JP2004513168A - プロテインキナーゼcインヒビターとしてのインドリルマレイミド誘導体 - Google Patents

プロテインキナーゼcインヒビターとしてのインドリルマレイミド誘導体 Download PDF

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Abstract

フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルまたはピリミジニル基のいずれかを含むインドリルマレイミド誘導体は、例えばT細胞介在性急性または慢性炎症疾患または障害、自己免疫疾患、移植片拒絶反応または癌の処置および/または予防において、興味深い医薬的特性を有する。

Description

【0001】
本発明はインドリルマレイミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【0002】
さらに詳しくは、本発明は式I
【化11】
Figure 2004513168
{式中、
はH;C1−4アルキルであるか;OH、NH、NHC1−4アルキルもしくはN(ジ−C1−4アルキル)により置換されたC1−4アルキルであり;
はHまたはC1−4アルキルであり;
Rは式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f)
【化12】
Figure 2004513168
〔式中、
各R、R、R、R、R11およびR14はOH;SH;ヘテロシクリル残基;NR1617(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであるか、もしくはR16およびR17はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。)であるか;または式α
【化13】
Figure 2004513168
[式中、
Xは直接結合、O、SもしくはNR18(式中、R18はHまたはC1−4アルキルである。)であり、
はC1−4アルキレンであるか、または1つのCHがCR(式中、RおよびRの一方はHでありそして他方はCHであるか、もしくは各RおよびRはCHであるか、もしくは各RおよびRは一体となって−CH−CH−を形成する。)により置換されたC1−4アルキレンであり、そして
Yは末端炭素原子に結合し、そしてOH、ヘテロシクリル残基および−NR1920(式中、R19およびR20はそれぞれ独立してH、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール−C1−4アルキルまたは所望により末端炭素原子がOHにより置換されていてもよいC1−4アルキルであるか、またはR19およびR20はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。)から選択される。]
の基であり、
各R、R、R、R、R、R10、R12、R13、R15およびR’15は、独立してH、ハロゲン、C1−4アルキル、CF、OH、SH、NH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、NHC1−4アルキル、N(ジ−C1−4アルキル)またはCNであり;
Eが−N=でありかつGは−CH=であるか、またはEが−CH=でありかつGは−N=であり;そして
環Aは所望により置換されている。〕}
の化合物を提供する。
【0003】
任意のアルキル、または例えばアルコキシ中のアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり得る。ハロゲンはF、Cl、BrまたはIであり得、好ましくはF、Clであり得る。任意のアリールはフェニルまたはナフチルであり得、好ましくはフェニルである。
【0004】
「R、R、R、R、R11、R14もしくはYとしての、またはそれぞれNR1617もしくはNR1920により形成された、ヘテロシクリル残基」なる語は、好ましくはN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む3〜8員、好ましくは5〜8員の、飽和、不飽和または芳香族の、所望により置換されていてもよいへテロ環を意味する。適当な例には、例えばピリジル、例えば3−または4−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−1−イル、3−または4−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリン−4−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルであり、これらは所望により置換、例えばモノ置換またはポリ置換されていてもよい。該ヘテロシクリル残基が置換されている場合、これは1以上の環内炭素原子上にあり得、環内窒素原子が存在する場合には環内窒素原子上にあり得る。
【0005】
環内炭素原子上の置換基の例には、例えばC1−4アルキル、例えばCH;所望によりさらにC1−4アルキルで置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、例えばシクロプロピル;
【化14】
Figure 2004513168
(式中、pは1、2または3、好ましくは1である。)
CF;ハロゲン;OH;NH;−CH−NH;−CH−OH;ピペリジン−1−イル;またはピロリジニルが含まれる。環内窒素原子の例は、例えばC1−6アルキル;アシル、例えばR’−CO
(式中、R’はH、C1−6アルキルであるか、または所望によりC1−4アルキル、C1−4アルコキシもしくはアミノ、例えばホルミルで置換されていてもよいフェニルである。);
3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル;フェニル;フェニル−C1−4アルキル、例えばベンジル;ヘテロシクリル残基、例えば上に示したような基、例えば1または2個の窒素原子を含む芳香族ヘテロシクリル残基;または式β
【化15】
Figure 2004513168
(式中、R21はC1−4アルキレンであるか、またはOにより割り込まれたC2−4アルキレンであり、そしてY’はOH、NH、NH(C1−4アルキル)もしくはN(C1−4アルキル)である。)
である。
Oにより割り込まれたC2−4アルキレンは、例えば−CH−CH−O−CH−CH−であり得る。
【0006】
環内窒素上の置換基がヘテロシクリル残基である場合、それは、好ましくはN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む、5または6員の、飽和、不飽和または芳香族のへテロ環であり得る。例として、例えば3−または4−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−1−イル、3−または4−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルが挙げられる。
【0007】
が置換C1−4アルキルである場合、該置換基は好ましくは末端炭素原子上にある。
【0008】
環Aが置換されている場合、それはモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されていてもよく、該置換基(複数を含む)は、例えばハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、例えばOCH、C1−4アルキル、例えばCH、NO、CF、NH、NHC1−4アルキル、N(ジ−C1−4アルキル)およびCNからなる群から選択される。例えば、環Aは式
【化16】
Figure 2004513168
(式中、
はH;C1−4アルキル;またはハロゲンであり;そして
はOH;NO;NH、NHC1−4アルキルまたはN(ジ−C1−4アルキル)である。)
の基であり得る。
好ましくは、Rは1位にあり得;好ましくは、Rは3位にあり得る。
【0009】
が、CRにより置換されたCHを有する場合、該CHは好ましくはYに結合している。
【0010】
、R、R、R、R11、R14もしくはYとしての、またはそれぞれNR1617もしくはNR1920により形成された、ヘテロシクリル残基の例には、例えば、式(γ)
【化17】
Figure 2004513168
〔式中、
環Dは5、6または7員の、飽和、不飽和または芳香環であり;
は−N−、−C=または−CH−であり;
は−N=、−NR−、−CR’=または−CHR’−
(式中、Rは環内窒素原子に関して上に示したような置換基であり、そしてR’は環内炭素原子に関して上に示したような置換基である。)
であり、
とCの間の結合は、飽和または不飽和のいずれかであり;
およびCは、それぞれ独立して、所望により環内炭素原子に関して上で示したものから選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい炭素原子であり;そして
とXの間の線およびCとXの間の線は、それぞれ、5、6または7員の環Dを得るために必要とされる炭素原子の数を表す。〕
の基が含まれる。
【0011】
好適な式(γ)の基は、環Dが上述のように所望によりC−および/またはN−置換されていてもよい1,4−ピペラジニル環を形成しているものである。
【0012】
式(γ)の基の代表例は、例えば3−または4−ピリジル;ピペリジン−1−イル;1−N−(C1−4アルキル)−または−(ω−ヒドロキシ−C1−4アルキル)−3−ピペリジル;モルホリン−4−イル;イミダゾリル;ピロリジニル;1−ピペラジニル;2−C1−4アルキル−または−C3−6シクロアルキル−1−ピペラジニル;3−C1−4アルキル−または−C3−6シクロアルキル−1−ピペラジニル;2,2−または3,5−または2,5−または2,6−ジ(C1−4アルキル)−1−ピペラジニル;3,4,5−トリ−(C1−4アルキル)−1−ピペラジニル;4−N−(C1−4アルキル)−または−(ω−ヒドロキシ−C1−4アルキル)−または−(ω−ジメチルアミノ−C1−4アルキル)−1−ピペラジニル;4−N−ピリジン−4−イル−1−ピペラジニル;4−N−フェニル−または−C3−6シクロアルキル−1−ピペラジニル;4−N−(C1−4アルキル)−または−(ω−ヒドロキシ−C1−4アルキル)−3−C1−4アルキル−または−3,3−ジ(C1−4アルキル)−1−ピペラジニル;4−N−(1−C1−4アルキル−C3−6シクロアルキル)−1−ピペラジニル;4−N−ホルミル−1−ピペラジニル;4−N−ピリミジン−2−イル−1−ピペラジニル;あるいは4−N−C1−4アルキル−1−ホモピペラジニルである。
【0013】
、R、R、R、R11またはR14および/あるいはR、R、R、R、R、R10、R12、R13またはR15が酸付加塩を形成できる所望により置換されていてもよいアミノ基またはヘテロシクリル残基を含む場合には、式Iの化合物は、遊離の形態または塩の形態、例えば有機酸または無機酸(例えば塩酸、酢酸)との酸付加塩の形態で存在し得る。
【0014】
式Iの化合物は光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマーの形態で存在し得る。例えば、R、R、R、R、R11、R14もしくはYとしての、またはそれぞれNR1617もしくはNR1920により形成された、ヘテロシクリル残基中の置換基を有する環内炭素原子は、不斉炭素であり得、そしてD−またはL−配置を有し得る。
【0015】
本発明はすべてのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含すると理解されるべきである。同じような考え方を、示した不斉炭素を示す出発物質に関しても適用する。
【0016】
式Iの化合物において、下記の意義が個々にまたは任意のサブコンビネーションで好適である:
1.RはHまたはCHであり;
2.RはHであり;
3.環Aは非置換であるか;または7位がメチルで置換されており;
【0017】
4.NR1617により形成される好適なヘテロシクリル残基は、例えばC1−4アルキル、ω−ヒドロキシ−C1−4アルキル、ω−ジメチルアミノ−C1−4アルキル、C5−6シクロアルキル、C1−4アルキル−C5−6シクロアルキルで所望によりN−置換された、例えばピペラジン−1−イルであるか、または1もしくは2個の窒素原子を含む芳香族ヘテロシクリル残基、例えばピリジルもしくはピリミジン−2−イルであるか、または上で定義したおよび/もしくは所望により例えば2位および/もしくは3位および/もしくは5位および/もしくは6位および/もしくは2,2位もしくは3,3位が例えばメチルで、または例えば2位もしくは3位が
