JP2009541395A - 糖尿病性合併症におけるpkc阻害剤の使用 - Google Patents
糖尿病性合併症におけるpkc阻害剤の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009541395A JP2009541395A JP2009516998A JP2009516998A JP2009541395A JP 2009541395 A JP2009541395 A JP 2009541395A JP 2009516998 A JP2009516998 A JP 2009516998A JP 2009516998 A JP2009516998 A JP 2009516998A JP 2009541395 A JP2009541395 A JP 2009541395A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dione
- pyrrole
- indol
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- KLSCBNKMNKJFBO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)isoquinolin-1-yl]-4-(7-methyl-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC=2C(C)=CC=CC=2C=1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C1C=1)=NC=1N(C1)CCNC21CC2 KLSCBNKMNKJFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 16
- -1 4,7-diaza-spiro [2.5] oct-7-yl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 13
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 12
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 10
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 claims description 9
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 9
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 claims description 9
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 9
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 claims description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 8
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 7
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims description 7
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 5
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000002173 prosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 claims 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 29
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 28
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 101100033674 Mus musculus Ren2 gene Proteins 0.000 description 12
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 8
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 4
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 4
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 4
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 4
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040134 Free fatty acid receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 101710142055 Free fatty acid receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- ZCTDTVUDURCGFX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 ZCTDTVUDURCGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-ylsulfonyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102100029112 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940074619 diovan Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTRMOJIRMFXZJV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1CC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O FTRMOJIRMFXZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 2
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(2-benzoylanilino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical class C([C@@H](C(=O)O)NC=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KDQWIKMBLSWIPD-ABLWVSNPSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-4,4-bis(methylsulfanyl)butanoic acid Chemical compound CSC(SC)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 KDQWIKMBLSWIPD-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- QAQRHURCJWHRJU-FHWLQOOXSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[[(2s)-2-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC[C@H](O)C(O)=O)N[C@@H](CCC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QAQRHURCJWHRJU-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- FGXXIAHRYGHABD-KGLIPLIRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylphenyl)methyl]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1C FGXXIAHRYGHABD-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- PQSUQDFBGSIHKA-NEPJUHHUSA-N (2s)-2-hydroxy-3-[[(2s)-2-[(2-methylphenyl)methyl]-3-sulfanylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C[C@H](CS)C(=O)NC[C@H](O)C(O)=O PQSUQDFBGSIHKA-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 2-[(3s)-3-[[1-[(2r)-2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutyl]cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)CC1(CCCC1)C(=O)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- OSJSRBCOQRHXEC-LYKKTTPLSA-N 2-[[1-[[(2s)-2-carboxy-2-hydroxyethyl]carbamoyl]cyclopentyl]methyl]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(C(O)=O)CC1(C(=O)NC[C@H](O)C(O)=O)CCCC1 OSJSRBCOQRHXEC-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTJLCWDHLUAQF-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(acetylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=CC=1NC(=O)C(CSC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 UXTJLCWDHLUAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSNXXXLRVRXIM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 NCSNXXXLRVRXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFGVPMALWRCTK-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC(NC(=O)C(CS)CC=2C=CC=CC=2)=C1 VCFGVPMALWRCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-naphthalen-2-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(=N2)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C2=C1 GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2-indol-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2C=C1 PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGVNZWSVJDZLH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,3-dihydroindol-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2CC1 WWGVNZWSVJDZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQKIDLSVHRBGZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-hydroxy-2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(O)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YVQKIDLSVHRBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VNACOBVZDCLAEV-GXKRWWSZSA-N 6-[2-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]ethylamino]pyridine-3-carbonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1([C@@H](CCC1)C#N)C(=O)CNCCNC1=CC=C(C#N)C=N1 VNACOBVZDCLAEV-GXKRWWSZSA-N 0.000 description 1
