JP2007537184A - 抗血小板剤に対する耐性を治療するためのジピリダモールの使用 - Google Patents
抗血小板剤に対する耐性を治療するためのジピリダモールの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007537184A JP2007537184A JP2007512064A JP2007512064A JP2007537184A JP 2007537184 A JP2007537184 A JP 2007537184A JP 2007512064 A JP2007512064 A JP 2007512064A JP 2007512064 A JP2007512064 A JP 2007512064A JP 2007537184 A JP2007537184 A JP 2007537184A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- benzimidazol
- ylcarbonyl
- pyrrolidin
- annexin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 8
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 claims abstract description 7
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 13
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 claims description 10
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 7
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 claims description 7
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- -1 vibalrudin Chemical compound 0.000 abstract description 118
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 21
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 19
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 19
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 7
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 7
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 7
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 5
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 5
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 5
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 5
- NOHUXXDTQJPXSB-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;2-[[2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-4,8-di(piperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 NOHUXXDTQJPXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 4
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 4
- XGBHUMKSNKSZNX-AWEZNQCLSA-N [4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]-6-methylquinazolin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N([C@@H](C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2C)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 XGBHUMKSNKSZNX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940003558 aggrenox Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 3
- PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N cangrelor Chemical compound C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 3
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000009861 stroke prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- DEJXXVQJMXTPLQ-SFHVURJKSA-N (4s)-4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]butanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 DEJXXVQJMXTPLQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- OHHAYGMJNFSKNG-LIRRHRJNSA-N (4s)-4-[[7-[(2s)-2-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-6-chloroquinazolin-4-yl]amino]-4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)butanoic acid Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC2=NC=NC(N[C@@H](CCC(O)=O)C=3NC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)=C2C=C1Cl OHHAYGMJNFSKNG-LIRRHRJNSA-N 0.000 description 2
- OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2-benzoxazol-5-yl)-n-[4-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(ON=C2N)C2=C1 OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGBZNHVMYDJSZ-SFHVURJKSA-N 3-bromo-n-[(1r)-1-(6-bromo-1h-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](CO)C=1NC2=CC=C(Br)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1Br)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 WUGBZNHVMYDJSZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- DTXZRUBEKPVFBE-IBGZPJMESA-N 3-bromo-n-[(1r)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1Br)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 DTXZRUBEKPVFBE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- DSVIZIAFVHOPPH-LPEGZLAKSA-N 3-bromo-n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfinylpropyl]-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](CCS(=O)C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1Br)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 DSVIZIAFVHOPPH-LPEGZLAKSA-N 0.000 description 2
- YLPSLOPYNLABCA-IBGZPJMESA-N 3-bromo-n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)butyl]-4-(2,5-dihydropyrrole-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1Br)=CC=C1C(=O)N1CC=CC1 YLPSLOPYNLABCA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- OTTTUQHZIIULLI-IBGZPJMESA-N 3-chloro-n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanylpropyl]-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](CCSC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 OTTTUQHZIIULLI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- AZKQDXOHILUHFD-IBGZPJMESA-N 3-chloro-n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)butyl]-4-(2,5-dihydropyrrole-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1CC=CC1 AZKQDXOHILUHFD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- RWTQYKUONPWEES-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)methyl]-4-(3-oxopiperazine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1CNC(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1CCNC(=O)C1 RWTQYKUONPWEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVGLQCNJKHVLGH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCC(C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2N=1)NC1=NC=NC2=CC(C(=O)N3CCCC3)=C(Cl)C=C12 MVGLQCNJKHVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTOSDBDBNCWIKN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-1-morpholin-4-ylbutan-1-one Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)N1CCOCC1 KTOSDBDBNCWIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDIKJXXZRARNKX-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n,n-diethylbutanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)N(CC)CC)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 GDIKJXXZRARNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCJCGWQNRDYHS-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)NCC(F)(F)F)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 KPCJCGWQNRDYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGWPBTGFBUCYDA-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-(2-hydroxyethyl)butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)NCCO)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 HGWPBTGFBUCYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUEGSDGZOVSICV-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-(2-methoxyethyl)butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)NCCOC)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 TUEGSDGZOVSICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUFZVOHBPJJIFA-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-(cyclohexylmethyl)butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)NCC1CCCCC1 SUFZVOHBPJJIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZMLWCDQELFMQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-(cyclopropylmethyl)-n-methylbutanamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(C(=O)N3CCCC3)=C(Cl)C=C2C=1NC(C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)CCC(=O)N(C)CC1CC1 FZMLWCDQELFMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDHGNNCYCXUKTQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-(oxan-4-ylmethyl)butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)NCC1CCOCC1 SDHGNNCYCXUKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYKBEOXZYPPJCM-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-(piperidin-4-ylmethyl)butanamide Chemical compound N1C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)NCC1CCNCC1 IYKBEOXZYPPJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBWSYKCFWMFVBM-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-(pyridin-2-ylmethyl)butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)NCC1=CC=CC=N1 DBWSYKCFWMFVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSTZXBFVBIOYLU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-(pyridin-4-ylmethyl)butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)NCC1=CC=NC=C1 MSTZXBFVBIOYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJAZZYOZBPUDLE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-methylbutanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)N(C)CCN(C)C)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 KJAZZYOZBPUDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOWSCQHGSZHIIX-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)NCCN(C)C)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 LOWSCQHGSZHIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIZXLHIFUIUOOK-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-[2-(pyridin-4-ylamino)ethyl]butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)NCCNC1=CC=NC=C1 DIZXLHIFUIUOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKZLSULWHNTYQH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-[3-(dimethylamino)propyl]butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)NCCCN(C)C)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 WKZLSULWHNTYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRQBXGREFBIHPK-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-cyclopentylbutanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)NC1CCCC1 SRQBXGREFBIHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZFGINMRXMWMOP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-cyclopropyl-n-methylbutanamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(C(=O)N3CCCC3)=C(Cl)C=C2C=1NC(C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)CCC(=O)N(C)C1CC1 YZFGINMRXMWMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAUOWUDOVCSFNL-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-cyclopropylbutanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)NC1CC1 MAUOWUDOVCSFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKOINOBWCYBTA-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-methyl-n-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)N(C)CC(=O)NC)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 ALKOINOBWCYBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEJXXVQJMXTPLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]butanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)O)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 DEJXXVQJMXTPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSVFRHRXPVMKDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-chloro-n-[1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(C)NC(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1CCCC1CN SSVFRHRXPVMKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIJWTCYOPDQSDX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethylamino]-6-methylquinoline-7-carbonyl]piperazin-2-one Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(C)NC(C1=CC=2C)=CC=NC1=CC=2C(=O)N1CCNC(=O)C1 SIJWTCYOPDQSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZERKQHTAMDCGI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanylpropyl]amino]-6-methylquinoline-7-carbonyl]piperazin-2-one Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCSC)NC(C1=CC=2C)=CC=NC1=CC=2C(=O)N1CCNC(=O)C1 GZERKQHTAMDCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFXMMUQJKCFJLO-GOSISDBHSA-N 4-[6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxyethyl]amino]quinazoline-7-carbonyl]piperazin-2-one Chemical compound N([C@H](CO)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCNC(=O)C1 FFXMMUQJKCFJLO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPBGBSDWBAQHTP-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-2,5-dihydropyrrole-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(=O)N1CC=CC1 QPBGBSDWBAQHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000032626 PAR-1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710121440 Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XANBDYJRXBRKPJ-ZUOKHONESA-N [(2r)-2-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-[6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxyethyl]amino]quinazolin-7-yl]methanone Chemical compound NC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=CC2=NC=NC(N[C@H](CO)C=3NC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)=C2C=C1Cl XANBDYJRXBRKPJ-ZUOKHONESA-N 0.000 description 2
- XAHSRTFNRQVPDW-QRWLVFNGSA-N [(2r)-2-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-[6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanylpropyl]amino]quinazolin-7-yl]methanone Chemical compound N([C@@H](CCSC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCC[C@@H]1CN XAHSRTFNRQVPDW-QRWLVFNGSA-N 0.000 description 2
- CPVNKLWRHQRGFJ-QBYSONFBSA-N [(2r)-2-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-[6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfinylpropyl]amino]quinazolin-7-yl]methanone Chemical compound N([C@@H](CCS(=O)C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCC[C@@H]1CN CPVNKLWRHQRGFJ-QBYSONFBSA-N 0.000 description 2
- HPHBHDUSVYOGTD-QRWLVFNGSA-N [(2r)-2-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-[6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfonylpropyl]amino]quinazolin-7-yl]methanone Chemical compound N([C@@H](CCS(=O)(=O)C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCC[C@@H]1CN HPHBHDUSVYOGTD-QRWLVFNGSA-N 0.000 description 2
- YLMSXNRSXYNMJV-GXTWGEPZSA-N [(2r)-2-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-[6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]quinazolin-7-yl]methanone Chemical compound N([C@@H](C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCC[C@@H]1CN YLMSXNRSXYNMJV-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 2
- YLMSXNRSXYNMJV-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-[6-chloro-4-[1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethylamino]quinazolin-7-yl]methanone Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(C)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1CN YLMSXNRSXYNMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWOSHEGHIBUWTR-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethylamino]-6-methylquinolin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(C)NC(C1=CC=2C)=CC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 GWOSHEGHIBUWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWFUOMYKGDFREB-HXUWFJFHSA-N [4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N([C@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2OC)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CC=CC1 OWFUOMYKGDFREB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- WVUUBWGNSHRFJO-HWYAHNCWSA-N [4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]amino]-6-methylquinazolin-7-yl]-(1,3-thiazolidin-2-yl)methanone Chemical compound N([C@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2C)=NC=NC1=CC=2C(=O)C1NCCS1 WVUUBWGNSHRFJO-HWYAHNCWSA-N 0.000 description 2
- BYOCAOZUUVQFAV-OAQYLSRUSA-N [4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]amino]-6-methylquinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N([C@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2C)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CC=CC1 BYOCAOZUUVQFAV-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- WVBUFIWRIFMHHI-UHFFFAOYSA-N [4-[[1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanylpropyl]amino]-6-methylquinolin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCSC)NC(C1=CC=2C)=CC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 WVBUFIWRIFMHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMKXQLMQHESMK-UHFFFAOYSA-N [4-[[1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfonylpropyl]amino]-6-methylquinolin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound CC1=CC2=C(NC(CCS(C)(=O)=O)C=3NC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)C=CN=C2C=C1C(=O)N1CCCC1 RXMKXQLMQHESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZRCKCNDRZSXHM-ZZWBGTBQSA-N [6-bromo-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]amino]quinazolin-7-yl]-(1,3-thiazolidin-2-yl)methanone Chemical compound N([C@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Br)=NC=NC1=CC=2C(=O)C1NCCS1 NZRCKCNDRZSXHM-ZZWBGTBQSA-N 0.000 description 2
- IKMZDHWOYWYJTR-LBPRGKRZSA-N [6-bromo-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]quinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N([C@@H](C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Br)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CC=CC1 IKMZDHWOYWYJTR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RFWYAAZYBLYSRF-LJQANCHMSA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxyethyl]amino]quinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N([C@H](CO)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CC=CC1 RFWYAAZYBLYSRF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- KRFFCDITXHDYGG-ZZWBGTBQSA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]amino]quinazolin-7-yl]-(1,3-thiazolidin-2-yl)methanone Chemical compound N([C@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)C1NCCS1 KRFFCDITXHDYGG-ZZWBGTBQSA-N 0.000 description 2
- BCFWJMYQBDXGNR-HXUWFJFHSA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]amino]quinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N([C@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CC=CC1 BCFWJMYQBDXGNR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- ABXRNOGOFRLAFG-HXUWFJFHSA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]amino]quinazolin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N([C@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 ABXRNOGOFRLAFG-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- CGVLJASAIJQWHX-NRFANRHFSA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)propyl]amino]quinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound C([C@@H](C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)Cl)NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CC=CC3)C=C2N=CN=1)CN1CCCS1(=O)=O CGVLJASAIJQWHX-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- ZNQCCBMUUWWSSS-IBGZPJMESA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methoxypropyl]amino]quinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N([C@@H](CCOC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CC=CC1 ZNQCCBMUUWWSSS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- YIXULUKTIICPNC-IBGZPJMESA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanylpropyl]amino]quinazolin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N([C@@H](CCSC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 YIXULUKTIICPNC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HAJMCTXDBRVESQ-WUTYVCDSSA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfinylpropyl]amino]quinazolin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N([C@@H](CCS(=O)C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 HAJMCTXDBRVESQ-WUTYVCDSSA-N 0.000 description 2
