ES2332770T3 - Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de la proteina quinasa c. - Google Patents
Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de la proteina quinasa c. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en donde Ra es H; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido por OH, NH2, NH-alquilo C1-4 o N(di-alquilo C1-4)2; Rb es H; o alquilo C1-4; R es un radical de fórmula (d) o (e) **(Ver fórmula)** en donde cada R8 y R11 es un anillo de piperazinilo opcionalmente sustituido en N por un grupo seleccionado entre alquilo C1-6; acilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 - alquilo C1-4; fenilo; fenilalquilo C1-4; y un residuo de formula Beta -R21 - Y0 () en donde R21 es alquileno C1-4 o alquileno C2-4 interrumpido por O y Y'' es OH, NH2, NH(alquilo C1-4) o N(alquilo C1-4)2; y está opcionalmente sustituido en C por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido además por alquilo C1-4; **(Ver fórmula)** en donde p es 1, 2 ó 3; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-ilo; y pirrolidinilo; cada R9, R10, R12 y R13 independientemente es H, halógeno, alquilo C1-4, CF3, OH, SH, NH2, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2 o CN; E es o bien -N= y G es -CH= o E es -CH= y G es -N=; y el anillo A está opcionalmente mono o polisustituido, siendo seleccionado(s) el(los) sustituyente(s) entre los grupos que consisten de halógeno, OH, C1-4 alcoxi, alquilo C1-4, NO2, CF3, NH2, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2 y CN, o una sal de los mismos.
Description
Derivados de indolilmaleimida como inhibidores
de la proteína quinasa C.
La presente invención se relaciona con derivados
de indolilmaleimida, con procesos para su producción y con
composiciones farmacéuticas que los contienen. Se ha descrito una
mezcla de Derivados de Indolilmaleimida para el tratamiento de la
inflamación y de enfermedades cardiovasculares en EP 0 328 026. Más
particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I
en
donde
R_{a} es H; alquilo C_{1-4};
o alquilo C_{1-4} sustituido por OH, NH_{2},
NH-alquilo C_{1-4} o
N(di-alquilo
C_{1-4})_{2};
R_{b} es H; o alquilo
C_{1-4};
R es un radical de fórmula (d) o (e)
en
donde
cada R_{8} y R_{11} es un anillo de
piperazinilo opcionalmente sustituido en N por un grupo seleccionado
entre alquilo C_{1-6}; acilo; cicloalquilo
C_{3-6}; cicloalquilo C_{3-6} -
alquilo C_{1-4}; fenilo; fenilalquilo
C_{1-4};
y un residuo de formula \beta
(\beta)-R_{21}-Y'
en donde R_{21} es alquileno
C_{1-4} o alquileno C_{2-4}
interrumpido por O y Y' es OH, NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-4}) o N(alquilo
C_{1-4})_{2}; y está opcionalmente
sustituido en C por uno o más grupos seleccionados entre alquilo
C_{1-4}; cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido además por alquilo
C_{1-4};
en
donde
p es 1, 2 ó 3; CF_{3}; halógeno; OH; NH_{2};
-CH_{2}-NH_{2}; -CH_{2}-OH;
piperidin-1-ilo; y
pirrolidinilo;
cada R_{9}, R_{10}, R_{12} y R_{13}
independientemente es H, halógeno, alquilo
C_{1-4}, CF_{3}, OH, SH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
NH-alquilo C_{1-4},
N(di-alquilo
C_{1-4})_{2} o CN;
E es o bien -N= y G es -CH= o E es -CH= y G es
-N=; y
El anillo A está opcionalmente mono o
polisustituido, siendo seleccionado(s) el(los)
sustituyente(s) entre los grupos que consisten de halógeno,
OH, C_{1-4} alcoxi, alquilo
C_{1-4}, NO_{2}, CF_{3}, NH_{2},
NH-alquilo C_{1-4},
N(di-alquilo
C_{1-4})_{2} y CN,
o una sal de los mismos.
Cualquier alquilo o fracción alquilo por ejemplo
en alcoxi puede ser lineal o ramificado. Halógeno puede ser F, Cl,
Br o I, preferiblemente F o Cl. Cualquier arilo puede ser fenilo o
naftilo, preferiblemente fenilo.
Cuando R_{a} es alquilo
C_{1-4} sustituido, el sustituyente está
preferiblemente sobre el átomo de carbono terminal. Cuando el
anillo A está sustituido, puede ser mono o polisustituido,
preferiblemente monosustituido, siendo seleccionado el(los)
sustituyente(s) del grupo que consiste por ejemplo de
halógeno, OH, alcoxi C_{1-4}, por ejemplo
OCH_{3}, alquilo C_{1-4}, por ejemplo CH_{3},
NO_{2}, CF_{3}, NH_{2}, NH-alquilo
C_{1-4}, N(di-alquilo
C_{1-4})_{2} y CN. Por ejemplo, el anillo
A puede ser un residuo de fórmula
en
donde
R_{d} es H; alquilo C_{1-4};
o halógeno; y
R_{e} es OH; NO_{2}; NH_{2};
NH-alquilo C_{1-4}; o
N(di-alquilo
C_{1-4})_{2}.
Preferiblemente R_{d} está en la posición 1;
preferiblemente R_{e} está en la posición 3.
Cuando R_{c} tiene un CH_{2} reemplazado por
CR_{x}R_{y}, es preferiblemente el CH_{2} que soporta Y.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en
forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición por
ejemplo con ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos, por ejemplo,
ácido clorhídrico, ácido acético, cuando R_{8} o R_{11} y/o
R_{9}, R_{10}, R_{12} o R_{13} incluyen un grupo amino
opcionalmente sustituido o un residuo heterocíclico que puede
formar sales de adición ácida.
Se apreciará que los compuestos de fórmula I
pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o
diastereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono del anillo que
soporta un sustituyente en el residuo heterocíclico como R_{8} o
R_{11}, es asimétrico y puede tener la configuración D o L. Se
debe entender que la presente invención abarca a todos los
enantiómeros y sus mezclas. Consideraciones similares aplican en
relación a los materiales de partida que exhiben átomos de carbono
asimétricos como se mencionó.
En los compuestos de fórmula I, se prefieren los
siguientes significados en forma individual o en cualquier
subcombinación:
- 1.
- R_{a} es H o CH_{3};
- 2.
- R_{b} es H;
- 3.
- El anillo Ano está sustituido; o está sustituido por metilo en la posición 7;
- 16.
- En el residuo de fórmula (d) cada R_{9} y R_{10} es o bien H o uno entre R_{9} y R_{10} es H y el otro es F, Cl, CH_{3}, OCH_{3} o CF_{3}; preferiblemente R_{10} es H y R_{9} está en la posición 5, 6, 7 u 8, preferiblemente en la posición 6;
- 17.
- En el residuo de fórmula (e) cada R_{12} y R_{13} es H;
- 18.
- En el residuo de fórmula (e) uno entre R_{12} y R_{13} es H y el otro es F, Cl, CH_{3}, OCH_{3} o CF_{3};
- \quad
- cuando E es -N= y G es -CH=, preferiblemente R_{13} es H y R_{12} está en la posición 6 ó 7;
- \quad
- cuando E es -CH= y G es -N=, preferiblemente R_{13} es H y R_{12} está en la posición 7;
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también incluye un proceso
para la preparación de un compuesto de fórmula I el cual
comprende
- a)
- la reacción de un compuesto de fórmula II
- \quad
- en donde R_{a}, R_{b} y el anillo A son como se definió anteriormente,
- \quad
- con un compuesto de fórmula III
(III)R-CH_{2}-CO-NH_{2}
- \quad
- en donde R escomo se definió anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- la reacción de un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R_{a}, R_{b} y el anillo A son como se definió anteriormente,
- \quad
- con un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
(V)R-CO-CO-OCH_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R es como se definió anteriormente; o
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- la conversión en un compuesto de fórmula I de un sustituyente R_{8} o de R_{11} en otro sustituyente R_{8} o R_{11}.
- \quad
- y, donde se requiera, la conversión del compuesto resultante de fórmula I obtenido en forma libre en forma de una sal o viceversa, según sea conveniente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas (a) y (b) de proceso se pueden llevar
a cabo convenientemente en presencia de una base fuerte, por
ejemplo t-BuOK. Cuando se utilizan los compuestos de
fórmula III o V que contienen un grupo OH que no debe participar en
la reacción, tal grupo OH está en forma protegida. El grupo
protector del OH puede ser removido de acuerdo con métodos
conocidos en el arte al final de la etapa a) o b) de condensación.
La etapa c) del proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con
métodos conocidos: por ejemplo cuando R_{8} o R_{11} contienen
un grupo OH final, este grupo OH puede ser reemplazado por el
-NR_{16}A_{17} o -NR_{19}R_{20} deseado.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
por medio de la reacción del correspondiente compuesto indol con un
halogenuro de oxalilo, por ejemplo cloruro, o con un cloruro de
monoalquil oxalilo bajo condiciones básicas, por ejemplo como se
describe en el Ejemplo 28.
Los compuestos de fórmula III o V, utilizados
como materiales de partida, se pueden preparar de acuerdo con
métodos conocidos, por ejemplo por medio de la introducción del
sustituyente deseado R_{8} o R_{11} respectivamente, en un
compuesto de fórmula III' o V'
(III')R'-CH_{2}-CO-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
(V')R''-CO-CO-OCH_{3}
en donde cada R' o R'' es
respectivamente un radical de fórmula (d) o (e) cada uno de los
cuales contiene un grupo saliente, por ejemplo halógeno, en lugar
de R_{8} o
R_{11}.
Alternativamente, los compuestos de fórmula III
en donde R es un radical de fórmula (a), (b) o (c), siendo R_{1},
R_{4} o R_{7} un radical de fórmula (\alpha), se pueden
preparar de acuerdo con métodos conocidos por medio de la reacción
de un compuesto de fórmula III' en donde R' es respectivamente un
radical de fórmula (a), (b) o (c), cada uno de los cuales contiene
OH en lugar de R_{1}, R_{4} o R_{7}, con un compuesto de
fórmula
X_{a}-X-R_{c}-Y
en donde X_{a} es un grupo saliente, por ejemplo Cl, y X, R_{c}
o Y son como se definió anteriormente.
Los compuestos de fórmula I en donde R es un
radical de fórmula (e) en donde E es -N=, G es -CH= y A_{11} es
-O-R_{c}-Y o
-S-R_{c}-Y pueden ser preparados
también por reacción junto con un compuesto de fórmula II como se
definió anteriormente con un compuesto de fórmula III' en donde R'
es un radical de fórmula (e')
en donde R_{12} y R_{13} son
como se definió anteriormente y X_{a} es un grupo saliente, por
ejemplo
halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
y con un compuesto de fórmula VI
(VI)R'_{11}H
en donde A'_{11} es
-O-R_{c}-Y o
-S-A_{c}-Y. Esta reacción puede
ser llevada a cabo de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo
como se describe en el Ejemplo 28 más
adelante.
