜 부분은 바람직하게는, 2개의 α-아미노산, 예컨대, 글리신, 알라닌, 류신, 페닐알라닌, 리신 또는 프롤린을 포함하는데, 이 중에서 하이드록실아민 질소 원자에 직접 부착되는 것은 바람직하게는 프롤린이다.
각 경우에 있어 특히, 화합물 청구항 및 작동 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물의 대상, 약제학적 제제 및 청구범위는 이들 공보를 참조로 하여 여기 본 명세서에 포함되는 것이다.
WO 9819998에는 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노 피롤리딘, 특히, 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일]아미노]-에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘이 기술되어 있다.
WO03/002553에 기술된 바람직한 화합물은 9 내지 11쪽에 열거되어 있으며, 본 출원에서 참고로 인용된다.
DE 19616 486 A1에는 val-pyr, val-티아졸리디드, 이소류실-티아졸리디드, 이소류실-피롤리디드, 및 이소류실-티아졸리디드와 이소류실-피롤리디드의 푸마르 염이 기술되어 있다.
WO 0034241 및 US 6110949에는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘 및 W (치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘이 각각 기술되어 있다. 관심의 대상이 되는 DPP-Ⅳ 억제제는 특히, 청구항 1 내지 4에 언급된 것들이다.
WO 9515309에는 DPP-Ⅳ 억제제로서의 아미노산 2-시아노피롤리딘 아미드가 기술되어 있으며, WO 9529691에는 알파-아미노알킬포스폰산의 디에스테르의 펩티딜 유도체, 특히, 프롤린 또는 관련 구조를 가지는 것들이 기술되어 있다. 관심의 대상이 되는 DPP-Ⅳ 억제제는 특히, 표 1 내지 8에 언급된 것들이다.
WO 01/72290에서 관심의 대상이 되는 DPP-Ⅳ 억제제는 특히, 실시예 1 및 청구항 1, 4, 및 6에 언급된 것들이다.
WO01/52825에는 특히, (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237)이 기술되어 있다.
WO 9310127에는 DPP-Ⅳ 억제제로서 유용한 프롤린 보론 에스테르가 기술되어 있다. 관심의 대상이 되는 DPP-Ⅳ 억제제는 특히, 실시예 1 내지 19에 언급된 것들이다.
특허 출원 공개 WO 9925719에는 스트렙토마이세스(Streptomyces) 미생물을 배양함으로써 제조된 DPP-Ⅳ 억제제인 설포스틴이 기술되어 있다.
WO 9938501에는 N-치환된 4- 내지 8-원 헤테로사이클릭 환이 기술되어 있다. 관심의 대상이 되는 DPP-Ⅳ 억제제는 특히, 청구항 15 내지 20에 언급된 것들이다.
WO 9946272에는 DPP-Ⅳ 억제제로서의 인산 화합물이 기술되어 있다. 관심의 대상이 되는 DPP-Ⅳ 억제제는 특히, 청구항 1 내지 23에 언급된 것들이다.
기타 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 특허 출원 WO 03/057200의 14 내지 27쪽에 기술된 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 28 및 29쪽에 구체적으로 기술된 화합물들이다.
특허 출원 공개 WO 9967278 및 WO 9967279에는 형태 A-B-C의 DPP-IV 프로드 럭 및 억제제가 기술되어 있는데, 여기서 C는 안정하거나 불안정한 DPP-Ⅳ 억제제이다.
바람직하게는, N-펩티딜-O-아로일 하이드록실아민은 하기 화학식(VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112009032435325-PCT00001
상기 식에서,
j는 0, 1 또는 2이고,
Rε1은 천연 아미노산의 측쇄를 나타내며,
Rε2는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.
본 발명의 매우 바람직한 실시태양에서, N-펩티딜-O-아로일 하이드록실아민은 하기 화학식(VIIa)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112009032435325-PCT00002
예를 들어, 화학식(VII) 또는 (VIIa)의 N-펩티딜-O-아로일 하이드록실아민 및 그의 제조에 대해서는 H.U. 데무스(Demuth) 등의 문헌 [J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2] 129-142쪽, 특히, 130-132쪽에 기술되어 있다.
바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 모나 파텔(Mona Patel)과 동료들의 문헌 [Expert Opinion Investig 약물. 2003 Apr, 12(4):623-33]의 단락 5에 기술되어 있는 것들, 특히, P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 및 기타로서, 상기 공개문헌, 특히, 기술된 DPP-Ⅳ 억제제는 여기에 참고로서 인용된다.
또다른 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 타나베(Tanabe)로부터의 제815541호 (T6666)에 있다.
바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 또한, 특허 출원 WO 02/083128에 기술된 것들, 특히, 실시예 1 내지 13에 기술된 화합물들, US 6,395,767 실시예 1 내지 109 및 WO 03/033671에 구체적으로 기술된 모든 화합물, 예컨대, 화합물 1 내지 393, 67 내지 70쪽의 화합물들이다.
FE-999011은 WO 95/15309 14쪽에 화합물 번호 18로서 기술되어 있다.
또다른 바람직한 억제제는 특허 출원 WO 2004/052850의 2쪽에 화학식(M)으로 도시된 바와 같은 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13.7]데크-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴, 벤조에이트 (1:1)로서 공지되어 있기도 한, WO 2001068603 또는 U.S. 특허 번호 제6,395,767호 (실시예 60의 화합물)에 기술된 화합물 BMS-477118, 및 특허 출 원 WO 2004/052850의 3쪽에 화학식(M)으로 도시된 바와 같은 상응하는 유리 염기 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시-트리사이클로[3.3.1.13.7]데크-1-일)1-옥소에틸]-2-아자비사이클로-[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (M') 및 그의 일수화물 (M")이다. 화합물 BMS477118은 삭사글립틴(삭사글립틴)으로도 공지되어 있다.
또다른 바람직한 억제제는 (2S,4S)-1-((2R)-2-아미노-3-[(4-메톡시벤질)설포닐]-3-메틸부타노일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드로도 공지되어 있는, WO 03/002531 (실시예 9)에 기술된 화합물 GSK23A 이다.
