CN101522664A - 3-(1h-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的晶型 - Google Patents

3-(1h-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的晶型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3－(1H－吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2，5－二酮的乙酸盐的新的结晶形式，其可用于例如移植。

Description

3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的晶型
本发明涉及3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的乙酸盐的包括无定形形式和某些结晶形式的具体形式、其制备方法、包含所述的无定形和结晶形式的药物组合物、以及它们在诊断方法或者优选地在温血动物、尤其是人类的治疗中的应用、或者它们在制备用于诊断方法或者优选地用于温血动物、尤其是人类的治疗的药物制剂中的应用。
3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮可用下式表示：
并且由WO2002/38561(实施例56)得知，将其全部内容引入作为参考，并且可以按照其中所述的来合成。
现已令人惊讶地发现：在某些条件下在该化合物的乙酸盐中可以出现无定形形式、结晶形式，例如多晶型物或者假多晶型物(如溶剂化物或水合物)，其在下文被描述为例如A、B、C或D结晶形式或者溶剂化形式SA，并且其具有非常有利的特性。这些形式显示了改善的稳定性和纯度，并因此例如在生产时容易处理，并为3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的药物组合物的改进的制剂，如高剂量制剂，开辟了新的可能性。
为了本发明的目的，术语“本发明的结晶”包括3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形形式、结晶形式，例如多晶型物和假多晶型物(例如溶剂化物和水合物)。本发明的结晶的实例是A型、B型、C型、D型和SA型。
本发明提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形形式、结晶形式，例如多晶型物和假多晶型物(例如溶剂化物和水合物)，特别是下文定义的A型、B型、SA型或其混合物，优选B型或A型和B型的混合物。
优选3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形形式和结晶形式是基本上纯的。根据本发明，术语基本上纯的表示以重量计相关物质的总和少于1％、优选少于0.75％、更优选少于0.5％，并且残留溶剂和水少于1％、优选少于0.75％、更优选少于0.5％、更优选少于0.25％。
在另一个优选的实施方案中，3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的结晶形式不是水合物，即无水的。无水物可以例如通过在合适的条件下使一水合物脱水来制备。
本发明的另一个优选实施方案提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的结晶形式，例如无水的A型或B型。
本发明的另一个优选的实施方案提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的溶剂化物，例如其是在溶剂如丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈、甲醇或水(水合物)中获得的。特别是本发明提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的水合物形式，其是溶剂化物，例如一水合物形式。
本发明另一个优选的实施方案提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的结晶形式，例如下文中描述的A型、B型、C型或D型结晶或其混合物。
附图
图1显示3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的无水乙酸盐的A型的X射线粉末衍射图。X射线粉末衍射图谱采用带有CuKα辐射源的Bruker STOE仪进行测定。
图2显示A型的FT-IR光谱。FT-IR光谱采用Bruker Vertex仪在两个KBr片间的石蜡糊中进行记录。样品应用ATR(衰减全反射)采样器直接检测。
图3显示A型的FT-拉曼光谱。FT-拉曼光谱采用Bruker RFS100仪进行记录。
图4显示A型的显微镜视图。
图5显示3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的无水乙酸盐的B型的X射线衍射图谱。在X射线衍射图谱中，衍射角标绘在横轴(x-轴)，峰强度标绘在纵轴(y-轴)。X射线粉末衍射图谱采用带有CuKα辐射源的Bruker STOE仪进行测定。
图6显示B型的FT-IR光谱。FT-IR光谱采用Bruker Vertex仪在两个KBr片间的石蜡糊中进行记录。样品应用ATR(衰减全反射)采样仪直接检测。
图7显示B型的FT-拉曼光谱。FT-拉曼光谱采用Bruker RFS100仪进行记录。
图8显示B型的显微镜视图。
图9显示无定形形式的X射线粉末衍射图谱。
图10显示无定形形式的FT-IR光谱。
图11显示无定形形式的FT-拉曼光谱。
B型
B型轻微吸湿，在80％相对湿度时具有0.7％的最大吸水量。
表1
Figure A200780038391D00061
差示扫描量热法(DSC)：B型开始熔化的温度约为220℃，例如大约190℃。
图5中描述的B型的X射线衍射图谱在表2中进行概述，其列出了大多数显著的衍射峰。
XRPD(X射线粉末衍射)在2θ角9.7°左右显示强的衍射峰。
表2
Figure A200780038391D00062
可以通过下列主要的IR谱带特征表示B型：1754；1711；1574；1486；1462；1378；1248；1086；976；770；723；661；622cm-1。