- ZBLDZSBGMXPXNY-IBGZPJMESA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfonylpropyl]amino]quinazolin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N([C@@H](CCS(=O)(=O)C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 ZBLDZSBGMXPXNY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- PULJCUHABQICCL-IBGZPJMESA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)butyl]amino]quinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N([C@@H](CCC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CC=CC1 PULJCUHABQICCL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- UGIZUYOZZYUSLI-WMZOPIPTSA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]quinazolin-7-yl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@@H]1CCCN1C(=O)C=1C=C2N=CN=C(C2=CC=1Cl)N[C@@H](C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)N1CCCC1 UGIZUYOZZYUSLI-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- WLYWOHREUVJHNO-LBPRGKRZSA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]quinazolin-7-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N([C@@H](C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 WLYWOHREUVJHNO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- TVRYMMKZRZBXBH-VWLOTQADSA-N benzyl (4s)-4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]butanoate Chemical compound C([C@@H](C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)Cl)NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVRYMMKZRZBXBH-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- TVRYMMKZRZBXBH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]butanoate Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVRYMMKZRZBXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFDYOPPLIVQLL-NDEPHWFRSA-N benzyl n-[(5s)-5-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-5-[[3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzoyl]amino]pentyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 JGFDYOPPLIVQLL-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- VXLJQDPUTFXYCN-FQEVSTJZSA-N ethyl (4s)-4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]butanoate Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)OCC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 VXLJQDPUTFXYCN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- FMSAVQSHZTZMTE-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CCC(=O)NCCN)NC(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 FMSAVQSHZTZMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEOBBQISYXVYKH-SFHVURJKSA-N n-[(1r)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-(2,5-dihydropyrrole-1-carbonyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](CO)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N1CC=CC1 ZEOBBQISYXVYKH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- NYFNPJJDRQUKJO-FQEVSTJZSA-N n-[(1r)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 NYFNPJJDRQUKJO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- PKQZXEJOUIKZGR-IBGZPJMESA-N n-[(1r)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](COC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 PKQZXEJOUIKZGR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- GIQKVPRDYSGSEQ-FQEVSTJZSA-N n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-(methanesulfonamido)propyl]-4-(2,5-dihydropyrrole-1-carbonyl)-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)N[C@@H](CCNS(C)(=O)=O)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC=C1C(=O)N1CC=CC1 GIQKVPRDYSGSEQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- HOXXPKVCSSRJCX-QPPBQGQZSA-N n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-4-oxobutyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N2[C@H](CCC2)CO)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 HOXXPKVCSSRJCX-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 2
- HOXXPKVCSSRJCX-URXFXBBRSA-N n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-4-oxobutyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N2[C@@H](CCC2)CO)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 HOXXPKVCSSRJCX-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- YNYDJAGWMFXYQN-FQEVSTJZSA-N n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)butyl]-4-(2,5-dihydropyrrole-1-carbonyl)-3-methylbenzamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1CC=CC1 YNYDJAGWMFXYQN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- YHRXFEUHRJIWLH-AWEZNQCLSA-N n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 YHRXFEUHRJIWLH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- ZPAAUQXGKGQYEY-QPPBQGQZSA-N n-[(1s)-4-[(2r)-2-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-oxobutyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N2[C@H](CCC2)CN)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 ZPAAUQXGKGQYEY-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 2
- ZPAAUQXGKGQYEY-URXFXBBRSA-N n-[(1s)-4-[(2s)-2-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-oxobutyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N2[C@@H](CCC2)CN)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 ZPAAUQXGKGQYEY-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- WNCGGHURWVEGHN-IBGZPJMESA-N n-[(3s)-3-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-[[6-chloro-7-(2,5-dihydropyrrole-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]propyl]methanesulfonamide Chemical compound N([C@@H](CCNS(=O)(=O)C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CC=CC1 WNCGGHURWVEGHN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- AQKCVIJGQHMSEJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(6-bromo-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N=1C2=CC(Br)=CC=C2NC=1C(C)NC(=O)C(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 AQKCVIJGQHMSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIRFBYFEHNCWDS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylbutyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(CC(C)C)NC(=O)C(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 NIRFBYFEHNCWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSXSXHGFTUXHHS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-ethyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound CCC1=CC(C(=O)NC(C)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 XSXSXHGFTUXHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJKHYOMRJHNIME-IERDGZPVSA-N n-[[(2r)-1-[6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfonylpropyl]amino]quinazoline-7-carbonyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound N([C@@H](CCS(=O)(=O)C)C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCC[C@@H]1CNS(C)(=O)=O BJKHYOMRJHNIME-IERDGZPVSA-N 0.000 description 2
- XNCLAXZMCGEFKA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]butanamide Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(NC=1C2=CC(Cl)=C(C(=O)N3CCCC3)C=C2N=CN=1)CCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 XNCLAXZMCGEFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- OCZBCKYWJOICEN-SQHAQQRYSA-N tert-butyl n-[[(2r)-1-[(4s)-4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzoyl]amino]butanoyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N2[C@H](CCC2)CNC(=O)OC(C)(C)C)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 OCZBCKYWJOICEN-SQHAQQRYSA-N 0.000 description 2
- CVOSCLSIZVGPSS-JPYJTQIMSA-N tert-butyl n-[[(2r)-1-[6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfonylpropyl]amino]quinazoline-7-carbonyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=CC2=NC=NC(N[C@@H](CCS(C)(=O)=O)C=3NC4=CC(Cl)=CC=C4N=3)=C2C=C1Cl CVOSCLSIZVGPSS-JPYJTQIMSA-N 0.000 description 2
- RDMOQHCBQBXEBZ-CVDCTZTESA-N tert-butyl n-[[(2s)-1-[2-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanylpropyl]carbamoyl]benzoyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CCSC)C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2N=1)C(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1CCC[C@H]1CNC(=O)OC(C)(C)C RDMOQHCBQBXEBZ-CVDCTZTESA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 2
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 2
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFLXQIWOZPFDW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)-3-phenyl-N-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(O)C(C(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C(C(=O)N3CCCC3)=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ACFLXQIWOZPFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOALPSHCIBFJZ-RUZDIDTESA-N 2-[[(2r)-2-[2-[[4-[amino(azaniumylidene)methyl]anilino]methyl]-1-methylbenzimidazol-5-yl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]amino]acetate Chemical compound N=1C2=CC([C@@](C)(NCC(O)=O)C(=O)N3CCCC3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MAOALPSHCIBFJZ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- ZHXGXULYUZVCBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(4-carbamimidoylanilino)methyl]-1-methylbenzimidazol-5-yl]-quinolin-8-ylsulfonylamino]acetic acid Chemical compound N=1C2=CC(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C4=NC=CC=C4C=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZHXGXULYUZVCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDXBFVFGUYSOME-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-[(4-carbamimidoylanilino)methyl]-1-methylbenzimidazol-5-yl]-2-methyl-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]amino]acetic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C)(CNCC(O)=O)C(=O)N3CCCC3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 UDXBFVFGUYSOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- RYSMHWILUNYBFW-GRIPGOBMSA-N 3'-amino-3'-deoxy-N(6),N(6)-dimethyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N)[C@H]1O RYSMHWILUNYBFW-GRIPGOBMSA-N 0.000 description 1