3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘으로도 공지되어 있는 P32/98 (CAS 번호: 251572-86-8)을 3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘 및 (2E)-2-부텐디오에이트 (2:1) 혼합물로서 사용할 수 있으며, 이는 WO 99/61431에 기술되어 있고, 하기 화학식이 WO 99/61431 및 또한 문헌 [당뇨병 1998, 47, 1253-1258]에 프로바이오드럭(Probiodrug)이라는 명칭으로 기술되어 있음은 물론, 화합물 P93/01도 동일한 회사에 의해 기술되어 있다:
Figure 112009032435325-PCT00003
기타 매우 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 특허 출원 WO 02/083128에 기술된 화합 물, 예컨대, 청구항 1 내지 5의 화합물들이다. 가장 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 실시예 1 내지 13 및 청구항 6 내지 10에 의해 구체적으로 기술되어 있는 화합물들이다.
기타 매우 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 브리스톨 마이어스 스큅에 의해 기술된 화합물, 예컨대, 삭사글립틴 (BMS477118)이다.
기타 매우 바람직한 본 발명의 DPP-Ⅳ 억제제는 국제 특허 출원 WO 02/076450 (특히, 실시예 1 내지 128) 및 월러스 T. 애쉬튼(Wallace T. Ashton)의 문헌 [Bioorganic＆ Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859863]에, 특히, 화합물 1 및 표 1 및 2에 열거된 화합물로서 기술되어 있다. 바람직한 화합물은 하기 식의 화합물 21e (표 1)이다:
Figure 112009032435325-PCT00004
기타 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 특허 출원 WO 2004/037169 (특히, 실시예 1 내지 48에 기술된 화합물) 및 WO 02/062764 (특히, 실시예 1 내지 293에 기술된 것들, 더욱 바람직한 것은 7쪽에 기술된 화합물 3-(아미노메틸)2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드임), 및 또한 특허 출원 WO2004/024184 (특히, 참조 실시예 1 내지 4)에 기술되어 있다.
기타 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 특허 출원 WO 03/004498, 특히, 실시예 1 내지 33에 기술되어 있는데, 가장 바람직하게는 실시예 7에 기술되어 있으며 MK-0431 또는 시타글립틴(시타글립틴) (INN)으로도 공지되어 있는 하기 식의 화합물이다:
Figure 112009032435325-PCT00005
시타글립틴의 바람직한 1일 투여량은 25 내지 100 mg이다.
각 경우에 있어 특히, 화합물 청구항 및 작동 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물의 대상, 약제학적 제제 및 청구범위는 이들 공보를 참조로 하여 여기 본 명세서에 포함되는 것이다.
바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 또한, 출원 WO 2004/037181, 특히, 실시예 1 내지 33에 기술되어 있으며, 가장 바람직하게는 청구항 3 내지 5에 기술된 화합물이다.
바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노피롤리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘, 시타글립틴 및 그 의 약제학적 염이다.
가장 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제는 [S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노하이드로클로라이드, (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭에 따른 화합물 코드: 상기한 바와 같은 P32/98), 시타글립틴, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로 그의 약제학적 염으로부터 선택된다.
[S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노하이드로클로라이드 및 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘은 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 각각 구체적으로 기술되어 있다. DPP-Ⅳ 억제제 P32/98 (상기 참조)은 특히, 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에 기술되어 있다. [S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노하이드로클로라이드 및 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘은 WO 98/19998 20쪽 또는 WO 00/34241에 기술되어 있는 바와 같이 제형화될 수 있다.
특히 바람직한 것은 하기 식의 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2-(S)-시아노-피롤리딘 ([S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노하이드로클로라이드로도 명명됨), 특히, 그의 디하이드로클로라이드 및 모노하이드로클로라이드 형태:
Figure 112009032435325-PCT00006
피롤리딘, 1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S) ((S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, LAF237 또는 빌다글립틴으로도 명명됨):
Figure 112009032435325-PCT00007
및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭에 따른 화합물 코드: 상기 기술한 바와 같은 P32/98), 시타글립틴, GSK23A, 삭사글립틴, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로 모든 경우에서 그의 약제학적 염이다.
DPP728 및 LAF237은 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 각각 구체적으로 기술되어 있다. DPP-Ⅳ 억제제 P32/98 (상기 참조)은 문헌 [당뇨병 1998, 47, 1253-1258]에 구체적으로 기술되어 있다. DPP728 및 LAF237은 WO 98/19998의 20쪽 또는 WO 00/34241에, 또는 국제 특허 출원 EP2005/000400 (출원 번호)에 기술되어 있는 바와 같이 제제화될 수 있다.
여기에 참고로서 포함된, 상기 언급된 특허 서류나 과학 문헌에서 기술된 임의 물질이 본 발명의 수행에 사용될 DPP-Ⅳ 억제제로서 잠재적으로 유용한 것으로 간주된다.
본 발명에 따라 단독으로 사용되는 DPP-Ⅳ 억제제는 담체와 결합되어 사용될 수 있다.
본 맥락에서 담체는 자신이 포매되는 세포 막을 통과하여 특정 물질을 세포 내로 수송하는 도구 (천연, 합성, 펩티드성, 비-펩티드성), 예컨대, 단백질이다. 상이한 물질을 수송하기 위해서는 상이한 담체 (천연, 합성, 펩티드성, 비-펩티드성)가 요구되는데, 이는 각각이 하나의 물질이나 유사한 물질의 군만을 인식하도록 디자인되기 때문이다.
당업계 숙련자에 의해 공지된 임의 검출 수단을, 예컨대, 담체를 표지함으로써, DPP-IV의 담체와의 결합을 검출하는데에 사용될 수 있다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성 DPP-IV 억제제일 수 있거나, 바람직하게는 비-펩티드성 DPP-IV 억제제일 수 있다.
가장 바람직한 것은 경구 활성의 DPP-Ⅳ 억제제 및 그의 약제학적 염이다.
CCB(칼슘 채널 차단제) 부류는 본질적으로 디하이드로피리딘(DHP) 및 비-DHP, 예로서, 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB를 포함한다. CCB의 주된 안전성에 관한 문제는 치료받는 환자에서 부종의 발병을 증가시킨다는 점으로 잘 알려져 있다.
CCB는 바람직하게 암로디핀, 펠로디핀, 료시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카 르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 니룰디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 및 니발디핀으로 구성된 군으로부터 선택되는 대표적인 DHP이고, 바람직하게 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜디린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 구성된 군으로부터 선택되는 대표적인 비-DHP이고, 각 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다. 이들 CCB들 모두는 예를 들면, 항고혈압제, 항협심증 약물 또는 항부정맥 약물과 같이 치료학적으로 사용된다.