可以通过下列主要的拉曼谱带特征表示B型：3064；1754；1711；1625；1574；1485；1445；1388；1334；1309；1246；1212；664；645cm-1。
B型为橙色。
A型
A型开始熔化的温度约为180℃，例如182℃。
图1中描述的A型的X射线衍射图谱在表3中进行概述。XRPD在2θ角21.5°左右，例如2θ角21.4°显示强的衍射峰。
表3
特别是通过下列XRPD衍射峰中的至少一个可将A型区别于B型：2θ角大约11.6°、大约12.0°和大约21.5°。
可以通过下列主要的IR谱带特征表示A型：1757；1710；1631；1552；1378；1145；1084；1005；979；777；750；660；642；623cm-1。
可以通过下列主要的拉曼谱带特征表示A型：3076；1756；1632；1518；1495；1380；1347；1310；1249；1222；660；643；255cm-1。
A型为黄色。
在一个优选的实施方案中提供了显示下列主要IR谱带中的至少一条的结晶形式：1711；1574；1486；1462；1378；1248；1086；976；770；723；661；622cm-1。
在另一个优选的实施方案中提供了显示下列主要拉曼谱带中的至少一条的结晶形式：3064；1754；1711；1625；1574；1485；1445；1388；1334；1309；1246；1212；664；645cm-1。
在另一个优选的实施方案中提供了显示下列主要IR谱带中的至少一条的结晶形式：1757；1710；1631；1552；1378；1145；1084；1005；979；777；750，660；642；623cm-1。
在另一个优选的实施方案中提供了显示下列主要拉曼谱带中的至少一个的结晶形式：3076；1756；1632；1518；1495；1380；1347；1310；1249；1222；660；643；255cm-1。
无定形
无定形形式开始熔化的温度是在约100℃和约110℃之间。
3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形形式为橙色。
C型
X-射线衍射图谱：
标题说明     角度2θ°    d值(
Figure A200780038391D0009170640QIETU
)   计数％    强度％
d＝11.12392  7.941        11.12392  18.5      25.2
d＝7.30123   12.112       7.30123   55.9      76.0
d＝6.72964     13.145     6.72964     72.4      98.4
d＝5.56453     15.914     5.56453     73.5      100.0
d＝4.50771     19.678     4.50771     27.9      38.0
d＝3.71260     23.949     3.71260     27.5      37.4
d＝3.36244     26.486     3.36244     18.4      25.0
d＝3.08551     28.913     3.08551     17.8      24.1
d＝5.89980     15.004     5.89980     14.3      19.4
d＝4.33943     20.449     4.33943     18.6      25.3
D型
X-射线衍射图谱：
标题说明       角度2θ°      d值(
Figure A200780038391D0009170640QIETU
)  计数％    强度％
d＝12.57863   .022          12.57863  13.3      21.1
d＝9.38691    .414          9.38691   7.89      12.5
d＝7.56740    1.684         7.56740   38.6      61.0
d＝7.00101    2.633         7.00101   38.3      60.6
d＝6.52871    3.551         6.52871   41.7      66.1
d＝6.19280    4.290         6.19280   15.9      25.2
d＝5.65533    5.657         5.65533   15.7      24.8
d＝5.43397    6.299         5.43397   16.5      26.1
d＝4.90500    8.070         4.90500   36.9      58.3
d＝4.82526    8.371         4.82526   37.4      59.1
d＝4.61467    9.218         4.61467   46.7      73.8
d＝4.38054    0.255         4.38054   15.6      24.7
d＝4.19701    1.151         4.19701   35.0      55.4
d＝4.08436    1.741         4.08436   63.2      100.0
d＝3.92054    2.662         3.92054   27.1      42.9
d＝3.84973    3.084         3.84973   18.6      29.4
d＝3.78031    3.514         3.78031   18.2      28.8
d＝3.57714      4.870    3.57714     20.4      32.3
d＝3.36272      6.484    3.36272     21.3      33.7
d＝3.23975      7.509    3.23975     24.2      38.3
d＝3.18739      7.970    3.18739     17.1      27.1