Los compuestos de fórmula I en donde R es un
radical de fórmula (d) o (f) en donde R_{8} o R_{14} es
-O-R_{c}-Y o
-S-R_{c}-Y pueden ser preparados
también por medio de reacción junto con un compuesto de fórmula II
como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula III' en
donde R'' es un radical de fórmula (d') o (f')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{9}, R_{10},
R_{15} y R'_{15} son como se definió anteriormente y X_{a} es
un grupo saliente, por ejemplo halógeno, y con un compuesto de
fórmula
VI'
(VI)A-H
en donde A es
-O-R_{c}-Y o
-S-R_{c}-Y. Esta reacción se puede
llevar a cabo de acuerdo con métodos
conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
En la medida en que la producción de los
materiales de partida no es descrita en forma particular, los
compuestos son conocidos o se pueden preparar en forma análoga a
los métodos conocidos en el arte como se describe aquí más
adelante.
Los siguientes Ejemplos 56,
65-75, 77-148, 149A, 149B y
171-196 son ilustrativos de la invención. El resto
de los Ejemplos son Ejemplos comparativos.
- RT
- = temperatura ambiente
- THF
- = tetrahidrofurano
- FCC
- = cromatografía flash en columna
- TBAF
- = fluoruro de tetrabutil amonio
- BINAP
- = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante la noche una solución de 400 mg
(0,58 mmol) de
3-(1.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-pirrol-2,5-diona
en 5 mL de dimetilamina al 33% en etanol a RT. Se diluye la mezcla
de reacción con acetato de etilo. Se lava la mezcla resultante con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separan las capas y se
extrae la capa acuosa con tres porciones de acetato de etilo. Se
lava la solución orgánica combinada con salmuera saturada, se seca
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión
reducida. Se filtra el residuo a través de un tapón de gel de
sílice (70:30 acetato de etilo/metanol) para producir
3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-dimetilaminoetoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-pirrol-2,5-diona,
que es inmediatamente utilizada en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
A una solución de 370 mg (0,58 mmol) de
3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-pirrol-2,5-diona
en 5 mL de metanol se le añaden 251 mg (1,46 mmol) de ácido
para-toluenosulfónico. Después de agitar durante 2
h a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con acetato de etilo y
se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrae la capa
acuosa con tres porciones de acetato de etilo. Se lavan las capas
orgánicas combinadas con salmuera saturada, se seca sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se
purifica el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel
de sílice (7:3 acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto
del título como una espuma de color naranja.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta 11,89 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),
7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
6,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,30
(s, 1H), 3,69 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 5,9
Hz, 2H), 2,06 (s, 6H); MS (EI, ionización negativa) m/z 390
[M-H]^{-}, (EI, ionización positiva) m/z
392 [M + H]^{+}
3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-5-hidroxi-fenil]-pirrol-2,5-diona,
utilizada como material de partida, puede ser preparada de la
siguiente manera:
- a)
- éster metílico del ácido [3-(2-Triisopropilsililoxi-etoxi)-5-hidroxi-fenil]-acético
- \quad
- Se agita una mezcla de 9,39 g (51,5 mmol) del éster metílico del ácido (3,5-dihidroxi-fenil)-acético (preparado de acuerdo con U. Eder, G. Sauer, G. Haffer, G. Neef, R. Wiechert, patente estadounidense No. 4.066.674), 11,38 g (61,8 mmol) de 1-bromo-2-triisopropilsililoxietano y 14,50 g (51,5 mmol) de carbonato de cesio a RT durante 1 hora y a 60ºC durante otra hora. Se trata luego la mezcla de reacción con carbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. Se separan las capas y se lava la capa orgánica tres veces con carbonato de sodio acuoso saturado. Se combinan las capas acuosas y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan luego las soluciones orgánicas combinadas con salmuera saturada, se seca, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (85:15 hexano/acetato de etilo, luego 70:30 hexano/acetato de etilo y finalmente acetato de etilo puro) para producir el compuesto del título anterior como un aceite de color amarillo.
- \quad
- MS (EI, ionización negativa) m/z 381 [M-H]^{-}, (EI, ionización positiva) m/z 405 [M + Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- 2-[3-(2-Triisopropilsililoxi-etoxi)-5-hidroxi-fenil]-acetamida
- \quad
- Se agita una mezcla de 3,9 g (10,2 mmol) del compuesto de la etapa a) y 40 mL de amoniaco acuoso concentrado a RT durante 2 días y se remueven los solventes a presión reducida. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se filtra a través de un tapón de gel de sílice. Se reduce el filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en un mínimo de acetato de etilo y se añade n-hexano después de lo cual cristaliza el producto deseado, produciendo el compuesto del título anterior después de filtración y secado.
- \quad
- MS (EI, ionización negativa) m/z 366 [M-H]^{-}, (El, ionización positiva) m/z 390 [M + Na]^{+}
\newpage
- c)
- 2-[3-(2-Triisopropilsililoxi-etoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-acetamida
- \quad
- Se agita una solución de 1,6 g (4,38 mmol) del compuesto b), 3,7 g (13,27 mmol) de trifenil clorometano, 3,7 mL (26,69 mmol) de trietilamina y 535 mg (4,38 mmol) de dimetilaminopiridina en 50 mL de diclorometano a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae la mezcla con tres porciones de acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:2 n-hexano/acetato de etilo seguido por acetato de etilo al 100%) para producir el compuesto del título c) como una espuma de color blanco. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,46 - 7,20 (m, 16H), 6,81 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,28 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 3,81 (dd, J = 4,5, 4,7 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 4,5, 4,7 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 1,11 - 0,91 (m, 21H); MS (EI, ionización negativa) m/z 608 [M-H]^{-}, (EI, ionización positiva) m/z 632 [M + Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- 3-(1.H.-(ndol-3-il)-4-[3-(2-triisopropilsililoxi-etoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-pirrol-2,5-diona
- \quad
- A una solución agitada de 2,5 g (4,12 mmol) del compuesto c) y 1,3 g (6,40 mmol) del éster metílico del ácido (1.H.-indol-3-il)-oxo-acético en 18 mL de THF se le añaden 20,6 mL (20,6 mmol) de una solución 1 M de t-BuOK en THF a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC durante 45 minutos y luego e permite que se enfríe hasta RT. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y se diluye la mezcla resultante con acetato de etilo. Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Se lavan las soluciones orgánicas combinadas dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (2:1 n-hexano/acetato de etilo seguido por acetato de etilo al 100%) para producir el compuesto del título d) como una espuma de color naranja. RMN de ^{1}H (DMSO -d_{6}, 400 MHz) \delta 11,90 (s, 1 H), 10,95 (s, 1 H), 7,93 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,20 (m, 15H), 7,11 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1 H), 6,33 (s, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,07 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 4,1, 5,1 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,04 - 0,87 (m, 21 H); MS (EI, ionización negativa) m/z 761 [M-H]^{-}, 518 [M-Ph_{3}C]^{-}, (EI, ionización positiva) m/z 785 [M + Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- 3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-pirrol-2,5-diona
- \quad
- A una solución agitada y enfriada (0ºC) del compuesto 1.8 d) en 15 mL de THF se le añaden 7,1 mL (7,1 mmol) de una solución 1M de TBAF en THF. Después de 45 minutos, se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se diluye la mezcla resultante con acetato de etilo. Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con tres porciones de acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:1 n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título e)como una espuma de color naranja.
- \quad
- RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,89 (s, 1 H), 10,95 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 15H), 7,13 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,2, 7,8 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,34 (s, 1 H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,66 (s, 1H), 3.37 (s, 4H); MS (EI, ionización negativa) m/z 605 [M-H]^{-}, 362 [M-Ph3C]^{-}, (EI, ionización positiva) m/z 629 [M + Na]^{+} 645 [M + K]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- 3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-pirrol-2,5-diona
- \quad
- Se agita una mezcla del compuesto e), 1,0 g (5,74 mmol) de anhídrido metanosulfónico y 0,76 mL (9,42 mmol) de piridina en 20 mL de THF a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se diluye la mezcla resultante con acetato de etilo. Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con tres porciones de acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:2 n-hexano/acetato de etilo seguido por acetato de etilo al 100%) para producir el compuesto del título f) como un aceite de color naranja.
\newpage
Los compuestos de fórmula X_{1}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{2} son como
se define en la Tabla 1, se pueden preparar siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizándolos materiales de
partida apropiados. Los materiales de partida que no incluyen un
sustituyente OH se prepararán sin las etapas de protección indicadas
en el Ejemplo
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una suspensión de 2,10 g (4,41 mmol) de
3-(1.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanosulfoniloxietoxi)-naftalen-1-il]-pirrol-2,5-diona
en 20 mL de una solución al 33% de dimetilamina en etanol a
temperatura ambiente durante la noche. Se remueven los solventes a
presión reducida. Se cristaliza el producto a partir de 1:1
acetonitrilo/agua, se filtra y se lava con 1:1 acetonitrilo/agua,
éter dietílico y n-hexano. Este procedimiento
produce el compuesto del título como un sólido cristalino color
rojo – naranja.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta 11.84 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (s,
1 H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (dd,
J = 7.4, 7.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 7.4, 7.6 Hz, 1H),
6.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 2.63 (dd, J =
5.5, 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H); RMN de ^{13}C (DMSO-d6,
100 MHz) \delta 173.3, 173.2, 156.3, 137.1, 136.6, 135.3, 132.2,
131.6, 128.6, 128.1, 127.7, 127.3, 126.4, 125.6, 124.7,122.8,
121.9, 121.3, 120.7, 112.9, 109.2, 105.9, 66.8, 58.4, 46.4; IR
(KBr) 3244, 1698, 1629, 1597, 1220, 1039.
3-(.1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-naftalen-1-il]-pirrol-2,5-diona,
utilizado como material de partida se puede preparar de la
siguiente manera:
- a)
- 1-Bromo-3-(2-triisopropilsililoxi-etoxi)-naftaleno
- \quad
- Se calienta una mezcla agitada de 4,38 g (19,6 mmol) de 1-bromo-naftalen-3-ol (preparado de acuerdo con el procedimiento de M. S. Newman, V. Sankaran, D. R. Olson, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3237 - 3242), 5,52 g (19,6 mmol) de 1-bromo-2-trilsopropilsililoxi-etano, 13,56 g (98,1 mmol) de carbonato de potasio y 1,45 g (3,9 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio en 50 mL de dimetilformamida, a 60ºC durante 4 horas. Luego se añaden 0,55 g (2,0 mmol) adicionales de 1-bromo-2-triisopropilsililoxi-etano y se continúa la agitación durante una hora más a 60ºC, después de lo cual el análisis por TLC indicó el consumo completo de 1-bromo-naftalen-3-ol. Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y se añade salmuera. Se extrae la solución resultante con acetato de etilo. Se lava la solución orgánica dos veces con salmuera y se extraen nuevamente las capas acuosas combinadas con acetato de etilo. Se combinan las capas orgánicas, se seca, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo oleoso de color marrón por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (97,5:2,5 n-hexano/éter dietílico) para producir el compuesto del título anterior como un sólido de color marrón.