- KJVKOEVEFLXJES-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCNC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 KJVKOEVEFLXJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- NSAUOOQLSGAVDH-WLKRMVMKSA-N COC[C@H](CO[C@H](CNC[C@@H]1OCc2cc(OC)c(cccc3)c3c2)C1c(cc1)ccc1OCCCOCc1ccccc1OC)O Chemical compound COC[C@H](CO[C@H](CNC[C@@H]1OCc2cc(OC)c(cccc3)c3c2)C1c(cc1)ccc1OCCCOCc1ccccc1OC)O NSAUOOQLSGAVDH-WLKRMVMKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 108010064945 D-4F peptide Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010838 Diabetic end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 229940122783 Endothelin converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001202975 Isophanes Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124754 PPAR-alpha/gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- KLRSDBSKUSSCGU-KRQUFFFQSA-N aliskiren fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC.COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC KLRSDBSKUSSCGU-KRQUFFFQSA-N 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N carteolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WYPJYXKWBXYEBI-ZDUSSCGKSA-N ethyl (2s)-2-[[1-(acetylsulfanylmethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)C1(CSC(C)=O)CCCC1 WYPJYXKWBXYEBI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZVQXPUMRSJGLSF-ZVAWYAOSSA-N ethyl (2s)-2-[[2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(2-methylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)C(CSC(C)=O)CC1=CC=CC=C1C ZVQXPUMRSJGLSF-ZVAWYAOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940045623 meridia Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 1
- 229940051223 zetia Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、糖尿病性合併症の処置または予防のための薬剤の製造のためのPKC阻害剤の使用であって、ここで、PKC阻害剤が、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドル−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンまたはそれらの薬学的に許容される塩である使用に関する。
Description
本発明は、糖尿病または糖尿病性合併症、例えば、腎障害および心筋症を処置または予防するためのPKC阻害剤の新規使用に関する。
糖尿病の心臓および腎臓合併症が死亡率および罹患率の主な原因であるが、しかしながら、それらの進行を促進する基本的細胞事象は理解されていない。初期障害が代謝効果、例えば、高血糖症により誘発され、成長因子および前炎症性メディエーターの産生増加での血行動態の適応変化、炎症、低酸素症および細胞外マトリックス(ECM)沈着の増加を引き起こすようである。
糖尿病性腎症はタンパク質尿およびGFRの低下を引き起こす進行性糸球体硬化症および尿細管間質性線維症により特徴付けられ、最後に末期腎不全を引き起こす。糖尿病性心筋症は、初期の、縦走線維機能の低下によると証明されている、異常な拡張機能と収縮機能の微妙な異常により特徴付けられる。ヒト糖尿病性心臓の組織学試験は細胞外マトリックス沈着、主に線維コラーゲンの増加と心筋肥大を同時に示す。
糖尿病およびその合併症を処置または予防するための多数の処置選択肢があるにもかかわらず、腎障害および心筋症は大多数の糖尿病患者で増え続けており、これらの合併症の有効で安全な処置の必要性が残っている。
本発明によって、今回、驚くべきことに、下記PKC阻害剤が、糖尿病または糖尿病性合併症、特に糖尿病による障害または糖尿病により引き起こされる合併症、例えば、糖尿病性腎症および心筋症を予防または処置するために使用できることを見いだした。
本発明は、糖尿病または糖尿病性合併症、例えば、腎障害、心筋症または神経障害の予防、処置または遅延するためのPKC阻害剤の使用であって、ここで、PKC阻害剤が、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン(以下、化合物Aと称する)、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン(以下、化合物Bと称する)および3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドル−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(化合物C)から選択される使用を提供する。
本発明において、化合物A、BおよびCは遊離形または薬学的に許容される塩形である。
さらに好ましい化合物は、化合物Aであり、さらにより好ましいものは、その酢酸塩である。
さらに好ましい化合物は、化合物Aであり、さらにより好ましいものは、その酢酸塩である。
化合物A、BおよびCは既知であり、当分野で公開されている、例えば、US6,645,970またはEP1490355A1に記載されているように製造し得る。化合物A、化合物Bおよび化合物Cの塩は、慣用の方法で製造し、遊離化合物と同程度の活性を示し得る。
一連のさらなる特定のまたは他の態様において、本発明は、また、
1.発症している個体に治療有効量の化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの塩、より好ましくは化合物Aまたはそれらの酢酸塩を投与することを含む、糖尿病性合併症を処置、予防または遅延するための方法
を提供する。
1.発症している個体に治療有効量の化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの塩、より好ましくは化合物Aまたはそれらの酢酸塩を投与することを含む、糖尿病性合併症を処置、予防または遅延するための方法
を提供する。
本明細書で定義されている“糖尿病性合併症”は、限定はしないが、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗症、グルコース代謝の障害、耐糖能異常(IGT)状態、損傷した空腹時血漿グルコース状態、肥満、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、糖尿病性心筋症およびX症候群ならびに末期腎臓疾患を含む。
好ましくは、本発明は、発症している個体に治療有効量の化合物Aまたはその塩、例えば、その酢酸塩を投与することを含む、糖尿病性合併症を処置、予防または遅延するための方法であって、ここで、糖尿病性合併症が上記定義のとおりである方法を提供する。
例えば、発症している個体に治療有効量の化合物A、化合物Bまたはそれらの塩、例えば化合物Aまたはその塩、例えば化合物Aの酢酸塩を投与することを含む、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症または糖尿病性神経障害、好ましくは糖尿病性腎症を処置、予防または遅延するための方法を提供する。
本発明の他の態様において、発症している個体に治療有効量の化合物Cまたはその塩、例えばその酢酸塩を投与することを含む、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糸球体硬化症、糖尿病性心筋症および末期腎臓疾患を処置、予防または遅延するための方法を提供する。
さらに他の局面において、本発明は:
2.上記1で定義されている方法で使用するための化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの薬学的に許容される塩;
3.上記1で定義されている方法で使用するための医薬組成物の製造で使用するための化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの薬学的に許容される塩;
4.化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの薬学的に許容される塩を1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、上記1で定義されている方法で使用するための医薬組成物
を提供する。
2.上記1で定義されている方法で使用するための化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの薬学的に許容される塩;
3.上記1で定義されている方法で使用するための医薬組成物の製造で使用するための化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの薬学的に許容される塩;
4.化合物A、化合物B、化合物Cまたはそれらの薬学的に許容される塩を1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、上記1で定義されている方法で使用するための医薬組成物
を提供する。