바람직한 CCB로는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 및 베라파밀, 또는 예를 들면, 특정 CCB에 따라그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함한다. 특히 바람직한 DHP로서는 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히, 그의 베실레이트를 포함한다. 비-DHP를 대표하는 특히 바람직한 것으로는 베라파밀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히, 그의 하이드로클로라이드가 있다. CCB는 바람직하게 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히, 그의 베실레이트이다. CBB는 바람직하게 1일당 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게 1일당 약 1 내지 10 mg 사이로 투여된다.
암로디핀의 경우, 바람직한 투여 단위 제형은 예를 들면, 경구 투여시 1일당 약 1 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게, 2.5 내지 20 mg을 포함하는 정제 또는 캡슐제이다. 특히 바람직한 용량은 1일당 2.5, 5 및 10 mg이며, 1일당 5 mg인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 활성 성분 (예를 들면, 티아졸리딘디온, 칼슘 채널 차단제 또는 DPP-Ⅳ 억제제) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 예로서, 수화물과 같은 용매화물의 형태로 사용되거나, 또는 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.
이에, 놀랍게도 DPP-Ⅳ 억제제, 특히, 빌다글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 부종, 특히, 약물-관련 부종, 예를 들면, 티아졸리딘디온-관련 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키는데 사용될 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
따라서, 제1 실시태양에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 DPP-Ⅳ 억제제, 바람직하게, 빌다글립틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 치료학적 유효량의 티아졸리딘디온, 예를 들면, 1개 또는 2개의 티아졸리딘디온, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 티아졸리딘디온-관련 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 DPP-Ⅳ 억제제, 바람직하게, 빌다글립틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 티아졸리딘디온-관련 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, DPP-Ⅳ 억제제 또는 임의 경우에는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 조합되는 티아졸리딘디온, 예를 들면, 1개 또는 2개의 티아졸리딘디온의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 DPP-Ⅳ 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본원 상기에서 기술되어 있는 방법 또는 용도에서 부종은 바람직하게는 티아졸리딘디온-관련 부종, 즉, 티아졸리딘디온을 사용한 치료 이후에 따르는 티아졸리딘디온-관련 부종, 즉, 티아졸리딘디온, 예를 들면, 1개 또는 2개의 티아졸리딘디온을 사용하여 치료받는 환자에서의 부종이다.
본원 상기에서 기술되어 있는 방법 또는 용도에서 부종은 바람직하게는 약물-관련 부종, 즉, 약물 (약물학적 활성제)을 사용한 치료 이후에 따르는 약물-관련 부종, 즉, 약물 (약물학적 활성제)을 사용하여 치료받는 환자에서의 부종이다. 약물-관련 부종은 예를 들면, 1개 또는 2개의 약물, 예로서, 항당뇨병제 (예를 들면, 티아졸리딘디온, 메트포르민 또는 인슐린), 항고혈압제 (예를 들면, 칼슘 채널 길항제, 레닌 억제제, 예로서, 알리스키렌, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예로서, 발사르탄, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예로서, 베나제프릴, 알파, 아세틸콜린 수용체 차단제, 예로서, 독사조신, 칼슘 채널 차단제, 예로서, 암로디핀 또는 딜티아젬)을 사용한 치료로부터 초래될 수 있다.
본원 상기에서 기술되어 있는 방법 또는 용도에서 부종은 바람직하게는 항고혈압제에 의해 유도된 부종, 즉, 항고혈압제를 사용한 치료 이후에 따르는 부종, 즉, 항고혈압제, 예를 들면, 1개 또는 2개의 항고혈압제, 예로서, 발사르탄, 알리스키렌 또는 암로디핀을 사용하여 치료받는 환자에서의 부종이다.
본원 상기에서 기술되어 있는 방법 또는 용도에서 부종은 바람직하게는 말초 부종, 당뇨병성 황반 부종(DME) 또는 폐 부종, 바람직하게, 티아졸리딘디온 관련 부종 또는 칼슘 채널 차단제-관련 부종이다.
본원 상기에서 기술되어 있는 방법 또는 용도에서 DPP-4 억제제는 항당뇨병제 및 항고혈압제로부터 선택되는, 바람직하게는, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메트포르민, 인슐린, 및 칼슘 채널 차단제로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 추가의 화합물과 함께 조합하여 투여된다.
본원 상기에서 기술되어 있는 방법 또는 용도에서 DPP-4 억제제는 티아졸리딘디온 및 메트포르민과 함께 조합하여 투여된다.
바람직하게, 본원의 청구되는 방법 또는 용도에서 치료받는 환자는 티아졸리딘디온-유도성 부종 부작용을 앓고 있는, 티아졸리딘디온 (예를 들면, 1개 또는 2개의 티아졸리딘디온)으로 치료받는 환자로부터 선택된다.
바람직하게, 본원의 청구되는 방법 또는 용도에서 치료받는 환자는 항고혈압제로부터 선택되는 1개 또는 2개의 약물로 치료받는 환자, 바람직하게는, 항고혈압제-유도성 부종 부작용 또는 칼슘 채널 차단제-유도성 부종을 앓고 있는 환자로부터 선택된다.
바람직하게, DPP-Ⅳ 억제제는 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237 또는 빌다글립틴) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 맥락에서 용어 "(S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘" 또는 "LAF237" 또는 "빌다글립틴"은 또한 그의 임의의 염 또는 결정 형태를 포함하는 것으로 한다.
바람직하게, 티아졸리딘디온은 피오글리타존 또는 로시글리타존, 또는 임의 경우에는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
바람직하게, 치료받는 환자는 고혈당증 또는 고혈압을 앓고 있는 환자이다. 가장 바람직하게 환자는 고혈압, 당뇨병, I형 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM), II형 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM), A형 인슐린 저항성, IGM, IFG 또는 IGT로부터 선택되는 질환을 앓고 있는 환자이다. 바람직한 실시태양에서, 환자는 II형 당뇨병 또는 IGT를 앓고 있는 환자이다.
가장 바람직한 실시태양에서, DPP-Ⅳ 억제제는 환자가 앓고 있는 질환이 티아졸리딘디온 단독으로는 적절하게 제어되지 못한 경우의 환자에서의 표준 당뇨병 치료법에 추가된다.
본 방법 또는 용도는 특히, II형 당뇨병 또는 IGT와 관련된 병태, 특히, 심혈관 및 미세혈관 병태를 예방하거나, 그의 진행을 지연시키는데 유용하다.
"부종의 발병을 감소시킨다"라는 용어는 부종의 빈도 또는 중증도를 감소시킨다는 것을 의미한다.