d＝3.14160      8.386    3.14160     19.9      31.5
d＝2.89173      0.897    2.89173     15.6      24.7
d＝2.52207      5.566    2.52207     12.7      20.1
d＝2.40324      37.388   2.40324     10.5      16.7
d＝8.44175      10.471   8.44175     10.7      16.9
d＝8.18454      10.801   8.18454     10.0      15.9
d＝3.51031      25.352   3.51031     24.7      39.1
本发明还包括制备本发明结晶的方法，其包括形成   3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐溶液并通过沉淀或重结晶使乙酸盐从溶液中结晶的步骤。具体而言，制备本发明结晶的方法包括将3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮以游离碱的形式与乙酸反应并从反应混合物中回收得到的盐的步骤，以及与合适的惰性溶剂反应的步骤，如丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、叔丁基甲醚、二氯甲烷、2-丙醇、乙酸异丙酯、甲苯、E95或乙酸乙酯/乙醇混合物，例如75/25体积％或50/50体积％。优选的溶剂是丙酮。
本发明提供了用于使3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐结晶的方法。形成结晶的确切条件目前可根据实际经验来确定，并且在实践中很多方法是适合的，包括实施例1至8中所描述的结晶条件。
结晶诱导条件通常涉及适当结晶诱导溶剂的使用，如丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、庚烷，或叔丁基甲醚、二氯甲烷、2-丙醇、乙酸异丙酯、甲苯、E95或乙酸乙酯/乙醇混合物，例如75/25体积％或50/50体积％。优选的溶剂是丙酮、乙酸乙酯、庚烷、叔丁基甲醚、二氯甲烷、2-丙醇、乙酸异丙酯、甲苯以及乙酸乙酯/乙醇混合物，例如75/25体积％或50/50体积％。方便地，将3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮在环境温度溶解于溶剂。该溶液可通过将3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的任何一种或多种无定形形式及其溶剂化物(如水合物)溶解于溶剂中而制得。然后通过从游离碱转变成盐可形成结晶，结晶作用发生在如上所述的约0℃和40℃之间，优选在环境温度。
溶解和结晶可以以多种常规方式进行。例如，游离碱可溶解于溶剂或溶剂的混合物中，在所述溶剂中，游离碱在环境温度下容易溶解，但是其乙酸盐在同样的温度下仅仅微溶。在升高的温度下溶解游离碱，随后在形成盐后冷却也可以帮助乙酸盐结晶从溶液中结晶出来。也可以采用包含3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮易溶于其中的、优选在20℃溶解量至少是以重量计的10％的良好溶剂和所述化合物更加微溶于其中的、优选在20℃溶解量不超过以重量计约0.1％的较差溶剂的混合溶剂，条件是采用所选择的溶剂混合物在通常的至少约0℃的降低的温度时从所述混合物中结晶是可能的。
为了诱导结晶，优选向溶液中加入结晶物质的“晶种”。
而且，本发明还提供了用于将A型结晶向B型结晶转化的方法，例如用于从A型制备B型的方法。
根据本发明优选的实施方案，3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的结晶形式(例如无水形式)具有高结晶度。
当结晶形式包含最多约0.5％(w/w)、例如最多约0.1％(w/w)的其他形式时，将该结晶形式在此定义为具有“高结晶度”或“结晶纯”。因此，例如“结晶纯A型或B型”包含约0.5％(w/w)或更少、例如约0.1％(w/w)或更少的其他结晶形式和/或无定形形式。
一方面本发明提供包含有效量本发明结晶例如A型、B型或其混合物、优选以基本上纯的形式的B型的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，所述组合物是包含例如至少50mg、优选至少100mg、更优选至少250mg的3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐和适合的药物载体或稀释剂的高剂量制剂。另一个优选的实施例中，所述组合物是包含例如0.5mg至2000mg的3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐和适合的药物载体或稀释剂的口服制剂。
因此，本发明的结晶用于治疗和/或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或障碍，例如急性或慢性器官或组织同种或异种移植物排斥或T细胞介导的炎症或自身免疫疾病，例如动脉粥样硬化、血管损伤(如血管成形术)引起的血管闭塞、再狭窄、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病如阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化、癌症、感染性疾病如AIDS、败血症性休克或成人呼吸窘迫综合征、缺血/再灌注损伤例如心肌梗死、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克或创伤性休克。本发明的结晶还用于治疗和/或预防T细胞介导的急性或慢性炎性疾病或障碍或自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病和与其相关的障碍、呼吸系统疾病如哮喘或炎症性肺损伤、炎症性肝损伤、炎症性肾小球损伤、免疫介导的障碍或疾病的皮肤表现、炎性和过度增殖性皮肤疾病(如银屑病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼病如舍格伦综合征、角膜结膜炎或葡萄膜炎、炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎。