本発明の好ましい態様において、上記糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害または糖尿病性心筋症、好ましくは糖尿病性腎症を処置または予防するための、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、酢酸塩の化合物Aの使用を提供する。
本発明のさらに他の局面において、糖尿病性心筋症を処置または予防するための遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば、酢酸塩の化合物Cの使用を提供する。
上記で特定されている糖尿病性合併症の処置の化合物A、BまたはCの有用性は、動物試験法ならびに臨床試験、例えば、下記方法にしたがって証明され得る。
A 化合物A、BおよびCの個々のヒトPKC受容体への性合親和性はタンパク質キナーゼCアッセイで測定し得る。このようなアッセイは公開された方法(例えば、D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997;53:865-875)、例えば、EP1337527A1(タンパク質キナーゼCアッセイに関する内容を出典明示により包含させる)に記載されている方法にしたがって実施できる。
B インビボ
Ren−2ラット(例えば、D. J. Kelly et al, Kidney Int, Vol 54, 1998, p343-352に記載されている)
化合物A、BまたはCの糖尿病性合併症における効果を、高血圧、ならびに、糖尿病がストレプトゾトシンにより誘発されるとき、ヒト糖尿病性腎症の多数の器質的および機能的特徴を発症し、ヒト糖尿病性腎症の多数の器質的、機能的および分子生物学的特徴を有する進行性疾患になるモデル動物であるトランスジェニック(mRen−2)27ラット(“Ren−2ラット”とも呼ばれる)で試験する。この疾患の進行は腎臓および心臓での成長因子および細胞外マトリックス蓄積と関連する。
Ren−2ラット(例えば、D. J. Kelly et al, Kidney Int, Vol 54, 1998, p343-352に記載されている)
化合物A、BまたはCの糖尿病性合併症における効果を、高血圧、ならびに、糖尿病がストレプトゾトシンにより誘発されるとき、ヒト糖尿病性腎症の多数の器質的および機能的特徴を発症し、ヒト糖尿病性腎症の多数の器質的、機能的および分子生物学的特徴を有する進行性疾患になるモデル動物であるトランスジェニック(mRen−2)27ラット(“Ren−2ラット”とも呼ばれる)で試験する。この疾患の進行は腎臓および心臓での成長因子および細胞外マトリックス蓄積と関連する。
本発明の化合物の糖尿病性腎症における効果はD. J. Kelly et al, Diabetes, Vol 52, Feb 2003, p512-518に記載されているRen−2ラットモデルで試験し得る:
糖尿病を55mg/kgのストレプトゾトシンの注射により誘発させる。すべての糖尿病ラットに2単位/日のインスリン(ヒトイソファン)を与え、体重を増加させ、死亡率を減少させる。実験期間はRen−2ラットで16週間続け、進行腎臓および心臓疾患を試験する。ラットを下記の群にランダム化する:
グループ1:非糖尿病Ren−2、薬剤なし
グループ2:非糖尿病Ren2、化合物C
グループ3:非糖尿病Ren−2、化合物A
グループ4:糖尿病Ren−2
グループ5:糖尿病Ren−2、薬剤化合物C、投与1
グループ6:糖尿病Ren−2、薬剤化合物A、投与1
グループ7:糖尿病Ren−2、薬剤化合物C、投与2
グループ8:糖尿病Ren−2、薬剤化合物A、投与2
N=グループあたり20匹(160匹のラット)
糖尿病を55mg/kgのストレプトゾトシンの注射により誘発させる。すべての糖尿病ラットに2単位/日のインスリン(ヒトイソファン)を与え、体重を増加させ、死亡率を減少させる。実験期間はRen−2ラットで16週間続け、進行腎臓および心臓疾患を試験する。ラットを下記の群にランダム化する:
グループ1:非糖尿病Ren−2、薬剤なし
グループ2:非糖尿病Ren2、化合物C
グループ3:非糖尿病Ren−2、化合物A
グループ4:糖尿病Ren−2
グループ5:糖尿病Ren−2、薬剤化合物C、投与1
グループ6:糖尿病Ren−2、薬剤化合物A、投与1
グループ7:糖尿病Ren−2、薬剤化合物C、投与2
グループ8:糖尿病Ren−2、薬剤化合物A、投与2
N=グループあたり20匹(160匹のラット)
a)臨床パラメーター
血圧(4,8,12,16週目)、血糖コントロール(週毎)、HbA1c(エンドポイント)および臨床パラメーターの連続測定を動物試験の我々の標準プロトコールの間隔で実施する。
血圧(4,8,12,16週目)、血糖コントロール(週毎)、HbA1c(エンドポイント)および臨床パラメーターの連続測定を動物試験の我々の標準プロトコールの間隔で実施する。
b)腎臓機能(一次エンドポイント)
腎臓機能の連続測定を、動物試験の標準プロトコールで血漿クレアチニンおよび尿素(自動分析装置)、タンパク尿(ラジオイムノアッセイ)ならびにGFR(シングル・ショット・アイソトープ技術)の測定により実施する。
腎臓機能の連続測定を、動物試験の標準プロトコールで血漿クレアチニンおよび尿素(自動分析装置)、タンパク尿(ラジオイムノアッセイ)ならびにGFR(シングル・ショット・アイソトープ技術)の測定により実施する。
c)腎臓構造(二次エンドポイント)
殺すとき(糖尿病の16週目)、左腎臓をホルマリンで固定する。下記形態学的測定を実施する:
シッフの過ヨウ素酸、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された3つのミクロンパラフィン切片ならびにマッソントリクロームを光学顕微鏡検査(LM)を使用して、糸球体容量、糸球体硬化および尿細管間質性の損傷指標および心臓肥大を測定した。アビジン−ビオチン法を使用する免疫組織化学を:
1.マトリックス沈着の程度を評価するためのI、IIIおよびIV型コラーゲン、
2.前線維症(profibrotic)成長因子の調節およびそれらの活性を評価するためのTGF−βおよびホスホ−Smad2
の実験のために使用する。
画像解析による免疫組織化学の空間分布および定量は疾患進行の細胞型および位置に関する具体的情報を提供する。TUNEL(アポトーシス)およびPCNA(増殖)の免疫学的局在決定を細胞周期の状態を決定するために使用する。
殺すとき(糖尿病の16週目)、左腎臓をホルマリンで固定する。下記形態学的測定を実施する:
シッフの過ヨウ素酸、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された3つのミクロンパラフィン切片ならびにマッソントリクロームを光学顕微鏡検査(LM)を使用して、糸球体容量、糸球体硬化および尿細管間質性の損傷指標および心臓肥大を測定した。アビジン−ビオチン法を使用する免疫組織化学を:
1.マトリックス沈着の程度を評価するためのI、IIIおよびIV型コラーゲン、
2.前線維症(profibrotic)成長因子の調節およびそれらの活性を評価するためのTGF−βおよびホスホ−Smad2
の実験のために使用する。
画像解析による免疫組織化学の空間分布および定量は疾患進行の細胞型および位置に関する具体的情報を提供する。TUNEL(アポトーシス)およびPCNA(増殖)の免疫学的局在決定を細胞周期の状態を決定するために使用する。
d)分子生物学
右腎臓を液体窒素でスナップ冷凍し、分子生物学実験のために使用する。実験の組織および細胞特異的変化を定量画像解析およびTaqManのリアルタイムPCR(ABI Prism 7700, Perkin Elmer Biosystems, Foster City, CA)(このようなPCR分析は当業者に既知である技術である)の免疫組織化学を使用して表すことができる。
0.1から10mg/kgの用量で静脈投与するとき、化合物A、化合物Bまたは化合物Cが糖尿病性合併症に対して有利な効果を有する。
右腎臓を液体窒素でスナップ冷凍し、分子生物学実験のために使用する。実験の組織および細胞特異的変化を定量画像解析およびTaqManのリアルタイムPCR(ABI Prism 7700, Perkin Elmer Biosystems, Foster City, CA)(このようなPCR分析は当業者に既知である技術である)の免疫組織化学を使用して表すことができる。
0.1から10mg/kgの用量で静脈投与するとき、化合物A、化合物Bまたは化合物Cが糖尿病性合併症に対して有利な効果を有する。
C 臨床試験:食事を不適当に制御された2型糖尿病を有する対象のみの臨床二重盲検、ランダム化、平行グループ試験
食事のみでは正常血糖(HbA1c<6.8%)近くまで到達しない2型糖尿病と診断された対象をこの試験のために選択する。すべての対象は処置前に同じ食事を続けており、化合物A、BおよびCでの血糖コントロールの効果を24週間後のプラセボ対照を有する本試験で測定する。血糖コントロールの測定を糖尿病の処置のサロゲート・エンドポイントで確認する。HbA1cは、血糖コントロールを評価するための唯一信頼できる測定(D. Goldstein et al, Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909)であり、この試験の主な応答変数である。ヘモグロビンのグリコシル化が、それぞれの赤血球が作られたときのグルコース濃度により決定されるため、HbA1cが3か月の平均血糖の概算を提供する。
食事のみでは正常血糖(HbA1c<6.8%)近くまで到達しない2型糖尿病と診断された対象をこの試験のために選択する。すべての対象は処置前に同じ食事を続けており、化合物A、BおよびCでの血糖コントロールの効果を24週間後のプラセボ対照を有する本試験で測定する。血糖コントロールの測定を糖尿病の処置のサロゲート・エンドポイントで確認する。HbA1cは、血糖コントロールを評価するための唯一信頼できる測定(D. Goldstein et al, Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909)であり、この試験の主な応答変数である。ヘモグロビンのグリコシル化が、それぞれの赤血球が作られたときのグルコース濃度により決定されるため、HbA1cが3か月の平均血糖の概算を提供する。
24週間の二重盲検処置を開始する前に、対象に朝食、昼食および夕食前に4週間、プラセボを投与する(期間I)。
次に、対象を下記表に記載のとおりに24週二重盲検試験(期間II)に対して4つの処置群に分ける:
* 朝食、昼食および夕食前に投与;
** 朝食と一緒に1日1回投与
次に、対象を下記表に記載のとおりに24週二重盲検試験(期間II)に対して4つの処置群に分ける:
** 朝食と一緒に1日1回投与
約100人の対象を処置群ごとにランダム化する。それぞれの対象の導入期間を含む全試験期間は28週間である。統計分析は当分野で既知の方法により実施できる。
該対象は、予定された試験訪問の日に、試験薬物の朝の投与をしないか、または、朝食を取らないように指導される。朝の投与は、全ての空腹時実験サンプルの回収および全ての試験手順の完了後、現場の職員により投与される。訪問は、期間I中は2週間隔および期間II中は4から8週間隔で実施するスケジュールである。対象を、それぞれの訪問前の少なくとも7時間絶食させる。実験評価のための全ての血液サンプルを7:00AMから10:00AMに取る。全ての試験は、当分野で既知の方法にしたがって、優良試験所基準にしたがって実施する。
HbA1cをBio-Rad Diamat analyzerのイオン交換法を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定する。ヘモグロビン変異体またはヘモグロビン分解ピークが観察されるとき、バックアップ・アフィニティー法を使用する。
測定されるさらなるパラメーターは、空腹時血漿グルコース(FPG)、空腹時脂質(総、HDL(高密度リポタンパク質)−およびLDL(低密度リポタンパク質)−コレステロール、およびトリグリセリド)および体重である。FPGをヘキソキナーゼ法を使用して測定し、トリグリセリドが<400mg/dL(4.5mmol/l)であるとき、LDL−コレステロールをFriedewald式を使用して計算する。