부종이란 간질액 부피가 임상적으로 외관상 증가한 것으로서, 간질액 부피는 이상이 뚜렷이 나타나기 이전에 수 리터 확장될 수 있는 것으로 정의된다. 전신 부종(anasarca)은 육안적 전신성 부종을 지칭한다. 복수증 및 흉수증은 각각 복강 및 흉막강 중 과량의 체액이 축적되어 있는 것을 지칭하며, 이는 특수 형태의 부종으로 간주된다. 정맥 또는 림프 폐쇄에 기인한 국소 부종은 혈전정맥염, 만성 림프관염, 부위 림프절 절제술, 사상충증 등에 의해 유발될 수 있다. 전신성 부종이 있는 환자들 중 대다수는 진행성 심장병, 신장병, 또는 간 질병, 또는 영양병을 앓고 있다.
그의 원인과 기전에 의존하여 부종은 국소성을 띨 수 있거나, 전신적으로 분포될 수 있다; 그의 전신성 형태는 눈가 부위에서 가장 용이하게 외관상 드러나는 것인 얼굴의 붓기 정도에 의해, 그리고 가압 이후의 피부 압흔의 지속성에 의해 (이는 "함요" 부종으로서 알려져 있다) 인식된다. 그의 보다 미묘한 형태에서 부종은, 청진기가 흉벽으로부터 제거된 후, 벨의 테두리가 몇분 동안 흉부 피부 상에 압흔을 남기는 것을 인지함으로써 검출할 수 있다. 손가락 상의 반지가 지난번 보다 더욱 딱 맞을 때, 또는 환자가 특히, 저녁때 구두 착용의 어려움을 호소할 때, 부종이 있을 수 있다.
용어 "부종"은 국소 부종, 전신성 부종, 말초 부종, 당뇨병성 황반 부종(DME), 폐 부종, 약물-관련 부종, 티아졸리딘디온-관련 부종 (예로서, 티아졸리딘디온-관련 말초 부종 또는 티아졸리딘디온-관련 당뇨병성 황반 부종), 항고혈압제-관련 부종, 예로서, 칼슘 채널 차단제-유도성 부종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가로 본원에 사용된 바와 같은 용어 "1일 용량"은 24시간 이내 투여되는 용량을 의미한다.
용어 "예방"은 본원에 언급된 병태의 발병을 방지하기 위해 건강한 환자에게 상기 조합물을 예방적으로 투여하는 것을 의미한다. 추가로, 용어 "예방"은 치료하고자 하는 병태의 전-단계에 있는 환자에게 상기 조합물을 예방적으로 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "진행의 지연"은 치료하고자 하는 병태의 전-단계에 있으며 상응하는 병태의 전-형태로 진단받은 환자에게 상기 조합물, 예로서, 조합된 제제 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 의미한다.
용어 "치료"란 질환, 병태, 또는 질병을 퇴치할 목적으로 환자를 관리 및 보호하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "환자"는 질환 또는 질병, 바람직하게, 고혈압, 고혈당증 또는 당뇨병 또는 IGM을 앓고 있는 동물을 지칭한다. 바람직한 동물은 예로서, 개, 고양이, 말, 소 및 인간과 같은 포유동물이다. 환자는 인간인 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "그의 질환이 티아졸리딘디온 단독으로는 적절하게 제어되지 못한 것"은 바람직하게, 고혈당증 관련 질환, 예로서, 당뇨병, 2형 당뇨병, IGT 또는 IGM을 의미한다.
이러한 분야에서, 바람직한 환자 군집 연령은 45세 이상이고, 가장 바람직한 환자 군집 연령은 65세 이상이다.
당업자는 본 발명의 유익한 효과를 입증하기 위한 프로토콜과 관련 시험 모델을 전적으로 선택할 수 있다.
본 발명은 또한
i) 50 mg, 100 mg 또는 150 mg의 빌다글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 티아졸리딘디온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게, 15 내지 45 mg의 피오글리타존 또는 2 내지 8 mg의 로시글리타존, 또는 임의의 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 매일 투여해야 하고,
ii) 치료받는 환자는 티아졸리딘디온-관련 부종을 앓고 있는 환자로부터 선택되는 것인, 치료 요법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
i) 50 mg, 100 mg 또는 150 mg의 빌다글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 티아졸리딘디온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게, 15 내지 45 mg의 피오글리타존 또는 2 내지 8 mg의 로시글리타존, 또는 임의의 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 매일 투여해야 하고,
ii) 치료받는 환자는 그의 질환이 티아졸리딘디온 단독으로는 적절하게 제어되지 못한 환자이며,
iii) 치료받는 환자는 티아졸리딘디온-관련 부종을 앓고 있는 환자로부터 선택되는 치료 요법에 관한 것이다.
본원에 기술된 치료 요법은 티아졸리딘디온이 또다른 약물, 예로서, 칼슘 채널 차단제 예를 들면, 암로디핀 또는 그의 염에 의해 대체되는 것인 치료 요법이다.
본원에 기술된 치료 요법은 환자가 또한 1개 또는 2개의 추가의 활성제, 예로서, CBB, 인슐린, 설포닐우레아 또는 메트포르민으로 치료받고 있는 중인 치료 요법이다.
본원에 기술된 치료 요법, 치료 방법 또는 용도는 250 mg 내지 3000 mg의 메트포르민 또는 그의 염이 매일 치료받는 환자에 투여되는 것인 치료 요법, 치료 방법 또는 용도이다.
100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 매일 투여될 때, 100 mg의 빌다글립틴이 매일 1회 (OD - 1일 1회) 투여되는 형태이거나, 50 mg (즉, bid)의 빌다글립틴이 매일 2회 투여되는 형태일 수 있다.
상기 기술된 치료 요법에서, 용어 "매일"은 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (빌다글립틴)에게 적용되고, 추가의 약물, 예로서, 티아졸리딘디온 또는 칼슘 채널 차단제에게 적용된다.
