JP2010501586A - 眼疾患におけるｐｋｃ阻害剤、特にインドリルマレイミド誘導体の使用 - Google Patents

眼疾患におけるｐｋｃ阻害剤、特にインドリルマレイミド誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は眼障害の処置におけるＰＫＣ阻害剤の使用に関する。

Description

本発明は、とりわけ炎症および／または新血管形成を含む眼疾患および障害、例えば黄斑変性（ＡＭＤ）、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫の処置または予防におけるＰＫＣ阻害剤の使用に関する。
黄斑変性は、中央視野の不可逆的喪失に至る治癒不可能な眼疾患である。これは５５歳以上の人々における失明の最も一般的な原因である。加齢に伴い、眼疾患、とりわけＡＭＤを発症する機会は劇的に増加する。
加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）は最も一般的な黄斑変性である。これは加齢性黄斑症（ＡＲＭ）、加齢黄斑変性、および老年性黄斑変性とも知られている。
ブドウ膜炎は、眼、とりわけ眼球血管膜の炎症状態である。これには虹彩、毛様体および脈絡膜の炎症が含まれる。炎症の部位に依存して、これはまた前位ブドウ膜炎、中位ブドウ膜炎、後位ブドウ膜炎、または汎ブドウ膜炎と記載されることもある。
これらの疾患または障害を処置または予防するために多くの処置選択肢があるにもかかわらず、疾患は進行し続け、効果的かつ安全な処置が必要とされている。
本発明は、炎症および／または新血管形成を含む眼疾患および障害の予防または処置または遅延における、ＰＫＣ阻害剤、とりわけインドリルマレイミド誘導体の使用を提供する。ここで、該インドリルマレイミド誘導体は式（Ｉ）
Figure 2010501586
 〔式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒは式（ａ）または（ｂ）
Figure 2010501586
 ｛式中、
Ｒ１およびＲ１１は各々、ヘテロ環式基；ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成する）であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２またはＣＮである｝
の基であり；そして
環Ａは所望により置換されている〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）において、例えばアルコキシにおける全てのアルキルまたはアルキル基は直鎖または分枝鎖であってよい。ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌであってよい。全てのアリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであってよい。
Ｒ１もしくはＲ１１としての、またはＮＲ４Ｒ５によって形成されるヘテロ環式基は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、所望により置換された３〜８員、好ましくは５〜８員飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環を意味する。
Ｒ１もしくはＲ１１としての、またはＮＲ４Ｒ５によって形成されるヘテロ環式基の好適な例は、所望により置換、例えばモノもしくはポリ置換された、例えばピリジル、例えば３−もしくは４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−もしくは４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、例えば１−ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルを含む。ヘテロ環式基が置換されているとき、これは１個以上の環炭素原子および／または存在するとき環窒素原子上であり得る。環炭素原子上の置換基の例には、例えばＣ１−４アルキル、例えばＣＨ３；所望によりＣ１−４アルキルでさらに置換されたＣ３−６シクロアルキル、例えばシクロプロピル；
Figure 2010501586
 （式中、ｐは１、２または３、好ましくは１である）；ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；またはピロリジニルが含まれる。環窒素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−６アルキル；アシル、例えばＲ’ｘ−ＣＯ（式中、Ｒ’ｘはＨ、Ｃ１−６アルキルまたは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはアミノで置換されたフェニル、例えばホルミル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル、例えばベンジル；ヘテロ環式基、例えば上記定義のもの、例えば１または２個の窒素原子を含む芳香族性ヘテロ環式基；または式α
−Ｒ２１−Ｙ’ （α）
（式中、Ｒ２１はＣ１−４アルキレンまたはＯで中断されたＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ’はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である）の基である。
式（Ｉ）において、Ｏで中断されたＣ２−４アルキレンは例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。
式（Ｉ）において、環式窒素上の置換基がヘテロ環式基であるとき、これは好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、５または６員飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環であってよい。例として、例えば３−もしくは４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−もしくは４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルが含まれる。
式（Ｉ）において、Ｒａが置換Ｃ１−４アルキルであるとき、置換基は好ましくは末端炭素原子上に存在する。