上記試験の様々なパラメーターは、例えば、本明細書記載の特別の疾患または適応症のための用量を最適化するか、試験中の耐用性問題に対処するか、または、より少ない作業で同様または同一の結果を得るために修正できる。例えば、異なる対象集団、例えば、食事療法のみでほぼ正常血糖(HbA1c<6.8%)を達成している2型糖尿病と診断されている対象、糖尿病以外の疾患、例えば、他の代謝障害を有する対象、または、他の基準、例えば、年齢または性別により選択される対象を、このような試験に関与させることができる;対象数を処置群あたりの対象を、例えば70から100人の数に減少させることができる;プラセボ導入期間(期間I)を変化できる、すなわちそれを延長、短縮または除去できる;訪問スケジュールを、例えば、10、12または14週間毎に延長できる;訪問指示を、例えば、実験評価のための血液サンプルを7:00AMから10:00AM以外から得る指示に変化できる;HbA1cを、他の方法により測定できる;または、上記試験中で測定する1つ以上のパラメーター、例えば、FPGまたは空腹時脂質を、除去できる、またはさらなるパラメーターの測定(下記参照)を加えることができる。
さらなるパラメーターは、例えば、さらなる試験による試験経路で測定できる。このようなさらなる試験は、パラメーター、例えば、下記のものの量または数を測定するための体液の分析を含むことができ、例えば、投与される活性成分の耐用性を決定する目的で使用できる:
ヘマトクリットおよびヘモグロビン、血小板数、赤血球数、総および各白血球数(好塩基球、好酸球、リンパ球、単球、分節核球および総好中球)の測定;血中のアルブミン、アルカリフォスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ)、血中窒素尿素、二炭酸塩、カルシウム、クロライド、総クレアチン・ホスホキナーゼ(CPK)、クレアチン・ホスホキナーゼ・筋肉−脳画分イソ酵素(CPKが高いとき)、直接ビリルビン、クレアチニン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパク質および尿酸の測定;対象の尿中のビリルビン、グルコース、ケトン、pH、タンパク質および比重の測定;体重、血圧(座って3分後の収縮期および拡張期)および橈骨動脈拍動(座って3分後)の測定。
ヘマトクリットおよびヘモグロビン、血小板数、赤血球数、総および各白血球数(好塩基球、好酸球、リンパ球、単球、分節核球および総好中球)の測定;血中のアルブミン、アルカリフォスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ)、血中窒素尿素、二炭酸塩、カルシウム、クロライド、総クレアチン・ホスホキナーゼ(CPK)、クレアチン・ホスホキナーゼ・筋肉−脳画分イソ酵素(CPKが高いとき)、直接ビリルビン、クレアチニン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパク質および尿酸の測定;対象の尿中のビリルビン、グルコース、ケトン、pH、タンパク質および比重の測定;体重、血圧(座って3分後の収縮期および拡張期)および橈骨動脈拍動(座って3分後)の測定。
試験結果は化合物A、BおよびCを2型糖尿病およびその合併症の予防および好ましくは処置に対して使用できることを示す。
本発明において、化合物A、BまたはCは、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で、または、非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液で、局所的に、例えばローションまたはゲルの形態で、または、経鼻または坐薬の形態で投与され得る。
遊離形または薬学的に許容される塩形の化合物A、BまたはCを少なくとも1種の医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用の方法で製造され得る。経口投与のための単位投与形態は、例えば、約0.1mgから約500mgの活性成分を含む。
遊離形または薬学的に許容される塩形の化合物A、BまたはCを少なくとも1種の医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用の方法で製造され得る。経口投与のための単位投与形態は、例えば、約0.1mgから約500mgの活性成分を含む。
本発明の方法を実施するための必要な1日用量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路、処置される状態の重症度に依存して変化する。大型哺乳動物、例えばヒトに対する経口投与の指示される1日用量は、例えば、1日に4回までの分割投与または遅延形態で好都合に投与される、活性成分、例えば、化合物A、BまたはCで約0.5mgから約2000mgの範囲である。
化合物AまたはB、好ましくは化合物A、またはそれらの薬学的に許容される塩は、単独の成分または少なくとも1種の
(i)PPARアゴニスト;
(ii)HDLを増加する化合物;
(iii)下記抗糖尿病剤;
(iv)抗高血圧剤;
(v)コレステロール吸収調節剤;
(vi)アポ−A1類似体および模倣剤;
(vii)レニン阻害剤;
(viii)トロンビン阻害剤;
(ix)アルドステロン阻害剤;
(x)GLP−1アゴニスト;
(xi)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(xii)カンナビノイド受容体1アンタゴニスト;
(xiii)抗肥満剤;
(xiv)血小板凝集の阻害剤;
(xv)DPP−IV阻害剤;および
(xvi)前硬化成長因子(Prosclerotic growth factors)
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性成分および所望により薬学的に許容される担体と一緒に投与し得る。
(i)PPARアゴニスト;
(ii)HDLを増加する化合物;
(iii)下記抗糖尿病剤;
(iv)抗高血圧剤;
(v)コレステロール吸収調節剤;
(vi)アポ−A1類似体および模倣剤;
(vii)レニン阻害剤;
(viii)トロンビン阻害剤;
(ix)アルドステロン阻害剤;
(x)GLP−1アゴニスト;
(xi)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(xii)カンナビノイド受容体1アンタゴニスト;
(xiii)抗肥満剤;
(xiv)血小板凝集の阻害剤;
(xv)DPP−IV阻害剤;および
(xvi)前硬化成長因子(Prosclerotic growth factors)
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性成分および所望により薬学的に許容される担体と一緒に投与し得る。
本発明の好ましい態様において、化合物Cまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも1種の
(i)HDLを増加する化合物;
(ii)抗高血圧剤;
(iii)コレステロール吸収調節剤;
(iv)アポ−A1類似体および模倣剤;
(v)レニン阻害剤;
(vi)トロンビン阻害剤;
(vii)アルドステロン阻害剤;
(viii)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(ix)カンナビノイド受容体1アンタゴニスト;
(x)抗肥満剤;
(xi)血小板凝集の阻害剤;
(xii)DPP−IV阻害剤;および
(xiii)前硬化成長因子
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性成分および所望により薬学的に許容される担体と一緒に投与し得る。
(i)HDLを増加する化合物;
(ii)抗高血圧剤;
(iii)コレステロール吸収調節剤;
(iv)アポ−A1類似体および模倣剤;
(v)レニン阻害剤;
(vi)トロンビン阻害剤;
(vii)アルドステロン阻害剤;
(viii)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(ix)カンナビノイド受容体1アンタゴニスト;
(x)抗肥満剤;
(xi)血小板凝集の阻害剤;
(xii)DPP−IV阻害剤;および
(xiii)前硬化成長因子
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性成分および所望により薬学的に許容される担体と一緒に投与し得る。
PPARアゴニストは、限定はしないが、選択的PPARαアゴニスト、PPARγアゴニストまたはPPARδアゴニストおよびデュアルα/γアゴニストおよびデュアルα/δアゴニストを含むことを意味する。
選択的PPARαアゴニストは、出願番号WO06/029349で2006年3月16日に公開された国際特許出願US2005/32224に記載されているものを含む。
デュアルで作用するPPARα/γアゴニストは、出願番号WO03/043985で2003年3月30日に公開された国際特許出願PCT/EP02/13025に記載されているもの、特に化合物4−19として示されている実施例4の化合物19を含む。
選択的PPARαアゴニストは、出願番号WO06/029349で2006年3月16日に公開された国際特許出願US2005/32224に記載されているものを含む。
デュアルで作用するPPARα/γアゴニストは、出願番号WO03/043985で2003年3月30日に公開された国際特許出願PCT/EP02/13025に記載されているもの、特に化合物4−19として示されている実施例4の化合物19を含む。
抗糖尿病剤は、PPARδ化合物;インスリン抵抗症を減少させ、その結果インスリン感受性を増加させる、損傷したインスリン受容体機能を回復させるインスリン感受性増強剤を含む。
PPARδ化合物の例は、式
の化合物を含む。
適当なインスリン感受性増強剤は、例えば、適当な血糖低下チアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン)である。
PPARδ化合物の例は、式
適当なインスリン感受性増強剤は、例えば、適当な血糖低下チアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン)である。
適当なグリタゾンは、例えば、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチル−チアゾリジン−2,4−ジオン(エングリタゾン)、5−{[4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ダルグリタゾン)、5−{[4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(シグリタゾン)、5−{[4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(DRF2189)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(BM−13.1246)、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン(AY−31637)、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(AD−5075)、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(DN−108)5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドル−1−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ロシグリタゾン)、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(ピオグリタゾン)、5−{[4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(トログリタゾン)、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(MCC555)、5−{[2−(2−ナフチル)−ベンゾキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(T−174)および5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297)である。ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンが好ましい。
抗糖尿病剤は、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、とりわけN−(2−ベンゾイルフェニル)−L−チロシン類似体、例えばGI−262570およびJTT501を含む。