- b)
- Éster metílico del ácido oxo-[3-(2-triisopropilsililoxi-etoxi)-naftalen-1-il]-acético
- \quad
- A una solución agitada y enfriada (-78ºC) de 1,59 g del compuesto de la etapa a) en 15 mL de THF se le añaden 2,6 mL (4,13 mmol) de una solución 1,6 M de n-BuLi en n-hexano. Se agita la mezcla resultante durante 1 h y se añade lentamente una solución de 886 mg (7,50 mmol) de dimetiloxalato en 5 mL de THF. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a -78ºC, se calienta hasta 0ºC, y se continúa la agitación a esa temperatura durante 3 horas. Después de eso se añaden 132 mg (1,12 mmol) adicionales de dimetiloxalato en 1 mL de THF. Se continúa la agitación durante 1 h a 0ºC, y se apaga la reacción por medio de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. Se añade acetato de etilo y se separan las capas. Se lava la capa orgánica dos veces con salmuera saturada. Se combinan las capas acuosas y se extrae una vez más con acetato de etilo. Se secan las soluciones orgánicas combinadas, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (95:5 n-hexano/éter dietílico) para producir el compuesto del título anterior como un aceite de color amarillo.
- c)
- 3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-triisopropilsilaniloxi-etoxi)-naftalen-1-il]-pirrol-2,5-diona
- \quad
- A una solución de 1,070 g del compuesto de la etapa b) y 0,436 g (2,50 mmol) de 2-(1.H.-Indol-3-il)-acetamida en 10 mL de THF se le añaden a RT 12,5 mL (12,5 mmol) de una solución 1 M de t-BuOK en THF. Después de completar la adición se calienta la mezcla a 60ºC durante 4 horas y luego se le permite enfriarse a temperatura ambiente. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica dos veces con salmuera saturada. Se combinan las capas acuosas y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos combinados, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (60:40 n-hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título anterior como un sólido de color rojo - naranja.
- \quad
- RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11.85 (s, 1H), 11.15 (s, 1 H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.4, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.4, 7.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 4.3, 4.5 Hz, 2H), 1.16 - 0.92 (m, 21 H); IR (KBr) 3346, 1710 cm^{-1}; MS (EI, ionización negativa) m/z 553 [M - H]^{-}, (EI, ionización positiva) m/z 574 [2M + K + H]^{2+}, 577 [M + Na]^{+}
- d)
- 3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-naftalen-1-il]-pirrol-2,5-diona
- \quad
- A una solución enfriada y agitada (0ºC) de 807 mg (1,45 mmol) del compuesto de la etapa c) en 10 mL de THF se le añaden 4,4 mL (4,40 mmol) de una solución 1 M de TBAF en THF. Después de 1 hora, se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica dos veces con salmuera saturada. Se combinan las capas acuosas y se extrae con acetato de etilo. Se secan las soluciones combinadas de acetato de etilo, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para producir el compuesto del título anterior como un sólido de color rojo - naranja.
- \quad
- RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11.85 (s, 1H), 11.15 (s, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.4, 7.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.76 (m, 2H); IR (KBr) 1705 cm^{-1}; MS (EI, ionización negativa) m/z 397 [M-H]^{-}, (EI, ionización positiva) m/z 418 [2M + K + H]^{2+}, 421 [M + Na]^{+}
- e)
- 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-naftalen-1-il]-pirrol-2,5-diona
- \quad
- Se calienta una mezcla de 1,99 g (5,00 mmol) del compuesto de la etapa d), 2,18 g (12,50 mmol) de anhídrido metanosulfónico y 1,6 mL (19,80 mmol) de piridina en 25 mL de THF, a 60ºC durante 1 hora. Se permite que se enfríe la mezcla de reacción a RT y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida. Se cristaliza luego el producto a partir de éter dietílico, se filtra y se lava con una porción de éter dietílico, dos porciones de agua y otra porción de éter dietílico. Este procedimiento produce el compuesto del título anterior como cristales de color rojo - naranja. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11.83 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.4, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 3.9, 4.1 Hz, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.21 (s, 3H); MS (EI, ionización negativa) m/z 475 [M-H]^{-}, (EI, ionización positiva) m/z 499 [M + Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula X_{2}.
en donde R_{3} es como se define
en la Tabla 2, se pueden preparar por medio del siguiente
procedimiento del Ejemplo 28 pero utilizando los materiales de
partida
apropiados.
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Los compuestos de los Ejemplos 48 y 52 que son
racematos se pueden preparar también en forma de enantiómeros puros
cis o trans utilizando los correspondientes materiales de partida
cis o trans.
Lo mismo aplica para el isómero cis del Ejemplo
50: puede ser preparado también como un racemato o en forma trans
pura.
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Se trata
3-[3-(2-t.butoxi-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-4-(1.H.-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
con TFA/H_{2}O (5 ml, 95/5) a RT durante 15 min. Se vierte la
mezcla de la reacción dentro de una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} enfriada con hielo y se extrae la suspensión resultante
con acetato de etilo. Se obtiene el compuesto del título en forma
pura como un polvo de color naranja después de purificación sobre
gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo (2/1) como
fase móvil. MH^{+}: 403 (ES^{+}).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11.84 (bs, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 1.47
Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.32 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.34
Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.44 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 7.33
Hz), 6,62 (d, 1H, J = 2.69 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 8.07
Hz), 4.77 (t, 1H, J = 5.38 Hz), 3.87 (m, 2H), 3.62 (q, 2H,
J = 5.38 Hz), 2.67 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.59
(m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.36 (m, 2H)
Se prepara
3-[3-(2-t.butoxi-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-4-(1.H.-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona,
utilizada
como material de partida, de la siguiente manera:
como material de partida, de la siguiente manera:
- a)
- 8-bromo-6-acetiltetralina
- \quad
- Al AlCl_{3} (9,9 g, 75 mmol) se le añade gota a gota 6-acetiltetralina (5,25 g, 30 mmol) con agitación mecánica a RT. Después de 20 minutos a 70ºC se enfría la reacción hasta RT y se la trata en pequeñas porciones con Br_{2} (5,76 g [= 1,86 ml], 36 mmol) durante un período de 30 minutos. Después de eso, se agita la mezcla durante otros 60 minutos a 85ºC. Después de enfriar hasta RT y de la adición de agua con hielo (450 ml) se extrae el compuesto con cloruro de metileno y se purifica sobre gel de sílice utilizando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 2/1 hasta 1/1 obteniendo el producto como un sólido de color amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- acetato de 8-bromo-tetralin-6-ilo
- \quad
- Se disuelve el compuesto de la etapa a) (7,28 g, 28.75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se añaden 2 equivalentes de ácido m-cloroperbenzóico (11,7 g, FLUKA 25800, 70%) a RT y después de la adición de sulfato de sodio (5 g) se trata la mezcla de reacción con ácido trifluorometanosulfónico (250 ml, 2,88 mmol). Se mantiene la reacción a RT durante 16 horas. Después de control en capa delgada, se añaden ácido m-cloroperbenzóico (2,25 g, 11 mmol), sulfato de sodio (2 g) y ácido trifluorometanosulfónico (50 ml, 0.57 mmol) a la reacción (2 veces en el lapso de 6 horas). Se filtra la capa orgánica y se extrae 3 veces con una solución acuosa de tiosulfito de sodio. Se purifica el compuesto sobre gel de sílice utilizando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 2/1 hasta 1/1 obteniendo el producto como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- 5,6,7,8-tetrahidro-4-bromo-2-naftol
- \quad
- Se añade el compuesto de la etapa b) (6,1 g, 22,66 mmol) a MeOH (200 ml) a RT. Se agita metóxido de sodio en metanol (22,7 ml) durante 15 min. Se añade Amberlita IR-120 (forma H+) a la mezcla hasta que la mezcla de la reacción se torna neutra. Se filtra el intercambiador iónico, se evapora el solvente y se aísla el producto crudo sin ninguna purificación adicional como un sólido de color amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- 2-(2-t.butoxi-etoxi)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno
- \quad
- Se añade el compuesto de la etapa c) (2,8 g, 12,33 mmol) a THF (100 ml) a RT. Se añaden trifenilfosfina (16,82 g, 64,13 mmol) y (después de 10 minutos) diisopropilazodicarboxilato (11,66 ml, 59,2 mmol) y se agita la mezcla durante 14 horas. Se remueve el solvente y se purifica el residuo sobre gel de sílice utilizando ciclohexano (100%) hasta ciclohexano/cloruro de metileno (1/1) como fase móvil, obteniendo el producto como un sólido de color amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- éster metílico del ácido 3-(2-t.butoxi-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il-oxo-acético
- \quad
- Se disuelve el compuesto de la etapa d) (2,61 g, 7,96 mmol) en THE seco (70 ml) a RT y se enfría hasta -70ºC. Se añade gota a gota butillitio (5,5 ml, 8,76 mmol, 1,6 M en hexano) a la mezcla de reacción bajo una atmósfera inerte (argón). Se añade una solución de dimetil oxalato (1,9 g, 15,92 mmol) en 5 ml de THF seco a la mezcla de reacción y se la calienta hasta RT. Se vierte la mezcla de reacción en una solución amortiguadora de Titrisol (pH 7) y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica y se purifica el compuesto sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/cloruro de metileno 1/2 como fase móvil obteniendo el producto como un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- 3-[3-(2-t.butoxi-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-4-(1.H.-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
- \quad
- Se añade el compuesto de la etapa e) (1 g, 2,99 mmol) e indol-3-acetamida (270 mg, 1,49 mmol) a THF (10 ml) y se calienta a reflujo Se añade gota a gota t.-BuOK (6 ml, 6 mmol, 1 M en THF) bajo atmósfera de argón y se mantiene la reacción a reflujo durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se seca la capa orgánica y se aísla el compuesto como un sólido de color naranja después de la remoción del solvente sin ninguna purificación adicional.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende el compuesto del ejemplo 53 (380 mg,
0,94 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) que contiene 225 ml de
piridina (2,8 mmol). Después de la adición de anhídrido
metanosulfónico (393 mg, 2,26 mmol) se mantiene la mezcla de
reacción a RT durante 14 horas. Se extrae la reacción con HCl 1 N en
agua, se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se remueve
el solvente a presión reducida. Se disuelve el residuo en THF y
luego se lo trata con una solución acuosa de dimetilamina (2,5 ml).