環Ａが置換されているとき、これはモノもしくはポリ置換、好ましくはモノ置換されており、置換基（複数であってもよい）は例えばハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、例えばＯＣＨ３、Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２およびＣＮからなる群から選択される。例えば、環Ａは式
Figure 2010501586
 〔式中、
ＲｄはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはハロゲンであり；そして
ＲｅはＯＨ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣ１−４アルキル；またはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２である〕
の基であってよい。
好ましくはＲｄは１位に存在し；好ましくはＲｅは３位に存在する。
ＲｃがＣＲｘＲｙによって置換されたＣＨ２を有するとき、これは好ましくは、Ｙを有するＣＨ２である。
Ｒ１もしくはＲ１１としての、またはＮＲ４Ｒ５によって形成されるヘテロ環式基の例には、例えば式（γ）
Figure 2010501586
 〔式中、
環Ｄは５、６または７員飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｘｂは−Ｎ−、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃは−Ｎ＝、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ’＝または−ＣＨＲｆ’−であり、ここでＲｆは環窒素原子について上記の置換基であり、そしてＲｆ’は環炭素原子について上記の置換基であり；
Ｃ１とＣ２間の結合は飽和または不飽和であり；
Ｃ１およびＣ２は各々独立して、所望により環炭素原子について上記のものから選択される１または２個の置換基で置換された炭素原子であり；そして
Ｃ３とＸｂ間、およびＣ１とＸｂ間の線はそれぞれ、５、６または７員環Ｄを得るために必要な数の炭素原子を意味している〕
の基が含まれる。
式（γ）の好ましい基は、環Ｄが所望により上記のとおりＣ−および／またはＮ−置換された１，４−ピペラジニル環を形成するものである。
式（γ）の基の代表例は、例えば３−もしくは４−ピリジル；ピペリジン−１−イル；１−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−ピペリジル；モルホリン−４−イル；イミダゾリル；ピロリジニル；１−ピペラジニル；２−Ｃ１−４アルキル−もしくは−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；３−Ｃ１−４アルキル−もしくは−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；２，２−もしくは３，５−もしくは２，５−もしくは２，６−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；３，４，５−トリ−（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−フェニル−もしくは−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−Ｃ１−４アルキル−もしくは−３，３−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ホルミル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１−ピペラジニル；４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルまたは４−Ｎ−Ｃ１−４アルキル−１−ホモピペラジニルである。
式（Ｉ）の化合物は遊離形または塩形、例えばＲ１またはＲ１１および／またはＲ２、Ｒ３、Ｒ１２またはＲ１３が酸付加塩を形成することができる所望により置換されたアミノ基またはヘテロ環式基を含むとき、有機もしくは無機酸、例えば塩酸、酢酸との酸付加塩形で存在していてもよい。
式（Ｉ）の化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマーの形態で存在していてもよいことが理解される。例えば、Ｒ１、Ｒ１１としての、またはＮＲ４Ｒ５によって形成されるヘテロ環式基に置換基を有する環炭素原子は非対称であり、そしてＤ−もしくはＬ−立体配置を有し得る。本発明は全てのエナンチオマーおよびそれらの混合物を含むことが理解される。同様の考えが、上記のとおり不斉炭素原子を示す出発物質との関係に適用される。
式（Ｉ）の化合物において、下記意味が個別に、または任意のサブコンビネーションにおいて好ましい：
１． ＲａがＨまたはＣＨ３である；
２． ＲｂがＨである；
３． 環Ａが非置換であるか；または７位でメチルで置換されている；
４． ＮＲ４Ｒ５によって形成される好ましいヘテロ環式基が、所望により例えばＣ１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルによってＮ−置換された例えばピペラジン−１−イル、１または２個の窒素原子を含む芳香族性ヘテロ環式基、例えばピリジルまたはピリミジン−２−イルまたは４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル；または上記定義の、および／または所望により例えば２位、および／または３位および／または５位および／または６位および／または２，２位もしくは３，３位で例えばＣＨ３で、または例えば２位もしくは３位で
Figure 2010501586
 でＣ−置換された、式βの基；所望により例えば４位でＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２もしくはピペリジン−１−イルで、または３位で例えばＯＨもしくはＮＨ２で置換されたピペリジン−１−イル；あるいは所望により３位でＯＨまたはＮＨ２でＣ−置換されたピロリジニルである；
５． Ｒ１およびＲ１１が各々独立して、１−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；４−メチル−１−ホモピペラジニル；４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル；または−Ｘ’−Ｃ１、２もしくは３−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘ’は直接結合、ＯまたはＮＨである）である；