抗高血圧剤は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE−阻害剤);レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、β遮断剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤(NEP阻害剤)、エンドセリン変換酵素阻害剤(ECE阻害剤)およびアンギオテンシンII(AT1)受容体アンタゴニストを、所望により利尿剤、例えば、Co−Diovan(登録商標)と組み合わせて含む。ACE−阻害剤でのアンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへの酵素分解の遮断は、血圧の制御のための成功した1態様であり、そのため、うっ血性心不全の処置のためにも治療法として利用できる。
抗高血圧剤は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE−阻害剤);レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、β遮断剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤(NEP阻害剤)、エンドセリン変換酵素阻害剤(ECE阻害剤)およびアンギオテンシンII(AT1)受容体アンタゴニストを、所望により利尿剤、例えば、Co−Diovan(登録商標)と組み合わせて含む。ACE−阻害剤でのアンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへの酵素分解の遮断は、血圧の制御のための成功した1態様であり、そのため、うっ血性心不全の処置のためにも治療法として利用できる。
ACE阻害剤の種類は異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル(EP7477参照)、ベナゼプリル(EP72352参照)、ベナゼプリル(EP72352参照)、カプトプリル(US4105776参照)、セロナプリル(EP229520参照)、シラザプリル(EP94095参照)、デラプリル(EP51391参照)、エナラプリル(EP12401参照)、エナラプリル(EP12401参照)、フォシノプリル(EP53902参照)、イミダプリル(EP95163参照)、リシノプリル(EP12401参照)、モベルチプリル(ZA82/3779参照)、ペリンドプリル(EP49658参照)、キナプリル(EP49605参照)、ラミプリル(EP79022参照)、スピラプリル(EP50800参照)、テモカプリル(EP161801参照)、トランドラプリル(EP551927参照)およびモエキシプリル、または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される化合物である。
好ましいACE阻害剤は市販されている薬剤、さらに好ましいベナゼプリルおよびエナラプリルである。
同様に、対応する立体異性体ならびに対応する結晶変態、例えば溶媒和物および多形、本明細書に記載されている適用できるそれらのすべての薬学的に許容される塩を含む。
同様に、対応する立体異性体ならびに対応する結晶変態、例えば溶媒和物および多形、本明細書に記載されている適用できるそれらのすべての薬学的に許容される塩を含む。
組み合わせられる化合物は薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば、少なくとも1個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩は、望ましいとき、さらに塩基性中心の存在を有して形成され得る。酸基(例えばCOOH)を有する化合物は、また、塩基との塩を形成できる。
AT1受容体アンタゴニストの種類は異なる構造特性を有する化合物を含み、基本的に非ペプチドのものが好ましい。例えば、バルサルタン(EP443983参照)、ロサルタン(EP253310参照)、カンデサルタン(459136参照)、エプロサルタン(EP403159参照)、イルベサルタン(EP454511参照)、オルメサルタン(EP503785参照)、タソサルタン(EP539086参照)、テルミサルタン(EP522314参照)、式
の名称E−4177の化合物、下記式
の名称SC−52458の化合物および下記式
の名称ZD−8731の化合物、または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される化合物である。
好ましいAT1−受容体アンタゴニストは市販されている薬剤であり、さらに好ましいものはDiovan(登録商標)およびCo−Diovan(登録商標)またはそれらの薬学的に許容される塩である。
CCBの種類は、基本的にジヒドロピリジン(DHP)および非DHP、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型CCBを含む。
CCBの種類は、基本的にジヒドロピリジン(DHP)および非DHP、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型CCBを含む。
該組合せにおいて有用なCCBは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リヨシジン(ryosidine)、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択される代表的なDHP、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される代表的な非DHP、そして、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される化合物である。全てのこれらのCCBは、例えば、抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈の薬剤として治療的に使用される。
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または、例えば、特異的にCCBに依存するもの、それらの薬学的に許容される塩を含む。とりわけDHPとして好ましいものは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい代表的な非DHPはベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド(methylclothiazide)、アミロリド、トリアムテレンおよびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。さらに好ましいものはヒドロクロロチアジドである。
本発明の使用のために適当なβ遮断剤は、βアドレナリン受容体に対してエピネフリンと競合し、エピネフリンの作用を妨げるβアドレナリン遮断剤(β遮断剤)を含む。好ましくは、β遮断剤はαアドレナリン受容体と比較してβアドレナリン受容体に対して選択的であり、有意なα遮断効果を有さない。適当なβ遮断剤は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロドル、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールから選択される化合物を含む。β遮断剤が酸または塩基であるか、または薬学的に許容される塩またはプロドラッグを形成することができるとき、これらの形態を本明細書に包含させると考え、化合物を遊離形または薬学的に許容される塩またはプロドラッグの形態、例えば、生理学的に加水分解でき、かつ許容されるエステルで投与してもよいと理解する。例えば、メトプロロールはその酒石酸塩で適当に投与され、プロプラノロールは塩酸塩で適当に投与される。
本発明の範囲内のNEP阻害剤は、特にN−[N−[1(S)−カルボキシル−3−フェニルプロピル]−(S)−フェニルアラニル]−(S)−イソセリンおよびN−[N−[((1S)−カルボキシ−2−フェニル)エチル]−(S)−フェニルアラニル]−β−アラニンを含む米国特許第5,223,516および4,610,816号(これを出典明示により包含させる)に記載されている化合物;米国特許第4,929,641号に記載されている化合物、特にN−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]メチオニン;南アフリカ特許出願84/0670に記載されているSQ28603(N−[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−β−アラニン);UK69578(シス−4−[[[1−[2−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−シクロペンチル]カルボニル]アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸)およびその活性異性体;チオルファンおよびそのエナンチオマー;レトロ−チオルファン;ホスホラミドン;およびSQ29072(7−[[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]−ヘプタン酸)を含む。また、使用するために適当なものは、上記NEP阻害剤、例えば、1個以上のカルボン酸基がエステル化されている化合物のプロドラッグ形態である。
本発明の範囲内のNEP阻害剤は、また、米国特許第5,217,996号に記載されている化合物、特に、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル;EP00342850に記載されている化合物、特に(S)−シス−4−[1−[2−(5−インダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−1−シクロペンタンカルボキサミド]−1−シクロヘキサンカルボン酸;GB02218983に記載されている化合物、特に3−(1−[6−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−エキソ−カルバモイル]シクロペンチル)−2−(2−メトキシエチル)プロパン酸;WO92/14706に記載されている化合物、特にN−(1−(3−(N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロピルアミノ)−2(S)−t−ブトキシ−カルボニルプロピル)シクロペンタンカルボニル)−O−ベンジル−(S)−セリンメチルエステル;EP00343911に記載されている化合物;JP06234754に記載されている化合物;EP00361365に記載されている化合物、特に4−[[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]安息香酸;WO90/09374に記載されている化合物、特に3−[1−(シス−4−カルボキシカルボニル−シス−3−ブチルシクロヘキシル−r−1−カルバモイル)シクロペンチル]−2S−(2−メトキシエトキシメチル)プロパン酸;JP07157459に記載されている化合物、特にN−((2S)−2−(4−ビフェニルメチル)−4−カルボキシ−5−フェノキシバレリル)グリシン;WO94/15908に記載されている化合物、特にN−(1−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)−1−シクロペンタンカルボニル)−L−フェニルアラニン;米国特許第5,273,990号に記載されている化合物、特に(S)−(2−ビフェニル−4−イル)−1−(1H−テトラゾール−5−イル)エチルアミノ)メチルホスホン酸;米国特許第5,294,632号に記載されている化合物、特に(S)−5−(N−(2−(ホスホノメチルアミノ)−3−(4−ビフェニル)プロピオニル)−2−アミノエチル)テトラゾール;米国特許第5,250,522号に記載されている化合物、特にβ−アラニン、3−[1,1’−ビフェニル]−4−イル−N−[ジフェノキシホスフィニル)メチル]−L−アラニル;EP00636621に記載されている化合物、特にN−(2−カルボキシ−4−チエニル)−3−メルカプト−2−ベンジルプロパンアミド;WO93/09101に記載されている化合物、特に2−(2−メルカプトメチル−3−フェニルプロピオンアミド)チアゾル−4−イルカルボン酸;EP00590442に記載されている化合物、特に((L)−