바람직하게, 상기 기술된 방법 또는 용도 또는 치료 요법에서 치료받는 환자는 고혈당증 또는 고혈압을 앓고 있는 환자이다. 가장 바람직하게, 고혈당증을 앓고 있는 환자는 당뇨병, I형 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM), II형 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM), A형 인슐린 저항성, IGM, IFG 또는 IGT로부터 선택되는 질환을 앓고 있는 환자이다. 바람직한 실시태양에서, 환자는 II형 당뇨병 또는 IGT를 앓고 있는 환자이다. 또다른 바람직한 실시태양에서, 치료받는 환자는 그의 질환이 티아졸리딘디온 또는 메트포르민 단독으로는 적절하게 제어되지 못한 것인 환자이다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 표시되는 활성제의 구조는 표준 개요서인 "The Merck Index" 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들면, 국제 특허 (예, IMS 국제 공개)에서 구할 수 있다. 그의 상응 내용은 여기에 참고로서 인용된다. 당업자는 활성제를 완전히 확인할 수 있고, 이들 참고 문헌을 기초로 하여 또한 제조할 수 있으며, 시험관내 및 생체내 둘 모두의 표준 시험 모델에서 약제학적 징후와 특성을 시험할 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 제제는 항온 동물에 대한 소화관내 투여, 예를 들어, 경구 투여, 및 또한 직장 또는 비경구 투여용인데, 이러한 제제는 약물학적 활성 화합물을 단독으로 포함하거나 통상의 약제학적 보조 물질과 함께 포함한다. 예를 들어, 약제학적 제제는 활성 화합물 약 0.1％ 내지 90％, 바람직하게 약 1％ 내지 약 80％로 이루어진다. 소화관내 또는 비경구 투여용, 및 또한 안구 투여용 약제학적 제제는, 예를 들어, 단위 투여 형태, 예를 들어, 당의정, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 앰플이다. 이들은 자체 공지된 방식, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 피복, 가용화 또는 동결건조 과정을 이용하여 제조한다. 따라서, 경구용 약제학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 함께 조합하고, 원하는 경우, 수득한 혼합물을 과립화하며, 원하는 경우 또는 필요한 경우 상기 혼합물 또는 과립화물에 적합한 보조 물질을 부가한 후에 이들을 처리하여 정제 또는 당의정 코어로 제조함으로써 수득할 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 각종 요인들, 예를 들어, 투여 방식, 항온 동물 종, 연령 및/또는 개개인의 상태에 좌우될 수 있다.
상업적으로 이용가능한 본 발명에 따른 약제학적 조합물의 활성 성분에 대한 바람직한 투여량은 특히, 상업적으로 이용가능한 치료학적으로 유효한 투여량이다.
활성 화합물의 투여량은 각종 요인들, 예를 들어, 투여 방식, 항온 동물 종, 연령 및/또는 개개인의 상태에 좌우될 수 있다.
상응하는 활성 성분 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 수화물 형태로 사용될 수도 있거나, 또는 결정화를 위해 사용된 기타 용매가 포함될 수도 있다.
정확한 투여량은 물론, 사용된 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라서 다양할 것이다. 화합물은 통상적인 모든 비경구 또는 바람직하게 경구 경로에 의해 투여할 수 있다.
보다 큰 포유동물의 경우에 지시된 총 1일 투여량은 화합물 약 0.01 내지 100 mg/kg의 범위이고, 이는 지속 방출 형태에, 예를 들어, 화합물 약 0.1 내지 약 50 mg을 함유하는 단위 투여 형태로 1일 2회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이 편리하다.
바람직하게, DPP-Ⅳ 억제제, 특히, 빌다글립틴의 경우에 지시된 총 1일 투여량은 활성 성분 1 내지 500 mg, 바람직하게 10 내지 200 mg의 범위이다.
또다른 바람직한 DPP-Ⅳ 억제제, 특히, 빌다글립틴 1일 경구 투여량은 1 내지 100 mg, 바람직하게 10 내지 100 mg, 예를 들어, 10 mg, 가장 바람직하게 25 내지 100 mg 예를 들면, 25 mg 또는 30 또는 40 또는 50, 61, 70, 90, 100 mg이다. 빌다글립틴의 극히 바람직한 1일 경구 투여량은 50 내지 150 mg이다.
경구 투여용으로 적당한 단위 용량은, 예를 들어 DPP-Ⅳ 억제제, 특히, 빌다글립틴을 약 25 내지 약 150 mg, 바람직하게는 25, 50, 100 또는 150 mg을 함유한다.
비경구 투여용으로 적당한 용량은, 예를 들어 화합물을 약 1 내지 약 150 mg, 예를 들어, 10 내지 50 mg 함유한다.
DPP-Ⅳ 억제제는 또한 매일 투여할 수 있거나 (예를 들면, 1일 2회 (BiD) 또는 1일 1회 (OD)), 또는 매 2일마다 또는 1주 2회 투여할 수 있다.
화합물은 이들 용도에 사용하기 위한 공지된 표준과 유사한 방식으로 투여할 수 있다. 특별한 화합물에 적합한 1일 투여량은 많은 요인, 예를 들어, 그의 상대적 활성 효력에 좌우될 것이다. 당업자는 치료학적 유효 투여량을 완전히 결정할 수 있다.
예를 들어, 체중이 대략 75 kg인, 인간을 비롯한, 온혈 동물에게 투여되는 알리스키렌의 용량, 특히, 레닌 활성 저해에 유효한, 예를 들면, 혈압 강하에 유효한 용량은 약 3 mg 내지 약 3 g, 바람직하게, 약 10 mg 내지 약 1 g, 예를 들면, 20 내지 200 mg/인간/일이며, 이는 바람직하게는, 예를 들면, 크기가 동일할 수 있는 1 내지 4회의 단일 용량으로 분할될 수 있다. 보통, 어린이는 성인 용량의 약 ½을 받는다. 각 개체에 필요한 용량은 예를 들면, 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터될 수 있고, 최적 수준으로 조정될 수 있다. 단일 용량으로는 성인 환자 1명당 예를 들면, 75 mg, 150 mg 또는 300 mg을 포함한다.
