KR20090073231A - ３-(１ｈ-인돌-３-일)-４-[２-(４-메틸-피페라진-１-일)-퀴나졸린-４-일]-피롤-２,５-디온의 결정 변체 - Google Patents

３-(１ｈ-인돌-３-일)-４-[２-(４-메틸-피페라진-１-일)-퀴나졸린-４-일]-피롤-２,５-디온의 결정 변체 Download PDF

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KR20090073231A
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피오트르 카르핀스키
스테파니 모니에
엘리아스 엔데지
디미트리스 파푸트사키스
폴 알렌 서튼
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은, 예를 들어 이식용으로 사용할 수 있는 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 아세테이트 염의 신규한 결정질 형태에 관한 것이다.
아세테이트 염, 무정형 형태, 결정 형태, T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개되는 질환 또는 장애

Description

３-(１Ｈ-인돌-３-일)-４-[２-(４-메틸-피페라진-１-일)-퀴나졸린-４-일]-피롤-２,５-디온의 결정 변체 {CRYSTAL MODIFICATIONS OF 3-(1H-INDOL-3-YL)-4-[2-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-QUINAZOLIN-4-YL]-PYRROLE-2,5-DIONE}
본 발명은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 아세테이트 염의 특정 형태 (무정형 형태 및 특정 결정 포함), 그의 제조 방법, 상기 무정형 형태 및 결정 형태를 함유하는 제약 조성물, 및 진단적 방법 또는 바람직하게는 온혈동물 (특히, 인간)의 요법적 치료에 있어서 그의 용도, 또는 진단적 방법 또는 바람직하게는 온혈동물 (특히, 인간)의 요법적 치료에 사용하기 위한 제약 제제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온은 하기 화학식으로 나타낼 수 있고, 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함되는 WO 2002/38561 (실시예 56)에 공지되어 있으며, WO 2002/38561에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
Figure 112009029827089-PCT00001
<발명의 요약>
본 발명에 이르러, 놀랍게도 특정 조건하에 상기 화합물의 아세테이트 염에서, 무정형 형태, 결정 형태, 예를 들어 다형체, 또는 의사다형체 (pseudopolymorph), 예컨대 수화물의 용매화물이 발견될 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 이들은, 예를 들어 하기에 결정 형태 A, B, C 또는 D로, 또는 용매화물 형태 SA로 기재되며, 매우 유리한 특성을 갖는다. 이러한 형태들은 개선된 안정도 및 순도를 나타내고, 따라서 예를 들어 공장에서의 취급을 용이하게 하며, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트를 위한 제약 조성물의 개선된 제제 (예컨대, 고용량 제제)에 대한 신규한 가능성을 열어준다.
본 발명의 목적상, 용어 "본 발명의 결정"은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 무정형 형태, 결정 형태, 예를 들어 다형체, 및 의사다형체, 예컨대 용매화물 및 수화물을 포함한다. 본 발명의 결정의 예로는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 SA가 있다.
본 발명은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]- 피롤-2,5-디온 아세테이트의 무정형 형태, 결정 형태, 예를 들어 다형체, 및 의사다형체, 예컨대 용매화물 및 수화물, 특히 하기 정의된 바와 같은 형태 A, B, 형태 SA, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 형태 B 또는 형태 A와 B의 혼합물을 제공한다.
바람직하게는, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 무정형 형태 및 결정질 형태는 본질적으로 순수하다. 본 발명에 따른 용어 "본질적으로 순수한"은 관련 물질의 합이 1 중량 ％ 미만, 바람직하게는 0.75 중량 ％ 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량 ％ 미만이고, 잔류 용매 및 물이 1 중량 ％ 미만, 바람직하게는 0.75 중량 ％ 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량 ％ 미만 및 보다 더 바람직하게는 0.25 중량 ％ 미만임을 의미한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 결정질 형태는 수화되지 않는다 (즉, 무수물임). 무수물은, 예를 들어 적합한 조건 하에서 1수화물의 탈수에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 결정질 형태, 예를 들어 형태 A 또는 B (무수성임)가 제공된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 테트 라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올 또는 물 (수화물)과 같은 용매에서 수득한 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 용매화물이 제공된다. 특히, 본 발명은 용매화물인 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 수화물 형태, 예를 들어 1수화물 형태를 제공한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 결정질 형태, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 결정 형태 A, B, C 또는 D, 또는 이들의 혼합물이 제공된다.