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ)カルボニル)−2−フェニルエチル)−L−フェニルアラニル)−β−アラニン、N−[N−[(L)−[1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ]カルボニル]−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)−アラニン、N−[N−[(L)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)−アラニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−(2−メチル−フェニル)プロピオニル]−メチオニンエチルエステル、N−[2−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−メチオニン、N−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)プロパノイル]−(S)−イソセリン、N−(S)−[3−メルカプト−2−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−(S)−2−メトキシ−(R)−アラニン、N−[1−[[1(S)−ベンジルオキシカルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−[[1(S)−カルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジニル]]−ビス−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジニル]]−ビス−(S)−メチオニン、N−(3−フェニル−2−(メルカプトメチル)−プロピオニル)−(S)−4−(メチルメルカプト)メチオニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[2−メルカプトメチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)−シクロペンタンカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−(アセチルチオメチル)シクロペンタン−カルボニル]−(S)−メチオニンエチルエステル、3(S)−[2−(アセチルチオメチル)−3−フェニル−プロピオニル]アミノ−ε−カプロラクタン;およびWO93/10773に記載されている化合物、特にN−(2−アセチルチオメチル−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル)−メチオニンエチルエステルを含む。
ECE阻害剤は、SLV306を含む。
アポ−A1類似体および模倣剤は、2003年12月16日発行米国特許第6,664,230号の配列番号5に記載されている18個のアミノ酸D4Fペプチドを含む。
レニン阻害剤は、例えば、ペプチド、好ましくは、非ペプチドレニン阻害剤を含む。
アポ−A1類似体および模倣剤は、2003年12月16日発行米国特許第6,664,230号の配列番号5に記載されている18個のアミノ酸D4Fペプチドを含む。
レニン阻害剤は、例えば、ペプチド、好ましくは、非ペプチドレニン阻害剤を含む。
2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして化学的に定義される、式(I)のレニン阻害剤は、具体的にEP678503Aに記載されている。とりわけ好ましいものは、そのヘミフマル酸塩である。
非ペプチドレニン阻害剤は、WO97/09311に記載されているもの、とりわけ特許請求の範囲および実施例に記載されている対応するレニン阻害剤、とりわけ式
のSPP100、とりわけ式
のRO66−1132およびRO−66−1168、WO04/002957に記載されているもの、とりわけ実施例および特許請求の範囲に記載されているレニン阻害剤を含む。該WO出願の対応する対象物を出典明示により本明細書に包含させる。
コレステロール吸収調節剤は、Zetia(登録商標)およびKT6−971(寿製薬株式会社、日本)を含む。
トロンビン阻害剤は、1999年10月12日に公開されたWO97/23499に記載されているAstra Zeneca’s Ximelagatran(Exanta(登録商標))を含む。
トロンビン阻害剤は、1999年10月12日に公開されたWO97/23499に記載されているAstra Zeneca’s Ximelagatran(Exanta(登録商標))を含む。
アルドステロン阻害剤は、異なる構造特性を有する化合物を含む。
GLP−1アゴニストは、GLP−1類似体、GLP−1受容体アゴニストおよびG−タンパク質結合受容体120(GPR120)アゴニストを含む。GLP−1類似体は、一例として、Exendin−4TM(エクセナチド)またはLY315902、Myers SR et al., Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 1998, 58th:Chicago(Abs 0748)およびLY307161 Trautman, M., et al, Diabetologia, 2000, 43:Suppl1 (A146)を含む。GPR120アゴニストは、Hirasawa, A. et al, Nature Medicine, Vol. 11, No. 1, January 2005に記載されている遊離脂肪酸を含む。
GLP−1アゴニストは、GLP−1類似体、GLP−1受容体アゴニストおよびG−タンパク質結合受容体120(GPR120)アゴニストを含む。GLP−1類似体は、一例として、Exendin−4TM(エクセナチド)またはLY315902、Myers SR et al., Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 1998, 58th:Chicago(Abs 0748)およびLY307161 Trautman, M., et al, Diabetologia, 2000, 43:Suppl1 (A146)を含む。GPR120アゴニストは、Hirasawa, A. et al, Nature Medicine, Vol. 11, No. 1, January 2005に記載されている遊離脂肪酸を含む。
グルカゴン受容体アンタゴニスト作用は、グルカゴン受容体およびグルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、グルカゴン受容体に結合し、そして天然リガンドの結合を防止または阻止する小分子アンタゴニストをコードする遺伝子に対するアンチセンス分子、例えば、RNAおよびオリゴヌクレオチドの投与を含む。アンチセンス技術自体は当分野で既知である。特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)およびASOを同定するための方法は、Sloop, K., et al., The Journal of Clinical Investigation, Vol. 113, No. 11, June 2004(この記載を出典明示によりその全体を本明細書に記載されているように包含させる)に記載されている。
カンナビノイド受容体1(cb1)アンタゴニストは、限定はしないが、出願番号WO06/029349の2006年3月16日に公開された国際特許出願US2005/32224に記載されている化合物(式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、IgおよびIhの化合物)を含む。
抗肥満化合物は、Xenical(登録商標)、Meridia(登録商標)およびカンナビノイド受容体アンタゴニストを含む。
血小板凝集の阻害剤は、Plavix(登録商標)、アスピリンおよびClopidgrel(登録商標)を含む。
抗肥満化合物は、Xenical(登録商標)、Meridia(登録商標)およびカンナビノイド受容体アンタゴニストを含む。
血小板凝集の阻害剤は、Plavix(登録商標)、アスピリンおよびClopidgrel(登録商標)を含む。
前硬化成長因子は、形質転換成長因子−β1(TGFβ)を含む。
HDLを増加する化合物は、限定はしないが、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤(CETP阻害剤)を含む。CETP阻害剤の例は、2002年7月30日に公開された米国特許第6,426,365号の実施例26に記載されているJTT705およびその薬学的に許容される塩を含む。
HDLを増加する化合物は、限定はしないが、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤(CETP阻害剤)を含む。CETP阻害剤の例は、2002年7月30日に公開された米国特許第6,426,365号の実施例26に記載されているJTT705およびその薬学的に許容される塩を含む。
DPP−IV阻害剤は、ペプチドまたは非ペプチドであってよい。
DPP−IV阻害剤は、それぞれの場合に、一般的におよび具体的に、WO98/19998、DE19616486A1、WO00/34241、WO95/15309およびWO01/52825に記載されており、それぞれの場合に、特に特許請求の範囲および実施例の最終産物の化合物、最終産物の材料、医薬品および特許請求の範囲をこれらの出典明示により本明細書に包含させる。DPP728およびLAF237は、WO98/19998の実施例3およびWO00/34241の実施例1にそれぞれ具体的に記載されている。DPP−IV阻害剤は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。
DPP−IV阻害剤は、それぞれの場合に、一般的におよび具体的に、WO98/19998、DE19616486A1、WO00/34241、WO95/15309およびWO01/52825に記載されており、それぞれの場合に、特に特許請求の範囲および実施例の最終産物の化合物、最終産物の材料、医薬品および特許請求の範囲をこれらの出典明示により本明細書に包含させる。DPP728およびLAF237は、WO98/19998の実施例3およびWO00/34241の実施例1にそれぞれ具体的に記載されている。DPP−IV阻害剤は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。
一般名または商標名により同定される活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”またはPhysician’s Desk Referenceの現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)またはCurrent Drugsから得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。当業者は、容易にこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定でき、そして同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて、医薬の適応および特徴を試験できる。
当業者は、容易にこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定でき、そして同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて、医薬の適応および特徴を試験できる。
化合物A、B、Cまたはそれらの塩を他の薬剤と一緒に投与するとき、共投与される化合物の用量は、もちろん使用される共薬剤のタイプ、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。本明細書で利用される“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、個々の患者に選択された治療剤を投与することを含むことを意味し、そして必ずしも薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
前記にしたがって、本発明は、下記さらなる局面を提供する:
5.1 a)化合物Aまたは化合物Bまたはそれらの薬学的に許容される塩、好ましくは化合物Aまたはその酢酸塩である第1の薬剤、およびb)共薬剤、例えば、上記第2の薬剤、例えば、HDLを増加する化合物、PPARδ化合物、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−A1類似体または模倣物、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン調節剤、GLP−1アゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、抗肥満剤、血小板凝集の阻害剤、PPARアゴニスト、前硬化成長因子またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬剤を含む医薬組合せ。
5.1 a)化合物Aまたは化合物Bまたはそれらの薬学的に許容される塩、好ましくは化合物Aまたはその酢酸塩である第1の薬剤、およびb)共薬剤、例えば、上記第2の薬剤、例えば、HDLを増加する化合物、PPARδ化合物、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−A1類似体または模倣物、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン調節剤、GLP−1アゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、抗肥満剤、血小板凝集の阻害剤、PPARアゴニスト、前硬化成長因子またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬剤を含む医薬組合せ。
5.2 a)化合物Cまたはその薬学的に許容される塩、例えば、その酢酸塩である第1の薬剤、およびb)共薬剤、例えば、上記第2の薬剤、例えば、HDLを増加する化合物、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−A1類似体または模倣物、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン調節剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、抗肥満剤、血小板凝集の阻害剤、前硬化成長因子またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬剤を含む医薬組合せ。
6. 治療有効量の化合物A、BまたはCまたはそれらの薬学的に許容される塩および、例えば、上記第2の薬剤の、例えば、同時にまたは連続して共投与することを含む、下記糖尿病または糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症または糖尿病性神経障害を処置、予防または遅延するための方法。
7.1 上記糖尿病または糖尿病性合併症を処置、予防またはそれらの進行の遅延するための方法であって、発症している個体にa)化合物A、BまたはCまたはそれらの薬学的に許容される塩、好ましくは化合物Aまたはそれらの酢酸塩、およびb)
(i)PPARアゴニスト;
(ii)HDLを増加する化合物;
(iii)抗糖尿病剤;
(iv)抗高血圧剤;
(v)コレステロール吸収調節剤;
(vi)アポ−A1類似体および模倣剤;
(vii)レニン阻害剤;
(viii)トロンビン阻害剤;
(ix)アルドステロン阻害剤;
(x)GLP−1アゴニスト;
(xi)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(xii)カンナビノイド受容体1アンタゴニスト;
(xiii)抗肥満剤;
(xiv)血小板凝集の阻害剤;
(xv)DPP−IV阻害剤および
(xvi)前硬化成長因子;
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される共薬剤;および所望により薬学的に許容される担体を含む治療有効量の医薬組合せを投与することを含む方法。
(i)PPARアゴニスト;
(ii)HDLを増加する化合物;
(iii)抗糖尿病剤;
(iv)抗高血圧剤;
(v)コレステロール吸収調節剤;
(vi)アポ−A1類似体および模倣剤;
(vii)レニン阻害剤;
(viii)トロンビン阻害剤;
(ix)アルドステロン阻害剤;
(x)GLP−1アゴニスト;
(xi)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(xii)カンナビノイド受容体1アンタゴニスト;
(xiii)抗肥満剤;
(xiv)血小板凝集の阻害剤;
(xv)DPP−IV阻害剤および
(xvi)前硬化成長因子;
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される共薬剤;および所望により薬学的に許容される担体を含む治療有効量の医薬組合せを投与することを含む方法。
7.2 上記糖尿病または糖尿病性合併症を処置、予防またはそれらの進行の遅延、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症または糖尿病性神経障害、好ましくは糖尿病性腎症処置を予防または遅延するための方法であって、発症している個体に治療有効量の5.1.または5.2.に定義されている医薬組合せを投与することを含む方法。
本発明の医薬組合せの投与は有利な効果、とりわけ相乗効果をもたらす。例えば、組合せ処置は、単剤療法と比較して驚くべき長期の効力、副作用の減少、個々の薬剤の用量の減少または生存率の改善をもたらすことができる。さらなる利点は、より少ない用量の本発明の組合せの活性成分を使用できること、例えば、使用される用量がしばしば少なくなるだけでなく、また頻度も減少すること、または、副作用の発生を減少させるために使用できることである。これは処置される患者の望みおよび要求に一致している。
上記および下記本発明の組合せに対して、それらは、同時に使用または、例えば分離した使用のために任意の順序で別々に使用、または固定された組合せとして使用され得る。
本発明の組合せは、薬剤aおよびb両方を、独立してまたは別々の量の組合せパートナーと別々の固定された組合せの使用により投与できる意味の“複数パーツのキット”を含む。“複数パーツのキット”のパーツは、例えば、同時にまたは相互に順番に、異なる時点でおよび“複数パーツのキット”のいずれかのパーツに対して等しいまたは異なる時間間隔で、投与され得る。好ましくは、時間間隔はパーツの組合せ使用で処置される疾患または状態の効果が成分のいずれか1つの単独使用により得られる効果よりも大きいように選択する。
本発明の組合せで使用されるそれぞれの組合せパートナーの有効用量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与経路、処置される状態、処置される状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与形路を含む様々な因子にしたがって選択される。通常の医師、臨床医または獣医は、状態の進行を緩和、対抗または阻止するために必要な単一活性成分の有効量を容易に決定および指示できる。毒性なしで効力を生じる範囲の活性成分の濃度を達成する最適精度は、標的部位への活性成分の有効性の動力学に基づくレジメンを必要とする。
薬剤a)または薬剤b)の1日用量は、もちろん、様々な因子、例えば、選択される化合物、処置される特定の状態および所望の効果に依存して変化する。しかしながら、一般的に、満足のいく結果が1日あたり約0.1から約100mg/kgの1日投与割合で、単回投与または分割投与としての薬剤a)の投与で達成される。
PPARアゴニストの場合、1日用量は、例えば体重約75kgの患者に対して、約1mgから約360mg、好ましくは1mgから100mg、より好ましくは1mgから50mgと概算される。
ACE阻害剤の場合、好ましいACE阻害剤の投与単位形態は、例えば約5mgから約20mg、好ましくは5mg、10mg、20mgまたは40mgのベナゼプリル;約6.5mgから100mg、好ましくは6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mgまたは100mgのカプトプリル;約2.5mgから約20mg、好ましくは2.5mg、5mg、10mgまたは20mgのエナラプリル;約10mgから約20mg、好ましくは10mgまたは20mgのフォシノプリル;約2.5mgから約4mg、好ましくは2mgまたは4mgのペリンドプリル;約5mgから約20mg、好ましくは5mg、10mgまたは20mgのキナプリル;または約1.25mgから約5mg、好ましくは1.25mg、2.5mgまたは5mgのラミプリルを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。1日に3回投与が好ましい。
好ましい組合せは、好ましくは酢酸塩形の化合物Aと例えば上記ACE阻害剤の組合せである。
Claims (10)
- 糖尿病性合併症を処置、予防または遅延するための薬剤の製造のための、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドル−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- 該合併症が腎障害、神経障害または心筋症である、請求項1に記載の使用。
- 化合物が3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンの酢酸塩である、請求項1または2に記載の使用。
- 糖尿病性腎症、神経障害または心筋症を処置または予防する、またはそれらの進行を遅延するための方法であって、有効量の3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンまたはその薬学的に許容される塩をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
- 糖尿病性心筋症を処置または予防する、またはその進行を遅延するための方法であって、有効量の3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドル−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドル−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンまたはその薬学的に許容される塩と1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を一緒に含む糖尿病性合併症を処置または予防するための医薬組成物であって、ここで該合併症は腎障害、神経障害または心筋症である医薬組成物。
- a)3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンおよびその薬学的に許容される塩から選択される第1の薬剤、および、b)HDLを増加する化合物、PPARδ化合物、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−A1類似体または模倣物、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン調節剤、GLP−1アゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、抗肥満剤、血小板凝集の阻害剤、PPARアゴニスト、前硬化成長因子(Prosclerotic growth factors)またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の活性成分を含む医薬組合せ。
- 第1の薬剤が3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンまたはその酢酸塩である、請求項6に記載の組合せ。
- 3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドル−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンまたはその薬学的に許容される塩、および、HDLを増加する化合物、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−A1類似体または模倣物、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン調節剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、抗肥満剤、血小板凝集の阻害剤、PPARアゴニスト、前硬化成長因子、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種の活性成分を含む医薬組合せ。