６． 式（ａ）の基において、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであるか、またはＲ２とＲ３の一方がＨであり、そして他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；
７． 式（ａ）の基において、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであるか、またはＲ１とＲ２の一方がＨであり、そして他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；好ましくはＲ２がＨであり、そしてＲ１が５、６、７または８位、好ましくは６位に存在する；
８． 式（ｂ）の基において、Ｒ１２およびＲ１３が各々Ｈであるか；またはＲ１２とＲ１３の一方がＨであり、そして他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；好ましくはＲ１３がＨであり、そしてＲ１２が７位に存在する；
９． 式（ｂ）の基において、Ｒ１２およびＲ１３が各々Ｈであり；Ｒ１１が４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル；または３位でメチルまたはエチル、そして所望により４位でメチルで置換されたピペラジン−１−イルである。
式（Ｉ）の化合物は既知であり、そして文献に記載のとおりに、例えばUS6,645,970、EP1490355A1に記載のとおりに製造することができる（出典明示により本明細書の一部とする）。それらをこれらの文献に記載のとおりに、またはそれと同様にして製造することができる。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン（本明細書において化合物Ａと称する）、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン（本明細書において化合物Ｂと称する）、３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｃ）、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば酢酸塩形の３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、または３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである。
本発明に使用する他のＰＫＣ阻害剤は、式（ＩＩａ）
Figure 2010501586
 〔式中、
Ｒ１ａは
Figure 2010501586
 ｛式中、ｓ’が０でありＲ’１２が水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはｓ’が１でありＲ’１２がピリジル、好ましくは２−ピリジルである｝
であり、そして
Ｒ’１ａは水素またはＣ１−４アルキルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩａ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で存在していてもよい。
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−｛（１−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｄ）、または３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｅ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がより好ましい。
式（ＩＩａ）の化合物は、当該技術分野で既知の方法により、例えばUS 5,545,636に記載のとおりに合成することができる。
さらなる態様または別の態様のシリーズにおいて、本発明はまた、下記態様を提供する：
１． とりわけ炎症性および／または新血管事象を含む上記眼疾患および障害の処置、予防または遅延、あるいはそれらの進行の遅延のための方法であって、対象に治療上有効量のＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法。
本明細書に定義の「新血管形成」は、「新血管事象」とも言い、網膜新血管形成、角膜新血管形成および脈絡膜新血管形成を含むが、これらに限定されない。
本明細書に定義の「炎症性および／または新血管事象を含む眼疾患または障害」は、黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性眼疾患または障害、ブドウ膜炎、視神経炎、眼浮腫、眼血管形成、虚血性網膜症、前虚血性眼ニューロパシー、眼ニューロパシーおよび神経炎、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜疾患または障害、例えば網膜剥離、網膜色素変性（ＲＰ）、Stargart病、Best網膜卵黄様変性、Leber先天性黒内症および他の遺伝性網膜変性、Sorsby眼底変性、病的近視、未熟児の網膜症（ＲＯＰ）、Leber遺伝性眼ニューロパシー、角膜移植または屈折角膜手術、角結膜炎、またはドライアイが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に定義の「ＡＭＤ」には、加齢性黄斑変性（ＡＲＡＭＤ）が含まれるが、これらに限定されない。ＡＲＭＤは乾燥形態（乾燥ＡＲＭＤ）および湿潤形態（湿潤ＡＲＭＤ）が含まれる。
本明細書に定義の「糖尿病性眼疾患または障害」は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）およびブドウ膜炎を含むが、これらに限定されない。
本明細書に定義の「ブドウ膜炎」は、前位ブドウ膜炎、中位ブドウ膜炎、後位ブドウ膜炎、および汎ブドウ膜炎を含むが、これらに限定されない。
他の局面において本発明は、以下の態様を提供する：
２． 上記１に定義の方法に使用するための、ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩；
３． 上記１に定義の方法に使用する医薬組成物の製造に使用するための、ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩；
４． 炎症性および／または新血管事象を含む眼疾患または障害、とりわけ上記定義の加齢性黄斑変性、網膜疾患または障害、または糖尿病性眼疾患または障害の処置、予防または遅延用、あるいはそれらの進行の遅延用医薬の製造における、ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩の使用。