【化18】
Figure 2004513168
で、C−置換された式βで示される残基であるか;例えば所望により4位がNH、−CH−NHもしくはピペリジン−1−イルで、または3位が例えばOHもしくはNHでC−置換されていてもよいピペリジン−1−イルであるか;
あるいは所望により3位がOHもしくはNHでC−置換されていてもよいピロリジニルであり;
5.R18はHまたはCHであり;
【0018】
6.RはC1−4アルキレンであるか、または末端のCHがCR(式中、RおよびRは一体となって−CH−CH−を形成する。)により置換されているC1−4アルキレンであり;
7.XはOであり;
8.式(α)の基は−O−CH−CH−Yであり;
9.R19およびR20は、それぞれ、H、C1−4アルキル、例えばメチルであるか、OHで末端炭素原子が置換されたC1−4アルキル、例えば−CH−CH−OHであるか、またはシクロプロピルであり;
10.NR1920により形成される好適なヘテロシクリル残基は、例えば所望によりC1−4アルキルもしくは式βの基でN−置換されていてもよいピペラジン−1−イル;ピペリジン−1−イル;1−(C1−4アルキル)−ピペリジン−3−イル;3−もしくは4−ピリジル;イミダゾリル;ピロリジニル;またはモルホリン−4−イルであり;
11.R、R、R、R、R11またはR14は、それぞれ独立して、1−N−メチル−ピペリジン−4−イル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;4−メチル−1−ホモピペラジニル;4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イルであるか;または−X’−C1、2もしくは3−アルキレン−NR1920(式中、X’は直接結合、OもしくはNHである。)であり;
【0019】
12.式(a)の基において、RおよびRはそれぞれHであるか、またはRおよびRの一方がHでありかつ他方がF、Cl、CH、OH、OCHもしくはCFであるかのどちらかであり;
13.式(a)の基において、RはOHであり;
14.式(b)の基において、RおよびRはそれぞれHであるか、またはRおよびRの一方がHでありかつ他方がF、Cl、CH、OCHもしくはCFであるかのどちらかであり;
15.式(b)の基において、Rは式(α)またはNR1617の基であり;
16.式(d)の基において、RおよびR10はそれぞれHであるか、またはRおよびR10の一方がHでありかつ他方がF、Cl、CH、OCHもしくはCFであるかのどちらかであり;好ましくはR10がHでありかつRは5、6、7もしくは8位、好ましくは6位にあり;
17.式(e)の基において、R12およびR13はそれぞれHであり;
【0020】
18.式(e)の基において、R12およびR13の一方はHであり、かつ、他方はF、Cl、CH、OCHもしくはCFであり;
Eが−N=でありかつGが−CH=である場合には、好ましくはR13はHでありかつR12は6もしくは7位にあり;
Eが−CH=でありかつGが−N=である場合には、好ましくはR13はHでありかつR12は7位にあり;
19.式(f)の基において、R15は5位または6位のH、CHまたはClであり;
20.式(f)の基において、R’15は、例えば5位のHまたはCH、好ましくはHであり;
21.Rは式(d)、(e)または(f)の基である。
【0021】
本発明は、また、式Iの化合物の製造方法も含み、該方法には
a)式II
【化19】
Figure 2004513168
〔式中、R、Rおよび環Aは上で定義した通りである。〕
の化合物を式III
【化20】
Figure 2004513168
〔式中、Rは上で定義した通りである。〕
の化合物と反応させること、
b)式IV
【化21】
Figure 2004513168
〔式中、R、Rおよび環Aは上で定義した通りである。〕
の化合物を式V
【化22】
Figure 2004513168
〔式中、Rは上で定義した通りである。〕
の化合物と反応させること、または
c)式Iの化合物における置換基R、R、R、R、R11またはR14を別の置換基R、R、R、R、R11またはR14に変換すること、
ならびに、必要であれば、遊離の形態で得られた式Iの化合物を塩の形態に変換すること、または適当であればその逆に変換すること
が含まれる。
【0022】
製造工程(a)および(b)は、簡便には強塩基、例えばt−BuOKの存在下で実施され得る。反応に関与すべきでないOH基を含む式IIIまたはVの化合物が使用される場合、そのようなOH基は保護形態で存在する。該OH保護基は、縮合工程(a)または(b)の終了時点で、当分野において既知の方法にしたがって除去され得る。製造工程(c)は、既知の方法にしたがって行われ得る:例えばR、R、R、R、R11またはR14が最終的なOH基を含む場合、このOH基は所望の−NR1617または−NR1920により置換され得る。
【0023】
式IIの化合物は、対応するインドール化合物をオキサリル ハロゲニド(halogenide)、例えばクロライドと、または塩基性条件下で(例えば実施例28に開示したように)モノアルキルオキサリルクロライドと、反応させることにより製造され得る。
【0024】
出発物質として使用される式IIIまたは式Vの化合物は、既知の方法にしたがって、例えば式III’または式V’
【化23】
Figure 2004513168
(式中、R’またはR’’は、それぞれ、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f)の基であり、それぞれの基は脱離基、例えばハロゲンを含む。)
の化合物において、R、R、R、R、R11またはR14の代わりに所望の置換基R、R、R、R、R11またはR14を導入することにより、製造され得る。
【0025】
代わりに、式III(式中、Rは式(a)、(b)または(c)の基であり、R、RまたはRは式(α)の基である。)の化合物は、式III’(式中、R’はそれぞれ式(a)、(b)または(c)の基であり、これらの基のそれぞれはR、RまたはRの代わりにOHを含む。)の化合物を、式X−X−R−Y(式中、Xは脱離基、例えばClであり、そしてX、RおよびYは上で定義した通りである。)の化合物と反応させることにより、既知の方法にしたがって製造され得る。
【0026】
Rが式(e)(式中、Eは−N=であり、Gは−CH=であり、そしてR11は−O−R−Yまたは−S−R−Yである。)の基である式Iの化合物は、また、上で定義された式IIの化合物を、式III’〔式中、R’は式(e’)
【化24】
Figure 2004513168
(式中、R12およびR13は上で定義された通りであり、そしてXは脱離基、例えばハロゲンである。)
の基である。〕の化合物と、そして式VI
【化25】
Figure 2004513168
(式中、R’11は−O−R−Yまたは−S−R−Yである。)
の化合物と、一緒に反応させることにより製造され得る。本反応は、既知の方法にしたがって、例えば下記の実施例28に開示されたように、行われ得る。
【0027】
Rが式(d)または(f)(式中、RまたはR14は−O−R−Yまたは−S−R−Yである。)である式Iの化合物は、また、上で定義されたような式IIの化合物を、式III’〔式中、R’’は式(d’)または(f’)
【化26】
Figure 2004513168
(式中、R、R10、R15およびR15’は上で定義した通りであり、そしてXは脱離基、例えばハロゲンである。)
の基である。〕の化合物と、そして式VI’
【化27】
Figure 2004513168
(式中、Aは−O−R−Yまたは−S−R−Yである。)
の化合物と、一緒に反応させることにより製造され得る。本反応は既知の方法にしたがって行われ得る。
【0028】
出発物質の製造を特に記載しない限り、化合物は既知であるか、または当分野において既知の方法と同様に、または後記のように製造され得る。
【0029】
下記の実施例は、本発明の例示である。
【表1】
Figure 2004513168
【0030】
実施例1:
3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−ヒドロキシ−フェニル]−ピロール−2,5−ジオン
【化28】
Figure 2004513168
エタノール中33%ジメチルアミン(5mL)中の、400mg(0.58mmol)の3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−5−トリフェニルメトキシ−フェニル]−ピロール−2,5−ジオンの溶液を、室温で一夜撹拌する。反応混合液を酢酸エチルで希釈する。得られた混合液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルプラグを通して濾過する(70:30 酢酸エチル/メタノール)と、3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−トリフェニルメトキシ−フェニル]−ピロール−2,5−ジオンを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
【0031】
5mLのメタノール中の、370mg(0.58mmol)の3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−トリフェニルメトキシ−フェニル]−ピロール−2,5−ジオンに、251mg(1.46mmol)のp−トルエンスルホン酸を加える。室温で2時間撹拌後、混合液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。水層を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する(7:3 酢酸エチル/メタノール)と、オレンジ色の泡状物質として標題の化合物を得る。
【0032】
【表2】
Figure 2004513168
MS(EI、陰イオン化) m/z 390 [M−H]、(EI、陽イオン化) m/z 392 [M+H]
【0033】
出発物質として使用される3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−5−ヒドロキシ−フェニル]−ピロール−2,5−ジオンは、以下のように製造され得る:
a)[3−(2−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ)−5−ヒドロキシ−フェニル]−酢酸 メチルエステル
9.39g(51.5mmol)の(3,5−ジヒドロキシ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(U. Eder, G. Sauer, G. Haffer, G. Neef, R. Wiechert, US 4,066,674にしたがって製造)、11.38g(61.8mmol)の1−ブロモ−2−トリイソプロピルシリルオキシ−エタンおよび14.50g(51.5mmol)の炭酸セシウムの混合物を、室温で1時間および60℃でさらに1時間撹拌する。次いで、反応混合液を飽和水性炭酸ナトリウムで処理し、そして酢酸エチルで抽出する。層を分離し、そして有機層を飽和水性炭酸ナトリウムで3回洗浄する。水層を合わせ、そして酢酸エチルで3回抽出する。次いで、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(85:15 ヘキサン/酢酸エチル、次いで70:30 ヘキサン/酢酸エチルおよび最後に酢酸エチル単独)と、黄色の油状物質として上記の標題の化合物を得る。
MS(EI、陰イオン化) m/z 381 [M−H]、(EI、陽イオン化) m/z 405 [M+Na]
【0034】
b)2−[3−(2−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ)−5−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド
3.9g(10.2mmol)のステップa)の化合物および40mLの水性濃アンモニアの混合物を室温で2日間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そしてシリカゲルプラグを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。濾液を最小限の酢酸エチル中に溶解させ、そしてn−ヘキサンを加えると、所望の生成物が結晶化し、濾過および乾燥の後に上記の標題の化合物を得る。