- 治療有効量の3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンおよびその薬学的に許容される塩、および、第2の薬剤を、このような処置を必要とする対象に、例えば同時にまたは連続して共投与することを含む糖尿病または糖尿病性合併症を処置または予防またはそれらの進行の遅延するための方法であって、ここで第2の薬剤がHDLを増加する化合物、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、コレステロール吸収調節剤、アポ−A1類似体および模倣剤、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、GLP−1アゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、抗肥満剤;血小板凝集の阻害剤、PPARアゴニスト、DPP−IV阻害剤、前硬化成長因子、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるである方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0613162.7A GB0613162D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-06-30 | Organic compounds |
PCT/EP2007/005746 WO2008000484A1 (en) | 2006-06-30 | 2007-06-28 | Verfahren zur herstellung von pentamethylen-1,5-diisocyanat |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009541395A true JP2009541395A (ja) | 2009-11-26 |
Family
ID=36888515
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009516998A Pending JP2009541395A (ja) | 2006-06-30 | 2007-06-28 | 糖尿病性合併症におけるpkc阻害剤の使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090131450A1 (ja) |
EP (1) | EP2037926A1 (ja) |
JP (1) | JP2009541395A (ja) |
KR (1) | KR20090031874A (ja) |
CN (1) | CN101478969A (ja) |
AU (1) | AU2007264002B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0713044A2 (ja) |
CA (1) | CA2655233A1 (ja) |
GB (1) | GB0613162D0 (ja) |
MX (1) | MX2008016357A (ja) |
RU (1) | RU2447892C2 (ja) |
WO (1) | WO2008000484A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008024734A2 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Novartis Ag | Use of pkc inhibitors in particular indolylmaleimide derivatives in ocular diseases |
WO2012030165A2 (ko) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | 서울대학교산학협력단 | P P A R δ 활성물질의 태자재프로그래밍용도 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004513168A (ja) * | 2000-11-07 | 2004-04-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | プロテインキナーゼcインヒビターとしてのインドリルマレイミド誘導体 |
JP2005527563A (ja) * | 2002-04-03 | 2005-09-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インドリルマレイミド誘導体 |
JP2008531625A (ja) * | 2005-03-01 | 2008-08-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インドリルマレイミド誘導体を含む医薬組成物 |
JP2009530331A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-08-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 自己免疫疾患を処置するための、少なくとも1種のpkc阻害剤および少なくとも1種のjak3キナーゼ阻害剤を含む医薬組合せ組成物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6645970B2 (en) * | 2000-11-07 | 2003-11-11 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
-
2006
- 2006-06-30 GB GBGB0613162.7A patent/GB0613162D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-06-28 AU AU2007264002A patent/AU2007264002B2/en not_active Ceased
- 2007-06-28 BR BRPI0713044-9A patent/BRPI0713044A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-28 WO PCT/EP2007/005746 patent/WO2008000484A1/en active Application Filing
- 2007-06-28 KR KR1020087031789A patent/KR20090031874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-28 JP JP2009516998A patent/JP2009541395A/ja active Pending
- 2007-06-28 CN CNA2007800236116A patent/CN101478969A/zh active Pending
- 2007-06-28 CA CA002655233A patent/CA2655233A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-28 RU RU2009102932/15A patent/RU2447892C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-28 US US12/305,249 patent/US20090131450A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-28 MX MX2008016357A patent/MX2008016357A/es unknown
- 2007-06-28 EP EP07764926A patent/EP2037926A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-06-22 US US13/166,270 patent/US20110251203A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004513168A (ja) * | 2000-11-07 | 2004-04-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | プロテインキナーゼcインヒビターとしてのインドリルマレイミド誘導体 |
JP2005527563A (ja) * | 2002-04-03 | 2005-09-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インドリルマレイミド誘導体 |
JP2008531625A (ja) * | 2005-03-01 | 2008-08-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インドリルマレイミド誘導体を含む医薬組成物 |
JP2009530331A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-08-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 自己免疫疾患を処置するための、少なくとも1種のpkc阻害剤および少なくとも1種のjak3キナーゼ阻害剤を含む医薬組合せ組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101478969A (zh) | 2009-07-08 |
MX2008016357A (es) | 2009-01-16 |
WO2008000484A1 (en) | 2008-01-03 |
RU2447892C2 (ru) | 2012-04-20 |
GB0613162D0 (en) | 2006-08-09 |
AU2007264002B2 (en) | 2011-09-08 |
EP2037926A1 (en) | 2009-03-25 |
US20110251203A1 (en) | 2011-10-13 |
AU2007264002A1 (en) | 2008-01-03 |
RU2009102932A (ru) | 2010-08-10 |
CA2655233A1 (en) | 2008-01-03 |
BRPI0713044A2 (pt) | 2012-04-10 |
KR20090031874A (ko) | 2009-03-30 |
US20090131450A1 (en) | 2009-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5072848B2 (ja) | 低血糖イベントを低減するためのdpp−iv阻害剤の使用 | |
AU2005282290B2 (en) | Combination of organic compounds | |
AU2005299808B2 (en) | Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin | |
EP1248604A2 (en) | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents | |
US20080261864A1 (en) | Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound | |
AU2007264002B2 (en) | Use of PKC inhibitors in diabetic complications | |
US20080076811A1 (en) | Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents | |
KR20090075747A (ko) | 부종의 발병을 예방, 지연 또는 감소시키기 위한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121016 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130319 |