５． 上記１に定義の方法に使用するための医薬組成物であって、ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
式（Ｉ）の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩形で、例えば上記のとおりに投与することができる。かかる塩は、常套の方法で製造することができ、そして遊離化合物と同じオーダーの活性を示す。
式（ＩＩａ）の化合物を、遊離形または水和物、溶媒和物もしくは塩、例えば薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる水和物、溶媒和物および塩は、常套の方法で製造することができ、そして遊離化合物と同じオーダーの活性を示す。
例えば上記の炎症性または新血管事象を含む眼疾患および障害の処置におけるＰＫＣ阻害剤の有用性を、動物試験法ならびに臨床試験、例えば本明細書に記載の方法で示すことができる。
Ａ ＰＫＣ阻害剤とそれぞれのヒトＰＫＣとの結合親和性を同種異系混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいて測定することができる。ＭＬＲアッセイは既知の方法によって、例えばマウスのヒトＭＬＲアッセイによって、例えばEP1337527A1（ＭＬＲアッセイに関する内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載のとおりに行うことができる。
Ｂ インビボ
ここに記載した眼障害における効果を、例えば下記動物モデルにおいて証明することができる：
１） 網膜変性についての遺伝子組換え動物モデル、例えばｒｄマウス（Li et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ;42: 2981-2989に記載のとおり）、Ｒｐｅ６５−欠損マウス（Van Hooser et al., PNAS 2000. ;97: 8623-8628）、ＲＣＳラット（Faktorovich et al., Nature 1990;347:83-86）、ｒｄｓマウス（Ali et al., Nature Genetics 2000, 25 : 306-310）、ｒｃｄ１イヌ（Suber et al., PNAS 1993;90: 3968-3972）
２） 以下によって誘導した実験的網膜変性
− マウス（Wenzel et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001;42: 1653-1659に記載のとおり）またはラット（Faktorovich et al., J. Neurosci: 1992;12: 3554-3567）における光曝露
− Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア（Kiuchi et al., Exp. Eye Res. 2002;74: 383-392）またはヨウ素酸ナトリウム（Sorsby & Harding, Vision Res. 1962;2: 139-148）の投与。
３） 眼神経（ＯＮ）の傷害についての実験モデル
− マウス（Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000;41: 4169-4174）およびラット（Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998;153:1-7）におけるＯＮクラッシュによる
− ラット（Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002;43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996;70:21-25に記載のとおり）におけるＯＮ離断による
− 眼血管結紮（Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001;42:2074-2084に記載のとおり）または前房の挿管（Buchi et al., Ophthalmologica 1991;203:138-147）後のラットにおける実験的一時的（急性）網膜虚血による
− ラット（Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002;43: 3223-3230）またはウサギ（Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993;231:476-481）における眼内エンドセリン−１注射による
４） レーザー誘導性脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）
レーザーは眼のレンズを通じて網膜に向かい、Ｂｒｕｃｈｓ膜を破壊し、そして脈絡膜から焼け穴（burn hole）を通じて内網膜へと新血管応答を誘導する。レーザー処置の直前または直後に化合物を投与し、新血管形成を７−１４日間進行させる。この時間の終わりに動物を安楽死させ、新血管膜の面積を測定する。（Kwak et al, (2000) VEGF is Major Stimulator in Model of Choroidal Neovascularization. Investigative Ophthalmology and Vision Science. 41(10);3158-64.参照）
５） 実験的自己免疫性ブドウ網膜炎
ラットにおいてブドウ膜炎をウシ網膜抗原で免疫して誘発させる。エフェクターＴ−リンパ球応答のため、網膜は臨床的に重度の眼炎症および／または組織構造によって測定されるように不可逆的に損傷を受ける。疾患表現型は免疫後１０−１２日で現れ、１−２日後に最大値に達する。化合物を免疫時から投与し、１４日間続ける。ラットを開始１０日〜１４日に臨床的に評価する。この時間の終わりに、ラットを安楽死させ、眼を組織学的に特徴付ける。（Wacker WB et al, (1977) Experimental allergic uveitis. Isolation, characterization, and localization of a soluble uveitopathogenic antigen from bovine retina. J Immunol. 119:1949-1958参照）
Ｃ 臨床試験