Después de 96 horas se remueve el solvente y se obtiene el
compuesto del título en forma pura como un polvo de color naranja
después de cromatografía en gel de sílice (metanol/acetato de etilo
1/1 como fase móvil). MH^{+}: 430 (ES^{+}).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11.87 (bs, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.98 (t, 1H, J = 0.40
Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.34
Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2:44 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 7.33
Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2.69 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 8.07
Hz), 3.98 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.23
(s, 6H), 2.12 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.41 (m, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título por medio de
la condensación de
2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-acetamida
con éster metílico del ácido
(1.H.-indol-3-il)-oxo-
acético en analogía con el ejemplo 53 (etapa f). MH^{+}: 441
(ES^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título por medio de
la condensación de
2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-acetamida
con éster metílico del ácido
(1-metil-1.H.-indol-3-il)-oxo-acético
en analogía con el ejemplo 53 (etapa f). MH^{+}: 455
(ES^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-acetamida,
utilizada como material de partida, se prepara de la siguiente
manera:
- a)
- 5-Bromo-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
- \quad
- Se disuelve 5,6,7,8-tetrahidro-4-bromo-2-naftol (7 g, 30,8 mmol; etapa c) en el ejemplo 29) en acetona seca (100 ml) y se lo trata con K_{2}CO_{3} (15 g, 0,11 mol) y yoduro de metilo (7,25 ml, 0,13 mmol). Se mantiene la mezcla de la reacción a RT durante la noche. Después de la filtración y de la remoción del solvente se purifica el residuo sobre gel de sílice (cloruro de metileno/ciclohexano 1/1) produciendo el compuesto como un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- éster etílico del ácido (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
- \quad
- A una solución del compuesto de la etapa a) (2,75 g, 11,4 mmol) en DMF (110 ml) ZnBr_{2} (3,4 g, 14,8 mmol), se le añaden \alpha-(tributilestanil)acetato (5,5 g, 14,8 mmol) y diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paladio. Se mantiene la reacción bajo atmósfera de argón a 80ºC durante la noche. Se remueve la DMF a presión reducida y se disuelve el residuo crudo en acetato de etilo y se extrae con NaHCO_{3} acuoso (6%).Se seca la capa orgánica, se la concentra y purifica sobre gel de sílice (cloruro de metileno/ciclohexano 1/1) produciendo el compuesto puro.
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- éster etílico del ácido (3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
- \quad
- Se disuelve DL-Metionina (1,11 g, 7,5 mmol) y el compuesto de la etapa b) en ácido metanosulfónico (9 ml) y se mantiene a RT durante la noche. Se vierte la reacción en una solución saturada de NaCl enfriada con hielo y se extrae 3 veces con cloruro de metileno. Se seca la capa orgánica, se la concentra y purifica sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 95/5) produciendo el compuesto puro.
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- éster etílico del ácido (3-trifluorometanosulfoniloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
- \quad
- A una solución del compuesto de la etapa c) (940 mg, 4 mmol) en piridina (2 ml) se le añade anhídrido trifluorometanosulfónio (720 ml, 4,4 mmol) a 0ºC. Se mantiene la mezcla de la reacción a RT durante la noche. Se vierte la reacción en agua enfriada con hielo y se extrae 3 veces con éter dietílico. Se seca la capa orgánica, se la concentra y purifica sobre gel de sílice (cloruro de metileno) produciendo el compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- éster etílico del ácido [3-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-acético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- A una solución del compuesto de la etapa d) (0,5 g, 1,36 mmol) en THF seco (10 ml) se la añaden K_{3}PO_{4} (405 mg, 1,90 mmol), N-metilpiperazina (180 ml, 163 mmol), tris(dibencilideneacetona)-dipaladio (O) (60 mg, 0,07 mmol) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (21 mg, 0,07 mmol) bajo atmósfera de argón. Se mantiene la reacción bajo atmósfera de argón a 80ºC durante 24 horas. Después de la filtración se remueve el DMF a presión reducida y se purifica el residuo crudo sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 95/5) produciendo el compuesto puro.
\newpage
- \quad
- RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.68 (d, 1H, J = 2.44 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.20 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.34 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.17 (t, 4H, J = 5.13 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6.11 Hz), 2.57 (t, 4H, J = 4.90 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.25 (t, 3H, J = 7.10 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- 2-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-acetamida
- \quad
- Se transfiere una solución del compuesto de la etapa e) (394 mg, 1,2 mmol) en metanol/NH_{3} (4 molar) a un autoclave y se la mantiene a 120ºC durante 48 horas. Después de enfriar la reacción se la concentra y se purifica el residuo crudo sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 90/105) produciendo el compuesto del título en forma pura.
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Se disuelven
2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-acetamida
(213 mg, 0,75 mmol) y el éster metílico del ácido
3-indolglioxilico (167 mg, 1,1 equivalentes) en THF
(15 mL). Se le añade a la suspensión gota a gota a 0ºC
t-BuOK 1,0 M en THF (2,25 mL, 3,0 equivalentes). Se
agita la mezcla a RT durante la noche. Se añade una segunda porción
de glioxalato (30 mg, 0,2 equivalentes) y t-BuOK
(0,5 mL) y se agita la mezcla a RT durante 24 h. Se añade AcOEt y
se lava la fase orgánica con NaHCO_{3} acuoso 1,0 M y salmuera. Se
seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se
purifica el residuo por medio de FCC (Et_{2}O/MeOH/NH_{4}OH
acuoso 90:10:1) para producir el compuesto del título como un polvo
de color naranja - rojizo. ESI-MS: 437
[M-H]^{+};
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 2.13 (s,
3H), 2.16 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
6.64 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6, 7.4
Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.63-7.73 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 11.29 (br s, 1H),
12.01 (br s, 1H). Se disuelve el compuesto resultante en etanol y se
añaden 1,2 equivalentes de ácido acético. Se evapora el solvente a
presión reducida para producir la sal de acetato.
2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
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usada como material de partida puede ser
preparada de la siguiente manera:
- a)
- A una suspensión de 1H,3H-quinazolin-2,4-diona (10,0 g, 61,7 mmol) en POCl_{3} (37,0 mL) se le añade gota a gota N,N-dimetilanilina (7,8 mL, 1,0 equivalente). Se calienta la mezcla a 110ºC y se la mantiene a reflujo durante 35 h. Se enfría la solución a RT y se la vierte sobre una mezcla de agua con hielo. Se filtra el precipitado y se lo lava con H_{2}O. Se redisuelve el sólido en AcOEt y se lo lava con H_{2}O y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para producir 2,4-dicloro-quinazolina cruda que puede ser recristalizada a partir de tolueno/pentano. EI-MS: 198 [M-H]^{+}, 163 [MCl]^{+};
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- Se añade gota a gota acetoacetato de etilo (5,08 mL, 2,0 equivalentes) disuelto en THF (25 mL) a una suspensión de NaH (60%, 1,04 g, 1,3 equivalentes) en THF (25 mL) a 0ºC. Se agita la solución durante 30 min a 0ºC y se evapora el solvente. Se redisuelve el residuo en tolueno (125 mL) y se añade 2,4-dicloro-quinazolina (4,0 g, 20,0 mmol). Se agita la mezcla durante 30 min a reflujo y se evapora el tolueno. Se redisuelve el residuo aceitoso en NH_{4}OH acuoso al 25% (80 mL) y se agita durante la noche a RT. Se evaporan todos los materiales volátiles y se recoge el residuo en AcOEt (80 mL). Se calienta la suspensión a reflujo durante 15 min, se enfría a 0ºC y se filtra para producir 2-(2-cloro-quinazolin-4-il)-acetamida como un sólido de color blanco.
- \quad
- El-MS: 221 [M]^{+} 178; IR (KBr) máx. 3302, 3138, 1681, 1542, 1388, 1287, 948, 771;
- \quad
- RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 4.21 (s, 2H), 7.24 (br s, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- Se disuelve 2-(2-cloro-quinazolin-4-il)-acetamida (221 mg, 1,0 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (2,0 mL) y se añade N-metilpiperazina (555 mL, 5,0 equivalentes). Se calienta la mezcla durante 45 min a 50ºC. Se añade AcOEt y se filtra la suspensión para producir 2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-acetamida como un sólido de color blanco.
- \quad
- ESI-MS: 284 [M-H]^{+}, 241; RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 2.24 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 7.12 (br s, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
El compuestos de fórmula X_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{5}, R_{6}
y R_{7} son como se define en la Tabla 3 a continuación, se puede
preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56 pero utilizando
los materiales de partida apropiados. Se pueden convertir también
los compuestos en la sal de acetato como se describe para el
compuesto del Ejemplo 56, según el
caso.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El compuesto del Ejemplo 77 que es un racemato
puede ser preparado también en la forma de un enantiómero cis o
trans puro utilizando los correspondientes materiales de partida cis
o trans. Lo mismo aplica para los isómeros cis de los Ejemplos 75,
y 89 a 92 y para el isómero trans del Ejemplo 81: pueden ser
preparados también como un racemato o en forma trans o cis pura,
respectivamente, utilizando los correspondientes materiales de
partida. Se pueden preparar también los compuestos de los Ejemplos
116 y 117 como un racemato o en la correspondiente forma isómera S o
R.
Los compuestos de fórmula X_{4}
en donde R, R1 y R2 son como se
define en la Tabla 4 a continuación, se pueden preparar siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 56 pero utilizando al éster metílico
apropiadamente sustituido del ácido
(1.H.-indol-3-il)-oxo-acético.
Ejemplos 149A y
149B
Los compuestos se preparan siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 56 pero utilizando al éster metílico
apropiadamente sustituido del ácido
(1.H-indol-3-il)-oxo-acético.
El éster metílico del ácido
(7-fluoro-1.H.-indol-3-il)-oxo-acético,
utilizado como material de partida, se puede preparar de la
siguiente manera:
Se disuelve 7-fluoroindol
(0,147g, 1,09 mmol) en THF seco (5 ml) y se enfría la solución a
0ºC. Se añade una solución de cloruro de oxalilo 2 M en
diclorometano (0,65 mL, 1,31 mmol) y se agita la mezcla durante 10
min adicionales a 0ºC y luego durante 4 h a temperatura ambiente.
Se enfría la mezcla a 0ºC y se añade metanol (10 ml). Se agita la
mezcla durante 18 h más a temperatura ambiente. Se evapora la mezcla
hasta sequedad a presión reducida, se lava el residuo sólido con
una mezcla de acetato de etilo: hexano (1:1) y se seca con alto
vacío para producir el éster metílico del ácido
(7-fluoro-1.H.-indol-3-il)-oxo-acético.
Se usa el producto sin purificación adicional.
ESI-MS: 220
[M-H]^{+}
Se preparan los correspondientes ésteres
metílicos sustituidos del ácido
(1.H.-indol-3-il)-oxo-acético,
usados como materiales de partida en la preparación de los ejemplos
123 - 148 en forma análoga a los correspondientes indoles.
Los compuestos de fórmula X_{5}
en donde R, R_{1} y R_{2} son
como se define en la Tabla 5 a continuación, se pueden preparar
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56 pero utilizando el éster
metílico apropiadamente sustituido del ácido
(1.H.-indol-3-il)-oxo-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven
2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida
(110 mg, 0,5 mmol), metil 3-indolglioxilato (102 mg,
0,5 mmol) y N,N-dimetilaminoetanol (508 mL, 10 equivalentes)
en THF seco (5,0 mL) a 0ºC. Se añade t.-BuOK 1,0 M (2,5 mL, 5
equivalentes) y se agita la reacción a 80ºC durante la noche. Se
permite que la mezcla se enfríe hasta RT, se diluye con AcOEt (20
mL) y se lava con H_{2}O (10 mL) y salmuera (5 mL). Se seca la
fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se purifica el
residuo por medio de FCC (AcOEt/EtOH/NH_{4}OH al 28% 90:9:1) para
producir un polvo de color rojo, que puede ser recristalizado a
partir de CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O para producir el compuesto el
título en forma pura.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 2.20 (s,
6H), 2.67 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6.53 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.21 (dd,
J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57
(dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.20 (br s, 1 H),
11.92 (br s, 1H);
ES-MS: 427
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida
usada como material de partida se
puede preparar de la siguiente
manera:
- a)
- se puede preparar el éster metílico del ácido 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acético como se describe en EP-A1-0 364 327 y en Indian J. Chem. 1994, 33B, 747 - 751.