- GXCKBPZTXDIIHR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-carbamimidoylphenyl)-3-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC(C(CC(O)=O)NC=2C3=CC(Cl)=C(C(=O)N4CCCC4)C=C3N=CN=2)=C1 GXCKBPZTXDIIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBJNAQZKAECRN-UHFFFAOYSA-N 3-(n-[2-[(4-carbamimidoylanilino)methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carbonyl]anilino)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 UVBJNAQZKAECRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUHCFQNWCARFH-UHFFFAOYSA-N 3-[[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]methyl]-4-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(O)C(CNC=2C3=CC(Cl)=C(C(=O)N4CCCC4)C=C3N=CN=2)=C1 OUUHCFQNWCARFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGBCZBHOVIDJU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-[[6-chloro-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]-n-methyl-n-piperidin-4-ylbutanamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(C(=O)N3CCCC3)=C(Cl)C=C2C=1NC(C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2N=1)CCC(=O)N(C)C1CCNCC1 MAGBCZBHOVIDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGDQMKQVSAEMO-JOCHJYFZSA-N 4-[acetyl(cyclopentyl)amino]-n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methylsulfanylethyl]-3-methylbenzamide Chemical compound N([C@H](CSC)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(=O)C(C=C1C)=CC=C1N(C(C)=O)C1CCCC1 RSGDQMKQVSAEMO-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ZWGRFVIVQYBHJY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[2-phenyl-1-[[7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]ethyl]benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(O)C(C(CC=2C=CC=CC=2)NC=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)C(=O)N2CCCC2)=C1 ZWGRFVIVQYBHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJPMONDQLMWKGE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[[[6-methyl-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]methyl]benzenecarboximidamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(C(=O)N3CCCC3)C(C)=CC2=C1NCC1=CC(C(N)=N)=CC=C1O IJPMONDQLMWKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKPHEUTAHOLKA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[[[7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]methyl]benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(O)C(CNC=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)C(=O)N2CCCC2)=C1 LEKPHEUTAHOLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTPACDGKSMJRN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[[[7-methoxy-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)isoquinolin-1-yl]amino]methyl]benzenecarboximidamide Chemical compound N1=CC=C2C=C(C(=O)N3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NCC1=CC(C(N)=N)=CC=C1O ZOTPACDGKSMJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- KDRBRQMQRZFBKA-UHFFFAOYSA-N N',4-dihydroxy-3-[[[6-methyl-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]methyl]benzenecarboximidamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(C(=O)N3CCCC3)C(C)=CC2=C1NCC1=CC(C(=N)NO)=CC=C1O KDRBRQMQRZFBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBZYVWAIIENIO-UHFFFAOYSA-N N-[1-[(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)methylamino]-7-methylisoquinolin-6-yl]-N-cyclopentylacetamide Chemical compound C=1C2=CC=NC(NCC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)=C2C=C(C)C=1N(C(=O)C)C1CCCC1 KOBZYVWAIIENIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTCKVSOUDKQSW-UHFFFAOYSA-N N-[amino-[4-hydroxy-3-[[[7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]methyl]phenyl]methylidene]benzamide Chemical compound OC1=CC=C(C(=N)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1CNC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCCC1 IMTCKVSOUDKQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010059053 Shunt stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRMMAPWXKYFOY-UHFFFAOYSA-N [(Z)-[amino-[4-hydroxy-3-[[[6-methyl-7-(pyrrolidine-1-carbonyl)quinazolin-4-yl]amino]methyl]phenyl]methylidene]carbamoyl]oxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)NC(=N)C1=CC=C(O)C(CNC=2C3=CC(C)=C(C(=O)N4CCCC4)C=C3N=CN=2)=C1 CBRMMAPWXKYFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHRRQMWVFZPLU-UUSAFJCLSA-N [4-[[(1s)-1-(6-bromo-1h-benzimidazol-2-yl)-2-methoxyethyl]amino]-6-chloroquinazolin-7-yl]-(2,5-dihydro-1h-pyrrol-2-yl)methanone Chemical compound N([C@H](COC)C=1NC2=CC(Br)=CC=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)C1NCC=C1 ZZHRRQMWVFZPLU-UUSAFJCLSA-N 0.000 description 1
- IQKAOIBKAHJEBY-PIJUOJQZSA-N [4-[[(1s)-1-(6-bromo-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]-6-chloroquinazolin-7-yl]-(2,5-dihydro-1h-pyrrol-2-yl)methanone Chemical compound N([C@@H](C)C=1NC2=CC(Br)=CC=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)C1NCC=C1 IQKAOIBKAHJEBY-PIJUOJQZSA-N 0.000 description 1
- QDEWTQJURKBCOQ-IBGZPJMESA-N [4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanylpropyl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC2=C(N[C@@H](CCSC)C=3NC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)N=CN=C2C=C1C(=O)N1CC=CC1 QDEWTQJURKBCOQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WQUXFWRNMWSHNO-NSHDSACASA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]quinazolin-7-yl]-(1,3-thiazolidin-3-yl)methanone Chemical compound N([C@@H](C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCSC1 WQUXFWRNMWSHNO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KRKQMWHVCXTIFN-LBPRGKRZSA-N [6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]quinazolin-7-yl]-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N([C@@H](C)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CC=CC1 KRKQMWHVCXTIFN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000025870 aspirin resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 230000003222 cGMP degradation Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 description 1
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- LKYGMKXNXPKERE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1H-imidazole-5-carbonyl(pyridin-2-yl)amino]propanoate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)N(C(=O)C1=CN=CN1)CCC(=O)OCC LKYGMKXNXPKERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- JEIHYYUQOHXSSV-VWLOTQADSA-N n-[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-(2-methyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-4-oxobutyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound C1N(C)CC21CN(C(=O)CC[C@H](NC(=O)C=1C=C(C)C(C(=O)N3CCCC3)=CC=1)C=1NC3=CC=C(Cl)C=C3N=1)CC2 JEIHYYUQOHXSSV-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- RUHMXJKQXZYSIF-UHFFFAOYSA-N n-[(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-phenylmethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC(C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 RUHMXJKQXZYSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229950010535 razaxaban Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UJTXENJBCWENHE-JPYJTQIMSA-N tert-butyl n-[[(2r)-1-[6-chloro-4-[[(1s)-1-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanylpropyl]amino]quinazoline-7-carbonyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CCSC)C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2N=1)C(C1=CC=2Cl)=NC=NC1=CC=2C(=O)N1CCC[C@@H]1CNC(=O)OC(C)(C)C UJTXENJBCWENHE-JPYJTQIMSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
更に、欧州の脳卒中予防研究2 (ESPS-2; J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13; Neurology 1998; 51: 17-19)によって、DIP単独による治療が脳卒中リスクの減少において低用量アスピリン(アセチルサリチル酸; ASA)のように有効であること、また、DIPとASAによる併用療法がASA単独の2倍有効であることが証明された。
DIPは、複数のメカニズムによる血栓症を阻止すると思われる。初期の研究は、アデノシンの取込みを阻止することを示したが、強力な内在性抗血栓性化合物であることがわかった。DIPは、また、環状AMPホスホジエステラーゼを阻止することが示され、それによって、細胞内cAMPが増大する。
DIPは、親油性化合物であり、その抗血栓性作用に関与することができる抗酸化特性(Free Radic. Biol. Med. 1995; 18: 239-247)を有する。酸化した場合、低密度リポ蛋白質はマクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識され、アテローム性動脈硬化症の発症において必要な段階であると考えられる(Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25)。
国際出願第01/30353号においては、フィブリン依存性微小循環疾患、例えば、代謝性疾患による微小循環疾患、炎症性反応又は自己免疫疾患、更に末梢性微小循環疾患又は細胞断片化増大と関連した微小循環疾患をDIPによって治療することができることが開示されている。
更に、国際出願第02/085331号には、フリーラジカルスカベンジャとしての活性のためにNO依存性微小循環疾患をDIPによって治療することができることが開示されている。
国際出願第02/34248号には、cGMP合成を増大する物質の同時投与によって血液による組織潅流を高める方法及び、例えば、スタチンとDIPの同時投与による、血管壁の細胞又は血液細胞のcGMP分解を阻止する物質が開示されている。
抗血小板剤を有する治療に対する耐性の現象、例えば、ASA耐性とクロピドグレル耐性が、特に2001年〜2004年に発表された文献に記載された(The American Journal of Cardiology, Vol. 88, 230-235, 2001; Journal of the American College of Cardiology, Vol. 41, No. 6, 966-968, 2003; Journal of the American College of Cardiology, Vol. 41, No. 6, 962-965, 2003)。ASAで治療される患者の30%までが血小板凝集性の適切な減少を示さなかったので、アスピリン耐性者か又はアスピリンセミ応答者であったことが記載されている。本発明の関連において“抗血小板剤に対する耐性者(又は耐性)”という表現は、例えば、ASAの投与後、血小板凝集について阻害作用の減少を示すセミ応答者も含むことを意味する。ごく最近の文献において、この現象は、クロピドグレル、ADP-受容体アンタゴニストによって治療された患者にも見られている。
驚くべきことに、ASA又はクロピドグレル治療に対する耐性をもつ患者は血小板の外膜のかなり著しい妨害を示すアネキシンVのより大きい数の結合部位を示し、トロンビン形成の著しい増加を生じるので、従来の血小板活性化阻害剤によって阻止されない血小板活性化と続いての増幅の固有の刺激を生じるトロンビンの高生産を生じることがわかった。