MS(EI、陰イオン化) m/z 366 [M−H]、(EI、陽イオン化) m/z 390 [M+Na]
【0035】
c)2−[3−(2−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ)−5−トリフェニルメトキシ−フェニル]−アセトアミド
50mLのジクロロメタン中の、1.6g(4.38mmol)の化合物b)、3.7g(13.27mmol)のトリフェニルクロロメタン、3.7mL(26.69mmol)のトリエチルアミンおよび535mg(4.38mmol)のジメチルアミノピリジンの溶液を、室温で2時間撹拌する。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、混合液を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで2回および飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する(1:2 n−ヘキサン/酢酸エチル、続いて100%酢酸エチル)と、白色の泡状物質として標題の化合物c)を得る。
【表3】
Figure 2004513168
MS(EI、陰イオン化) m/z 608 [M−H]、(EI、陽イオン化) m/z 632 [M+Na]
【0036】
d)3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ)−5−トリフェニルメトキシ−フェニル]−ピロール−2,5−ジオン
18mLのTHF中の、2.5g(4.12mmol)の化合物c)および1.3g(6.40mmol)の(1.H.−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステルの撹拌溶液に、THF中の20.6mL(20.6mmol)のt−BuOKの1M溶液を室温で加える。反応混合液を60℃で45分間加熱し、次いで室温まで冷却する。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで希釈する。層を分離する。水層を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで2回および飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する(2:1 n−ヘキサン/酢酸エチル、続いて100%酢酸エチル)と、オレンジ色の泡状物質として標題の化合物d)を得る。
【表4】
Figure 2004513168
MS(EI、陰イオン化) m/z 761 [M−H]、518 [M−PhC]、(EI、陽イオン化) m/z 785 [M+Na]
【0037】
e)3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−トリフェニルメトキシ−フェニル]−ピロール−2,5−ジオン
15mLのTHF中の、1.8化合物d)の冷却(0℃)した撹拌溶液に、THF中の7.1mL(7.1mmol)のTBAFの1M溶液を室温で加える。45分後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで希釈する。層を分離する。水層を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで2回および飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する(1:1 n−ヘキサン/酢酸エチル)と、オレンジ色の泡状物質として標題の化合物e)を得る。
【表5】
Figure 2004513168
MS(EI、陰イオン化) m/z 605 [M−H]、362 [M−PhC]、(EI、陽イオン化) m/z 629 [M+Na]、645 [M+K]
【0038】
f)3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−5−トリフェニルメトキシ−フェニル]−ピロール−2,5−ジオン
20mLのTHF中の、化合物e)、1.0g(5.74mmol)のメタンスルホン酸無水物および0.76mL(9.42mmol)のピリジンの混合液を、室温で1時間撹拌する。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで希釈する。層を分離する。水層を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで2回および飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する(1:2 n−ヘキサン/酢酸エチル、続いて100%酢酸エチル)と、オレンジ色の泡状物質として標題の化合物f)を得る。
【0039】
式X
【化29】
Figure 2004513168
〔式中、RおよびRは表1において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を使用すること以外は実施例1の手順にしたがって製造され得る。OHの置換基を含まない出発物質は、実施例1に記載した保護の工程なしに製造される。
【0040】
【表6】
Figure 2004513168
【0041】
実施例28:
3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオン
【化30】
Figure 2004513168
エタノール中33%ジメチルアミン溶液(20mL)中の、2.10g(4.41mmol)の3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオンの懸濁液を、室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。生成物を1:1のアセトニトリル/水で結晶化させ、濾過し、そして1:1のアセトニトリル/水、ジエチルエーテルおよびn−ヘキサンで洗浄する。この手順により、赤橙色の結晶性固体として標題の化合物を得る。
【表7】
Figure 2004513168
【0042】
出発物質として使用された3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオンは、次のようにして製造され得る:
【0043】
a)1−ブロモ−3−(2−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ)−ナフタレン
50mLのジメチルホルムアミド中の、4.38g(19.6mmol)の1−ブロモ−ナフタレン−3−オール(M. S. Newman, V. Sankaran, D.R. Olson, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3237−3242にしたがって製造)、5.52g(19.6mmol)の1−ブロモ−トリイソプロピルシリルオキシ−エタン、13.56g(98.1mmol)の炭酸カリウムおよび1.45g(3.9mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムの撹拌混合液を、60℃で4時間加熱する。ついで、さらに0.55g(2.0mmol)の1−ブロモ−2−トリイソプロピルシリルオキシ−エタンを加え、そして60℃でさらに1時間撹拌を継続すると、TLC分析により1−ブロモ−ナフタレン−3−オールの完全な消費が示される。混合液を室温まで冷却し、そして食塩水を加える。得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を食塩水で2回洗浄し、そして合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。油性の褐色の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する(97.5:2.5 n−ヘキサン/ジエチルエーテル)と、褐色の固体として上記の標題の化合物を得る。
【0044】
b)オキソ−[3−(2−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−酢酸 メチルエステル
15mLのTHF中の、1.59gのステップa)の化合物の冷却(−78℃)した撹拌溶液に、n−ヘキサン中のn−BuLiの1.6M溶液(2.6mL、4.13mmol)を加える。得られた混合液を1時間撹拌し、そして5mLのTHF中の886mg(7.50mmol)のシュウ酸ジメチルの溶液を滴下する。−78℃で反応混合液を30分間撹拌した後、0℃まで加温し、その温度で撹拌を3時間継続する。その後、1mLのTHF中のさらなる132mg(1.12mmol)のシュウ酸ジメチルを加える。0℃で撹拌を1時間継続し、そして飽和水性塩化アンモニウムの添加により反応をクエンチする。酢酸エチルを加え、そして層を分離する。有機層を飽和食塩水で2回洗浄する。水層を合わせ、そして酢酸エチルでもう1回抽出する。合わせた有機溶液を乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する(95:5 n−ヘキサン/ジエチルエーテル)と、黄色の油状物質として上記の標題の化合物を得る。
【0045】
c)3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオン
10mLのTHF中の、1.070gのステップb)の化合物および0.436g(2.50mmol)の2−(1.H.−インドール−3−イル)−アセトアミドの溶液に、室温でTHF中のt−BuOKの1M溶液(12.5mL、12.5mmol)を加える。添加の終了後、混合液を60℃で4時間加熱し、そして次いで、室温まで冷却する。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で2回洗浄する。水層を合わせ、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する(60:40 n−ヘキサン/酢酸エチル)と、赤橙色の固体として上記の標題の化合物を得る。
【表8】
Figure 2004513168
IR(KBr)3346、1710cm−1
MS(EI、陰イオン化) m/z 553 [M−H]、(EI、陽イオン化) m/z 574 [2M+K+H]2+、577 [M+Na]
【0046】
d)3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオン
10mLのTHF中の、807mg(1.45mmol)のステップc)の化合物の冷却(0℃)した撹拌溶液に、THF中のTBAFの1M溶液(4.4mL、4.40mmol)を加える。1時間後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で2回洗浄する。水層を合わせ、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する(酢酸エチル)と、赤橙色の固体として上記の標題の化合物を得る。
【表9】
Figure 2004513168
IR(KBr) 1705cm−1
MS(EI、陰イオン化) m/z 397 [M−H];(EI、陽イオン化) m/z 418 [2M+K+H]2+、421 [M+Na]
【0047】
e)3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオン
25mLのTHF中の、1.99g(5.00mmol)のステップd)の化合物、2.18g(12.50mmol)のメタンスルホン酸無水物および1.6mL(19.80mmol)のピリジンの混合液を、60℃で1時間加熱する。反応混合液を室温まで冷却し、そして濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。次いで、生成物をジエチルエーテルで結晶化し、濾過し、そしてジエチルエーテルで1回、水で2回、そしてジエチルエーテルでもう1回洗浄する。この手順により、赤橙色の結晶として上記の標題の化合物を得る。
【表10】
Figure 2004513168
MS(EI、陰イオン化) m/z 475 [M−H]、(EI、陽イオン化) m/z 499 [M+Na]
【0048】
式X
【化31】
Figure 2004513168
〔式中、Rは表2において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を使用すること以外は実施例28の手順にしたがうことにより製造され得る。
【0049】
【表11】
Figure 2004513168