- b)
- se suspende el éster metílico del ácido 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acético (100 mg, 0,42 mmol) en NH_{4}OH al 28% (2,0 mL).
- \quad
- Se agita la mezcla a RT durante la noche. Se evapora el solvente para producir 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida como un sólido.
- \quad
- RMN de ^{1}H (DMSO, 300 MHz) \delta 3.88 (s, 2H), 7.16 (br s, 1 H), 7.30 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven
2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolin-4-il]-acetamida
(200 mg, 0,70 mmol) y metil 3-indolglioxilato (143
mg, 0,70 mmol) en DMF (7,0 mL) a 0ºC. Se añade
t-BuOK 1,0 M (3,52 mL, 5 equivalentes) y se agita la
reacción a 80ºC durante la noche. Se enfría la mezcla hasta RT, se
diluye con CH_{2}Cl_{2} (40 mL) y se lava con H_{2}O (2 x 10
mL) y salmuera (5 mL). Se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se purifica el residuo por medio de
FCC (AcOEt/H_{2}O/AcOH 7:1:1) para producirla sal de acetato. Se
redisuelve la sal en AcOEt (20 mL) y se lava con NaHCO_{3} acuoso
saturado (2 x 10 mL). Se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora para producir el compuesto del título
como un polvo de color rojo.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 2.22 (s,
3H), 2.37 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 6.63 (dd, J= 8.4, 7.5 Hz,
1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m,
2H), 7.10 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H),
7.41-7.50 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.85 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H), 11.48 (br s, 1H);
ES-MS: 438
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolin-4-il]-acetamida
usado como material de partida se
puede preparar de la siguiente
manera:
Se disuelve
2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida
(500 mg, 2,27 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(3,0 mL). Se añade N-metilpiperazina (1,3 mL, 5
equivalentes) y se agita la reacción a 80ºC durante 48 h. Se añade
AcOEt (20 mL) y se purifica el precipitado por medio de FCC
(AcOEt/EtOH/NH_{4}OH al 28% 80:18:1) para producir
2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolin-4-il]-acetamida
como un sólido.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 2.25 (s,
3H), 2.47 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 7.00 (br s, 1H),
7.16 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J
= 8.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz,
1 H);
ES-MS: 285
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula X_{6}
en donde R_{8} y R_{9} son como
se define en la Tabla 6 más abajo, se pueden preparar por medio del
siguiente procedimiento del Ejemplo 162 ó 163 pero utilizando los
materiales apropiados de
partida.
Se suspende
3-(3-cloro-isoquinolin-1-il)-4-(1.H.-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(110 mg, 0,30 mmol) en N-metilpiperazina (2,5 ml) y
se mantiene a 130ºC durante 24 horas. Se remueve el exceso de
N-metilpiperzina con alto vacío a 60ºC y se
disuelve el residuo en acetato de etilo y se extrae con H_{2}O
acuoso 0,5 N. Se ajusta la fase acuosa de color naranja profundo a
pH 9 con NaOH 1 N y se extrae con acetato de etilo. Se separa la
fase orgánica, se seca con Na_{2}SO_{4}, se la concentra y
purifica sobre gel de sílice utilizando cloruro de
metileno/metanol/ácido acético al 50% (9/1/0,25) como fase móvil.
Se recogen las fracciones con el compuesto del título y se extrae
con una solución acuosa de NaHCO_{3} (6%). Se separa la fase
orgánica, se seca con Na_{2}SO_{4}, y se la concentra para
producir el compuesto del título en forma pura como un polvo de
color naranja. MH^{+}: 438 (ES^{+}).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11.88 (s, 1H), 11.14 (ancho, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d,
1H, J = 8.56 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 9.05 Hz), 7.45 (t,
1H, J = 8.07 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.08 (s,
1H, J = 8.33 Hz), 7.08 (t, 1H,
J = 8.31 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8.07 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.34 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 3.53 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 3H).
J = 8.31 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8.07 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.34 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 3.53 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 3H).
La
3-(3-cloro-isoquinolin-1-il)-4-(1.H.-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona,
usada como material de partida, puede ser preparada de la siguiente
manera:
- a)
- se puede preparar el éster etílico del ácido (3-cloro-isoquinolin-1-il)-acético como lo describen T. Kametani y colaboradores en Chem. Pharm. Bull., 15(5), 704 (1967).
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- se disuelve el éster etílico del ácido (3-cloro-isoquinolin-1-il)-acético (2,5 g, 10 mmol) en NH_{3}/MeOH 4 N (50 ml). Se transfiere la solución a un autoclave y se la mantiene a 120ºC durante 48 horas. Después de enfriar hasta RT se remueve el solvente y se purifica el producto crudo resultante sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno (100%) \rightarrow cloruro de metileno/metanol (95/5) como eluyente, produciendo 2-(3-cloro-isoquinolin-1-il)-acetamida como un sólido de color amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- se añaden 2-(3-cloro-isoquinotin-1-il)-acetamida (440 mg, 2,5 mmol) y metil 3-indolglioxalato (1,0 g, 5 mmol) a THF (10 ml) y se calienta a reflujo. Se añade gota a gota t-BuOK (10 ml, 10 mmol, 1 M en THF) bajo atmósfera de argón y se mantiene la reacción a reflujo durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se aísla el compuesto después de tratamiento con éter dietílico y filtración como un sólido de color naranja. MH^{+}: 375 (ES^{+})
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 12.04 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1 H),
7.99 (d, 1H, J = 8.32 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.56 Hz),
7.75 (t, 1H, J = 8.33 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.33 Hz),
7.32 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 8.07 Hz),
6.48 (t, 1H, J = 7.33 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 8.07
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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2-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-isoquinolin-1-il]-acetamida
(710 mg, 2,5 mmol) y metil
(1-metilindolil)-3-glioxalato
(1,1 g, 5 mmol) reaccionan en THF en presencia de
t-BuOK a reflujo de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 181c) anterior. Se aísla el compuesto del
título como se describe en el Ejemplo 181 c). MH^{+}: 452
(ES^{+})
La
2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-isoquinolin-1-il]-acetamida,
usada como material de partida, puede ser preparada de la siguiente
manera:
- a)
- se disuelve el éster etílico del ácido (3-cloro-isoquinolin-1-il)-acético (13 g, 50 mmol) en dioxano (150 ml) bajo atmósfera de argón.
- \quad
- A esta solución se le añade BINAP (1,3 g, 2 mmol), paladio (II) acetato (1,3 g, 4 mmol), N-metilpiperazina (11 ml, 0,1 mol) y t.-BuONa (5,4 g, 55 mmol) (bajo atmósfera de argón) y se mantiene la reacción a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, se diluye la reacción con cloruro de metileno (300 ml) y se extrae con HCl acuoso 0,5 N (300 ml). Después de filtración, se ajusta el pH de la fase acuosa en 8,5 con bicarbonato de sodio sólido y se extrae con cloruro de metileno (3x). Se secan las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el crudo resultante sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno (100%) \rightarrow cloruro de metileno/metanol (90/10) como eluyente obteniendo el producto como un sólido de color amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- A una solución del éster etílico del ácido [3-(4-metil-piperazin-1-il)-isoquinolin-1-il]-acético (1,7 g, 5,4 mmol) en DMF, se le añade formamida (0,72 ml, 18,1 mmol) bajo atmósfera de argón. Después de calentar a 100ºC se añade MeONa 5,4 N en metanol (1 ml) en 10 porciones (de 0,1 ml cada una) durante un período de 45 minutos. Después de 60 minutos a 100ºC se enfría la reacción a RT y se diluye con isopropanol (100 ml). Se remueven los solventes a presión reducida, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se extrae con solución acuosa de bicarbonato de sodio (5%). Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el crudo resultante sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol (90/10 \rightarrow 80/20) como eluyente obteniendo el producto como un sólido de color blanco.
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Los compuestos de fórmula X_{7}
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en donde Ra, Rc, R8 y R9 son como
se define en la Tabla 7a continuación, se pueden preparar siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 181 pero utilizando los materiales
apropiados de
partida.
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Los compuestos de fórmula I en forma libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable exhiben propiedades
farmacológicas valiosas, por ejemplo inhibiendo la actividad de la
Proteína Quinasa C (PKC), por ejemplo isoformas como la \alpha,
\beta, \delta, \varepsilon, \eta o \theta, inhibiendo la
activación y proliferación de las células T, por ejemplo por medio
de la inhibición de la producción por las células T o las
citoquinas, por ejemplo IL-2, por medio de la
inhibición de la respuesta proliferativa de las células T a las
citoquinas, por ejemplo IL-2, por ejemplo como se
indica en ensayos in vitro e in vivo y por lo tanto
son indicadas para terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizan los compuestos de fórmula I por su
actividad sobre diferentes isoformas de la PKC de acuerdo con un
método publicado (D. Geiges y colaboradores, Biochem. Pharmacol.,
1997; 53: 865 - 875). Se lleva a cabo el ensayo en una placa de
microtitulación de polipropileno de 96 pozos (Costar 3794) que ha
sido previamente siliconizada con Sigmacote (Sigma
SL-2). La mezcla de reacción (50 ml) contiene 10 ml
de la isozima relevante de la PKC junto con 25 ml del compuesto de
prueba y 15 ml de una mezcla de una solución que contiene 200 mg/ml
de sulfato de protamina, Mg(NO_{3})_{2} 10 mM, ATP
10 mM (Boehringer 519987) y 3750 Bq de ^{33}P-ATP
(Hartmann Analytic SFC301, 110TBq/mmol) en amortiguador Tris 20 mM
pH 7,4 + BSA al 0,1%. Se lleva a cabo la incubación durante 15 min
a 32ºC en una incubadora con agitación para placas de
microtitulación (Biolabo Scientific Instruments). Se detiene la
reacción por medio de la adición de 10 ml de Na_{2}EDTA 0,5 M, pH
7,4. Se pipetean 50 ml de la mezcla sobre un papel de fosfocelulosa
previamente humedecido (Whatmann 3698-915) bajo una
presión suave. Se retira por lavado el ATP no incorporado con 100
ml de H_{2}O bidestilada. Se lava dos veces el papel en
H_{3}PO_{4} al 0,5% durante 15 min seguido por 5 min en EtOH.
