JP7443252B2 - Jak3選択的阻害剤 - Google Patents
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Description
Rhは、Hまたはメチル、好ましくはHであり、
Rgは、CH、-C-Rf、またはN、好ましくはCHであり、
Rfは、好ましくはメチルまたはハロゲン(F、Cl、Br、またはIなど)から選択される置換基であり、
mは、0、1、2、または3、好ましくは0または1、より好ましくは0であり、
Reは、第三級アミンカチオン(-N+R’3(式中、R’はHおよびC1~C6アルキルから独立して選択される))、ニトロ(-NO2)、トリハロメチル(-CX3、X=F、Cl、Br、またはI)、ハロゲン(F、Cl、Br、およびIなど)、ホルミル(-CHO)、アシル(-CO-C1~4アルキル)、カルボキシル(-COOH)、シアノ(-CN)、スルホン酸基(-SO3H)からなる群から選択される電子求引基であり、
Rdは、例えば、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ra、Rb、およびRcは、以下の組合せ:
(1)Rbは、C1~C4アルキレン(例えば、メチレン、エチリデン、1,3-プロピリデンなどのC1~C3アルキレン)であり、かつ
RaおよびRcは、水素またはC1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチルなどのC1~C4アルキル)である;
(2)Rbは、C1~C4アルキレン(例えば、メチレン、エチリデン、1,3-プロピリデンなどのC1~C3アルキレン)であり、かつ
RaおよびRcは、共に結合して、C2~C4アルキレン(例えば、エチリデン、1,3-プロピリデンなどのC2~C3アルキレン)を形成する;
(3)Raは、水素またはC1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチルなどのC1~C4アルキル)であり、かつ
RbおよびRcは、それらが結合しているN原子と共に、N原子を含有する5または6員の飽和複素環を形成する;
(4)Rcは、水素またはC1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチルなどのC1~C4アルキル)であり、かつ
RaおよびRbは、それらが結合しているN原子と共に、N原子を含有する5または6員の飽和複素環を形成する
から選択される)
の化合物(その安定同位体置換体を含む)または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Ala:アラニン
ATP:アデノシン三リン酸
AUC:曲線下面積
Boc:tert-ブトキシカルボニル
BTK:ブルトン型チロシンキナーゼ
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
Cys:システイン
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EGFR:上皮成長因子受容体
GSK3β:グリコーゲン合成酵素キナーゼ3-β
HTRF:均一時間分解蛍光
IL-2:インターロイキン-2
IL-6:インターロイキン-6
IL-15:インターロイキン-15
IFN-α:インターフェロン-α
ITK:インターロイキン-2誘導性T細胞キナーゼ
JAK:ヤヌスキナーゼ
JAK3:ヤヌスキナーゼ3
Leu:ロイシン
LPS:リポ多糖
Lys:リジン
MCP-1:単球走化性タンパク質1
Met:メチオニン
PBMC:末梢血単核細胞
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PE:石油エーテル
PK:薬物動態
PKC:プロテインキナーゼC
RA:関節リウマチ
RT(またはrt):室温
STAT:シグナル伝達兼転写活性化因子
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Val:バリン
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
JohnPhos:2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル
RuPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル。
R1は、CF3およびNO2から選択され、
R2は、
R3は、
(a)i)CDI、DMF、rt、約0.5時間、
ii)MeOH中のNH3(7N)、rt、約1時間、
(b)tBuOK、THF、0℃~10℃、約45分間、
(c)Boc保護ピペラジンまたはアミン、DMSO、150℃、一晩、
(d)i)TFA/DCM、rt、約15分間、
ii)塩化アクリロイル/DIEA、THF、H2O、0℃~rt、約10分間、またはカルボン酸、HATU、DIEA、DMF。
(a)エチル2-クロロ-2-オキソアセテート、Et2AlCl、DCM、約2時間、0℃、
(b)i)CDI、DMF、rt、約0.5時間、
ii)MeOH中のNH3(7N)、rt、約1時間、
(c)tBuOK、THF、0℃~10℃、約45分間、
(d)Boc保護ピペラジン、DMSO、150℃、一晩、
(e)i)TFA/DCM、rt、約15分間、
ii)塩化アクリロイル/DIEA、THF、H2O、0℃~rt、約10分間。
(a)JohnPhosまたはRuPhos試薬、Boc保護ピペラジン、Pd2(dba)3、NaOtBu、PhMeまたはDMF、マイクロ波、110℃、1時間、
(b)i)CDI、DMF、rt、約0.5時間、
ii)MeOH中のNH3(7N)、rt、約1時間、
(c)tBuOK、THF、0℃~10℃、約45分間(60~70%)、
(d)TFA/DCM、rt、約15分間、
(e)塩化アクリロイル/DIEA、THF、H2O、0℃~rt、約10分間。
(a)インドール、Et2O中のEtMgBr、THF、還流、約1時間、
(b)Boc保護アミン、DIEA、DMSO、100℃、
(c)(i)TFA/DCM、rt、約15分間、
(ii)塩化アクリロイル/DIEA、THF、H2O、0℃~rt、約10分間。