【0050】
ラセミ体である実施例48および52の化合物は、また、対応するシスまたはトランスの出発物質を用いて、純粋なシスまたはトランスのエナンチオマーの形態で製造され得る。
【0051】
同じことが、実施例50のシス異性体に適用される:それは、また、ラセミ体または純粋なトランス体としても製造され得る。
【0052】
実施例53:
3−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−4−(1.H.−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン
【化32】
Figure 2004513168
3−[3−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−4−(1.H.−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンを、TFA/HO(5mL、95/5)で、室温にて15分間処理する。反応混合液を氷冷した飽和水性NaHCO溶液中に注ぎ、そして得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出する。移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル(2/1)を用いるシリカゲルで精製すると、純粋な標題の化合物をオレンジ色の粉末として得る。MH:403(ES
【表12】
Figure 2004513168
【0053】
出発物質として使用された3−[3−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−4−(1.H.−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンは、次のように製造される:
【0054】
a)8−ブロモ−6−アセチルテトラリン
AlCl(9.9g、75mmol)に、メカニカル・スターラーで撹拌しながら、室温で6−アセチルテトラリン(5.25g、30mmol)を滴下する。70℃で20分後、反応液を室温まで冷却し、そして30分間かけて、Br(5.76g[=1.86mL]、36mmol)で少量ずつに分けて処理する。その後、混合液を85℃でさらに60分間撹拌する。室温まで冷却し、氷水(450mL)を添加した後、化合物を塩化メチレンで抽出し、シクロヘキサン/酢酸エチル2/1から1/1の混合液を用いるシリカゲルで精製すると、淡黄色の固体として生成物を得る。
【0055】
b)8−ブロモーテトラリンー6−イル アセテート
ステップa)の化合物(7.28g、28.75mmol)をCHCl(60mL)中に溶解させる。2当量のm−クロロ過安息香酸(11.7g、FLUKA 25800、70%)を室温で加え、硫酸ナトリウム(5g)の添加後、反応混合液をトリフルオロメタンスルホン酸(250μl、2.88mmol)で処理する。反応液を室温で16時間維持する。薄層クロマトによりモニターし、m−クロロ過安息香酸(2.25g,11mmol)、硫酸ナトリウム(2g)およびトリフルオロメタンスルホン酸(50μl、0.57mmol)を、反応液に加える(6時間以内に2回)。有機層を濾過し、そして水性チオ硫酸ナトリウム溶液で3回抽出する。化合物を、シクロヘキサン/酢酸エチル 2/1から1/1の混合液を用いるシリカゲルで精製すると、無色の油状物質として生成物を得る。
【0056】
c)5,6,7,8−テトラヒドロ−4−ブロモ−2−ナフトール
ステップb)の化合物(6.1g、22.66mmol)を室温でMeOH(200mL)に加える。メタノール(22.7mL)中の1Nナトリウムメトキシドを15分間撹拌する。反応混合液が中性になるまで、Amberlite IR−120(H型)を混合液に加える。イオン交換剤を濾過により取り除き、溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく淡黄色の固体として単離する。
【0057】
d)2−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
ステップc)の化合物(2.8g、12.33mmol)を室温でTHF(100mL)に加える。トリフェニルホスフィン(16.82g、64.13mmol)および10分後にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(11.66mL,59.2mmol)を加え、そして混合液を14時間撹拌する。溶媒を除去し、そして残渣を、移動相としてシクロヘキサン(100%)からシクロヘキサン/塩化メチレン(1/1)の混合液を用いるシリカゲルで精製すると、生成物を淡黄色の固体として得る。
【0058】
e)3−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル−オキソ−酢酸 メチルエステル
ステップd)の化合物(2.61g、7.96mmol)を室温で乾燥THF(70mL)中に溶解させ、−70℃に冷却する。ブチルリチウム(5.5mL,8.76mmol、ヘキサン中1.6M)を、不活性雰囲気(アルゴン)下で反応混合液に滴下する。5mLの乾燥THF中のシュウ酸ジメチル(1.9g、15.92mmol)の溶液を反応混合液に加え、そして反応液を室温まで加温する。反応混合液をTitrisol緩衝溶液(pH7)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、そして化合物を、移動相としてシクロヘキサン/塩化メチレン 1/2の混合液を用いるシリカゲルで精製すると、生成物を白色の固体として得る。
【0059】
f)3−[3−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−4−(1.H.−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン
ステップe)の化合物(1g、2.99mmol)およびインドール−3−アセトアミド(270mg、1.49mmol)をTHF(10ml)に加え、そして加熱還流する。t−BuOK(6mL,6mmol、THF中1M)をアルゴン下で滴下し、そして反応液の加熱還流を1時間維持する。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性NaHCO溶液で抽出する。有機層を乾燥し、そして溶媒を除去すると、さらなる精製なしに、化合物をオレンジ色の固体として単離する。
【0060】
実施例54:
3−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−4−(1.H.−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン
【化33】
Figure 2004513168
実施例53の化合物(380mg、0.94mmol)を、225μlのピリジン(2.8mmol)を含む塩化メチレン(20mL)中に懸濁させる。メタンスルホン酸無水物(393mg、2.26mmol)の添加後、反応混合液を室温で14時間維持する。反応液を水中の1N HClで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣をTHF中に溶解させ、次いで、ジメチルアミン(2.5mL)の水溶液で処理する。96時間後、溶媒を除去し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相としてメタノール/酢酸エチル 1/1)後にオレンジ色の粉末として純粋な標題の化合物を得る。MH:430(ES)。
【表13】
Figure 2004513168
【0061】
実施例55A:
3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオン
標題の化合物は、実施例53(ステップf)と同様に、2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アセトアミドを(1.H.−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステルと縮合することにより製造される。MH:441(ES)。
【0062】
実施例55B:
3−(1−メチル−1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオン
標題の化合物は、実施例53(ステップf)と同様に、2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アセトアミドを(1−メチル−1.H.−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステルと縮合することにより製造される。MH:455(ES)。
【化34】
Figure 2004513168
【0063】
出発物質として使用された2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アセトアミドは、次のように製造される:
a)5−ブロモ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン
5,6,7,8−テトラヒドロ−4−ブロモ−2−ナフトール(7g、30.8mmol;実施例29のステップc))を乾燥アセトン(100mL)中に溶解させ、そしてKCO(15g、0.11mol)およびヨウ化メチル(7.25mL、0.13mmol)で処理する。反応混合液を室温で一夜維持する。濾過および溶媒の除去後に、残渣をシリカゲルで精製する(塩化メチレン/シクロヘキサン 1/1)と、白色の固体として化合物を得る。
【0064】
b)(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸 エチルエステル
DMF(110mL)ZnBr(3.4g、14.8mmol)中のステップa)の化合物(2.75g、11.4mmol)の溶液に、α−(トリブチルスタニル)アセテート(5.5g、14.8mmol)およびジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)−パラジウムを加える。反応液をアルゴン下で80℃に一夜維持する。DMFを減圧下で除去し、そして粗残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そして水性NaHCO(6%)で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製する(塩化メチレン/シクロヘキサン 1/1)と、純粋な化合物を得る。
【0065】
c)(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸 エチルエステル
DL−メチオニン(1.11g、7.5mmol)およびステップb)の化合物をメタンスルホン酸(9mL)中に溶解させ、そして室温で一夜維持する。反応液を氷冷した飽和NaCl溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで3回抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製する(塩化メチレン/メタノール 95/5)と、純粋な化合物を得る。
【0066】
d)(3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸 エチルエステル
ピリジン(2mL)中のステップc)の化合物(940mg、4mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(720μl、4.4mmol)を0℃にて加える。反応液を室温で一夜維持する。反応液を氷冷した水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで3回抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製する(塩化メチレン)と、化合物を得る。
【0067】
e)[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−酢酸 エチルエステル
【化35】
Figure 2004513168