好適な臨床試験は、例えば加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）またはブドウ膜炎を有する患者におけるランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験である。かかる試験はまた、式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物を有効成分として用いるモノセラピー、またはかかる化合物と第２の薬剤物質の組合せの効果を比較するのに好適であり得る。
例えば、ＤＭＥ診断を有する患者２００名に試験化合物、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥを、１日用量例えば５０、２００または４００ｍｇを投与するか、またはプラセボを経口１日２回で投与する。黄斑浮腫の変化率を３ヶ月で評価し、ベースラインと比較する。したがって例えば、黄斑の厚みを光コヒーレンス・トモグラフィー（ＯＣＴ）で測定し、浮腫の厚みを６ラジアルスキャンマップの中央サブフィールドにおける厚み平均から平常の黄斑の厚みである１７５ミクロンを補正して計算する。試験化合物を用いたとき有利な効果が観察される。
さらなる局面において、ＡＭＤを有する患者２００名に試験化合物、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥを、１日用量例えば５０、２００または４００ｍｇを投与するか、またはプラセボを経口１日２回で投与する。黄斑浮腫の変化率を１ヶ月で評価し、ベースラインと比較する。したがって例えば、黄斑の厚みを光コヒーレンス・トモグラフィー（ＯＣＴ）で測定し、浮腫の厚みを６ラジアルスキャンマップの中央サブフィールドにおける厚み平均から平常の黄斑の厚みである１７５ミクロンを補正して計算する。試験化合物を用いたとき有利な効果が観察される。
さらなる局面において、ブドウ膜炎を有する患者２００名に試験化合物、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥを、１日用量例えば５０、２００または４００ｍｇを投与するか、またはプラセボを経口１日２回で投与する。眼炎症の変化率を２ヶ月で評価し、ベースラインと比較する。したがって例えば、眼炎症を指定臨床医が評価するか、または硝子体のかすみを確立された基準に従って測定する。試験化合物を用いたとき有利な効果が観察される。
本発明によって、式（Ｉ）および（ＩＩａ）の化合物を、あらゆる常套の経路で、とりわけ経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射液または懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、経鼻的に、または座薬の形態で投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、常套の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合して製造することができる。経口投与のための単位投与形態は例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含む。
好ましくは、化合物を局所的に、例えば皮膚に投与する。より好ましくは局所投与形態は眼に対するものである。
本発明の方法を実施するのに必要な１日投与量は、例えば使用する化合物、宿主、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化する。大型哺乳類、例えばヒトにおける経口投与のために適用される１日用量は、有効成分、例えば化合物Ａ、ＢまたはＣ約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇであり、簡便には１日４回までの分割用量もしくは徐放形態で投与する。
必要な投与量は当然、投与形態、具体的な処置する状態および所望の効果に依存して変化する。一般に、満足のいく結果が、全身的に約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおける適用１日用量は、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲であり、簡便には例えば、１日４回までの分割用量または徐放形態で投与する。
ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物を、単独の有効成分として、または眼疾患および障害、とりわけ炎症および／または新血管形成を含む眼疾患および傷害の処置または予防に使用される他の薬剤と共に投与することができる。例えば、抗血管形成剤、またはスタウロスポリン誘導体もしくはその塩、および／またはＳ１Ｐ受容体アゴニストもしくはその塩との組合せで使用することができる。
抗血管形成剤は、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）（ベルテポルフィン、米国特許第5,095,030号およびEP 3520076に記載）、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム）、Ｒｅｔａａｎｅ（酢酸アネコルタブ）、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＶＥＧＦ阻害剤（血管内皮増殖因子）、例えばＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）またはＶａｔａｌａｎｉｂを含むが、これらに限定されない。
スタウロスポリン誘導体またはその塩は、例えばEP 1131073B1、米国特許第5,093,330号に記載されている（これらの特許のスタウロスポリン誘導体の記載を出典明示により本明細書の一部とする）。
本発明による好ましいスタウロスポリン誘導体は：
Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−スタウロスポリン、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン、Ｎ−トリフルオロアセチル−スタウロスポリン、Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−スタウロスポリン、Ｎ−フェニルカルバモイル−スタウロスポリン、Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スタウロスポリン、Ｎ−（４−カルボキシベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−アラニル−スタウロスポリン、Ｎ−エチル−スタウロスポリン、Ｎ−カルボキシメチル−スタウロスポリン、Ｎ−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ）−アセチル］−スタウロスポリン、Ｎ−（２−アミノアセチル）−スタウロスポリンおよびその薬学的に許容される塩を含む。