説明としては、DIPの抗酸化特性が細胞の外膜に対する酸化的且つ代謝的応力の影響を減少させ、それによって、アネキシンV結合部位の形成を減少させると考えることができる。更にまた、ASA又はクロピドグレル治療に対する耐性患者は、細胞外膜の非対称の遺伝子不安定性か又は獲得性(例えば、食事獲得性)不安定性を示すことがある。
第1態様から見ると、本発明は、抗血小板剤(DIP以外の)に対する耐性の治療の方法の新規な方法、即ち、抗血小板剤による治療の耐性を克服する方法であって、DIPの治療的に有効な量を抗血小板剤と組合わせて及び任意に、第3抗血栓性成分(DIP及び抗血小板剤と異なる)、例えば、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ又はポリグリカンと組合わせてそれを必要としている患者、即ち、血小板凝集阻害剤による治療に対する耐性患者、例えば、アスピリン耐性、クロピドグレル耐性又はチクロピジン耐性の患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
第2態様から見ると、抗血小板剤に対する耐性の治療用医薬組成物、即ち、抗血小板剤による治療の耐性を克服する医薬組成物の製造のための、DIPの、任意に、第3抗血栓性成分(DIP及び抗血小板剤と異なる)、例えば、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ又はポリグリカンと組合わせた使用を提供する。
第3態様から見ると、本発明は、従来の抗血小板剤による治療に対する耐性を診断する方法であって、従来の抗血小板剤(例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、刺激しているリガンドに結合した場合に血小板を活性化することが知られる受容体の遮断薬(例えば、ADP受容体)又はトロンビン受容体、又はトロンボキサン受容体)による血小板凝集阻止に対する耐性としてその外面へのアネキシンVの結合が高められた血小板を確認するための血小板上へのアネキシンVの結合密度の測定を含む前記方法を提供する。
(a)急性心筋梗塞の治療又は予防、心筋再梗塞の予防、
(b)冠動脈性心疾患又は急性冠動脈症候群の心筋虚血症(狭心症、虚血性心疾患、虚血性病因の胸部痛)の治療又は予防、冠状動脈疾患の二次予防、急性心筋梗塞後の再発性虚血事象の治療及び予防、前壁心筋梗塞後の左室血栓形成の予防、
(c)虚血性発作のTIA(一過性脳虚血発作、又は急性脳血管症候群)の治療又は予防又は続発性虚血性発作の予防、
(d)(慢性)心房性細動の合併症の治療及び予防、例えば、心房性細動の脳卒中予防、
(e)心臓血管死のリスクの減少、
(f)虚血性末梢性循環疾患、末梢血管疾患又は末梢性微小循環疾患(例えば、レイノー病、耳鳴り又は突然の聴力損失)の治療又は予防、
(g)肺高血圧症又は肺動脈塞栓症の治療又は予防、又は
(h)血栓塞栓症の治療又は予防、深在静脈血栓症(DVT)の急性治療及び長期の二次予防、主要な整形外科手術後の静脈血栓塞栓症の予防(例えば、腰又は膝置換)、
(i)あらゆる血管の動脈血栓症、末梢性動脈の閉塞、網膜血管の偶発症状、カテーテル血栓の閉塞又は再閉塞、播種性血管内凝固、
(k)血栓塞栓性疾患又は血管内処置による合併症の予防、動脈内又は静脈内ライン、器具、特に血流にさらされるもの、例えば、ステント、人工弁、フィルタ等の埋込み、それによって、血栓形成のこのリスクが本発明の方法によって減少するもの、又は
(l)血管移植片、例えば、合成血管移植片における狭窄の予防、血管ステント狭窄の予防、冠状ステント狭窄、頸動脈ステント狭窄又は末梢性ステント狭窄の予防、血液透析患者に用いられる合成移植片の狭窄の予防、シャント狭窄の予防、血管形成術(例えば、バルーン血管形成術、PT(C)A)後の再狭窄の予防、又はバイパス手術後の再閉塞の予防、
を含むがこれらに限定されない罹患した組織又は器官の血液供給、特に微小循環の血液供給が、それを必要としている人、特に前記症状において又は前記症状のリスクが高い、例えば、糖尿病患者、肥満や高血圧の患者又は大量喫煙者の場合であってもよい、心臓血管の事象又は脳卒中のリスクが高い血小板凝集阻害剤(DIP以外の)による治療に対する耐性患者において改善されるあらゆる適応症に関するものである。
本発明による治療方法は、好ましくは、血小板凝集阻害剤による治療に対する耐性患者の併用治療であって、予想される抗凝集作用を達成するか又は基本的な治療の抗凝集作用を改善するために血小板凝集阻害剤(DIP以外の)による基本的な治療とDIPによる平行した治療を含む前記併用治療として意味する。併用治療は、血小板凝集阻害剤(DIP以外の)とDIPによるあらゆる平行した治療法であって、DIPか又は血小板凝集阻害剤を連続療法の最初に投与することができ、又は双方の薬剤を同時に投与することができる、前記並行した治療法を含むことを意味する。第3抗血栓性成分を含む平行した治療の場合には、従って、併用療法は、あらゆる平行した治療法、従って、薬剤のいずれかを第1、第2又は第3成分として投与することができる連続治療、更に、成分の2つと第3成分のより早い又は遅い投与の同時投与及び3つの成分全ての同時投与を含むことを意味する。
基本的な治療は、このために充分に確立した薬剤(抗凝集作用を有することが既知のDIP自体を除く)を有する既知の抗凝集性治療のいずれか、例えば、アラキドン酸又はADP経路によって作用する抗血小板剤を用いる治療を含むことを意味する。従って、基本的な治療は、ASA、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル (CS-747, LY640315)、cangrelor、AZD-6140、チロフィバン、エプチフィバチド、シロスタゾール、アナグレリド又は血小板凝集阻害活性を有するそれらの代謝産物の限定されない方法の投与で含むことを意味する。従って、本発明の第1及び第2の態様については、これらの血小板凝集阻害剤のいずれかを用いることができ、ASA及びクロピドグレルが好ましい。
第1及び第2の本発明の態様の中で第3成分として用いることができる抗血栓剤は全て当該技術において既知であり、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ、抗血栓性ポリグリカン、
直接的トロンビンインヒビター、例えば、
(1) 下記構造を有する国際出願第98/37075号に記載される、1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]ベンズイミダゾール-5-イルカルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)アミド
(2) 下記構造を有する国際出願第98/37075号に記載される、ダビガトランエテキシレート(1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]アミノメチル]ベンズイミダゾール-5-イルカルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)アミド)
(4) 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]ベンズイミダゾール-5-イルカルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)アミド(国際出願第98/37075号)
(5) 4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノ)フェニル]プロパルギル}ベンズアミジン(ドイツ特許第199 48 101号)
(6) 4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルカルボニルアミノ)フェニル]プロパルギルアミノ}ベンズアミジン(ドイツ特許第199 48 101号)
(7) メラガトラン(D. Gustafsson, et al., The Direct Thrombin Inhibitor Melagatran and its Oral Prodrug H 376/95: Intestinal Absorption Properties, Biochemical and Pharmacodynamic Effects, Thromb. Res. 2001, Vol 101(3), 171-181)、
(8) キシメラガトラン(H-376/95; J. I. Weitz, J. Hirsch; New Anticoagulant Drugs, Chest, 2001, Vol. 119, No.1 Suppl., 95S-107S)
(9) ラザキサバン(DPC-906; Curr Hematol Rep. 2004 Sep; 3(5): 357-62)
(10) 5-クロロ-N-[((5S)-2-オキソ-3-[4-(3-オキソ-4-モルホリニル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2-チオフェンカルボキシアミド(BAY-59-7939、国際出願第04/60887号)
(11) -(インドール-6-カルボニル-D-フェニルグリシニル)-4-(1-メチルピペリジン-4イル)ピペラジン(LY-517717、国際出願第02/100847号)
(12) 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]アセトアミド(国際出願第03/037220号)
(13) 2-(3-カルバミミドイルフェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]イソブチルアミド(国際出願第02/062748号)
(14) 2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシフェニル)-N-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-トリフルオロメチルフェニル]プロピオンアミド(国際出願第02/062748号)
(15) 2-(3-カルバミミドイルフェニル)-N-[3-ブロモ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-(ピリジン-4-イル)プロピオンアミド(国際出願第02/062748号)
(16) N-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシベンジル)-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド(国際出願第02/062778号)
(17) エチル2-(3-カルバミミドイルフェニル)-2-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンゾイルアミノ]アセテート(国際出願第02/062778号)
(18) (1) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペタピラゾール-1-イル)ベンズアミド(国際出願第02/072558号)
(19) 6) N-[1-(5-アミジノ-2-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾール-1-イル)ベンズアミド(国際出願第02/072558)
(21) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシフェニル)-N-[3-トリフルオロメチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-フェニルプロピオンアミド(国際出願第04/013115号)
(22) 4-ヒドロキシ-3-{[6-クロロ-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(23) 4-ヒドロキシ-3-{[7-メトキシ-6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)イソキノリン-1-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(24) 4-ヒドロキシ-3-{2-フェニル-1-[7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イルアミノ]エチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970)
(25) 4-ヒドロキシ-3-{[6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(26) 4-ヒドロキシ-3-{[7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(27) エチル3-(3-アミジノフェニル)-3-{[6-クロロ-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピオネート(国際出願第2004/080970号)
(28) 3-(3-アミジノフェニル)-3-{[6-クロロ-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ}プロピオン酸(国際出願第2004/080970号)
(29) N-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-3-{[7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(30) N-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-3-{[6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(31) N-アセトキシメトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-3-{[6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノメチル}ベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(32) 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-5-[N-(ヒドロキシカルボニルメチル)キノリン-8-スルホニルアミノ]ベンゾイミダゾール(米国特許第6121308号)
(33) (R)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)エチル]ベンゾイミダゾール(国際出願第00/01704号)
(34) 2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル5-[1-(カルボキシメチルアミノメチル)-1-(ピロリジノカルボニル)エチル]ベンゾイミダゾール(国際出願第01/47896号)
(35) (R)-2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(n-プロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)エチル]ベンゾイミダゾール(国際出願第01/47896号)
(36) 3-{[6-(N-アセチル-N-シクロペンチルアミノ)-7-メチルイソキノリン-1-イル]アミノメチル}-4-ヒドロキシベンズアミジン(国際出願第2004/080970号)
(以下の化合物は、国際出願第2004/056784号に開示されている)
(37) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-メチル-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(38) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-エチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(39) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-クロロ-4-(2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(40) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-4-(3-オキソピペラジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(41) N-[1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(42) N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニルメチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(44) (S)-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)]エチル-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(45) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-3-クロロ-4-[(2R/S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(46) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(47) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(48) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(49) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルフィニルプロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(50) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルホニルプロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(51) N-[(1S)-5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ペンチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(52) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-フェニルプロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(53) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(54) N-[(1S)-3-ベンジルオキシカルボニル-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(56) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(57) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(58) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(59) N-[(1R)-2-(C-tert-ブトキシカルボニル-メンチルオキシ)−1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(60) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルフィニルプロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(61) N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-フェニルメチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(62) N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニルメチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-3-メチルベンズアミド