乾燥THF(10mL)中のステップd)の化合物(0.5g、1.36mmol)の溶液に、KPO(405mg、1.90mmol)、N−メチルピペラジン(180μl、163mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトンアセトン)−ジパラジウム(0)(60mg、0.07mmol)および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(21mg、0.07mmol)をアルゴン下で加える。反応液をアルゴン下80℃にて24時間維持する。濾過後、DMFを減圧下で除去し、そして粗製残渣をシリカゲルで精製する(塩化メチレン/メタノール 95/5)と、純粋な化合物を得る。
【表14】
Figure 2004513168
【0068】
f)2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アセトアミド
メタノール/NH(4M)中の、ステップe)の化合物(394mg、1.2mmol)の溶液をオートクレーブ中に移し、そして120℃にて48時間維持する。冷却後、反応液を濃縮し、そして粗製残渣をシリカゲルで精製する(塩化メチレン/メタノール 90/105)と、純粋な標題の化合物を得る。
【0069】
実施例56:
3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン
【化36】
Figure 2004513168
2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アセトアミド(213mg、0.75mmol)および3−インドールグリオキシル酸 メチルエステル(167mg、1.1当量)を、THF(15mL)中に溶解させる。該懸濁液に、0℃でTHF中のt−BuOKの1.0M溶液(2.25mL、3.0当量)を滴下する。混合液を室温で一夜撹拌する。第2のグリオキシレート(30mg、0.2当量)およびt−BuOK(0.5mL)を加え、そして混合液を室温で24時間撹拌する。AcOEtを加え、そして有機相を水性1M NaHCOおよび食塩水で洗浄する。有機相をNaSOで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をFCCにより精製する(EtO/MeOH/水性NHOH 90:10:1)と、赤橙色の粉末として標題の化合物を得る。ESI−MS:437[M−H]
【表15】
Figure 2004513168
得られた化合物をエタノール中に溶解させ、そして1.2当量の酢酸を加える。溶媒を減圧下で蒸発させると、酢酸塩を得る。
【0070】
出発物質として使用された2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アセトアミド
【化37】
Figure 2004513168
は以下のように製造され得る:
【0071】
a)POCl(37.0mL)中の1H,3H−キナゾリン−2,4−ジオン(10.0g、61.7mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルアニリン(7.8mL、1.0当量)を滴下する。混合液を110℃に加熱し、そして35時間加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、そして氷−水混合液中に注ぐ。沈澱を濾取し、そしてHOで洗浄する。該固体をAcOEtに溶かし、そしてHOおよび食塩水で洗浄する。有機相をNaSOで乾燥し、そして蒸発させると、粗2,4−ジクロロ−キナゾリンを得、これをトルエン/ペンタンから再結晶する。EI−MS:198[M−H]、163[M−Cl]
【0072】
b)THF(25mL)中に溶解したアセト酢酸エチル(5.08mL、2.0当量)を、THF(25mL)中のNaH(60%、1.04g、1.3当量)の懸濁液に、0℃で滴下する。溶液を0℃にて30分間撹拌し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をトルエン(125mL)中に再溶解させ、そして2,4−ジクロロ−キナゾリン(4.0g、20.0mmol)を加える。混合液を撹拌しながら30分間加熱還流し、そしてトルエンを蒸発させる。油性残渣を水性25%NHOH(80mL)中に再溶解させ、そして室温で一夜撹拌する。すべての蒸発性物質を蒸発させ、そして残渣をAcOEt(80mL)中に溶かす。懸濁液を15分間加熱還流し、0℃に冷却し、そして濾過すると、白色の固体として2−(2−クロロ−キナゾリン−4−イル)−アセトアミドを得る。
【表16】
Figure 2004513168
【0073】
c)2−(2−クロロ−キナゾリン−4−イル)−アセトアミド(221mg、1.0mmol)を1−メチル−2−ピロリジノン(2.0mL)中に溶解させ、そしてN−メチルピペラジン(555μL、5.0当量)を加える。混合液を50℃にて45分間加熱する。AcOEtを加え、懸濁液を濾過すると、白色の固体として2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アセトアミドを得る。
【表17】
Figure 2004513168
【0074】
式X
【化38】
Figure 2004513168
〔式中、R、R、RおよびRは下記の表3において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を使用すること以外は実施例56の手順にしたがうことにより製造され得る。これらの化合物は、また、適当な場合には、実施例56の化合物に関して開示されたように酢酸塩へと変換され得る。
【0075】
【表18】
Figure 2004513168
【0076】
【表19】
Figure 2004513168
【0077】
【表20】
Figure 2004513168
【0078】
ラセミ体である実施例77の化合物は、また、対応するシスまたはトランスの出発物質を使用して、純粋なシスまたはトランスのエナンチオマーの形態で製造され得る。同じことが、実施例75および実施例89〜92のシス異性体ならびに実施例81のトランス異性体にも当てはまる:これらは、また、対応する出発物質を用いて、それぞれ、ラセミ体または純粋なトランスもしくはシスの形態で、製造され得る。実施例116および117の化合物は、また、ラセミ体または対応するSもしくはR異性体の形態で製造され得る。
【0079】
式X
【化39】
Figure 2004513168
〔式中、R、RおよびRは下記の表4において定義されたものである。〕
の化合物は、適当に置換された(1.H.−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステルを使用すること以外は実施例56の手順にしたがうことにより製造され得る。
【0080】
【表21】
Figure 2004513168
【0081】
【表22】
Figure 2004513168
【0082】
実施例149Aおよび149B:
該化合物は、適当に置換された(1.H.−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステルを使用すること以外は実施例56の手順にしたがうことにより製造され得る。
【化40】
Figure 2004513168
【0083】
出発物質として使用された(7−フルオロ−1.H.−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステルは次のように製造され得る:
7−フルオロインドール(0.147g、1.09mmol)を乾燥THF(5mL)中に溶解させ、そして該溶液を0℃に冷却する。ジクロロメタン(0.65mL、1.31mmol)中の2M塩化オキサリルの溶液を加え、そして混合液を0℃でさらに10分間、次いで室温で4時間撹拌する。混合液を0℃に冷却し、そしてメタノール(10mL)を加える。混合液をさらに室温で18時間撹拌する。混合液を減圧下で蒸発乾固させ、固体残渣を酢酸エチル:ヘキサン(1:1)の混合液で洗浄し、そして高度の真空下で乾燥すると、(7−フルオロ−1.H.−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステルを得る。該生成物は、さらに精製することなく使用される。
【0084】
実施例123〜148の製造において出発物質として使用された、対応する置換(1.H.−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステルは、対応するインドールから同様の方法で製造された。
【0085】
式X
【化41】
Figure 2004513168
〔式中、R、RおよびRは下記の表5において定義されたものである。〕
の化合物は、適当に置換された(1.H.−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステルを使用すること以外は実施例56の手順にしたがうことにより製造され得る。
【0086】
【表23】
Figure 2004513168
【0087】
実施例162:
3−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−キノリン−4−イル]−4−(1.H.−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン
【化42】
Figure 2004513168
2−(2−クロロ−キノリン−4−イル)−アセトアミド(110mg、0.5mmol)、メチル 3−インドールグリオキシレート(102mg、0.5mmol)およびN,N−ジメチルアミノエタノール(508μL、10当量)を乾燥THF(5.0mL)中に0℃にて溶解させる。1.0M t−BuOK(2.5mL、5当量)を加え、そして反応液を80℃で一夜撹拌する。混合液を室温まで冷却し、AcOEt(20mL)で希釈し、そしてHO(10mL)および食塩水(5mL)で洗浄する。有機相をNaSOで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をFCC(AcOEt/EtOH/28%NHOH 90:9:1)により精製すると、赤色の粉末を得、これをCHCl/EtOから再結晶すると、純粋な標題の化合物を得る。
【表24】
Figure 2004513168
ES−MS:427[M+H]
【0088】
出発物質として使用された2−(2−クロロ−キノリン−4−イル)−アセトアミド
【化43】
Figure 2004513168
は次のように製造され得る:
a)2−(2−クロロ−キノリン−4−イル)−酢酸 メチルエステルは、EP−A1−0 364 327およびIndian J. Chem. 1994, 33B, 747−751.において記載されたように製造され得る。
b)2−(2−クロロ−キノリン−4−イル)−酢酸 メチルエステル(100mg、0.42mmol)を28% NHOH(2.0mL)中に懸濁させる。混合液を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させると、固体として2−(2−クロロ−キノリン−4−イル)−アセトアミドを得る。
【表25】
Figure 2004513168
【0089】
実施例163:
3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン
【化44】
Figure 2004513168
2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−4−イル]−アセトアミド(200mg、0.70mmol)およびメチル 3−インドールグリオキシレート(143mg、0.70mmol)をDMF(7.0mL)中に0℃で溶解させる。1.0M t−BuOK(3.52mL、5当量)を加え、そして反応液を80℃で一夜撹拌する。混合液を室温まで冷却し、CHCl(40mL)で希釈し、そしてHO(2×10mL)および食塩水(5mL)で洗浄する。有機相をNaSOで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をFCC(AcOEt/HO/AcOH 7:1:1)により精製すると、酢酸塩を得る。酢酸塩をAcOEt(20mL)中に再溶解させ、そして飽和水性NaHCO(2×10mL)で洗浄する。有機相をNaSOで乾燥し、そして蒸発させると、赤色の粉末として標題の化合物を得る。
【表26】
Figure 2004513168
ES−MS:438[M+H]
【0090】
出発物質として使用された2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−4−イル]−アセトアミド
【化45】
Figure 2004513168