안지오텐신 II 수용체 차단제, 예를 들면, 발사르탄은, 환자에게 적용될 수 있는, 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 차단제, 예를 들면, 약 20 내지 약 320 mg의 발사르탄을 포함하는, 적합한 투여 단위 제형 형태, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제의 형태로 공급된다. 활성 성분을 적용시키는 것은 1일 3회까지 이루어질 수 있으며, 예를 들면, 1일 용량 20 mg 또는 40 mg의 안지오텐신 II 수용체 차단제, 예를 들면, 발사르탄을 출발하여, 1일 80 mg을 거쳐 추가로 1일 160 mg으로 증가시키고, 최종적으로는 1일 320 mg까지 증가시킨다. 바람직하게, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 예를 들면, 발사르탄은 각자 각각 80 mg 또는 160 mg의 용량을 1일 1회 또는 1일 2회에 걸쳐 적용된다. 상응하는 용량은 아침, 저심 또는 저녁때 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 염기로, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염이나 4차 암모늄 염으로서 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있으며, 유리 형태와 동일한 수준의 활성을 나타낸다. 이들 화합물이, 예를 들어 하나 이상의 염기 중심을 가지는 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 원하는 경우, 상응하는 산 부가염은 추가적으로 존재하는 염기 중심을 가지도록 형성될 수도 있다. 산 기 (예컨대, COOH)를 가지는 화합물이 또한 염기와 염을 형성할 수도 있다. 예를 들어, 조합될 화합물은 나트륨 염, 말레이트 또는 디하이드로클로라이드로서 존재할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 수화물 형태로 사용할 수도 있거나, 또는 결정화를 위해 사용되는 기타 용매를 포함할 수 있다.
본 발명은 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 DPP-Ⅳ 억제제, 및 추가의 약물, 예를 들면, 티아졸리딘디온 또는 칼슘 채널 차단제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 임의의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조합물을 지칭하는 것으로; 여기서, 활성 성분은 동시에 또는 순서에 관계 없이 순차적으로, 별도로 또는 고정된 조합물로 (하나의 갈레닉 제제) 투여될 수 있다.
유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 DPP-Ⅳ 억제제 및 추가의 약물, 예를 들면, 티아졸리딘디온 또는 칼슘 채널 차단제, 및 임의로 적어도 하나의, 즉, 하나 이상의, 예를 들어, 2개의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 동시 투여, 별개 투여 또는 순차적 투여하기 위한 조합 제제는 성분들인 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 DPP-Ⅳ 억제제 및 추가의 약물, 예를 들면, 티아졸리딘디온 또는 칼슘 채널 차단제를 독립적으로, 또는 구별되는 양의 성분을 가지는 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉, 다른 시점에 또는 동시에 투여될 수 있다는 점에서 특히 "키트부"이다. 이때, 키트부의 요소를, 예를 들어 동시에 투여하거나 연대순으로 엇갈리게 투여할 수 있는데, 즉, 상이한 시점에 그리고 키트부의 모든 요소에 대해 동등하거나 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다. 바람직하게, 시간 간격은 이들 요소를 조합하여 사용하는 경우에 치료받는 질환 또는 병태에 대한 효과가 단지 이들 성분 중의 하나만을 사용함으로써 획득할 수 있는 효과보다 더 크도록 선택한다.
본 발명의 조합물의 각 성분의 치료학적 유효량을 동시에 또는 순차적으로 어떠한 순서로든 투여할 수 있고, 이들 성분은 별개로 또는 고정된 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료 방법은 동시에 또는 순차적으로 어떠한 순서로든, 공동으로 치료학적 유효량으로, 바람직하게는, 상승효과적 유효량으로, 예를 들면, 본원에 기술된 비율에 상응하는 1일 투여량으로 (i) 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 DPP-Ⅳ 억제제를 투여하는 것, 및 (ii) 추가의 약물, 예를 들면, 티아졸리딘디온 또는 칼슘 채널 차단제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 자체 공지된 방식으로 제조할 수 있고, 치료학적 유효량의 약물학적 활성 화합물을 단독으로 포함하거나, 또는 특히, 소화관내 또는 비경구 적용에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게 소화관내, 예를 들어, 경구 또는 직장 및 비경구 투여하는데 적합한 것이다.
본 발명을 추가로 예시하기 위해, 다음 임상 연구가 제공되지만 이로써 제한되지 않는다. 추가의 실험 프로토콜은, DPP-Ⅳ 억제제 및 항당뇨병제 예를 들면, 티아졸리딘디온을 포함하는 조합물을 기재하고 있는 특허 출원 WO 01/52825에 기재되어 있다.
본 발명이 바람직한 실시태양을 참고로 하여 상기 언급되었지만, 당업자는 많은 부가, 생략 및 변형이 하기 청구의 범위 내에서 모두 가능하다는 사실을 인지할 것이다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 문헌 참고물은 그 전문이 본원에서 참고로 인용된다. 불일치하는 경우에는, 정의 및 해석편을 포함한 본 명세서의 기재 내용이 우선한다.
임상 연구
물질 및 방법
본 연구는 약물 치료를 받은 적이 없는 T2DM (2형 당뇨병) 환자에서의 성분 단일요법과, 피오글리타존 30 mg과 함께 조합된 빌다글립틴 100 mg 및 저용량의 조합물 (빌다글립틴 50 mg + 피오글리타존 15 mg)을 사용한 24주간의 치료법의 효과를 비교하기 위한, 무작위로 뽑아 나란히 배치한 군을 대상으로 한 이중 맹검의 활성 대조군을 사용하는 다중 기관 연구이다. 모든 약물은 qd 용량으로 제공하였다. US (90), 한국 (15), UK (10), 이탈리아 (8), 타이완 (7), 슬로바키아 (6), 체코 (5) 및 인도 (4)의 145개의 기관에서 수행되었다.
시험용 요법 및 참고 요법:
환자에게 빌다글립틴 100 mg qd 및 피오글리타존 30 mg qd를 사용한 조합 치료법, 빌다글립틴 100 mg qd 단일요법, 피오글리타존 30 mg qd 단일요법, 또는 이중 더미 기법을 사용하여 1:1:1:1의 비율로 빌다글립틴 50 mg qd 및 피오글리타존 15 mg qd를 사용한 조합 치료법을 이용한 이중 맹검 치료를 배정하였다.
약어 목록
ADA 미국 당뇨병 학회
AE 유해 사례
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제/글루타민 피루빈산 트랜스아미나제/GPT
ANCOVA 공분산 분석
AST 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제/글루타민 옥살로아세트산 트랜스아미나제/GOT
AUC 혈장-농도 시간 곡선하 면적
bid 하루에 2번(bis in diem)/1일 2회
BMI 신체 질량 지수
bpm 분당 심박수
BUN 혈중 요소 질소
CFR 미국 연방 규정
CPO 제약 관련 국내 기구
CRD 임상 연구 및 개발
DPP-4 디펩티딜 펩티다제 IV
ECG 심전도
EDC 전자 데이타 수집
FDA 미국 식품의약국
FPG 공복 혈장 혈당
GLP-1 글루카곤-유사 펩티드 1
HbA1c 헤모글로빈 A1C
HDL 고밀도 지방단백질
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IB 연구자 브로셔
IEC 독립 윤리 위원회
IRB 미국 임상 시험 심사 위원회
ITT 치료 의향
IUD 자궁내 피임 장치
LC-MS/MS 액체 크로마토그래피/직렬 질량 분석법
LDL 저밀도 지방단백질
LOCF 최종 관찰 전방
MI 심근 경색
PD 약력학
PK 약동학
PP 프로토콜에 따라
qd 매일(Qua'que di'e)/날마다
RAN 무작위화
SAE 심각한 유해 사례
SAF 안전성
ULN 정상 상한치
VLDL 초저밀도 지방단백질
WHO 세계 보건 기구
용어 사전
평가 - 연구에 필요한 데이타를 일반화시키는데 사용되는 방법.