(63) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルホニルアミノプロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(64) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)−3-[3-(2-クロロエチル)ウレイド]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(65) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(66) 3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)]-3-メチルスルファニルプロピル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(68) 3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(メチルスルホニル)プロピル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(69) 3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルフィニルプロピル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(70) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-[(2R)-2(メチルスルホニルアミノメチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(71)(1R)-3-ブロモ-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(72)(1R)-3-メチル-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(73)(1R)-3-クロロ-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-]-42-ヒドロキシエチル(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(74) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(3R,S)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル]カルボニルプロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(75) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(2R)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(76) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)−3-[(2S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
(77) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)−3-(2-メチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-イルカルボニル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(79) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(2R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(80) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(3R,S)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)カルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(81) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イルカルボニル]プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(82) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)−3-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イルカルボニル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(83) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(84) 3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(85) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(86) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(87) 3-メチル-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(89) N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(90) 3-クロロ-N-[(1R,S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-[(2R)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(91) 3-クロロ-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[2,3]ビピリジニル-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(92) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-トリフルオロメチルベンズアミド
(93) N-[(1S)-1,3-ビス(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(94) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-[(2R/S)-2-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]ベンズアミド
(95) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルアミノプロピル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)-3-メチルベンズアミド
(96) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ブチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)-3-メチルベンズアミド
(97) 3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(98) 3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(99) 4-(N-アセチル-N-シクロペンチルアミノ)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メチルスルファニルエチル]-3-メチルベンズアミド
(101) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(102) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-エトキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(103) N-[(1R)-2-アリルオキシ-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-3-メチルベンズアミド
(104) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-]-4(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)2-プロパ-2-イニルオキシエチルベンズアミド
(105) N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(106) N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)-3-トリフルオロメチルベンズアミド
(107) 3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(108) 3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ベンズアミド
(109) 3-メチル-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ベンズアミド
(以下の化合物は、国際出願第2004-058743号に開示されている)
(110) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(111) 6-クロロ-4-[1(S)−(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(113) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キノリン
(114) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キノリン
(115) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-(3-オキソピペラジン-1-イルカルボニル)キノリン
(116) 4-[(1R/S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キノリン
(117) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(3-オキソピペラジン-1-イルカルボニル)キノリン
(118) 4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キノリン
(119) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(120) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(121) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(122) 6-クロロ-4-[1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(123) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ベンジルオキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(124) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(126) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メトキシプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(127) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(128) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(129) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルフィニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(130) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ベンジルオキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(131) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-7-(ピペラジン-3-オン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(132) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニルプロピルアミノ]-7-[(2S)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(133) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(134) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(135) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-(チアゾリジン-3-イルカルボニル)キナゾリン
(137) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(138) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(139) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルフィニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(140) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(141) 6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(142) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-エトキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(143) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(144) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(145) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニルプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(146) 6-クロロ-4-[(1S)-1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(147) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ジエチルアミノカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(148) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[N-メチル-N-ピペリジン-4-イルアミノ]カルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(150) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(C-ピペリジン-4-イルメチルアミノ)カルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(151) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)カルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(152) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-アリルオキシカルボニルプロピルアミノ]-6-メチル-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(153) 6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-アリルオキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(154) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(155) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-1-オキシ-7-[(2R)-2-アミノメチルピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(156) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-[(2S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(157) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-[(2R/S)-2-アミノメチルチアゾリジニルカルボニル]キナゾリン
(158) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルプロピルアミノ]-7-[(2R)-2(メタンスルホニルアミノメチル)ピロリジン-1-イルカルボニル]キナゾリン