は、次のように製造され得る:
2−(2−クロロ−キノリン−4−イル)−アセトアミド(500mg、2.27mmol)を1−メチル−2−ピロリジノン(3.0mL)中に溶解させる。N−メチルピペラジン(1.3mL、5当量)を加え、そして反応液を80℃で48時間撹拌する。AcOEt(20mL)を加え、そして沈澱をFCC(AcOEt/EtOH/28%NHOH 80:18:1)により精製すると、固体として2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−4−イル]−アセトアミドを得る。
【表27】
Figure 2004513168
ES−MS:285[M+H]
【0091】
式X
【化46】
Figure 2004513168
〔式中、RおよびRは下記の表6において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を使用すること以外は実施例162または163の手順にしたがうことにより製造され得る。
【0092】
【表28】
Figure 2004513168
【0093】
実施例181:
3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオン
【化47】
Figure 2004513168
3−(3−クロロ−イソキノリン−1−イル)−4−(1.H.−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(110mg、0.30mmol)をN−メチルピペラジン(2.5mL)中に懸濁させ、そして130℃で24時間維持する。過剰のN−メチルピペラジンを高度の真空下で60℃にて除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして0.5N水性の水で抽出する。濃いオレンジ色の水相を1N NaOHでpH9に調節し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、NaSOで乾燥し、濃縮し、そして移動相として塩化メチレン/メタノール/50%酢酸(9/1/0.25)を用いるシリカゲルで精製する。標題の化合物が入ったフラクションを回収し、水性NaHCO溶液(6%)で抽出する。有機相を分離し、NaSOで乾燥し、そして濃縮すると、オレンジ色の粉末として純粋な標題の化合物を得る。
【表29】
Figure 2004513168
【0094】
出発物質として使用された3−(3−クロロ−イソキノリン−1−イル)−4−(1.H.−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンは、次のように製造され得る:
【0095】
a)3−(3−クロロ−イソキノリン−1−イル)酢酸 エチルエステルは、Chem. Pharm. Bull., 15(5), 704 (1967)においてT. Kametani et al.により開示されたように製造され得る。
b)(3−クロロ−イソキノリン−1−イル)酢酸 エチルエステル(2.5g、10mmol)を4N NH/MeOH(50mL)中に溶解させる。溶液をオートクレーブ中に移し、そして120℃で48時間維持する。室温まで冷却後、溶媒を除去し、そして得られた粗生成物を、溶出液として塩化メチレン(100%)→塩化メチレン/メタノール(95/5)を用いるシリカゲルで精製すると、淡黄色の固体として2−(3−クロロ−イソキノリン−1−イル)−アセトアミドを得る。
【0096】
c)2−(3−クロロ−イソキノリン−1−イル)−アセトアミド(440mg、2.5mmol)およびメチル 3−インドールグリオキシレート(1.0g、5mmol)をTHF(10mL)中に加え、そして加熱還流する。t−BuOK(10mL、10mmol、THF中1M)をアルゴン下で滴下し、そして反応液を1時間加熱還流する。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性NaHCO溶液で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテルで処理し、そして濾過すると、オレンジ色の固体として化合物を単離する。MH:375(ES
【表30】
Figure 2004513168
【0097】
実施例182:
3−(1−メチル−1.H.−インドール−3−イル)−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオン
【化48】
Figure 2004513168
2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−1−イル]−アセトアミド(710mg、2.5mmol)およびメチル (1−メチルインドリル)−3−グリオキシレート(1.1g、5mmol)を、上記の実施例181c)において開示した手順にしたがって、t−BuOKの存在下でTHF中で還流して反応させる。標題の化合物を、実施例181c)において開示されたように単離する。MH:452(ES
【0098】
出発物質として使用された2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−1−イル]−アセトアミドは、次のように製造され得る:
【0099】
a)(3−クロロ−イソキノリン−1−イル)−酢酸 エチルエステル(13g、50mmol)を、アルゴン下でジオキサン(150mL)中に溶解させる。この溶液に、BINAP(1.3g、2mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.3g、4mmol)、N−メチルピペラジン(11mL、0.1mol)およびt−BuONa(5.4g、55mmol)を(アルゴン下で)加え、そして反応液を30分間加熱還流する。冷却後、反応液を塩化メチレン(300mL)で希釈し、そして0.5N水性HCl(300mL)で抽出する。濾過後、水相を、固体の炭酸水素ナトリウムでpH8.5に調節し、そして塩化メチレンで3回抽出する。合わせた有機相を(NaSO)乾燥し、そして濃縮する。得られた粗生成物を、溶出液として塩化メチレン(100%)→塩化メチレン/メタノール(90/10)を用いるシリカゲルで精製すると、淡黄色の固体として生成物を得る。
【0100】
b)DMF中の[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−1−イル]−酢酸 エチルエステル(1.7g、5.4mmol)の溶液に、ホルムアミド(0.72mL、18.1mmol)をアルゴン下で加える。100℃まで加熱後、45分かけてメタノール(1mL)中の5.4N MeONaを10分割して(各0.1mL)加える。100℃で60分後、反応液を室温まで冷却し、そしてイソプロパノール(100mL)で希釈する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そして水性炭酸水素ナトリウム溶液(5%)で抽出する。有機相を(NaSO)乾燥し、そして濃縮する。得られた粗生成物を、溶出液として塩化メチレン/メタノール(90/10→80/20)を用いるシリカゲルで精製すると、白色の固体として生成物を得る。
【0101】
式X
【化49】
Figure 2004513168
〔式中、R、R、RおよびRは下記の表7において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例181の手順にしたがうことにより製造され得る。
【0102】
【表31】
Figure 2004513168
【0103】
遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Iの化合物は、有用な薬理学的特性、例えばT細胞またはサイトカイン(例えば、IL−2)による産生を阻害することにより、T細胞のサイトカイン(例えばIL−2)に対する増殖性応答を、インビトロおよびインビボ試験において示されたように、阻害することにより、例えばプロテインキナーゼC(PKC)、例えばα、β、δ、ε、ηまたはθのようなPKC異性体の活性を阻害し、かつT細胞の活性化および増殖を阻害する特性を示し、したがって、治療に適用される。
【0104】
A.インビトロ
1.プロテインキナーゼCアッセイ
式Iの化合物を、公知の方法(D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997; 53: 865−875)にしたがってさまざまなPKC異性体に対するそれらの活性に関して試験する。該アッセイは、Sigmacote(Sigma SL−2)で前もってシリコン化された96ウェル・ポリプロピレン・マイクロタイタープレート(Costar 3794)中で行われる。反応混合液(50μl)は、25μlの試験化合物、ならびに200μg/mlの硫酸プロタミン、10mM Mg(NO、10μM ATP(Boehringer 519987)および20mMトリス緩衝液pH7.4+0.1%BSA中の3750Bqの33P−ATP(Hartmann Analytic SFC301, 110TBq/mmol)を含む15μlの混合溶液とともに、10μlの関連したPKCアイソザイムを含む。インキュベーションを、マイクロタイタープレート振盪インキュベーター(Biolabo Scientific Instruments)中で、32℃にて15分間行う。反応を、10μlの0.5M NaEDTA、pH7.4を添加することにより停止させる。50μlの混合液を、ホスホセルロース・ペーパー(phosphocellulose paper, Whatmann 3698−915)上で、緩やかにピペッティングする。組み込まれていないATPを、100μlの2回蒸留したHOで洗い流す。ペーパーを、0.5%HPO中で15分間2回洗浄し、続いてEtOH中で5分間洗浄する。その後ペーパーを乾燥し、そしてomnifilter(Packard 6005219)中に置き、そして該ペーパーに10μl/ウェルのMicroscint−O(Packard 6013611)をかぶせ、その後、Topcount radioactivity counter (Packard)で計測する。上記の方法にしたがって、IC50測定を、1〜1000μMの範囲の濃度での連続希釈のインヒビターをインキュベートすることにより、機械的操作で行う。IC50値を、シグモイド曲線のあてはめによりグラフから計算する。
【0105】
2.プロテインキナーゼCθアッセイ
ヒト組換えPKCθを、上記のアッセイ条件で使用する。本アッセイにおいて、式Iの化合物はPKCθを、IC50≦1μMで阻害する。実施例56の化合物は本アッセイにおいてPKCθをIC50<10nMで阻害する。
【0106】
3.プロテインキナーゼCαアッセイ
ヒト組換えPKCαをOxford Biomedical Researchから入手し、そして上記セクションA.1で記載したアッセイ条件で使用する:実施例100の化合物は本アッセイにおいてPKCαを39±15nMのIC50で阻害する。
【0107】
4.プロテインキナーゼCβ1アッセイ
ヒト組換えPKCβ1をOxford Biomedical Researchから入手し、そして上記セクションA.1で記載したアッセイ条件で使用する。実施例163の化合物は本アッセイにおいてPKCβ1を8±2nMのIC50で阻害する。
【0108】
5.プロテインキナーゼCδアッセイ
ヒト組換えPKCδをOxford Biomedical Researchから入手し、そして上記セクションA.1で記載したアッセイ条件で使用する。実施例181の化合物は本アッセイにおいてPKCδを18±8nMのIC50で阻害する。
【0109】
6.プロテインキナーゼCεアッセイ
ヒト組換えPKCεをOxford Biomedical Researchから入手し、そして上記セクションA.1で記載したアッセイ条件で使用する。実施例139の化合物は本アッセイにおいてPKCεを20±7nMのIC50で阻害する。
【0110】
7.プロテインキナーゼCηアッセイ
ヒト組換えPKCηをPanVeraから入手し、そして上記セクションA.1で記載したアッセイ条件で使用する。実施例85の化合物は本アッセイにおいてPKCηを50±9nMのIC50で阻害する。
【0111】
8.CD28共刺激アッセイ
