JP2010506927A - 3−(1h−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンの結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
形態Bは橙色である。
形態Aの溶融開始温度は約180℃、例えば、182℃である。
形態Aの図4に示されているX線回折パターンを表3に要約する。XRPDは約21.5°2θ、例えば、21.4°2θで強い回折ピークを示す。
表3
形態Aは黄色である。
非結晶形態の溶融開始温度は約100から約110℃である。
3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩の非結晶形態は橙色である。
形態C
X線回折パターン:
結晶形態は、本明細書において、他の形態を多くても約0.5%(w/w)、例えば多くても約0.1%(w/w)で含むとき、“高結晶化度”を有する、または“結晶学的に純粋”であると定義する。したがって、例えば“結晶学的に純粋な形態AまたはB”は、約0.5%(w/w)以下、例えば約0.1%(w/w)以下の他の結晶学的形態および/または非結晶形態を含む。
好ましい態様において、このような組成物は、例えば、少なくとも50mg、好ましくは少なくとも100mg、より好ましくは少なくとも250mgの3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩および適当な医薬担体または希釈剤を含む高用量製剤である。さらに好ましい例とは、このような組成物が、例えば、0.5mgから2000mgの3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩および適当な医薬担体または希釈剤を含む経口製剤である。
−本発明の結晶、例えば、非結晶形態、結晶形態、例えば、形態Aまたは形態B、または擬似結晶形態、例えば、形態SAの3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩を少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物;
−医薬として使用するための本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態A、B、C、DまたはSA、好ましくは形態A、Bまたはそれらの混合物の3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩;
−薬物の製造において使用するための本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態A、B、C、DまたはSA、好ましくは形態A、Bまたはそれらの混合物の3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩;
−上記の方法により製造される、本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態A、B、C、DまたはSAの3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩;
−治療可能な疾患、例えば、Tリンパ球および/またはPKCが介在する疾患または障害、例えば、臓器または組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応またはT細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置または予防のための薬物の製造における本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態A、B、C、DまたはSAの3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩の使用;および
−治療有効量の本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態A、BまたはSAの3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む、Tリンパ球および/またはPKCが介在する疾患または障害、例えば、臓器または組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応またはT細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置または予防のための方法。
−治療有効量の本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態A、B、C、DまたはSAの3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩および第2の薬物の、例えば、同時のまたは連続しての共投与を含む上記方法であって、該第2の薬物が、例えば、上記のとおりの免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、抗増殖性または抗糖尿病剤である方法。
−a)本発明の結晶、例えば、非結晶、結晶または擬似結晶形態、例えば、形態A、B、C、DまたはSAの3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩、およびb)免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、抗増殖性および抗糖尿病剤から選択される少なくとも1種の第2の薬物を含む、治療組合せ、例えばキット。成分a)および成分b)は同時にまたは連続して使用され得る。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
多形Aの製造
2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アセトアミド(4.7mg、16.3mmol)および3−インドールグリオキシル酸メチルエステル(4.35mg、1.3当量)をTHF(55mL)に溶解する。懸濁液にTHF(46.5g、5.1当量)中のt−BuOKの20%溶液を−5℃で滴下する。混合物を0−5℃で8時間撹拌し、変換をPSCによりチェックする。変換完了後、反応混合物を10%塩化ナトリウム水溶液(50ml)および酢酸(5g)の混合物でクエンチする。次に水性層を酢酸エチル(50ml)で抽出する。有機層を5%重炭酸ナトリウム水溶液(2×50ml)で抽出し、次に40mlの残量まで濃縮する。残った酢酸エチル(50ml)に加え、次に留去する。この製造方法を4回行う。蒸留残渣(40ml)にエタノール(30ml)を加える。赤色の溶液を70℃に30分にわたって温め、酢酸(4g)を加える。種晶を入れた後、反応物を70℃で90分撹拌する。混合物を30℃に60分にわたり冷却し、さらに30分撹拌し、20℃に90分にわたって冷却する。20℃で14時間後、懸濁液を濾過し、TBME(15ml)で1回およびTBME(13.5ml)−エタノール(1.5ml)混合物で1回洗浄する。50℃で減圧下で2時間乾燥後、生成物を87.7%の収率で橙色の結晶固体として得る。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.92 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.17 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 3.69 (m, 4H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6, 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 11.29 (br s, 1H), 12.01 (br s, 1H)。