(159) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)カルボニルプロピルアミノ]}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(161) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(N-メチル-N-フェネチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(162) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(ヒドロキシエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(163) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[(C-ピリジン-3-イルメチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(164) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン-8-イル)カルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(165) 6-クロロ-4-[1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(166) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(C-シクロヘキシルメチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(167) 6-クロロ-4-[1(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(メトキシエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(168) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(169) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(シクロプロピルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(170) 6-クロロ-4-{(1R/S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[C-(2R/S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(172) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(アミノエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(173) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(174) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(175) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-ピペリジン-2-イルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(176) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[C-(テトラヒドロピラン-4-イル)メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(177) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(178) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[C-(ピリジン-4-イル)メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(179) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-メチルアミノカルボニルメチル-N-メチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(180) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[N-(2-(1H)-イミダゾール-4-イル)エチル)-N-メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(182) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(183) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(184) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(シクロペンチルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(185) 6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(N-ピペリジン-4-イルアミノカルボニル)プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(186) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[C-(ピリジン-2-イル)メチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(187) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(188) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]ピリジン-4-イル)キナゾリン
(189) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(1,1-ジオキソイソチアゾリジン-2-イル)プロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(190) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルアミノプロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(191) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-(メチルスルファニル)プロピルアミノ]-6-メトキシ-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(193) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-7-(チアゾリジニルカルボニル)キナゾリン
(194) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-6-メチル-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(195) 4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-6-メチル-7-(チアゾリジニルカルボニル)キナゾリン
(196) 6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)キナゾリン
(197) 6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-7-(チアゾリジニルカルボニル)キナゾリン
(198) 6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-7-(6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンン-4-イル)キナゾリン
(199) 6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチルアミノカルボニル]プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)キナゾリン
(200) 4-[(1S)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-メトキシエチルアミノ]-6-クロロ-7-(2,5-ジヒドロピロリルカルボニル)キナゾリン及び
(201) 4-[(1S)-1-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチルアミノ]-6-クロロ-7-(2,5-ジヒドロピロリルカルボニル)キナゾリン、
化合物(1)〜(201)が好ましいが、化合物(2)が特に好ましく、
それらの立体異性体、例えば、エナンチオマーやジアステレオマー、立体異性体の混合物、例えば、ラセミ体、プロドラッグ、薬理的に許容しうる塩、溶媒和物、例えば、水和物、それらの物理的修飾、例えば、多形を含む。
本発明による方法においては、約0.2〜5μモル/リットル、好ましくは約0.5〜2μモル/リットル、又は特に約0.8〜1.5μモル/リットルのDIPの血漿レベルを維持することができる。DIPは、1日2回50〜900mg、好ましくは100〜700mg、最も好ましくは200〜450mg、例えば、200mgの1日量で経口投与することができる。長期間治療のために、繰り返し用量、例えば、1日数回25mgの用量のDIP遅延製剤又は他のあらゆる即時放出製剤を投与することが有利であってもよい。非経口投与のために、DIPは、緩慢なi.v.注入(0.2mg/分より速くない)としての24時間の間に、0.5〜5mg/kg体重、好ましくは1〜3.5mg/kg体重の用量で投与することができる。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/ASA
ASAに関して、市販されている経口製剤のいずれかを用いることができる。Rote Liste(登録商標) 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、又はPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004に言及されている。薬剤のこの成分は、1日2回10〜1000mg、好ましくは25〜400mg、例えば、100〜300mg、最も好ましくは30〜75mg、例えば、25mgの1日量で経口投与することができる。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/クロピドグレル
クロピドグレルの適切な経口製剤は、Rote Liste(登録商標) 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、又はPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004に開示され、25mg〜500mg、好ましくは75mg〜375mg、最も好ましくは75mg〜150mgのクロピドグレルを含有することができる。例えば、用いられる製剤は、25mg、50mg、75mg、150mg、250mg、又は500mgのクロピドグレルを含有することができる。クロピドグレルは、1日1回10〜300mg、好ましくは25〜200mg、例えば、50〜100mg、即ち、、75mgの1日量で経口投与することができる。経口投与は、単回又は1日2、3、又は4回の多回投与であってもよい。1日単回投与が好ましい。クロピドグレルは、ブランド名Plavix(登録商標)又はIscover(登録商標)として市販されている。
チクロピジンの適切な経口製剤は、Rote Liste(登録商標) 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、又はPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004に開示され、25mg〜600mg、好ましくは100mg〜400mg、最も好ましくは200mg〜300mgのチクロピジンを含有することができる。例えば、製剤は、25mg、50mg、75mg、150mg、250mg、又は500mgのチクロピジンを含有することができる。チクロピジンは、1日2回50〜1000mg、好ましくは100〜750mg、例えば、250〜600mg、即ち、、250mgの1日量で経口投与することができる。経口投与は、単回又は1日2、3、又は4回の多回投与であってもよい。好ましくは、1日2回の単回投与が好ましい。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/プラスグレル
プラスグレルの適切な経口製剤は、文献に開示され、10mg〜200mg、好ましくは20mg〜100mg、最も好ましくは30mg〜80mgのプラスグレルを含有することができる。例えば、製剤は、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg又は80mgのプラスグレルを含有することができる。プラスグレルは、1日1回10〜200mg、好ましくは20〜100mg、例えば、30〜80mg、即ち、40又は60mgの1日量で経口投与することができる。経口投与は、単回又は1日2、3、又は4回の多回投与であってもよい。1日単回投与が好ましい。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/Cangrelor
Cangrelorは、短時間作用性の注射用血小板阻害物質(P2Y12アンタゴニスト)であり、1-5μg/kg/min、好ましくは2-4μg/kg/minの用量でiv投与することができる。
製剤及び用量: 血小板凝集阻害剤/AZD-6140
AZD-6140は、経口的に活性なP2T(ADP)受容体アンタゴニストである。AZD-6140の適切な経口製剤は、文献に開示され、50mg〜350mg、好ましくは100mg〜300mg、最も好ましくは150mg〜250mgのAZD-6140を含有することができる。例えば、製剤は、75mg、125mg、175mg、225mg、275mg又は325mgのAZD-6140を含有することができる。AZD-6140は、1日1回50〜5600mg、好ましくは100〜300mg、例えば、150〜250mg、即ち、200mgの1日量で経口投与することができる。経口投与は、単回又は1日2、3、又は4回の多回投与であってもよい。1日単回投与が好ましい。
任意の第3成分として上文に述べた抗血栓剤は、それらの常用量範囲又は好ましくは常用量範囲未満の用量で投与することができる。DIPと組合わせた抗血栓剤の用量は、通常推奨される最も低用量の約1/50から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、1/20〜1/2、好ましくは1/10〜1/2、好ましくは1/5〜1/2である。血小板凝集阻止剤のための通常推奨される用量は、以下の通り:
静脈内に、好ましくはゆっくり投与され、又は皮下に: 0.001〜3.0mg/kg体重(bw)又は好ましくは0.005〜0.5mg/kg bw又は更に好ましくは0.01〜0.1mg/kg bw、1日1回又は2回、また、
経口的に: 0.03〜30mg/kg bw又は好ましくは0.1〜10mg/kg bw又は更に好ましくは0.1〜1mg/kg bw、1日1〜4回である。
例えば、抗血栓剤(1)〜(201)の通常推奨される用量は、Rote Liste(登録商標) 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、又はPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004に開示される用量、例えば、メラガトラン1日2回3mg/0.3ml s.c.、又はキシメラガトラン1日2回24mg経口の例示、又は従来技術、例えば、上文の化合物のリストに挙げた文献に記載される用量であってもよい。化合物(1)〜(201)の適切な製剤は、また、従来技術、例えば、上文の化合物のリストに挙げた文献に記載されている。
本併用治療に用いられる活性薬剤は、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性又は持効性製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤、乳剤として経口剤形で投与することができる。
本発明に用いられる医薬組成物は、それ自体既知の方法で調製することができ、薬理活性化合物の治療的に有効な量を単独で又は特に経腸適用又は非経口適用に適した、1以上の薬学的に許容しうる担体と組合わせて含む、人を含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば、経口又は直腸投与、また、非経口投与に適したものである。典型的な経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤及び懸濁液剤が挙げられる。典型的な注射用製剤としては、液剤及び懸濁液剤が挙げられる。
本発明に関連して述べたあらゆる薬剤は、あらゆる薬学的に許容しうる塩、水和物、多形体又はその活性代謝産物を含むことを意味する。
(a)アネキシンVと患者から得られる静止血小板とをインキュベートする工程、
(b)結合したアネキシンVの量を示す標準化方法で個体血小板のシグナル強度を求める工程であって、シグナルが、血小板に結合したアネキシンVが標識されているアネキシンV結合を検出するのに適したマーカーによって示される、前記工程、
(c)工程(b)において得られるシグナル強度(又は結合したアネキシンVの量)を標準血小板活性化(対照血小板)に対して血小板凝集の標準の応答を有する被検者の血小板から得られる対照シグナル強度(又は結合したアネキシンVの対照量)と比較する工程
を特徴とする。
アネキシンVは、インキュベーション工程(a)を行う前に又は別の方法では工程(a)を行った後にアネキシンV結合を検出するのに適したマーカーで標識することができ、ここで、既に血小板に結合した後者の場合のアネキシンVは、適切なマーカータグで標識されている。用いられるシグナルは、好ましくは、放射線シグナル、例えば、蛍光又は放射線シグナルであるので、マーカーは、蛍光マーカー又は放射性ラベルであってもよい。分析工程(b)においてはフローサイトメトリ又はバッチ蛍光を用いることができる。
本発明による診断方法の一実施態様においては、合成アネキシンV又は適切なヒト又は動物組織(例えば、ヒト胎盤)から分離されるアネキシンVは、蛍光マーカーで標識され、患者からの静止血小板とインキューベートされる。フローサイトメトリは、標準化方法で個体血小板の蛍光強度の定量的測定を可能にする。標準血小板活性化に対して血小板凝集の標準応答を有する健康な被検者の血小板と比較して(対照血小板)、従来の刺激による阻止に対する耐性患者からの血小板は結合した標識アネキシンVの数がほぼ2倍である。対照値の1.5倍を超えるあらゆる結合は、従来の刺激、例えば、ADP、コラーゲン、トロンビン又はトロンボキサンB2後に、その血小板活性化及び凝集に関して従来の抗血小板の治療に部分的に又は完全に耐性があることがわかる。
実験設計: 予想、非ランダム化、単純盲検、パイロット、試験管内
患者集団/適応症:
アスピリン-又は/及びクロピドグレル耐性を示した虚血性発作又はTIA後の20人の患者からの連続血液試料。アスピリン/クロピドグレル耐性は、1ヵ月の単独治療又は併用治療後、血小板阻止がないことによって定義される。血小板阻止がないことは、次の5つのパラメータから4つが満たされる場合に定義される: ADP誘導血小板凝集は、>60%のままである;コラーゲン誘導凝集 >70%; 全血凝集 >18オーム; GP IIb/IIIaの発現 >220ログMFI; P-セレクチン細胞陽性 >8%。
実験は、ジピリダモール2μM/リットルと4μM/リットルによって行われる(血液がインキューベートされる)。
試料の大きさ: 虚血性発作又はTIAの後の20人のASA/クロピドゲル耐性患者から血液試料
結果: DIPによる血液の前処理によって、それぞれ2mkg/mlと4mkg/mlのジピリダモールのインキュベーション後に、無傷PAR-1受容体(p=0.02及びp=0.024)と、アネキシンV結合(p=0.031及びp=0.02)の発現が減弱した。切断されたPAR-1の統計学的に有意の(p=0.022)活性低下が4mkg/mlとのインキュベーション後にのみ見られた。血小板凝集、及びTGマーカーは、DIPによって影響されなかった。
結論: AR患者において試験管内でDIPを添加すると、GP IIb/IIIa、PAR-1受容体の持続した遮断、及びアネキシン-V結合が得られたが、凝集及びTRマーカーは変化しなかった。
Claims (10)
- 抗血小板剤に対する耐性の治療方法であって、第1活性成分としてジピリダモールの治療的に有効な量を第2活性成分として抗血小板剤と組合わせて、血小板凝集阻害剤による治療に対して耐性のある患者に投与することを含む、前記方法。
- 第3活性成分として抗血栓性成分を投与することを含む、請求項1記載の方法。
- 抗血栓性成分が、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ及びポリグリカンより選ばれる、請求項2記載の方法。
- 抗血小板剤に対する耐性の治療用医薬組成物の製造のためのジピリダモールの使用。
- 第1活性成分としてジピリダモールが、第2活性成分として抗血小板剤と組合わせて用いられる、請求項4記載の使用。
- 第1活性成分としてジピリダモールが、第2活性成分として抗血栓性成分(抗血小板剤以外の)と組合わせて用いられる、請求項4記載の使用。
- 第1活性成分としてジピリダモールが、第2活性成分として抗血小板剤と、第3活性成分として抗血栓性成分と組合わせて用いられる、請求項4記載の使用。
- 抗血栓性成分が、直接的トロンビンインヒビター、第Xa因子阻害剤、トロンビン/第Xa因子阻害剤併用剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アルガトロバン、ビバルルジン、ヒルログ及びポリグリカンより選ばれる、請求項6又は7記載の使用。
- 患者が抗血小板剤による治療に対する耐性を示すかを測定するための診断方法であって、アネキシンVの結合が高められた血小板を確認するために患者から得られた血小板上のアネキシンVの結合密度を測定することを含む、前記方法。
- (a)アネキシンVと患者から得られる静止血小板とをインキュベートする工程、
(b)結合したアネキシンVの量を示す標準化方法で個体血小板のシグナル強度を求める工程であって、シグナルが、血小板に結合したアネキシンVが標識されているアネキシンV結合を検出するのに適したマーカーによって示される、前記工程、
(c)工程(b)において得られるシグナル強度(又は結合したアネキシンVの量)を標準血小板活性化(対照血小板)に対して血小板凝集の標準の応答を有する被検者の血小板から得られる対照シグナル強度(又は結合したアネキシンVの対照量)と比較する工程