도 1은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 무수 아세테이트 염의 형태 A의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. X-선 분말 회절 패턴은 CuK 알파 방사선원을 구비한 브루커 (Bruker) STOE 기기를 이용하여 측정하였다.
도 2는 형태 A의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. FT-IR 스펙트럼은 브루커 베르텍스 (Vertex)를 이용하여 2개의 KBr 플레이트 사이의 뉴졸 멀 (Nujol mull) 중에서 기록되었다. 샘플은 ATR (감쇠 전반사) 샘플링 장치를 이용하여 시험하였다.
도 3은 형태 A의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다. FT-라만 스펙트럼은 브루커 RFS 100 기기를 이용하여 기록되었다.
도 4는 형태 A의 현미경 관측도이다.
도 5는 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 무수 아세테이트 염의 형태 B의 X-선 회절도를 나타낸다. X-선 회절도에서, 회절 각도는 수평 축 (x-축) 상에, 피크 강도는 수직 축 (y-축)에 작도하였다. X-선 분말 회절 패턴은 CuK 알파 방사선원을 구비한 브루커 STOE 기기를 이용하여 측정하였다.
도 6은 형태 B의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. FT-IR 스펙트럼은 브루커 베르텍스를 이용하여 2개의 KBr 플레이트 사이의 뉴졸 멀 중에서 기록되었다. 샘플은 ATR (감쇠 전반사) 샘플링 장치를 이용하여 시험하였다.
도 7은 형태 B의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다. FT-라만 스펙트럼은 브루커 RFS 100 기기를 이용하여 기록되었다.
도 8은 형태 B의 현미경 관측도를 나타낸다.
도 9는 무정형 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 10은 무정형 형태의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 무정형 형태의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
형태 B
형태 B는 약간 흡습성이다 (상대 습도 80 ％에서 0.7 ％의 최대 수분 흡수를 나타냄).
Figure 112009029827089-PCT00002
시차 주사 열량법 (DSC): 형태 B의 용융 개시 온도는 약 220 ℃, 예를 들어 약 190 ℃이다.
형태 B에 대해 도 1에 나타낸 X-선 회절 패턴은, 가장 중요한 회절 피크가 기입된 하기 표 2로 요약된다.
XRPD (X-선 분말 회절)는 약 9.7˚의 2세타 각도에서 강한 회절 피크를 나타낸다.
Figure 112009029827089-PCT00003
형태 B는 하기 주요 IR 밴드에 의해 특성화될 수 있다. 주요 IR 밴드: 1754; 1711; 1574; 1486; 1462; 1378; 1248; 1086; 976; 770; 723; 661; 622 cm-1.
형태 B는 하기 주요 라만 밴드에 의해 특성화될 수 있다: 3064; 1754; 1711; 1625; 1574; 1485, 1445; 1388; 1334; 1309; 1246; 1212; 664; 645 cm-1.
형태 B는 주황색이다.
형태 A
형태 A의 용융 개시 온도는 약 180 ℃, 예를 들어 182 ℃이다.
형태 A에 대해 도 4에 나타낸 X-선 회절 패턴은 하기 표 3으로 요약된다. XRPD는 약 21.5˚의 2세타, 예를 들어 21.4˚의 2세타에서 강한 회절 피크를 나타낸다.
Figure 112009029827089-PCT00004
형태 A는, 특히 약 11.6˚, 약 12.0˚ 및 약 21.5˚의 2세타 중 하나 이상의 XRPD 회절 피크에 의해 형태 B와 구분될 수 있다.
형태 A는 하기 주요 IR 밴드에 의해 특성화될 수 있다: 1757; 1710; 1631; 1552; 1378; 1145; 1084; 1005; 979; 777; 750, 660; 642; 623 cm-1.
형태 A는 하기 주요 라만 밴드에 의해 특성화될 수 있다: 3076; 1756; 1632; 1518; 1495; 1380; 1347; 1310; 1249; 1222; 660; 643; 255 cm-1.
형태 A는 황색이다.
한 바람직한 실시양태에서, 하기 주요 IR 밴드 중 하나 이상을 나타내는 결정질 형태가 제공된다: 1711; 1574; 1486; 1462; 1378; 1248; 1086; 976; 770; 723; 661; 622 cm-1.