대조군; 대조군 약물 - 평가상의 편견을 줄이고, 시험용 약물의 맹검을 보존하며, 내부 연구 유효성을 평가하고/거나, 시험용 약물의 비교 효과를 평가하기 위한 비교기로서 사용되는 연구 약물.
등록 - 환자가 연구에 참여하게 되는 시점/때; 그 시점에서 동의서를 입수하여야 한다 (즉, 프로토콜에 기재된 방법들 중 임의의 것을 시작하기 이전에 동의서를 입수하여야 한다).
시험용 약물 - 그의 성질이 본 연구에서 시험되어지는 것인 연구 약물; 이러한 정의는 US CFR 21 섹션 312.3과 일치하며, 이는 "시험용 신약"과 동의어이다.
약제 번호 - IVR 시스템을 사용하여 약제에 분배하는, 연구에서 각 약제 패키지 라벨상에 있는 고유 식별자.
환자 번호 - 연구에 등록한 각 환자에 배정된 고유 식별자.
단계 - 연구 시간라인의 큰 세분된 일부분; 이는 예로서, 등록, 무작위화, 치료 완료 등과 같은 주요 연구 이정표로 시작하고 끝난다.
기 - 연구 시간라인의 작은 세분된 일부분; 이는 더 작은 기능상의 분절로 분할된다.
중도 환자 탈퇴 - 모든 연구 약물의 계획된 투여가 종결되고 평가되기 이전에 환자가 연구로부터 빠지는 시점/때; 이 시점에서 모든 연구 약물의 투여는 중단되고, 어떤 추가의 평가도 계획에 없다.
무작위화 번호 - 특정 치료군 배정에 상응하는, 각 무작위화된 환자에 배정된 번호 고유 식별자.
연구 약물 - 필요한 연구 방법의 일부로서 환자에게 투여되는 임의의 약물; 이는 시험용 약물 및 임의의 대조군 약물을 포함한다.
연구 약물 중단 - 환자가 임의의 이유에서 영구적으로 연구 약물 복용을 그만두는 시점/때; 이는 또한 중도 환자 탈퇴 시점/때일 수 있거나, 그렇지 않을 수도 있다.
변수 - 데이타 분석에 사용되는 정보; 특정 시점에 특정 평가를 사용하여 수집된 데이타로부터 직접 또는 간접적으로 유도된 것이다.
연구 디자인:
이는 무작위화된 이중 맹검의 활성 대조군을 사용하는 다중 기관 연구이다. 약물 치료를 받은 적이 없는 2형 당뇨병 (HbA1c 7.5-11％) 환자를 빌다글립틴 100 mg qd 단일요법, 피오글리타존 30 mg qd 단일요법, 빌다글립틴 50 mg qd 및 피오글리타존 15 mg qd를 사용하는 조합 치료법, 또는 빌다글립틴 100 mg qd 및 피오글리타존 30 mg qd를 사용하는 조합 치료법으로 동등하게 무작위화시켰다. 각 환자는 1차 스크리닝 방문에 참석하였는데 (2주째), 여기서, 포함/배제 기준이 평가된다. 이어서, 자격이 있는 환자를 2차 방문시 (기준선, 1일째)에 무작위화하고, 24주간 의 치료 기간에 걸쳐 4회의 추가 방문을 완성하였다.
포함/배제 기준
포함
- 1차 방문 이전 적어도 12주 동안 어떤 경구용 항당뇨병제(OAD)로도 치료받은 적이 없는, 그리고, 과거에 언제라도 3개월 초과로 연속하여 OAD를 받은 적이 없는, T2DM을 앓는 남성 및 및 비-가임 여성 (의학적으로 승인을 받은 비호르몬적 피임법을 사용한 출산 가능성을 지닌 여성)
- 연령 18 - 80세, BMI 22 - 45 kg/㎡, HbA1c 7.5 - 11％, FPG <15 mmol/L
배제
- 지난 6개월 이내에 T1DM, 급성 대사 합병증에 대한 병력,
- 중증 CVD, 간 질환, 울혈성 심장 기능상실에 대한 병력,
- ALT, AST > 2.5 x ULN, 직접형 빌리루빈 > 1.3 x ULN, 혈청 크레아티닌 > 2.5 mg/dL, 공복 TG > 700 mg/dL
연구 평가
- 1차 효능 평가 - HPLC 방법을 사용하여 측정된 HbA1c
- 2차 효능 평가 - FPG, 공복시 지질 (TG, 총 콜레스테롤, HDL, 계산된 LDL, 계산된 VLDL 및 비-HDL 콜레스테롤) 및 체중
- 중증도 및 연구 약제와의 가능한 관련성으로서 평가되는 유해 사례
- SMBG < 3.1 mmol/L 혈당 등가량에 의해 확인되는 증상으로서 정의되는 저 혈당증. 또다른 군의 지원을 필요로 하는 임의의 에피소드로서 정의되는 중증 저혈당증
통계학적 분석
- LOCF를 사용한 ITT 군집에서의 기준선으로부터 24주째까지의 또는 종결점까지의 변화
- 치료군과, 분류 변수로서의 사전 정의된 풀링된 기관 및 공변량으로서 기준선 척도를 사용한 ANCOVA 모델
- 연구에서 1차 비교는 피오글리타존 단일요법에 대한 것이다.
- 안전성 평가는 주로 치료시 나타나는 유해 사례의 빈도, 사전 결정된 범위 에 포함되지 않는 기준선 다음의 실험실 값의 수 및 이중 맹검의 무작위화된 치료 기간 동안의 저혈당증 사례의 빈도 및 중증도에 기초한다. 치료군은 구체적으로 말초 부종 사례율에 관하여 피셔의 정확 검정법을 사용하여 비교한다.