按照前述内容本发明进一步提供：
-包括本发明结晶例如3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形形式、结晶形式例如A型或B型、或假晶形式例如SA型以及至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物；
-用作药物的本发明的结晶，如3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形、结晶或假晶形式，例如A、B、C、D或SA型，优选A、B型或其混合物；
-用于制备药物的本发明的结晶，例如3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形、结晶或假晶形式，例如A、B、C、D或SA型，优选A、B型或其混合物；
-无论何时应用上述方法制备的本发明的结晶，例如3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形、结晶或假晶形式，例如A、B、C、D或SA型；
-本发明的结晶例如3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形、结晶或假晶形式(例如A、B、C、D或SA型)在制备用于治疗或预防可以治疗的疾病的药物中的应用，如由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或障碍，例如急性或慢性器官或组织同种或异种移植物排斥或T细胞介导的炎性或自身免疫性疾病；和
-用于预防或治疗由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或障碍如急性或慢性器官或组织同种或异种移植物排斥或T细胞介导的炎性或自身免疫性疾病的方法，包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的本发明晶体，例如3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形、结晶或假晶形式，例如A、B或SA型。
本发明的结晶例如A型或B型可以作为单独的活性成分施用或与免疫调控方案中的其他药物或其他抗炎药物一起施用，例如用于治疗或预防同种或异种移植物急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性疾病。例如，它们可以与以下物质联合使用：环孢菌素类或子囊霉素类或它们的免疫抑制性类似物或衍生物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM981；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素等；皮质甾类；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；加速淋巴细胞归巢剂，例如FTY720；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；麦考酚酸；吗替麦考酚酯；15-脱氧精胍菌素或其类似物；免疫抑制性单克隆抗体例如白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或它们的配体例如CD154的单克隆抗体；或其他免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外结构域的重组结合分子，例如与非CTLA4蛋白序列连接的至少CTLA4或其突变体的胞外部分，例如CTLA4Ig(例如ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y，或其他粘附分子抑制剂，例如mAbs或低分子量抑制剂，包括LFA-1拮抗剂、选择素拮抗剂和VLA-4拮抗剂。本发明的结晶形式例如A型或B型还可与抗增殖药物例如在癌症治疗中的例如化疗药物或者在糖尿病治疗中与抗糖尿病药物一起施用。
根据以上所述，本发明另一方面提供了：
-如以上所述的包括例如同时或依次联合施用治疗有效量的本发明的晶体例如3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形、结晶或假晶形式(例如A、B、C、D或SA型)以及第二种药物的方法，该第二种药物是免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎、抗增殖或抗糖尿病药物，例如以上所述；
-治疗组合，例如药盒，包含a)本发明的结晶，例如3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形、结晶或假晶形式，如A、B、C、D或SA型，以及b)至少一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎、抗增殖或抗糖尿病药物的第二种活性剂。组分a)和组分b)可同时或依次应用。药盒可包含用于施用的说明书。
本发明优选的结晶形式是例如B型或A型，更优选B型。
根据下文的实施例合成本发明的无定形和结晶形式，这些实施例是说明性的，没有限制本发明的范围。
实施例1：
多晶型物A的制备
将2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-乙酰胺(4.7mg，16.3mmol)和3-吲哚二羟乙酸甲酯(4.35mg，1.3当量)溶于THF(55mL)，在-5℃向该混悬液中滴加20％含t-BuOK(46.5g，5.1当量)的THF溶液。在0-5℃搅拌混合物8小时并且用PSC检测转化。转化完成后，用10％的氯化钠在水(50mL)和乙酸(5g)中的混合液淬灭反应混合物。随后用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。有机层用5％碳酸氢钠水溶液(2×50mL)萃取两次，接着浓缩至40mL。向该残余物中加入乙酸乙酯(50mL)，并且随后将其蒸馏出去。此过程进行4次。向蒸馏残余物(40mL)中加入乙醇(30mL)。历经30分钟将红色的溶液加热至70℃，并加入乙酸(4g)。加晶种之后，在70℃搅拌反应物90分钟。