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは１種以上のスフィンゴシン−１受容体、例えばＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５でアゴニストとして伝達される化合物である。Ｓ１Ｐ受容体と結合するアゴニストは例えば、細胞内ヘテロトリマーＧタンパク質のＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離を惹起し、および／またはアゴニスト占有受容体のリン酸化の上昇および下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化を惹起し得る。
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは典型的にはスフィンゴシンアナログ、例えば２−置換２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、例えば以下のものである：
− ２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオール、とりわけ好ましくはＦＴＹ７２０、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール：
Figure 2010501586
 − 遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩形の２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール；
− 遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩形の、より具体的にはＲ−エナンチオマー形の２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール；
− リン酸ＦＴＹ７２０；
− リン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステル；
− ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−プロパン−１，３−ジオールおよびその対応するリン酸誘導体、リン酸モノ−２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−プロピル］エステル。
− （２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オール、
− ２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オール；対応するリン酸モノ−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブチル］エステル；２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール；およびその対応するリン酸モノ−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブチル］エステル；
− １−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはそのプロドラッグ。
ＰＫＣ阻害剤を他の薬剤と共に投与するとき、該共投与化合物の用量は当然、使用する共薬剤のタイプ、使用する具体的な薬剤、処置する状態等に依存して変化する。「共投与」または「組合せ投与」などの用語は、本明細書において使用するとき、選択した治療薬剤を１人の患者に投与することを意味しており、薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与することのない処置レジメンを含むことを意図する。
ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥを、光力学的治療（ＰＤＴ）、すなわち光照射および光感受性薬剤投与の組合せを酸素富化環境で実施しながら、投与することができる。
以上より、本発明はさらなる局面において下記態様を提供する：
６． ａ）ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩である第１薬剤、およびｂ）上記定義の第２薬剤を含む医薬組合せ剤。
７． 治療上有効量のＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩、および例えば上記定義の第２薬剤物質を、例えば同時または連続的に共投与することを含む上記定義の方法。
８． 処置、予防または進行を遅延する方法であって、ａ）ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩である第１薬剤、およびｂ）スタウロスポリン誘導体またはその塩および／またはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその塩；ならびに所望により薬学的に許容される担体を含む治療上有効量の医薬組合せ剤を対象に投与することを含む方法。
９． とりわけ炎症性および／または新血管事象、とりわけ上記定義の加齢性黄斑変性、網膜疾患または障害または糖尿病性眼疾患または障害の処置、予防または遅延、またはそれらの進行の遅延用医薬の製造のための、上記定義の組合せ剤の使用。
本発明の医薬組合せ剤の投与によって、有利な効果、とりわけ相乗効果がもたらされる。例えば組合せ処置によって驚くべきことに、効果の延長、副作用の低減、個々の薬剤の投与量の減少または生活の質の改善が、モノセラピーと比較して得られる。さらなる利点は、本発明の組合せ剤の有効成分の使用する用量をより少なくすることができることであり、例えばしばしば投与量を少なくする必要があるのみならず、より少ない頻度で使用することである。これは副作用の発生または重症度を減少させることができる。これは、処置する患者の要求および必要に従うものである。
本明細書に記載の本発明の組合せ剤について、これは同時的使用または任意の順序での逐次使用、例えば個別使用または固定された組合せ剤としての使用のために使用することができる。