또다른 바람직한 실시양태에서, 하기 주요 라만 밴드 중 하나 이상을 나타내는 결정질 형태가 제공된다: 3064; 1754; 1711; 1625; 1574; 1485, 1445; 1388; 1334; 1309; 1246; 1212; 664; 645 cm-1.
또다른 바람직한 실시양태에서, 하기 주요 IR 밴드 중 하나 이상을 나타내는 결정질 형태가 제공된다: 1757; 1710; 1631; 1552; 1378; 1145; 1084; 1005; 979; 777; 750, 660; 642; 623 cm-1.
추가의 바람직한 실시양태에서, 하기 주요 라만 밴드 중 하나 이상을 나타내는 결정질 형태가 제공된다: 3076; 1756; 1632; 1518; 1495; 1380; 1347; 1310; 1249; 1222; 660; 643; 255 cm-1.
무정형
무정형 형태의 용융 개시 온도는 약 100 내지 약 110 ℃에 포함된다.
3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 무정형 형태는 주황색이다.
형태 C
Figure 112009029827089-PCT00005
형태 D
Figure 112009029827089-PCT00006
또한, 본 발명에는 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 용액을 형성하는 단계, 및 침전 또는 재결정화에 의해 용액으로부터 아세테이트를 결정화시키는 단계를 포함하는 본 발명의 결정의 제조 방법이 포함된다. 특히, 본 발명의 결정의 제조 방법은 유리 염기 형태의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온을 아세트산과 반응시키는 단계 및 반응 혼합물로부터 생성된 염을 회수하는 단계, 및 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, t-부틸 메틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 2-프로판올, i-프로필 아세테이트, 톨루엔, E95 또는 EtAC/에탄올 혼합물 (예컨대, 75/25 부피 ％ 또는 50/50 부피 ％)과 같은 적절한 불활성 용매와 반응시키는 단계를 포함한다. 바람직한 용매는 아세톤이다.
본 발명에 따라, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 결정화 방법이 제공된다. 현재, 결정이 형성되는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있고, 실시예 1 내지 8에 기재된 바와 같은 결정화 조건을 비롯한 수많은 방법들이 실행상 적합하다.
결정화-유도 조건은 통상적으로 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄 또는 t-부틸 메틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 2-프로판올, i-프로필 아세테이트, 톨루엔, E95 또는 EtAC/에탄올 혼합물 (예컨대, 75/25 부피 ％ 또는 50/50 부피 ％)과 같은 적절한 결정화-유도 용매의 사용을 수반한다. 바람직한 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 헵탄, t-부틸 메틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 2-프로판올, i-프로필 아세테이트, 톨루엔 및 EtAC/에탄올 혼합물 (예컨대, 75/25 부피 ％ 또는 50/50 부피 ％)이다. 편리하게는, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온을 상온에서 용매에 용해시킨다. 용액은 무정형 형태의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 및 그의 용매화물 (예컨대, 수화물) 중 하나 이상을 용매에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 유리 염기를 염으로 전환시킴으로써 결정이 형성될 수 있다 (결정화는 상기와 같은 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도, 바람직하게는 상온에서 수행됨).
용해 및 결정화는 다양한 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기는 상온에서 쉽게 용해되나 아세테이트 염은 동일한 온도에서 난용성인 용매 또는 용매의 혼합물에 유리 염기를 용해시킬 수 있다. 또한, 유리 염기를 승온에서 용해시키고, 이어서 염이 형성된 후 냉각시킴으로써 아세테이트 염 결정이 용액으로부터 결정화되는 것을 보조할 수 있다. 또한, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온이 쉽게 용해되는 (바람직하게는, 20 ℃에서 10 중량 ％ 이상의 양으로 용해됨) 양용매 (good solvent) 및 보다 난용성인 (바람직하게는, 20 ℃에서 약 0.1 중량 ％ 이하의 양으로 용해됨) 빈용매 (poor solvent)를 포함하는 혼합 용매를 사용할 수 있으나, 단 선택된 용매 혼합물 사용시 통상적으로 적어도 0 ℃의 감온에서 상기 혼합물로부터의 결정화가 가능해야 한다.
결정화를 유도하기 위해 용액에 결정질 물질의 "시드"를 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 예를 들어 결정 형태 A로부터 결정 형태 B를 제조하기 위해, 결정 형태 A를 결정 형태 B로 전환시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 결정질 형태, 예컨대 무수물 형태는 높은 결정화도를 갖는다.