결과:
- 연구 기간내 군은 기준선에서 균형을 이룬다.
- 연구 1의 참가자들은 주로 아시아인 또는 백인이었고, 이들의 평균 연령은51.5세, BMI < 30 kg/㎡, 질환 지속 기간 2.1년 및 어떤 OAD를 받지 않는 동안 HbA1c는 8.7％
- 참가자들 중 대략 1/3은 높은 기준선 HbA1c 군 (>9.0％)에 포함되어 있었다.
- 각 처리를 통해 혈당 관리에 있어서 의미있는 개선을 이루었지만, 초기 조합 요법 중 어느 것을 사용한 경우 HbA1c에 있어서의 감소는 피오글리타존 (매일 30 mg) 단일요법을 사용한 경우보다 유의적으로 더욱 컸다.
- 피오글리타존 30 mg과 함께 조합하여 빌다글립틴 100 mg을 사용한 경우에서 HbA1c의 조정된 평균 변화량 (AMΔ)에서의 처리군간의 차이는 -0.6％ (95％ Cl: [-0.8, -0.3％], P < 0.001)였다.
- 저용량의 빌다글립틴 (50 mg) 및 피오글리타존 (15 mg)을 포함하는 초기 조합물은 HbA1c를 1.7 ± 0.1％ 만큼 감소시켰는데, 이는 피오글리타존 30 mg 단일요법과 비교하면 유의적으로 더욱 크게 감소한 것으로서, 이는 주목할 만하다.
- 피오글리타존과 함께 조합된 빌다글립틴은 HbA1c < 7.0％의, ADA에 의해 권고되는 치료학적 목적을 달성한 환자의 비율을 용량과 관련하여 증가시켰다.
- 빌다글립틴 100 mg + 피오글리타존 30 mg을 사용한 조합 치료법을 통해 환자 중 65％가 표적 HbA1c 수준에 도달할 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
안전성 및 내성
공통 유해 사례(AE)를 보고한 환자의 수(％) (어느 군에서든 ≥5％)
Figure 112009032435325-PCT00008
본 출원인은 놀랍게도 빌다글립틴이 부종, 특히, 티아졸리딘디온 관련 부종의 발병을 감소시킨다는 것을 발견하게 되었다.

Claims (24)

  1. 치료학적 유효량의 DPP-Ⅳ 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키는 방법.
  2. 치료학적 유효량의 DPP-Ⅳ 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 치료학적 유효량의 티아졸리딘디온, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 티아졸리딘디온-관련 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키는 방법.
  3. 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, DPP-Ⅳ 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  4. 티아졸리딘디온-관련 부종의 발병을 예방하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, DPP-Ⅳ 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 조합되는 티아졸리딘디온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  5. 제1항에 또는 제3항에 있어서, 부종이 약물-관련 부종인 방법, 또는 용도.
  6. 제5항에 있어서, 약물-관련 부종이 항고혈압제 관련 부종 또는 항당뇨병제 관련 부종인 방법, 또는 용도.
  7. 제5항에 있어서, 부종이 티아졸리딘디온-관련 부종 또는 칼슘 채널 길항제-관련 부종인 방법, 또는 용도.
  8. 제5항에 있어서, 약물이 피오글리타존, 로시글리타존 및 암로디핀, 또는 임의의 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 방법, 또는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 부종이 말초 부종, 당뇨병성 황반 부종 또는 폐 부종인 방법, 또는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-4 억제제가, 항당뇨병제 및 항고혈압제 또는 임의의 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 추가의 화합물과 함께 조합하여 투여되는 것인 방법, 또는 용도.
  11. 제10항에 있어서, 추가의 화합물이 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메트포르민, 인슐린, 및 칼슘 채널 차단제로부터 선택되는 것인 방법, 또는 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받는 환자가 항고혈압제-유도성 부종 또는 칼슘 채널 차단제-유도성 부종을 앓고 있는 환자로부터 선택되는 것인 방법, 또는 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-Ⅳ 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2-(S)-시아노-피롤리딘 ([S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노하이드로클로라이드로도 명명됨), 빌다글립틴, L-트레오-이소류실 티아졸리딘 P32/98, 시타글립틴, GSK23A, 삭사글립틴, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로 그의 약제학적 염으로부터 선택되는 것인 방법, 또는 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-Ⅳ 억제제가 빌다글립틴 또는 그의 약제학적 염인 방법, 또는 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 50 내지 150 mg의 빌다글립틴 또는 그의 약제학적 염을 매일 투여하는 것인 방법, 또는 용도.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 티아졸리딘디온이 피오글리타존 또는 로시글리타존 또는 임의로 그의 약제학적 염으로부터 선택되는 것인 방법, 또는 용도.
  17. i) 50 mg, 100 mg 또는 150 mg의 빌다글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 티아졸리딘디온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 매일 투여해야 하고,
    ii) 치료받는 환자가 티아졸리딘디온-관련 부종을 앓고 있는 환자로부터 선택되는 것인, 치료 요법.
  18. i) 50 mg, 100 mg 또는 150 mg의 빌다글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 티아졸리딘디온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 매일 투여해야 하고,
    ii) 치료받는 환자는 그의 질환이 티아졸리딘디온 단독으로는 적절하게 제어되지 못한 환자이며,
    iii) 치료받는 환자가 티아졸리딘디온-관련 부종을 앓고 있는 환자로부터 선택되는 치료 요법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    - 15 내지 45 mg의 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는
    - 2 내지 8 mg의 로시글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 상기 환자에게 매일 투여되는 것인 치료 요법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 추가의 활성제, 예로서, 인슐린, 설포닐우레아 또는 메트포르민으로 치료받고 있는 중인 것인 치료 요법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 티아졸리딘디온이 피오글리타존 또는 로시글리타존, 또는 임의로 그의 약제학적 염으로부터 선택되는 것인 치료 요법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받는 환자가 고혈압, 당뇨병, I형 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM), II형 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM), A형 인슐린 저항성, IGM, IFG 또는 IGT를 앓고 있는 환자인 용도, 방법, 또는 치료 요법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 250 mg 내지 3000 mg의 메트포르민 또는 그의 염이 치료받는 환자에게 매일 투여되는 것인 용도, 방법, 또는 치료 요법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 15 내지 45 mg의 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염,
    - 2 내지 8 mg의 로시글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는
    - 1 내지 10 mg의 CBB 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 상기 환자에게 매일 투여되는 것인 용도, 방법, 또는 치료 요법.
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