本発明の組合せ剤は、両薬剤ａおよびｂを独立して、または異なる量の成分を含む異なる固定された組合せ剤の使用によって、異なる時点で投与することができるという意味において、「パーツのキット」を含む。「パーツのキット」のパーツを、例えば同時に、または時間を違えて、すなわち異なる時点で、そしていずれかの「パーツのキット」のパーツを等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ使用において処置される疾患または状態に対する効果がいずれか１種の成分のみの使用によって得られる効果よりも大きいように選択される。
本発明の組合せ剤において使用する各組合せ成分の有効量は、具体的な使用する化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組合せ剤の投与レジメンは投与経路を含む様々な要因に従って選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は容易に状態の緩解、斑点または進行の停止に必要な１種の有効成分の有効量を決定および予測することができる。毒性なく効果を得る範囲の有効成分の濃度を達成する正確な予測は、標的部位に対する有効成分利用能の動態学に基づくレジメンが必要である。
好ましい本発明の化合物は、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば酢酸塩形の３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、または３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである。

Claims (10)

  1. 加齢性黄斑変性、網膜疾患または障害、または糖尿病性眼疾患または障害を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）
    Figure 2010501586
     〔式中、
    ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキルであり；そして
    Ｒは式（ａ）または（ｂ）
    Figure 2010501586
     ｛式中、
    Ｒ１およびＲ１１は各々、ヘテロ環式基；ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成する）であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２またはＣＮである｝
    の基であり；そして
    環Ａは所望により置換されている〕
    のＰＫＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
    または式（ＩＩａ）
    Figure 2010501586
     〔式中、
    Ｒ１ａは
    Figure 2010501586
     ｛式中、ｓ’が０でありＲ’１２が水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはｓ’が１でありＲ’１２がピリジル、好ましくは２−ピリジルである｝
    であり、そして
    Ｒ’１ａは水素またはＣ１−４アルキルである〕
    のＰＫＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  2. 糖尿病性眼疾患または障害が糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１に記載の方法。
  3. ＰＫＣ阻害剤が３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンおよびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. ＰＫＣ阻害剤が３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩、または３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項３に記載の方法。
  5. ＰＫＣ阻害剤が
    ３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−｛（１−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオンおよびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  6. ＰＫＣ阻害剤を、抗血管形成剤、スタウロスポリン誘導体、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、およびその塩から選択される第２の薬剤と共に投与する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 請求項１に定義の式（Ｉ）または（ＩＩａ）のＰＫＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、請求項１〜７のいずれかの方法において使用するための医薬組成物。
  8. ａ）請求項１に定義の式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、およびｂ）抗血管形成剤、スタウロスポリン誘導体、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、およびその塩から選択される共薬剤を含む、医薬組合せ剤。
  9. 式（Ｉ）の化合物が３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、
    ３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、
    ３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項８に記載の組合せ剤。
  10. 式（Ｉ）の化合物が３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩、または３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである、請求項９に記載の組合せ剤。
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