본원에서 결정 형태는 많아야 약 0.5 ％ (w/w), 예컨대 많아야 약 0.1 ％ (w/w)의 다른 형태를 함유할 때, "높은 결정화도"를 갖거나 "결정학적으로 순수한" 것으로 정의된다. 따라서, 예를 들어 "결정학적으로 순수한 형태 A 또는 B"는 약 0.5 ％ (w/w) 이하, 예컨대 약 0.1 ％ (w/w) 이하의 또다른 결정학적 형태 및/또는 무정형 형태를 함유한다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 결정, 예를 들어 형태 A, 형태 B 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태의 형태 B를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은, 예를 들어 50 mg 이상, 바람직하게는 100 mg 이상, 보다 바람직하게는 250 mg 이상의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트 및 적합한 제약적 담체 또는 희석제를 포함하는 고용량 제제이다. 또다른 바람직한 실시예에서, 상기 조성물은, 예를 들어 0.5 mg 내지 2000 mg의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트 및 적합한 제약적 담체 또는 희석제를 포함하는 경구 제제이다.
따라서, 본 발명의 결정은 T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부 반응, 또는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 혈관 손상 (예컨대, 혈관 성형)으로 인한 혈관 폐색, 재협착, 고혈압, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, CNS 질환, 예컨대 알츠하이머 질환 (Alzheimer disease) 또는 근위축성 측삭 경화증, 암, 감염성 질환, 예컨대 에이즈, 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예컨대 심근경색증, 뇌졸중, 장 허혈, 신장 부전 또는 출혈성 쇼크 또는 외상성 쇼크의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 결정은 T-세포 매개 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애, 또는 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 또는 제II형 당뇨병 및 그와 관련된 장애, 천식 또는 염증성 폐 손상과 같은 호흡기 질환, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역학적-매개 장애 또는 질병의 피부 징후, 염증성 및 과증식성 피부 질환 (예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염), 염증성 안구 질환, 예를 들어 쇼그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome), 각결막염 또는 포도막염, 염증성 장 질환, 크론 질환 (Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
상기에 따라, 본 발명은 추가로
- 본 발명의 결정, 예를 들어 무정형 형태, 결정질 형태 (예컨대, 형태 A 또는 형태 B) 또는 의사결정질 (pseudocrystalline) 형태 (예컨대, 형태 SA)의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물;
- 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 결정, 예를 들어 무정형 형태, 결정질 형태 또는 의사결정질 형태 (예컨대, 형태 A, B, C, D 또는 SA, 바람직하게는 형태 A, B 또는 이들의 혼합물)의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트;
- 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 결정, 예를 들어 무정형 형태, 결정질 형태 또는 의사결정질 형태 (예컨대, 형태 A, B, C, D 또는 SA, 바람직하게는 형태 A, B 또는 이들의 혼합물)의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트;
- 상기 정의된 방법에 의해 언제든지 제조되는 본 발명의 결정, 예를 들어 무정형 형태, 결정질 형태 또는 의사결정질 형태 (예컨대, 형태 A, B, C, D 또는 SA)의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트;
- 치료법으로 치유가능한 질환, 예컨대 T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부 반응, 또는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 결정, 예를 들어 무정형 형태, 결정질 형태 또는 의사결정질 형태 (예컨대, 형태 A, B, C, D 또는 SA)의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 용도; 및
- T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부 반응, 또는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 결정, 예를 들어 무정형 형태, 결정질 형태 또는 의사결정질 형태 (예컨대, 형태 A, B 또는 SA)의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법
을 제공한다.
본 발명의 결정, 예를 들어 형태 A 또는 B는 단일 활성 성분으로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 약물 (면역조절 요법에서) 또는 다른 항-염증제 (예컨대, 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부 반응, 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위함)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정은 시클로스포린 또는 아스코마이신 (ascomycine), 또는 그의 면역억제 유사체 또는 유도체, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM 981; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 (rapamycin), 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌 (azathioprene); 메토트렉세이트 (methotrexate); 림프구 회귀 촉진제, 예를 들어 FTY 720; 레플루노미드 (leflunomide) 또는 그의 유사체; 미조리빈 (mizoribine); 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 유사체; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예컨대 MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB 또는 그의 리간드, 예컨대 CD154에 대한 모노클로날 항체; 또는 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예컨대 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 부분을 갖는 재조합 결합 분자, 예컨대 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체, 예컨대 LEA29Y, 또는 다른 부착 분자 억제제, 예를 들어 mAbs, 또는 LFA-1 길항제, 셀렉틴 (Selectin) 길항제 및 VLA-4 길항제를 비롯한 저분자량 억제제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 결정질 형태, 예를 들어 형태 A 또는 B는 항증식성 약물, 예를 들어 화학요법 약물 (예컨대, 암 치료에서) 또는 항-당뇨성 약물 (당뇨병 치료법에서)과 함께 투여될 수 있다.