を含む、請求項9記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57059704P | 2004-05-13 | 2004-05-13 | |
PCT/EP2005/005024 WO2005113006A2 (en) | 2004-05-13 | 2005-05-10 | Use of dipyridamole for treatment of resistance to platelet inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007537184A true JP2007537184A (ja) | 2007-12-20 |
JP2007537184A5 JP2007537184A5 (ja) | 2008-06-26 |
Family
ID=34969445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007512064A Pending JP2007537184A (ja) | 2004-05-13 | 2005-05-10 | 抗血小板剤に対する耐性を治療するためのジピリダモールの使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090048173A1 (ja) |
EP (1) | EP1747016A2 (ja) |
JP (1) | JP2007537184A (ja) |
KR (1) | KR20070026577A (ja) |
CN (1) | CN101068570A (ja) |
AU (1) | AU2005245271A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0511054A (ja) |
CA (1) | CA2566081A1 (ja) |
IL (1) | IL179169A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06013157A (ja) |
RU (1) | RU2006143838A (ja) |
WO (1) | WO2005113006A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200609058B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006045756A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole in combination with antithrombotics for treatment and prevention of thromboembolic diseases |
TWI482772B (zh) * | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
CN103582480B (zh) * | 2011-02-09 | 2016-03-16 | 医药公司 | 治疗肺高压的方法 |
US20130345262A1 (en) | 2012-06-25 | 2013-12-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for prevention of stroke |
US10058630B2 (en) | 2012-10-22 | 2018-08-28 | Concievalve, Llc | Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis |
US20150306281A1 (en) * | 2014-04-28 | 2015-10-29 | Nalini Marie Rajamannan | Devices and methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a native heart valve, stented heart valve or bioprosthesis |
TW201503900A (zh) | 2013-07-29 | 2015-02-01 | ren-zheng Lin | 增強治療急性中風之抗血小板藥物之遞送方法及其組合物 |
WO2015110952A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof |
US10478404B2 (en) | 2014-01-24 | 2019-11-19 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Materials, methods and devices for altering cell reactivity |
EP3283012A4 (en) * | 2015-04-15 | 2018-11-21 | Concievalve LLC | Devices and methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a native heart valve, stented heart valve or bioprosthesis |
CN104965017B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-06-16 | 广西师范学院 | 水蛭素抗凝血酶活性的测定方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6348219A (ja) * | 1986-08-13 | 1988-02-29 | ドクトル カルル ト−マエ ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | ジピリダモル又はモピダモルと、0―アセチルサリチル酸とを含む製薬組成物、及びその製造方法 |
JPH08231542A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-09-10 | Sanofi Sa | 置換4−フェニルチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
WO2002059623A2 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Sendx Medical, Inc. | Methods for determining platelet activity with antiplatelet compositions |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US151534A (en) * | 1874-06-02 | Improvement in | ||
US183519A (en) * | 1876-10-24 | Improvement in cornice-gutters | ||
US175831A (en) * | 1876-04-11 | Improvement in jig-saw attachments | ||
US176469A (en) * | 1876-04-25 | Improvement in carpet-beaters | ||
US107409A (en) * | 1870-09-13 | Improvement in double-shovel plows | ||
US151595A (en) * | 1874-06-02 | Improvement in hand corn-planters | ||
US77729A (en) * | 1868-05-12 | William hall | ||
US3031450A (en) * | 1959-04-30 | 1962-04-24 | Thomae Gmbh Dr K | Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines |
DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
US5256559A (en) * | 1988-03-04 | 1993-10-26 | Biogen, Inc. | Methods and compositions for inhibiting platelet aggregation |
US5498613A (en) * | 1994-06-07 | 1996-03-12 | The University Of Southern California | Dipyridamole and analogs thereof in preventing adhesion formation |
US6136794A (en) * | 1998-02-02 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist |
DE19834751A1 (de) * | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE59908916D1 (de) * | 1998-12-16 | 2004-04-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte aryl- und heteroarylamidinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
EP1093814A1 (en) | 1999-10-22 | 2001-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders |
AU6224200A (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-08 | Colorado Coagulation Consultants | Thromboxane B2 metabolite and methods for regulating aspirin-related platelet action |
FR2809181B1 (fr) * | 2000-05-16 | 2002-10-25 | Biocytex | Monoreactif pour le dosage des microparticules plaquettaires |
US8519005B2 (en) * | 2000-07-27 | 2013-08-27 | Thomas N. Thomas | Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy |
DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
WO2004093881A2 (en) | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors |
-
2005
- 2005-05-10 WO PCT/EP2005/005024 patent/WO2005113006A2/en active Application Filing
- 2005-05-10 RU RU2006143838/14A patent/RU2006143838A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 AU AU2005245271A patent/AU2005245271A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 EP EP05748279A patent/EP1747016A2/en not_active Withdrawn
- 2005-05-10 BR BRPI0511054-8A patent/BRPI0511054A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 US US11/568,730 patent/US20090048173A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 CA CA002566081A patent/CA2566081A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 MX MXPA06013157A patent/MXPA06013157A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 CN CNA2005800236935A patent/CN101068570A/zh active Pending
- 2005-05-10 JP JP2007512064A patent/JP2007537184A/ja active Pending
- 2005-05-10 KR KR1020067026148A patent/KR20070026577A/ko not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-31 ZA ZA200609058A patent/ZA200609058B/en unknown
- 2006-11-09 IL IL179169A patent/IL179169A0/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6348219A (ja) * | 1986-08-13 | 1988-02-29 | ドクトル カルル ト−マエ ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | ジピリダモル又はモピダモルと、0―アセチルサリチル酸とを含む製薬組成物、及びその製造方法 |
JPH08231542A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-09-10 | Sanofi Sa | 置換4−フェニルチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
WO2002059623A2 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Sendx Medical, Inc. | Methods for determining platelet activity with antiplatelet compositions |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2006143838A (ru) | 2008-06-20 |
AU2005245271A1 (en) | 2005-12-01 |
US20090048173A1 (en) | 2009-02-19 |
CN101068570A (zh) | 2007-11-07 |
CA2566081A1 (en) | 2005-12-01 |
IL179169A0 (en) | 2007-03-08 |
MXPA06013157A (es) | 2007-02-13 |
WO2005113006A3 (en) | 2007-02-08 |
EP1747016A2 (en) | 2007-01-31 |
ZA200609058B (en) | 2008-03-26 |
WO2005113006A2 (en) | 2005-12-01 |
KR20070026577A (ko) | 2007-03-08 |
BRPI0511054A (pt) | 2007-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007537184A (ja) | 抗血小板剤に対する耐性を治療するためのジピリダモールの使用 | |
JP2020105213A (ja) | 病変した組織から老化細胞を除去することにより眼の疾患、肺の疾患またはアテローム性動脈硬化を処置するための医薬 | |
US20090075949A1 (en) | Use of dipyridamole in combination with antithrombotics for treatment and prevention of thromboembolic diseases | |
US20180193458A1 (en) | Compositions and methods for treating senescence-associated diseases and disorders | |
PT2637664T (pt) | Composições e métodos de tratamento de hipertensão pulmonar | |
US20080188497A1 (en) | Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions | |
JP2024012483A (ja) | 頻脈の治療 | |
EP3787626B1 (en) | Phosphonamidates that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer | |
US20220017485A1 (en) | Acyl Sulfonamides that are BCL Family Antagonists for Use in Clinical Management of Conditions Caused or Mediated by Senescent Cells and for Treating Cancer | |
MX2011010631A (es) | Metodos y composiciones de inhibidores de quinasa pi-3 para tratar fibrosis. | |
ES2934846T3 (es) | Inhibidores de CDK para tratamiento de PAH | |
US20210070788A1 (en) | Phospholidines that are Bcl Family Antagonists for Use in Clinical Management of Conditions Caused or Mediated by Senescent Cells and for Treating Cancer | |
US20200392105A1 (en) | Acyl Sulfonamides that are BCL Family Antagonists for Use in Clinical Management of Conditions Caused or Mediated by Senescent Cells and for Treating Cancer | |
WO2022115651A1 (en) | Use of cyclosporine analogues as antithrombotic agents | |
US10738042B2 (en) | Phosphonamidates that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer | |
US20160256457A1 (en) | Methods for treating or preventing acute vascular leak | |
JP2005060359A (ja) | 血管系病態の治療及び予防のためのジピリダモール、アセチルサリチル酸及びアンギオテンシンii拮抗薬の使用 | |
EA041892B1 (ru) | Способы и композиции для лечения ассоциированных со старением нарушений с применением ccr3-ингибиторов | |
KR20050018330A (ko) | 혈관장애의 치료 및 예방을 위한 디피리다몰,아세틸살리실산 및 안지오텐신 ⅱ 길항제의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080509 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080509 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111017 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120113 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120120 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120702 |