本アッセイを、Transplant. Proc. 1992; 24: 43−8においてBaumann Gらにより記載されたヒト・インターロイキン−2プロモーター/レセプター遺伝子構造物をトランスフェクトしたJurkat細胞で行い、該βガラクトシダーゼ・レセプター遺伝子は、ルシフェラーゼ遺伝子により置換されている(de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725−737)。細胞を、固相結合抗体またはホルボールミリステートアセテート(PMA)およびCa++イオノフォアであるイオノマイシンで次のように刺激する。抗体介在性刺激に関して、Microlite TM1 マイクロタイタープレート(Dynatech)を、各ウェルあたり55μl リン酸緩衝性生理食塩水(PBS)中の3μg/mlヤギ抗マウスIgG Fc抗体(Jackson)で、室温にて3時間コートする。
【0112】
抗体を除去した後に、室温で2時間の、PBS(各ウェルあたり300μl)中の2%ウシ血清アルブミン(BSA)でのインキュベーションにより、プレートをブロックする。各ウェルあたり300μl PBSで3回洗浄した後、50μlの2%BSA/PBS中の10ng/ml抗T細胞レセプター抗体(WT31, Becton & Dickinson)および300ng/mlの抗CD28抗体(15E8)を抗体を刺激するように加え、そして4℃で一夜インキュベートする。最後に、プレートを各ウェルあたり300μl PBSで3回洗浄する。アッセイ媒体(50μM 2−メルカプトエタノール、100ユニット/ml ペニシリンおよび100μg/ml ストレプトマイシンを含むRPMI 1640/10%ウシ胎児血清(FCS))中のデュプリケートの試験化合物の7つの3倍連続希釈液を別のプレート中に調製し、トランスフェクトしたJurkat細胞(clone K22 290 H23)と混合し、そして5%CO中で37℃にて30分間インキュベートする。
【0113】
次いで、1×10の細胞を含む100μlの本混合液を抗体コート・アッセイ・プレートに移す。並行して、100μlを40ng/ml PMAおよび2μMイオノマイシンとともにインキュベートする。5%CO中で37℃にて5.5時間インキュベートした後、ルシフェラーゼのレベルをバイオルミネッセンス測定により測定する。プレートを500gで10分間遠心分離し、そして上清をフリッキング(flicking)により除去する。25mMトリスリン酸、pH7.8、2mM DTT、2mM 1,2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N’,N−テトラ酢酸、10%(v/v)グリセロールおよび1%(v/v)Triton X−100を含む溶解緩衝液を加える(各ウェルあたり20μl)。プレートを、一定の振盪下で室温にて10分間インキュベートする。
【0114】
20mM Tricine、1.07mM (MgCOMg(OH)×5HO、2.67mM MgSO、0.1mM EDTA、33.3mM DTT、270μM コエンザイムA、470μMルシフェリン(Chemie Brunschwig AG)、530μM ATP、pH7.8を含むルシフェラーゼ反応緩衝液を、各ウェルあたり50μlずつ自動的に添加した後、ルシフェラーゼ活性をバイオルミネッセンス・リーダー(Labsystem, Helsinki, Finland)で評価する。ラグタイムは0.5秒であり、そして総測定時間は1または2秒である。低コントロール値は、抗T細胞レセプター−またはPMA−刺激細胞からの光単位であり、高コントロール値は、試験サンプルのない抗T細胞レセプター/抗CD28−またはPMA/イオノマイシン−刺激細胞からである。低コントロール値をすべての値から引く。試験化合物の存在下で得られた阻害を、高コントロールの阻害パーセントとして計算する。50%阻害をもたらす試験化合物の濃度(IC50)を、用量作用曲線から決定する。本アッセイにおいて、式Iの化合物は、IC50≦1μMで、抗T細胞レセプター/抗CD28およびPMA/イオノマイシン刺激Jurkat細胞を阻害する。実施例56の化合物は、本アッセイにおいて42±12nMのIC50を有する。
【0115】
9.同種混合リンパ球反応(MLR)
2方向MLRを、標準的な手順(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 および Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227−39)にしたがって行う。簡単に言うと、CBAおよびBALB/cマウスからの脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレート中、各ウェルあたり各系統から1.6×10細胞、合計3.2×10細胞)を、10%FCS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、50μM 2−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続希釈した化合物を含むRPMI培地中でインキュベートする。各試験化合物につき、デュプリケートで、7つの3倍希釈工程を行う。インキュベーションの4日後、1μCi H−チミジンを加える。さらに5時間インキュベーションをした後、細胞を回収し、そして標準的な手順にしたがって組み込まれたH−チミジンを測定する。MLRのバックグラウンド値(低コントロール)は、BALB/c細胞単独の増殖である。低コントロールをすべての値から引く。サンプルが全く入っていない高コントロールを、100%増殖として解釈する。サンプルによる阻害パーセントを計算し、そして50%阻害に必要とされる濃度(IC50値)を測定する。本アッセイにおいて、実施例56の化合物は、168±20nMのIC50を有する。
【0116】
B.インビボ
ラット心臓移植
系統の組合せ:雄性Lewis(RTハプロタイプ)およびBN(RTハプロタイプ)を使用する。動物を、吸入用イソフルランを用いて麻酔する。大動脈を介する同時全採血で腹部下大動脈を通してドナーラットをヘパリン処理した後に、胸部を切開し、心臓を急速に冷却する。大動脈を結紮し、そして第1の分岐まで遠位に切断し、そして腕頭動脈を最初の分岐点で切断する。左肺動脈を結紮および切断し、そして右側を切断するが、左側は開放する。すべての他の血管を自由に切開し、結紮および切断し、そしてドナーの心臓を氷冷した生理食塩水中に除去する。
【0117】
レシピエントを、腎臓下の腹部大動脈および大静脈の切開およびクロスクランプにより作成する。10/0モノフィラメント縫合糸を用いて、ドナーの腕頭動脈とレシピエントの大動脈、およびドナーの右肺動脈とレシピエントの大静脈の間を、移植組織を端側吻合で移植した。クランプを除去し、移植組織を再び腹部につなぎ、腹部の内容物を温生理食塩水で洗浄し、そして動物を縫合し、そして加温ランプ下で回復させる。移植組織の生存を、腹壁を通して、鼓動しているドナーの心臓の毎日の触診によりモニターする。心臓が停止した時に、拒絶反応が完了したとみなす。移植組織の生存の増加は、1〜30mg/kgの1日投与量で経口的に投与される式Iの化合物で処置された動物において得られる。したがって、実施例100の化合物は、30mg/kg/日の投与量で投与された場合、移植組織の生存を有意に増加させる。
【0118】
式Iの化合物は、したがって、Tリンパ球および/またはPKCにより介在される疾患または障害、例えば器官または組織同種移植片または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、血管形成術、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患のような血管損傷による血管閉塞、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなCNS疾患、癌、AIDS、敗血症ショックまたは成人呼吸窮迫症候群のような感染症、虚血/再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、消化管虚血、腎不全または出血性ショック、あるいは外傷性ショック、の処置および/または予防において有用である。
【0119】
式Iの化合物は、また、T細胞介在性急性または慢性炎症性疾患または障害または自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、IまたはII型糖尿病、およびそれに関連する障害、喘息または炎症性肺疾患のような呼吸器疾患、炎症性肝疾患、炎症性腎糸球体疾患、免疫介在障害または疾患の皮膚への顕在化、炎症性および過増殖性皮膚疾患(例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)、炎症性眼疾患、例えばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および/または予防において有用である。
【0120】
上記の使用に関して、必要とされる投与量は、もちろん、投与様式、処置されるべき特定の病状、および望まれる効果に依存して変動する。一般に、満足な結果が、約0.1〜約100mg/kg(体重)の1日投与量で全身的に得られることが示される。比較的大きい哺乳動物、例えばヒトにおいて適応される1日投与量は、簡便な投与で、例えば1日4回までまたは徐放製剤の形態で、約0.5mg〜約2000mgの範囲である。
【0121】
式Iの化合物は、任意の通常の経路、特に経腸的、例えば経口的、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、経皮的に、例えば液剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または点鼻剤または坐剤の形態で、投与され得る。少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Iの化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤を混合することによる通常の方法により製造され得る。経口投与のための単位投与形態は、例えば、約0.1mg〜約500mgの活性物質を含む。
【0122】
局所投与は、例えば皮膚に対してなされる。局所投与のさらなる形態では、目に対してなされる。
式Iの化合物は、例えば上に示したような、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。このような塩は通常の方法で製造され、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示し得る。
【0123】
前記にしたがって、本発明はさらに:
1.1 Tリンパ球および/またはPKC、例えば上に示したようなものにより介在される障害または疾患の予防または処置方法であって、そのような処置を必要とする対象において、有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を該対象に投与することを含む、方法;
1.2 急性または慢性移植拒絶反応またはT細胞介在性炎症性もしくは自己免疫疾患、例えば上に示したようなものを予防または処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象において、有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を該対象に投与することを含む、方法;
【0124】
2. 例えば、上記の1.1および1.2に示された方法のいずれかにおける、医薬として使用するための遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の、式Iの化合物、
3. 例えば、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Iの化合物を含む上記の1.1および1.2に示された方法のいずれかにおいて使用するための、医薬組成物、
4. 上記の1.1および1.2に示された方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、
を提供する。
【0125】