历经60分钟使该混合物冷却至30℃，另外再搅拌30分钟，之后历经90分钟使其冷却至20℃。在20℃ 14小时后，过滤该混悬液，用TBME(15mL)洗涤一次，并用TBME(13.5mL)-乙醇(1.5mL)混合液洗涤一次。在50℃减压干燥2小时之后，得到橙色结晶状固体产物，产率87.7％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ 1.92(s，3H)，2.13(s，3H)，2.17(m，4H)，2.51(m，1H)，3.69(m，4H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.8，7.4Hz，IH)，7.02(dd，J＝7.6，7.4Hz，IH)，7.10(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，IH)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.73(m，2H)，8.13(s，1H)，11.29(br s，1H)，12.01(br s，1H)。
实施例2：
乙酸盐的合成，多晶型物A：
将40mg固体3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮悬浮于0.75mL 2-丙醇中，并将混合物加热至50℃，产生了几乎澄清的溶液。将等摩尔量的乙酸溶于0.1mL 2-丙醇中，并滴加到该药物溶液中。在50℃搅拌该混合物1至2小时，在这期间黄色粉末状的乙酸盐沉淀出来。将混悬液冷却至环境温度，并通过真空过滤回收固体，随后用少量的2-丙醇(2×0.25mL)洗涤。
实施例3：
乙酸盐的合成，多晶型物B：
将220mg固体3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮悬浮于2.5mL乙酸乙酯中，并将混悬液加热至50℃，产生了几乎澄清的溶液。将等摩尔量的乙酸溶于0.25mL乙酸乙酯，并滴加到该药物混合物中。在50℃搅拌混合物1至2小时，在这期间橙色粉末状的乙酸盐沉淀出来。将混悬液冷却至环境温度，并通过真空过滤回收固体，随后用少量的乙酸乙酯(2×0.25mL)洗涤。
实施例4：
A型到B型的转化：
将25.0g固体3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐A型悬浮于200mL 75/25(体积/体积)乙酸乙酯/乙醇混合液中，并加热至65℃。增加30mL去离子水使固体溶解，并在此温度下加入100mL乙酸乙酯产生澄清溶液，随后从65℃冷却至5℃。在冷却过程中，在41℃第一次加入50mL乙酸乙酯，在14℃加入另外的50mL乙酸乙酯，在此温度下，向溶液中加入0.5g固体3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐B型作为晶种。在5℃得到浓的橙色混悬液，在此温度下保持搅拌10至12小时。通过过滤回收固体，并用30mL 75/25(体积/体积)乙酸乙酯/乙醇混合液洗涤滤饼。在40℃、在真空下(5毫巴)干燥该橙色粉末10至12小时，产生14.4g橙色固体，其显示符合3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的多晶型B的XRD图谱。
实施例5：
乙酸盐的合成，多晶型物C：
将40mg固体AEB071悬浮于0.75mL甲醇中，并且将该混合物加热至40℃，产生了几乎澄清的溶液。将等摩尔量的乙酸溶于0.1mL甲醇中，并滴加到该药物溶液中。将反应混合物冷却至环境温度并搅拌过夜，获得橙色粉末状的乙酸盐沉淀。将混悬物冷却至环境温度，通过真空过滤回收固体，随后用少量甲醇(2×0.25mL)洗涤。
实施例6：
乙酸盐的合成，多晶型物D：
将40mg固体AEB071悬浮于0.75mL乙酸乙酯中，并将混合物加热至40℃，获得了几乎澄清的溶液。将等摩尔量的乙酸和20μL甲醇(对乙酸乙酯而言2.2％vv)溶于0.1mL乙酸乙酯，并滴加到该药物溶液中。在40℃搅拌反应混合物1至2小时，获得橙色粉末状的乙酸盐沉淀。将混悬物冷却至环境温度，通过真空过滤回收固体，随后用少量乙酸乙酯(2×0.25mL)洗涤。
实施例7：
乙酸盐丙酮溶剂化物的合成，多晶型物S A ：
将40mg固体3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐悬浮于0.75mL丙酮中，在环境温度获得了几乎澄清的溶液。将等摩尔量的乙酸溶于0.1mL丙酮，并滴加到该药物溶液中。在环境温度搅拌反应混合物1至2小时，获得橙色粉末状的乙酸盐沉淀。通过真空过滤回收固体，随后用少量丙酮(2×0.25mL)洗涤。
实施例8：
无定形形式的合成：
将4g固体3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的B型溶于400mL丙酮，并喷雾干燥。

Claims (10)

1. 3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的结晶形式。
2.根据权利要求1的结晶形式，其是无水的。
3.根据权利要求1或2的结晶形式，其是A型、B型、SA型或其混合物。
4.在2θ角约9.7°显示出强的衍射峰的根据权利要求1或2的结晶形式。
5.在2θ角约21.5°显示出强的衍射峰的根据权利要求1或2的结晶形式。
6.根据权利要求1的结晶形式，其是溶剂化物或水合物。
7.具有高结晶度的根据前述权利要求的任何一项的结晶形式。
8.基本上纯的形式的根据前述权利要求的任何一项的结晶形式。
9.根据权利要求1至8的任何一项的结晶形式或其混合物用于制备预防或治疗由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或障碍如急性或慢性器官或组织同种或异种移植物排斥或T细胞介导的炎性或自体免疫性疾病的药物的应用。
10.用于制备根据权利要求1至8的任何一项的结晶形式的方法，包括形成3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐溶液以及通过沉淀或重结晶使乙酸盐从溶液中结晶。
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