多形Aである酢酸塩の合成:
40mgの固体の3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンを0.75mlの2−プロパノールに懸濁し、混合物を50℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸を0.1mlの2−プロパノールに溶解し、薬物溶液に滴下する。混合物を50℃で1から2時間撹拌し、この間に酢酸塩が黄色の粉末として沈殿する。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量の2−プロパノール(2×0.25ml)で洗浄する。
多形Bである酢酸塩の合成:
220mgの固体の3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンを2.5mlの酢酸エチルに懸濁し、懸濁液を50℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸を0.25mlの酢酸エチルに溶解し、薬物混合物に滴下する。混合物を50℃で1から2時間撹拌し、この間に酢酸塩が橙色の粉末として沈殿する。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量の酢酸エチル(2×0.25ml)で洗浄する。
形態Aから形態Bへの変換
25.0gの形態Aの固体−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩を200mlの75/25(vol/vol)酢酸エチル/エタノール混合物に懸濁し、65℃まで加熱する。30mlの脱イオン化水を添加し、固体を溶解し、100mlの酢酸エチルをこの温度で加え、透明な溶液を得、これを次に65℃から5℃に冷却した。冷却後、最初に50mlの酢酸エチルを41℃で、さらに50mlの酢酸エチルを14℃で加え、溶液にこの温度で0.5gの形態Bの固体−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩を種晶として入れる。濃い橙色の懸濁液を5℃で得、10から12時間この温度で撹拌し続ける:固体を濾過により回収し、ケーキを30mlの75/25(vol/vol)の酢酸エチル/エタノール混合物で洗浄する。橙色の粉末を40℃で真空下(5mbar)で10から12時間乾燥させ、多形Bに対応するXRDパターンを示す橙色固体として−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩14.4gを得る。
多形Cである酢酸塩の合成:
40mgの固体のAEB071を0.75mlのメタノールに懸濁し、混合物を40℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸を0.1mlのメタノールに溶解し、薬物溶液に滴下する。反応混合物を環境温度に冷却し、一晩撹拌し、橙色の粉末として酢酸塩の沈殿を得る。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量のメタノール(2×0.25ml)で洗浄する。
多形Dである酢酸塩の合成:
40mgの固体のAEB071を0.75mlの酢酸エチルに懸濁し、混合物を40℃に加熱し、ほぼ透明な溶液を得る。当モルの酢酸および20μLtのメタノール(酢酸エチルに対して2.2%vv)を0.1mlの酢酸エチルに溶解し、薬物溶液に滴下する。反応混合物を40℃で1から2時間撹拌し、橙色の粉末として酢酸塩の沈殿を得る。懸濁液を環境温度に冷却し、固体を真空濾過により回収し、次に少量の酢酸エチル(2×0.25ml)で洗浄する。
多形S A である酢酸塩アセトン溶媒和物の合成:
40mgの固体の3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオンを0.75mlのアセトンに懸濁し、ほぼ透明な溶液を環境温度で得る。当モルの酢酸を0.1mlのアセトンに溶解し、薬物溶液に滴下する。反応混合物を環境温度で1から2時間撹拌し、橙色の粉末として酢酸塩の沈殿を得る。固体を真空濾過により回収し、次に少量のアセトン(2×0.25ml)で洗浄する。
非結晶形態の合成:
4gの固体の形態Bの3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩を400mlのアセトンに溶解し、噴霧乾燥する。
Claims (10)
- 3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩の結晶形態。
- 無水和物である、請求項1に記載の結晶形態。
- 形態A、形態B、形態SAまたはそれらの混合物である、請求項1または2に記載の結晶形態。
- 約9.7°の角度2θで強い回折ピークを示す、請求項1または2に記載の結晶形態。
- 約21.5°の角度2θで強い回折ピークを示す、請求項1または2に記載の結晶形態。
- 溶媒和物または水和物である、請求項1に記載の結晶形態。
- 高結晶化度を有する、請求項1から6のいずれかに記載の結晶形態。
- 本質的に純粋な形態の請求項1から7のいずれかに記載の結晶形態。
- 臓器または組織の同種または異種移植片急性または慢性拒絶反応のような、Tリンパ球および/またはPKCが介在する疾患または障害、またはT細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の予防または処置のための薬理学的薬物の製造のための、請求項1から8のいずれかに記載の結晶形態またはそれらの混合物の使用。
- 3−(1.H.−インドル−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン酢酸塩の溶液を形成し、沈殿または再結晶化により溶液から酢酸塩を結晶化させることを含む、請求項1から8のいずれかに記載の結晶形態の製造方法。
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