式Iの化合物は、唯一の活性成分として、または免疫調節療法における他の医薬もしくは他の抗炎症薬とともに、例えば同種もしくは異種の急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫疾患の処置または予防のために、投与され得る。例えば、それらは、シクロスポリン類もしくはアスコマイシン類またはそれらの免疫抑制アナログもしくは誘導体、例えばシクロスポリンA、シクロスポリンG、FK−506、ABT−281、ASM 981;mTORインヒビター、例えばラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシンなど;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプリン;メソトレキサート;リンパ球ホーミング促進剤、例えばFTY 720;レフルノミドまたはそのアナログ;ミゾリビン;ミコフェノール酸;ミコフェノール酸モフェチル;15−デオキシスパガリンまたはそのアナログ;免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球レセプターに対するモノクローナル抗体、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4−1BBまたはそれらのリガンド、例えばCD154;または他の免疫調節化合物、例えばCTLA4の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組換え結合分子、またはそれらの変異体、例えば非CTLA4タンパク質配列に結合した、CTLA4またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部分、例えばCTLA4Ig(例えばATCC68629)またはそれらの変異体、例えばLEA29Y、または他の接着分子インヒビター、例えばmAbまたはLFA−1アンタゴニストを含む低分子量インヒビター、セレクチンアンタゴニストおよびVLA−4アンタゴニストと組合せて使用され得る。式Iの化合物は、また、抗増殖薬、例えば癌処置における例えば化学療法剤と、または糖尿病治療における抗糖尿病薬と組合せて投与され得る。
【0126】
前記にしたがって、本発明は、なおさらなる観点において:
5.上に定義されたような方法であって、例えば同時的または連続的に、治療上有効量のPKCのインヒビターならびにT細胞の活性化および増殖のインヒビター、例えば遊離の形態のまたは薬学的に許容される塩の形態の式Iの化合物、ならびに例えば上に示したような免疫抑制薬、免疫調節薬、抗炎症薬、抗増殖薬または抗糖尿病薬である、第2の医薬物質の共投与を含む、方法;
6.治療用組合せ剤、例えばa)PKCのインヒビターならびにT細胞の活性化および増殖のインヒビター、例えば遊離の形態のまたは薬学的に許容される塩の形態の式Iの化合物、ならびにb)免疫抑制薬、免疫調節薬、抗炎症薬、抗増殖薬および抗糖尿病薬から選択される、少なくとも1つの第2の医薬物質、を含むキット;
を提供する。成分a)および成分b)は、同時的または連続的に使用され得る。該キットは、その投与のための指導書を含み得る。
【0127】
PKCのインヒビターならびにT細胞の活性化および増殖のインヒビター、例えば式Iの化合物が、例えば前記のような急性または慢性の移植片拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫障害を処置または予防するために、他の免疫抑制/免疫調節薬、抗炎症薬、抗増殖薬または抗糖尿病治療薬とともに投与される場合、共投与される免疫抑制、免疫調節、抗炎症、抗増殖または抗糖尿病化合物の投与量は、もちろん、使用される併用薬の種類(例えばそれがステロイドであるかまたはシクロスポリンであるか)、使用される特定の医薬、処置されるべき病状などに依存して変動する。
【0128】
本発明にしたがう好適な化合物は、例えば実施例56の化合物である。

Claims (11)

  1. 式I
    Figure 2004513168
    {式中、
    はH;C1−4アルキルであるか;OH、NH、NHC1−4アルキルもしくはN(ジ−C1−4アルキル)により置換されたC1−4アルキルであり;
    はHまたはC1−4アルキルであり;
    Rは式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f)
    Figure 2004513168
    〔式中、
    各R、R、R、R、R11およびR14は、OH;SH;ヘテロシクリル残基;NR1617(式中、R16およびR17はそれぞれ独立してHもしくはC1−4アルキルであるか、またはR16およびR17はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。)であるか;または式α
    Figure 2004513168
    [式中、
    Xは直接結合、O、SもしくはNR18(式中、R18はHまたはC1−4アルキルである。)であり、
    はC1−4アルキレンであるか、または1つのCHがCR(式中、RおよびRの一方はHでありそして他方はCHであるか、もしくは各RおよびRはCHであるか、もしくは各RおよびRは一体となって−CH−CH−を形成する。)により置換されたC1−4アルキレンであり、そして
    Yは末端炭素原子に結合し、そしてOH、ヘテロシクリル残基および−NR1920(式中、R19およびR20はそれぞれ独立してH、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール−C1−4アルキル、もしくは所望により末端炭素原子がOHにより置換されていてもよいC1−4アルキルであるか、またはR19およびR20はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。)から選択される。]
    の基であり、
    各R、R、R、R、R、R10、R12、R13、R15およびR’15は、独立してH、ハロゲン、C1−4アルキル、CF、OH、SH、NH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、NHC1−4アルキル、N(ジ−C1−4アルキル)またはCNであり;
    Eが−N=でありかつGは−CH=であるか、またはEが−CH=でありかつGは−N=であり;そして
    環Aは所望により置換されている。〕}
    の化合物またはその塩。
  2. 、R、R、R、R11、R14もしくはYとしての、またはそれぞれNR1617もしくはNR1920により形成された、ヘテロシクリル残基が、1もしくは2個のヘテロ原子を含みかつ所望により1以上の環内炭素原子および/または存在する場合には環内窒素原子上で置換されている、3〜8員の、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環である、請求項1に記載の化合物。
  3. 、R、R、R、R11、R14もしくはYとしての、またはそれぞれNR1617もしくはNR1920により形成された、ヘテロシクリル残基が、式(γ)
    Figure 2004513168
    {式中、
    環Dは、5、6または7員の、飽和、不飽和または芳香族環であり;
    は−N−、−C=または−CH−であり;
    は−N=、−NR−、−CR’=または−CHR’−
    〔式中、Rは環内窒素原子の置換基であり、そしてC1−6アルキル;アシル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル;フェニル;フェニル−C1−4アルキル;ヘテロシクリル残基;および式β
    Figure 2004513168
    (式中、R21はC1−4アルキレンであるか、またはOにより割り込まれたC2−4アルキレンであり、そしてY’はOH、NH、NH(C1−4アルキル)もしくはN(C1−4アルキル)である。)
    の残基から選択され、そしてR’は環内炭素原子の置換基であり、かつC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル(所望によりさらにC1−4アルキルで置換されていてもよい);
    Figure 2004513168
    (式中、pは1、2または3である。);
    CF;ハロゲン;OH;NH;−CH−NH;−CH−OH;ピペリジン−1−イル;およびピロリジニルから選択される。〕
    であり、
    とCの間の結合は、飽和または不飽和のいずれかであり、
    およびCは、それぞれ独立して、所望により上記の環内炭素原子で示したものから選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい炭素原子であり;そして
    とXの間の線およびCとXの間の線は、それぞれ、5、6または7員の環Dを得るために必要とされる炭素原子の数を表す。}
    の残基である、請求項2に記載の化合物。
  4. Dが、所望により請求項3において特定されたようにC−および/またはN−置換されていてもよいピペラジニル環である、請求項3に記載の化合物。
  5. Rが式(d)、(e)または(f)の基である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
  6. 3−(1,H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、
    3−(1,H−1−メチル−インドール−3−イル)−4−[2−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクト−7−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、
    3−(1,H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、
    3−(1,H−1−メチル−インドール−3−イル)−4−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、
    3−(1,H−7−メチル−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、
    3−(1,H−1−メチル−インドール−3−イル)−4−[2−(3(S)−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン、
    3−(1,H−1−メチル−インドール−3−イル)−4−[2−(3(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンおよび
    3−(1,H−インドール−3−イル)−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−1−イル]−ピロール−2,5−ジオン
    から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  7. 請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
    a)式II
    Figure 2004513168
    〔式中、R、Rおよび環Aは請求項1において定義した通りである。〕
    の化合物を式III
    Figure 2004513168
    〔式中、Rは請求項1において定義した通りである。〕
    の化合物と反応させること、
    b)式IV
    Figure 2004513168
    〔式中、R、Rおよび環Aは請求項1において定義した通りである。〕
    の化合物を式V
    Figure 2004513168
    〔式中、Rは請求項1において定義した通りである。〕
    の化合物と反応させること、または
    c)式Iの化合物における置換基R、R、R、R、R11またはR14を、別の置換基R、R、R、R、R11またはR14に変換すること、
    ならびに、必要であれば、遊離の形態で得られた式Iの化合物を塩の形態に変換すること、または適当であればその逆に変換すること
    を含む方法。
  8. 医薬として使用するための請求項1に記載の化合物。
  9. 薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の請求項1に記載の式Iの化合物を含む医薬組成物。
  10. a)PKCのインヒビターならびにT細胞の活性化および増殖のインヒビター、ならびにb)免疫抑制薬、免疫調節薬、抗炎症薬、抗増殖薬または抗糖尿病薬から選択される、少なくとも1つの第2の剤を含む、組合せ剤。
  11. 処置を必要とする対象におけるTリンパ球および/またはPKCにより介在される障害または疾患の予防または処置方法であって、有効量の請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を当該対象に投与することを含む方法。
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