추가의 측면에서, 상기에 따라, 본 발명은 하기 내용을 제공한다.
- 치료적 유효량의 본 발명의 결정, 예를 들어 무정형 형태, 결정질 형태 또는 의사결정질 형태 (예컨대, 형태 A, B, C, D 또는 SA)의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트 및 제2 약물 물질 (예컨대, 상기 나타낸 바와 같은 면역억제 약물, 면역조절 약물, 항-염증성 약물, 항증식성 약물 또는 항-당뇨성 약물임)을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 방법.
- a) 본 발명의 결정, 예를 들어 무정형 형태, 결정질 형태 또는 의사결정질 형태 (예컨대, 형태 A, B, C, D 또는 SA)의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트, 및 b) 면역억제 약물, 면역조절 약물, 항-염증성 약물, 항증식성 약물 및 항-당뇨병성 약물로부터 선택된 1종 이상의 제2 제제를 포함하는 치료적 조합물 (예컨대, 키트). 성분 a) 및 성분 b)는 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 키트는 그의 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 결정질 형태는, 예를 들어 형태 B 또는 A, 보다 바람직하게는 형태 B이다.
본 발명의 무정형 형태 및 결정질 형태는 하기 실시예에 따라 합성될 수 있으며, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명한다.
실시예 1:
다형체 A의 제조
2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드 (4.7 mg, 16.3 mmol) 및 3-인돌글리옥실산 메틸 에스테르 (4.35 mg, 1.3 당량)를 THF (55 mL) 중에 용해시켰다. -5 ℃에서 상기 현탁액에 THF 중 t-BuOK의 20 ％ 용액 (46.5 g, 5.1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 8시간 동안 교반하고, PSC로 전환을 체크하였다. 전환이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 중 10 ％ 염화나트륨 (50 ml)과 아세트산 (5 g)의 혼합물로 켄칭하였다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 5 ％ 수성 탄산수소나트륨으로 2회 (회당 50 ml) 추출하고, 이어서 40 ml의 잔류 부피로 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테 이트 (50 ml)를 첨가하고, 후속으로 증류시켰다. 이 절차를 4회 수행하였다. 증류 잔류물 (40 ml)에 에탄올 (30 ml)을 첨가하였다. 적색 용액을 30분에 걸쳐 70 ℃로 가열하고, 아세트산 (4 g)을 첨가하였다. 시딩 (seeding) 후, 반응물을 70 ℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 60분에 걸쳐 30 ℃로 냉각시키고, 부가적으로 30분 동안 교반한 후, 90분에 걸쳐 20 ℃로 냉각시켰다. 20 ℃에서 14시간 후, 현탁액을 여과하고, TBME (15 ml)로 1회, TBME (13.5 ml)-에탄올 (1.5 ml) 혼합물로 1회 세척하였다. 50 ℃에서 감압하에 2시간 동안 건조시킨 후, 생성물을 87.7 ％ 수율로, 주황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029827089-PCT00007
실시예 2:
아세테이트 염, 다형체 A의 합성:
고체 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 40 mg을 2-프로판올 0.75 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 50 ℃로 가열하여 거의 투명한 용액을 수득하였다. 등몰량의 아세트산을 2-프로판올 0.1 ml 중에 용해시키고, 약물 물질 용액에 적가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였고, 그동안 아세테이트 염이 황색 분말로서 침전되었다. 현탁액을 상온으로 냉각시키고, 진공 여과에 의해 고체를 회수하고, 이어서 소량의 2-프로판올 (0.25 ml씩 2회)로 세척하였다.
실시예 3:
아세테이트 염, 다형체 B의 합성:
고체 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 220 mg을 에틸 아세테이트 2.5 ml 중에 현탁시키고, 현탁액을 50 ℃로 가열하여 거의 투명한 용액을 수득하였다. 등몰량의 아세트산을 에틸 아세테이트 0.25 ml 중에 용해시키고, 약물 물질 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였고, 그동안 아세테이트 염이 주황색 분말로서 침전되었다. 현탁액을 상온으로 냉각시키고, 진공 여과에 의해 고체를 회수하고, 이어서 소량의 에틸 아세테이트 (0.25 ml씩 2회)로 세척하였다.