Después de eso se seca el papel y se lo coloca en un omnifiltro
(Packard 6005219), y encima se le colocan 10 \mul/pozo de
Microscint-O (Packard 6013611) antes de hacer el
recuento en un contador de radioactividad Topcount (Packard). Se
lleva a cabo la medición de IC_{50} en forma rutinaria por medio
de la incubación de una dilución serial del inhibidor en
concentraciones en el rango entre 1-1000 \muM de
acuerdo con el método descrito anteriormente. Los valores de
IC_{50} se calculan a partir de gráfica por medio del ajuste de la
curva
sigmoidea.
sigmoidea.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza la PKC\theta humana recombinante
bajo las condiciones del ensayo descritas anteriormente. En este
ensayo, los compuestos de fórmula I inhiben a la PKC\theta con una
IC_{50} \leq 1 mM. El compuesto del Ejemplo 56 inhibe a la
PKC\theta en este ensayo con una IC_{50} <10 nM.
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Se utiliza la PKC\alpha humana recombinante
obtenida de Oxford Biomedical Research y se la utiliza bajo las
condiciones del ensayo como se describe bajo la Sección A.1
anterior: El compuesto del Ejemplo 100 inhibe a la PKC\alpha en
este ensayo con una IC_{50} de 39 \pm 15 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza la PKC\beta1 humana recombinante
obtenida de Oxford Biomedical Research y se la utiliza bajo las
condiciones del ensayo como se describe bajo la Sección A.1
anterior. El compuesto del Ejemplo 163 inhibe a la PKC\beta1 en
este ensayo con una IC_{50} de 8 \pm 2 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza PKC\delta humana recombinante
obtenida de Oxford Biomedical Research y se la utiliza bajo las
condiciones del ensayo como se describe bajo la Sección A.1
anterior. El compuesto del Ejemplo 181 inhibe a la PKC\delta en
este ensayo con una IC_{50} de 18 \pm 8 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza la PKC\varepsilon humana
recombinante obtenida de Oxford Biomedical Research y se la utiliza
bajo las condiciones del ensayo como se describe bajo la Sección
A.1 anterior. El compuesto del Ejemplo 139 inhibe a la
PKC\varepsilon en este ensayo con una IC_{50} de 20 \pm 7
nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza la PKC\eta humana recombinante
obtenida de PanVera y se la utiliza bajo las condiciones del ensayo
como se describe bajo la Sección A.1 anterior. El compuesto del
Ejemplo 85 inhibe a la PKC\eta en este ensayo con una IC_{50}
de 50 \pm 9 nM.
\newpage
El ensayo se lleva a cabo con células Jurkat
transfectadas con un promotor de interleuquina-2
humana/construcción de gen reportero como lo describen Baumann G y
colaboradores en Transplant. Proc. 1992; 24: 43 - 8, siendo el gen
reportero para la \beta-galactosidasa reemplazado
por el gen de la luciferasa (de Wet J. y colaboradores, Mol. Cell
Biol. 1987, 7(2), 725 - 737). Se estimulan las células por
medio de anticuerpos acoplados en fase sólida o acetato de forbol
miristato (PMA) y el ionóforo ionomicina de Ca^{++} de la
siguiente manera. Para la estimulación mediada por anticuerpo se
recubren placas de microtitulación Microlite TM1 (Dynatech) con 3
mg/ml de anticuerpos Fc de IgG antiratón de cabra (Jackson) en 55 ml
de solución salina amortiguada con fosfato (PBS) por pozo durante
tres horas a temperatura ambiente. Se bloquean las placas después de
remover los anticuerpos por medio de incubación con albúmina de
suero bovino al 2% (BSA) en PBS (300 ml por pozo) durante 2 horas a
temperatura ambiente. Después de lavar tres veces con 300 \mul de
PBS por pozo, se añaden 10 ng/ml de anticuerpos receptores de
anticélulas T (WT31, Becton & Dickinson) y 300 ng/ml de
anticuerpos anti-CD28 (15E8) en 50 ml BSA al 2%/PBS
como anticuerpos estimuladores y se incuba durante la noche a 4ºC.
Finalmente se lavan las placas tres veces con 300 ml PBS por pozo.
Se preparan siete diluciones seriales de tres veces de los
compuestos de prueba por duplicado en medio de ensayo (RPMI
1640/suero de ternera fetal al 10% (FCS) que contiene
2-mercaptoetanol 50 mM, 100 unidades/ml de
penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina) en placas separadas,
mezcladas con células Jurkat transfectadas (clon K22 290_H23) y se
incuba durante 30 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Se transfieren
luego 100 ml de esta mezcla que contiene células 13105 a las placas
del ensayo recubiertas con anticuerpo. En forma paralela se incuban
100 ml con 40 ng/ml de PMA y ionomicina 2 mM. Después de incubación
durante 5,5 horas a 37ºC en CO_{2} al 5%, se determina el nivel
de luciferasa por medio de la medición de la bioluminiscencia. Se
centrifugan las placas durante 10 min a 500 g y se remueve el
sobrenadante por medio de golpecitos rápidos. Se añade amortiguador
de lisis que contiene Tris-fosfato 25 mM, pH 7,8,
DTT 2 mM, ácido
1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N-tetraacético
2 mM, glicerol al 10% (v/v) y Triton X-100 al 1%
(v/v) (20 ml por pozo). Se incuban las placas a temperatura ambiente
durante 10 minutos bajo agitación constante. Se evalúa la actividad
de la luciferasa con un lector de bioluminiscencia (Labsystem,
Helsinki, Finlandia) después de la adición automática de 50 ml por
pozo de amortiguador para la reacción de la luciferasa que contiene
Tricina 20 mM, (MgCO_{3})_{4}Mg(OH)_{2} x
5H_{2}O 1,07 mM, MgSO_{4} 2,67 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 33,3 mM,
coenzima A 210 mM, luciferina 470 mM (Chemie Brunschwig AG), ATP
530 mM, pH 7,8. El tiempo de retraso es de 0,5 segundos, el tiempo
total de medición es de 1 ó 2 segundos. Los valores de control
bajos son unidades de luz de células estimuladas con PMA o con el
receptor anticélulas T, los controles altos son de células
estimuladas con PMA/ionomicina o con
anti-CD28/receptor anticélulas T sin ninguna
muestra de prueba. Los controles bajos son restados de todos los
valores. La inhibición obtenida en presencia de un compuesto de
prueba se calcula como el porcentaje de inhibición del control alto.
La concentración de compuestos de prueba que resulta en una
inhibición de 50% (IC_{50}) se determina a partir de las curvas
de dosis-respuesta. En este ensayo, los compuestos
de fórmula I inhiben a las células Jurkat estimuladas por
PMA/ionomicina y anti-CD28/receptor anticélulas T
con una IC_{50} \leq 1 mM. El compuesto del Ejemplo 56 tiene
una IC_{50} de 42 \pm 12 nM en este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
La MLR de doble sentido es realizada de acuerdo
con procedimientos estándar ( J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 y
Meo T. y colaboradores, Immunological Methods, New York, Academic
Press, 1979, 227 - 39).En resumen, se incuban células de bazo de
CBA y de ratones BALB/c (1,6 x 10^{5} células de cada cepa por
pozo en placas de microtitulación para cultivo de tejidos de fono
plano, 3,2 x 10^{5} en total) en medio RPMI que contiene FCS al
10%, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina (Gibco
BRL, Basilea, Suiza), 2-mercaptoetanol 50 mM
(Fluka, Buchs, Suiza) y compuestos diluidos en forma serial. Se
llevan a cabo siete etapas de dilución de tres veces por duplicado
por compuesto de prueba. Después de cuatro días de incubación se
añade 1 \muCi de ^{3}H-timidina. Se cosechan
las células después de un periodo adicional de incubación de cinco
horas, y se determina la ^{3}H-timidina
incorporada de acuerdo con procedimientos estándar. Los valores de
fondo (control bajo) de la MLR son la proliferación únicamente de
células de BALB/c. Se restan los controles bajos de todos los
valores. Se toman los controles altos sin ninguna muestra como el
100% de proliferación. Se calcula el porcentaje de inhibición para
las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para
una inhibición del 50% (valores de IC_{50}). En este ensayo, El
Compuesto del Ejemplo 56 tiene un IC_{50} de 168 \pm 20 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
La combinación de cepas utilizada: Machos Lewis
(haplotipo RT1) y BN (haplotipo RT1). Se anestesian los animales
utilizando isofluorano para inhalación. Después de la heparinización
de la rata donante a través de la vena cava inferior abdominal
con desangre simultaneo a través de la aorta, se abre el pecho y se
enfría rápidamente el corazón. Se liga la aorta y se la divide en
forma distante de la primera ramificación y se divide el tronco
braquiocefálico en la primera bifurcación. Se liga y divide la
arteria pulmonar izquierda y se divide el lado derecho pero se lo
deja abierto. Todos los otros vasos permanecen libres de disección,
ligados y divididos y se remueve el corazón del donante en solución
salina enfriada con hielo.
\newpage
Se prepara al receptor por medio de disección y
sujeción cruzada de la aorta abdominal infrarrenal y de la vena
cava. Se implanta el injerto con anastomosis término lateral,
utilizando sutura monofilamento 10/0, entre el tronco
braquiocefálico del donante y la aorta del receptor y la arteria
pulmonar derecha el donante con la vena cava del receptor. Se
remueven las grapas, se ata el injerto en forma retroabdominal, se
lava el contenido abdominal con solución salina caliente y se
cierra el animal y se le permite recuperarse bajo una lámpara de
calor. Se monitorea la supervivencia del injerto por medio de
palpación diaria de los latidos del corazón del donante a través de
la pared abdominal. Se considera que hay un rechazo completo cuando
deja de latir el corazón. Se logra un incremento de supervivencia
del injerto en animales tratados con un compuesto de fórmula I
administrado en forma oral con una dosis diaria de 1 a 30 mg/kg. Por
lo tanto el compuesto del Ejemplo 100 incrementa significativamente
la supervivencia del injerto cuando se lo administra en una dosis de
30 mg/kg/día.
Los compuestos de fórmula I son por lo tanto,
útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o
trastornos mediados por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo el rechazo
agudo o crónico de de injertos de órganos o tejidos de la misma o
de diferente especies, aterosclerosis, oclusión vascular debida a
lesiones tales como angioplastia, restenosis, hipertensión,
insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedades del CNS tales como enfermedad de Alzheimer o
esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedades infecciosas
tales como SIDA, choque séptico o síndrome de angustia respiratoria
en adultos, isquemia/lesión por reperfusión por ejemplo infarto del
miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia intestinal, falla
renal o choque hemorrágico, o conmoción traumática. Los compuestos
de fórmula I son útiles también en el tratamiento y/o en la
prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios crónicos o
agudos mediados por células T o enfermedades autoinmunes, por
ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso
sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia
grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con ella,
enfermedades respiratorias tales como asma o lesión pulmonar
inflamatoria, lesión inflamatoria del hígado, lesión glomerular
inflamatoria, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades
mediadas inmunológicamente, enfermedades inflamatorias e
hiperproliferativas de la piel (tales como soriasis, dermatitis
atópica, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritante de
contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborréica),
enfermedades inflamatorias oculares y enfermedades de los ojos, por
ejemplo síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis,
enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis
ulcerativa. Para los usos anteriores la dosis requerida variará
desde luego dependiendo de la forma de administración, de la
condición particular que va a ser tratada y del efecto deseado. En
general, se espera obtener resultados sistémicamente satisfactorios
con dosis diarias aproximadamente desde 0,1 hasta aproximadamente
100 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria apropiada en mamíferos
superiores, por ejemplo humanos, está en el rango aproximadamente
desde 0,5 mg hasta aproximadamente 2000 mg, convenientemente
administrada, por ejemplo, en dosis divididas hasta de cuatro veces
al día o en forma retardada.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar por medio de cualquier ruta convencional, en particular
en forma enteral, por ejemplo en forma oral, por ejemplo en la forma
de tabletas o cápsulas, o en forma parenteral, por ejemplo en la
forma de soluciones inyectables o suspensiones, en forma tópica, por
ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en
forma nasal o de supositorios. Las composiciones farmacéuticas que
contienen un compuesto de fórmula I en forma libre o en una forma de
sal farmacéuticamente aceptable junto con al menos un portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar en forma
convencional mezcladas con un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria
para administración oral contienen, por ejemplo, aproximadamente
desde 0,1 mg hasta aproximadamente 500 mg de ingrediente
activo.
activo.
La administración tópica es por ejemplo para la
piel. Una forma adicional de administración tópica es para los
ojos.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable por ejemplo como se indicó anteriormente. Tales sales se
pueden preparar en forma convencional y exhiben el mismo grado de
actividad que los compuestos libres.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención proporciona además:
- 1.1
- Un método para prevenir o para tratar trastornos mediados por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo tal como se indicó anteriormente, en un individuo que requiera de tal tratamiento, en donde el método comprende la administración a dicho individuo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- 1.2
- Un método para prevenir o para tratar el rechazo crónico o agudo de trasplantes o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células T, por ejemplo como se indicó anteriormente, en un individuo necesitado de tal tratamiento, en donde el método comprende la administración a dicho individuo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- 2.
- Un compuesto de fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable para uso como un compuesto farmacéutico, por ejemplo en cualquiera de los métodos indicados bajo los numerales anteriores 1.1 y 1.2.
- 3.
- Una composición farmacéutica, por ejemplo para uso en cualquiera de los métodos como en 1.1 y 1.2 anteriores que contiene un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
- 4.
- Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en cualquiera de los métodos como en 1.1 y 1.2 anteriores.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar con un solo ingrediente activo o junto con otros
fármacos en regímenes inmunomoduladores o de otros agentes
antiinflamatorios por ejemplo para el tratamiento o la prevención
de trastornos inflamatorios o autoinmunes o de rechazo de crónico o
agudo de injertos de la misma o de una especie diferente. Por
ejemplo, se los puede utilizar en combinación con ciclosporinas, o
ascomicinas o sus análogos o derivados inmunosupresores, por
ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506,
ABT-281, ASM 981; un inhibidor de mTOR, por ejemplo
rapamicina,
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato;
un agente acelerador de la búsqueda de linfocitos, por ejemplo FTY
720; leflunomida o análogos de los mismos; mizoribina; ácido
micofenólico; mofetil micofenolato;
15-desoxiespergualina o análogos de los mismos;
anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos
monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2,
CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD
137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB o sus
ligandos, por ejemplo CD154; u otros compuestos inmunomoduladores,
por ejemplo una molécula recombinante de enlazamiento que tiene al
menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante
del mismo, por ejemplo al menos una porción extracelular de CTLA4 o
un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína diferente de
CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo, denominada ATCC 68629) o
un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y, u otros inhibidores de
adhesión de la molécula, por ejemplo mAbs o inhibidores de bajo
peso molecular incluidos los antagonistas de LFA-1,
antagonistas de Selectina y antagonistas de VLA-4.
También se pueden administrar los compuestos de fórmula I junto con
un fármaco antiproliferativo, por ejemplo un fármaco
quimioterapéutico, por ejemplo en el tratamiento del cáncer, o con
un fármaco contra la diabetes en una terapia para la diabetes.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención proporciona en otro aspecto adicional:
- 5.
- Un método como se definió anteriormente que comprende la administración en forma conjunta, por ejemplo en forma concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PKC y de activación y proliferación de células T, por ejemplo un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia farmacéutica, siendo dicha segunda sustancia farmacéutica un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiproliferativo o antidiabético, por ejemplo como se indicó anteriormente.
- 6.
- Una combinación terapéutica, por ejemplo un kit, que contiene a) un inhibidor de PKC y de la activación y proliferación de células T, por ejemplo un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un segundo agente seleccionado entre un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiproliferativo y antidiabético. El componente a) y el componente b) se pueden utilizar en forma concomitante o en secuencia. El kit puede incluir instrucciones para su administración.
Cuando se administra un inhibidor de PKC y de
activación y proliferación de células T, por ejemplo un compuesto
de fórmula I, junto con otras terapias
inmunosupresoras/inmunomoduladoras, antiinflamatorias,
antiproliferativas o antidiabéticas, por ejemplo para prevenir o
tratar el rechazo agudo o crónico de un injerto o trastornos
inflamatorios o autoinmunes como se especificó aquí anteriormente,
las dosis administradas en forma conjunta con el compuesto
inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiproliferativo
o antidiabético variarán desde luego dependiendo del tipo del
cofármaco empleado, por ejemplo un esteroide o una ciclosporina, del
fármaco específico empleado, de la condición que está siendo
tratada y así sucesivamente.
Un compuesto preferido de acuerdo con la
invención es por ejemplo el compuesto del Ejemplo 56.
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet EP 0328026 A [0001]
\bullet US4066674 A, U. Eder, G. Sauer, G.
Haffer, G. Neef, R. Wiechert [0017]
\bullet EP 0364327 A1 [0036]
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet M. S. Newman; V. Sankaran;
D. R. Olson. J. Am. Chem. Soc., 1976,
vol. 98, 3237 - 3242 [0021]
\bulletIndian J. Chem., 1994,
vol. 33B, 747 - 751 [0036]
\bullet T. Kametani y
colaboradores, Chem. Pharm. Bull., 1967, vol. 15
(5), 704 [0040]
\bullet D. Geiges y
colaboradores, Biochem. Pharmacol., 1997, vol.
53, 865 - 875 [0044]
\bulletBaumann G y
colaboradores, Transplant. Proc., 1992, vol. 24,
43 - 8 [0051]
\bullet de Wet J. y
colaboradores, Mol. Cell Biol., 1987, vol. 7 (2),
725 - 737 [0051]
\bulletJ. Immunol. Methods, 1973, vol. 2, 279 [0052]
\bulletMeo T. y colaboradores,
Immunological Methods. Academic Press, 1979, 227 - 39
[0052]
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula I
en
donde
R_{a} es H; alquilo C_{1-4};
o alquilo C_{1-4} sustituido por OH, NH_{2},
NH-alquilo C_{1-4} o
N(di-alquilo
C_{1-4})_{2};
R_{b} es H; o alquilo
C_{1-4};
R es un radical de fórmula (d) o (e)
en
donde
cada R_{8} y R_{11} es un anillo de
piperazinilo opcionalmente sustituido en N por un grupo seleccionado
entre alquilo C_{1-6}; acilo; cicloalquilo
C_{3-6}; cicloalquilo C_{3-6} -
alquilo C_{1-4}; fenilo; fenilalquilo
C_{1-4};
y un residuo de formula \beta
(\beta)-R_{21}-Y'
en donde R_{21} es alquileno
C_{1-4} o alquileno C_{2-4}
interrumpido por O y Y' es OH, NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-4}) o N(alquilo
C_{1-4})_{2}; y está opcionalmente
sustituido en C por uno o más grupos seleccionados entre alquilo
C_{1-4}; cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido además por alquilo
C_{1-4};
en
donde
p es 1, 2 ó 3; CF_{3}; halógeno; OH; NH_{2};
-CH_{2}-NH_{2}; -CH_{2}-OH;
piperidin-1-ilo; y
pirrolidinilo;
cada R_{9}, R_{10}, R_{12} y R_{13}
independientemente es H, halógeno, alquilo
C_{1-4}, CF_{3}, OH, SH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
NH-alquilo C_{1-4},
N(di-alquilo
C_{1-4})_{2} o CN;
E es o bien -N= y G es -CH= o E es -CH= y G es
-N=; y
el anillo A está opcionalmente mono o
polisustituido, siendo seleccionado(s) el(los)
sustituyente(s) entre los grupos que consisten de halógeno,
OH, C_{1-4} alcoxi, alquilo
C_{1-4}, NO_{2}, CF_{3}, NH_{2},
NH-alquilo C_{1-4},
N(di-alquilo
C_{1-4})_{2} y CN,
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en donde el anillo A no está
sustituido, o está sustituido por metilo en posición 7.
3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
ó 2 en donde R es un radical de fórmula (d).
\global\parskip0.900000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
ó 2 en donde R es un radical de fórmula (e).
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en donde o bien cada R_{9} y
R_{10} es H o uno entre R_{9} y R_{10} es H y el otro es F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3} o CF_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en donde cada R_{12} y R_{13} es
H.
7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
que tiene una fórmula X_{3}:
en donde el compuesto es
3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona
o es un compuesto en done R_{1}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son
como se define en la siguiente
tabla:
(Continuación)
(Continuación)
o una sal de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
que tiene una fórmula X_{4}:
en donde R1, R2 y R son como se
define en la siguiente
tabla:
(Continuación)
o una sal de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
seleccionado entre los siguientes:
o una sal de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación
1 que tiene una fórmula X_{6}:
en donde el compuesto es
3-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-quinolin-4-il]-4-(1.H.-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
o
3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolin-4-il]-pirrol-2,5-diona
o es un compuesto en donde R_{a}, R_{8} y R_{9} son como se
define en la siguiente
tabla:
o una sal de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación
1 que tiene una fórmula X_{7}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el compuesto es
3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-isoquinolin-1-il]-pirrol-2,5-diona;
3-(1-Metil-1.H.-indol-3-il)-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-isoquinolin-1-il]-pirrol-2,5-diona;
o es un compuesto en donde R_{a}, R_{c}, R_{8} and R_{9}
son como se define en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación
1 que es
3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona
o una sal del mismo.
13. El compuesto de acuerdo a la reivindicación
12 que es la sal de acetato.
14. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 el cual
comprende:
- a)
- la reacción de un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R_{a}, R_{b} y el anillo A son como se define en la reivindicación 1,
\newpage
- \quad
- con un compuesto de fórmula III
(III)R-CH_{2}-CO-NH_{2}
- \quad
- en donde R escomo se define en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- la reacción de un compuesto de fórmula IV
- \quad
- en donde R_{a}, R_{b} y el anillo A son como se define en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula V
(V)R-CO-CO-OCH_{3}
- \quad
- en donde R es como se define en la reivindicación 1; o
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- la conversión en un compuesto de fórmula I de un sustituyente R_{8} o de R_{11} en otro sustituyente R_{8} o R_{11}
- \quad
- y, donde se requiera, la conversión del compuesto resultante de fórmula I obtenido en forma libre en forma de una sal o viceversa, según sea conveniente.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 13 para uso como un compuesto farmacéutico.
16. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de fórmula I de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 13 en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo a la
reivindicación 16 para administración tópica a través de la piel o
del ojo.
18. El uso de un compuesto de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención del rechazo agudo o
crónico de injertos de órganos o tejidos de la misma especie o de
otra especie, para enfermedades inflamatorias o autoinmunes agudas
o crónicas mediadas por células T.
19. El uso de un compuesto de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de aterosclerosis,
oclusión vascular, restenosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del CNS,
cáncer, enfermedades infecciosas, choque séptico, síndrome de
angustia respiratoria en adultos, lesión por isquemia/reperfusión,
accidente cerebrovascular, isquemia intestinal, falla renal o
choque hemorrágico, conmoción traumática, artritis reumatoide,
osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de
Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o
II, asma, lesión pulmonar inflamatoria, lesión inflamatoria del
hígado, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de
trastornos o enfermedades mediadas inmunológicamente, soriasis,
dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis
irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis
seborréica, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis, uveítis,
enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis
ulcerativa.
20. El uso de acuerdo a la reivindicación 19 en
donde se administra el medicamento por medio de una ruta tópica a
la piel o al ojo.
21. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento o la prevención del
rechazo agudo o crónico de injertos de órganos o tejidos de la misma
especie o de otra especie, para enfermedades inflamatorias o
autoinmunes agudas o crónicas mediadas por células T.
\newpage
22. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento o la prevención
aterosclerosis, oclusión vascular, restenosis, hipertensión,
insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedades del CNS, cáncer, enfermedades infecciosas, choque
séptico, síndrome de angustia respiratoria en adultos, lesión por
isquemia/reperfusión, accidente cerebrovascular, isquemia
intestinal, falla renal o choque hemorrágico, conmoción traumática,
artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico,
tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave,
diabetes tipo I o II, asma, lesión pulmonar inflamatoria, lesión
inflamatoria del hígado, lesión glomerular inflamatoria,
manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades mediadas
inmunológicamente, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica
de contacto, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis
eccematosas, dermatitis seborréica, síndrome de Sjoegren,
queratoconjuntivitis, uveítis, enfermedad intestinal inflamatoria,
enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
23. Una combinación que comprende a) un
compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en
forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y b)
al menos un segundo agente seleccionado entre un fármaco
inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiproliferativo
o antidiabético en donde los agentes son para uso concomitante o
secuencial.
24. Una combinación de acuerdo a la
reivindicación 23 en donde el segundo agente es seleccionado entre
una ciclosporina o un análogo inmunosupresor o un derivado del
mismo, ascomicina o un análogo inmunosupresor o derivado del mismo;
un inhibidor de mTOR; un corticosteroide; ciclofosfamida;
azatiopreno; metotrexato; un agente acelerador de la búsqueda de
linfocitos; leflunomida o un análogo de la misma; mizoribina; ácido
micofenólico; mofetil micofenolato;
15-desoxiespergualina o un análogo de la misma; un
anticuerpo monoclonal para receptores de leucocitos; un compuesto
inmunomodulador; un inhibidor de adhesión de la molécula; y mAbs o
inhibidores de bajo peso molecular.
25. Una combinación de acuerdo a la
reivindicación 23 ó 24 en donde el segundo agente es seleccionado
entre ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506,
ABT-281, ASM 981, rapamicina,
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
FTY 720, CTLA4 o un mutante de la misma, LEA29Y, un antagonista de
LFA-1, un antagonista de Selectina, un antagonista
de VLA-4 o un anticuerpo monoclonal para MHC, CD2,
CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD
137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB y ligandos de
los mismos.
26. Una combinación de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 25 para uso concomitante o secuencial en
el tratamiento o la prevención del rechazo agudo o crónico de
injertos de órganos o tejidos de la misma especie o de otra
especie, para enfermedades inflamatorias o autoinmunes agudas o
crónicas mediadas por células T.
27. Una combinación de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 26 en donde la combinación es un kit.
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| JP2005531609A (ja) | 2002-06-05 | 2005-10-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | キナーゼ阻害剤としてのシスインドリル−マレイミド誘導体 |
| EP1513520B1 (en) * | 2002-06-05 | 2008-09-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrrolines as kinase inhibitors |
| GB0303319D0 (en) * | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8598146B2 (en) | 2003-09-16 | 2013-12-03 | Garvan Institute Of Medical Research | Methods for identifying modulators of protein kinase C-epsilon (PKCε) and method of treatment of aberrant glucose metabolism associated therewith |
| WO2005039549A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-06 | Novartis Ag | Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation |
| EP1687002A4 (en) * | 2003-11-10 | 2008-07-23 | Synta Pharmaceuticals Corp | CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| EP1745037B1 (en) * | 2004-01-19 | 2013-01-02 | Novartis AG | Indolylmaleimide derivatives as inhibitors for the treatment of graft rejection or autoimmune diseases |
| GB0401089D0 (en) * | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20070232658A1 (en) * | 2004-04-08 | 2007-10-04 | Jurgen Wagner | Protein Kinase C Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases and of Transplant Rejiction |
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| AU2005313485B2 (en) | 2004-12-08 | 2011-02-03 | Johannes Gutenberg-Universitat Mainz | 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors |
| GB0504203D0 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
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| EP1885454A2 (en) | 2005-05-04 | 2008-02-13 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders |
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| GB0613162D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2010501586A (ja) * | 2006-08-23 | 2010-01-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 眼疾患におけるｐｋｃ阻害剤、特にインドリルマレイミド誘導体の使用 |
| WO2008051440A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Novartis Ag | Crystal modifications -3- (1h-ind0l-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-d ione |
| CA2671040A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Novartis Ag | Use of pkc inhibitors in transplantation |
| KR20090100363A (ko) | 2006-12-19 | 2009-09-23 | 노파르티스 아게 | 키나제 억제제로서의 인돌릴말레이미드 유도체 |
| CA2679484A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Novartis Ag | Salts of 3-(1h-ind0l-3-yl)-4-[2-(4-methyl-piperazin-i-yl)-quinazolin-4-yl]-pyrrole-2,5-dione |
| KR101591533B1 (ko) | 2007-05-29 | 2016-02-03 | 노파르티스 아게 | 항-ｉｌ-1-베타 치료법에 대한 신규 적응증 |
| MX2010003259A (es) * | 2007-09-27 | 2010-04-12 | Novartis Ag | Ensayo de monitoreo de farmacos. |
| EP2209916B1 (en) | 2007-11-08 | 2011-12-21 | Novartis AG | Gene expression signatures for chronic/sclerosing allograft nephropathy |
| AU2008333215B2 (en) | 2007-12-05 | 2013-06-13 | Johannes Gutenberg-Universitat Mainz | Use of 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives in leukemia management |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| US9752191B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-09-05 | The Scripps Research Institute | Gene expression profiles associated with chronic allograft nephropathy |
| RU2441000C2 (ru) * | 2009-11-27 | 2012-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения |
| EP2338486A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-29 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma |
| EP2343291A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-07-13 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
| US8791100B2 (en) | 2010-02-02 | 2014-07-29 | Novartis Ag | Aryl benzylamine compounds |
| BR112012024585A2 (pt) * | 2010-03-30 | 2016-05-31 | Novartis Ag | inibidores de pkc para o tratamento de linfomade células b tendo sinalização do receptor de células b ativas crônicas |
| UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
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| CN102153605B (zh) * | 2011-03-02 | 2014-02-19 | 福建省微生物研究所 | 一种咪唑立宾的提纯方法 |
| UY34072A (es) | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
| AU2012277391A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-12-19 | Novartis Ag | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
| GB201111427D0 (en) * | 2011-07-05 | 2011-08-17 | Amakem Nv | Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors |
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| AP2014007680A0 (en) | 2011-12-02 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Anti-1L-beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease |
| CA2857302C (en) | 2011-12-15 | 2020-08-25 | Novartis Ag | Use of inhibitors of the activity or function of pi3k |
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| US9993463B2 (en) | 2012-12-10 | 2018-06-12 | Centogene Ag | Use of maleimide derivatives for preventing and treating cancer |
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| WO2015179773A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | The Scripps Research Institute | Tissue molecular signatures of kidney transplant rejections |
| KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
| US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
| WO2015148868A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| BR112016024533A8 (pt) | 2014-04-24 | 2021-03-30 | Novartis Ag | derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas |
| KR20160141856A (ko) | 2014-04-24 | 2016-12-09 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체 |
| CN106458980A (zh) | 2014-04-24 | 2017-02-22 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物 |
| US11104951B2 (en) | 2014-05-22 | 2021-08-31 | The Scripps Research Institute | Molecular signatures for distinguishing liver transplant rejections or injuries |
| US10443100B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-10-15 | The Scripps Research Institute | Gene expression profiles associated with sub-clinical kidney transplant rejection |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| MX2018001903A (es) | 2015-08-14 | 2018-06-20 | Novartis Ag | Inhibidores de mdm2 para el tratamiento de melanoma uveal. |
| US9938257B2 (en) | 2015-09-11 | 2018-04-10 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| EP3187495A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-05 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
| RU2753863C2 (ru) * | 2016-02-03 | 2021-08-24 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент | Новые биароматические соединения пропинила, фармацевтические и косметические композиции, их содержащие, и их применение |
| WO2018175302A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure |
| WO2018175340A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets |
| US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| CA3083040A1 (en) | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| CN110551103B (zh) * | 2018-05-30 | 2022-08-23 | 北京大学深圳研究生院 | 一种jak3选择性抑制剂 |
| IL288024B2 (en) | 2019-05-14 | 2025-12-01 | Provention Bio Inc | Methods and compositions for preventing type |
| CN121471151A (zh) | 2019-05-23 | 2026-02-06 | 诺华股份有限公司 | Btk抑制剂的晶型 |
| US12006366B2 (en) | 2020-06-11 | 2024-06-11 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
| MX2023013851A (es) | 2021-05-24 | 2023-12-08 | Provention Bio Inc | Metodos para el tratamiento de diabetes tipo 1. |
| CN120817930A (zh) * | 2025-06-30 | 2025-10-21 | 湖南科技职业学院 | 吲哚马来酰亚胺衍生物及其应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4066674A (en) | 1975-11-12 | 1978-01-03 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1,3-oxygenated 8α-estratrienes and novel intermediates obtained therefrom |
| SK75289A3 (en) * | 1988-02-10 | 1998-05-06 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their use for producing a drug, and the drug on their base |
| FR2637591B1 (fr) | 1988-10-11 | 1992-10-23 | Synthelabo | Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE4217964A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
| WO2000021927A2 (en) * | 1998-10-08 | 2000-04-20 | Smithkline Beecham Plc | Pyrrole-2,5-diones as gsk-3 inhibitors |
| GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| ES2233691T3 (es) * | 2000-07-27 | 2005-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 3-indolil-4-fenil-1h-pirrol-2,5-diona como inhibidores de la glicogen sintasa kinasa-3beta. |
-
2001
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