실시예 4:
형태 A에서 형태 B로의 전환
고체 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트 염 (형태 A) 25.0 g을 75/25 (vol/vol) 에틸 아세테이트/에탄올 혼합물 200 ml 중에 현탁시키고, 65 ℃로 가열하였다. 탈-이온수 30 ml를 첨가하여 고체가 용해되도록 하고, 상기 온도에서 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였고, 이어서 이를 65 ℃에서 5 ℃로 냉각시켰다. 냉각 중에, 41 ℃에서 에틸 아세테이트 50 ml를 1차로 첨가하고, 14 ℃에서 에틸 아세테이트 50 ml를 추가로 첨가하였으며, 이 온도에서 용액에 고체 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트 염 (형태 B) 0.5 g을 시딩하였다. 5 ℃에서 고점도의 주황색 현탁액을 수득하였고, 이 온도에 서 10 내지 12시간 동안 교반하에 유지시켰다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 케이크를 75/25 (vol/vol) 에틸 아세테이트/에탄올 혼합물 30 ml로 세척하였다. 주황색 분말을 40 ℃에서 진공 (5 mbar)하에 10 내지 12시간 동안 건조시켜, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트 염의 다형체 B에 상응하는 XRD 패턴을 나타내는 주황색 고체 14.4 g을 수득하였다.
실시예 5:
아세테이트 염, 다형체 C의 합성: 고체 AEB071 40 mg을 메탄올 0.75 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 40 ℃로 가열하여 거의 투명한 용액을 수득하였다. 등몰량의 아세트산을 메탄올 0.1 ml 중에 용해시키고, 약물 물질 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 밤새 교반하여 아세테이트 염의 침전물을 주황색 분말로서 수득하였다. 현탁액을 상온으로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 회수하고, 이어서 소량의 메탄올 (0.25 ml씩 2회)로 세척하였다.
실시예 6:
아세테이트 염, 다형체 D의 합성: 고체 AEB071 40 mg을 에틸 아세테이트 0.75 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 40 ℃로 가열하여 거의 투명한 용액을 수득하였다. 등몰량의 아세트산 및 메탄올 20 ㎕ (에틸 아세테이트에 대해 2.2 ％ vv임)을 에틸 아세테이트 0.1 ml 중에 용해시키고, 약물 물질 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하여 아세테이트 염의 침전물을 주황색 분말로서 수득하였다. 현탁액을 상온으로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 회수하고, 이어서 소량의 에틸 아세테이트 (0.25 ml씩 2회)로 세척하였다.
실시예 7:
아세테이트 염 아세톤 용매화물, 다형체 S A 의 합성: 상온에서, 고체 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 40 mg을 아세톤 0.75 ml 중에 현탁시켜, 거의 투명한 액체를 수득하였다. 등몰량의 아세트산을 아세톤 0.1 ml 중에 용해시키고, 약물 물질 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 내지 2시간 동안 교반하여 아세테이트 염의 침전물을 주황색 분말로서 수득하였다. 고체를 진공 여과에 의해 회수하고, 이어서 소량의 아세톤 (0.25 ml씩 2회)으로 세척하였다.
실시예 8:
무정형 형태의 합성: 형태 B의 고체 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트 4 g을 아세톤 400 ml 중에 용해시키고, 분무-건조시켰다.

Claims (10)

  1. 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 무수물인 결정질 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 형태 A, 형태 B, 형태 SA 또는 이들의 혼합물인 결정질 형태.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 9.7˚의 2세타 각도에서 강한 회절 피크를 나타내는 결정질 형태.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 21.5˚의 2세타 각도에서 강한 회절 피크를 나타내는 결정질 형태.
  6. 제1항에 있어서, 용매화물 또는 수화물인 결정질 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 결정화도를 갖는 결정질 형 태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 순수한 형태인 결정질 형태.
  9. T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부 반응, 또는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 약리학적 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 이들의 혼합물의 용도.
  10. 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 아세테이트의 용액을 형성하고, 침전 또는 재결정화에 의해 용액으로부터 아세테이트를 결정화시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태를 제조하는 방법.
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