3-(5-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(化合物5)の合成
ステップ1:2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(化合物38a)
バッチで、CDI(1.0g、4.5mmol)を(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸のDMF(4mL)溶液に加えた。室温(rt)で0.5時間撹拌後、NH3(3.6mL、メタノール溶液中7N)を滴下して加え、さらにrtで1時間撹拌させた。この溶媒を蒸発させ、水および酢酸エチル(2×120mL)を用いて生成物を抽出した。この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、白色の固体(0.73g)を収率73%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.66 (s, 2H); MS (ESI) m/z 222.0 (M+H)+.
0℃で、tBuOK(5.5mL、THF中1M)を化合物38a(0.30g、1.3mmol)および化合物39(0.41g、2.0mmol)の無水THF(8.0mL)溶液に加えた。この溶液を10℃で45分間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、HCl(5N)を加えてpHを6に調整し、溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル(2×120mL)で抽出し、この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(0.35g)を収率66%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 172.48, 172.01, 165.30, 162.80, 137.08, 136.25, 132.67, 126.18, 125.48, 125.25, 122.91, 120.95, 120.56, 120.19, 119.96, 117.31, 117.09, 112.94, 105.14.
MS (ESI) m/z 375.1 (M+H)+.
1-Boc-ピペラジン(0.44g、2.4mmol)を化合物40a(0.3g、0.55mmol)のDMSO(2.0mL)溶液に加え、混合物を150℃で一晩還流した。反応の完了後(TLCで検出)、混合物をrtに冷却させ、酢酸エチル(2×120mL)で抽出し、この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(0.35g)を収率66%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.34-3.22 (m, 5H), 3.24-3.09 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 172.85, 172.40, 154.34, 152.82, 136.97, 135.64, 132.09, 131.86, 131.85, 128.70, 128.42, 126.50, 126.50, 125.39, 125.38, 122.69, 121.37, 120.70, 117.97, 114.87, 112.64, 105.55, 79.57, 49.00, 47.32, 30.63, 29.52, 28.55.
MS (ESI) m/z 541.2 (M+H)+.
トリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)を化合物41a(0.10g、0.18mmol)のDCM(2.0mL)溶液に加え、混合物をrtで15分間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、TFAおよびDCMを蒸発させ、残留物を乾燥させ、さらに精製することなく次のステップで使用した。この残留物をTHF(2.0mL)および水(1滴)の混合物に溶解し、次にDIEA(0.10mL、0.36mmol)および塩化アクリロイル(24μL、0.27mmol)を加えた。氷浴を外して、得られた溶液をrtで10分間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、混合物を酢酸エチル(2×120mL)で抽出し、この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(73mg)を収率82%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 11.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.66-3.46 (m, 4H), 3.23 (m, 4H).
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 172.64, 172.20, 164.62, 152.49, 136.73, 135.43, 131.85, 131.65, 128.49, 128.34, 127.86, 126.28, 125.18, 123.57, 122.50, 121.15, 120.51, 117.67, 114.54, 112.42, 105.35, 47.58, 47.01, 44.37, 40.90.
HRMS(ESI)m/z、C26H21F3N4O3[M+H]+の計算値:495.1566;実測値、495.1578。
3-(5-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(化合物20)の合成
ステップ1:エチル2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-オキソアセテート(化合物43a)
氷浴下で、化合物42a(0.50g、3.7mmol)のDCM(40mL)溶液に、Et2AlCl(ヘキサン中1M)5.6mLを加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。この溶液に、0℃で、エチルオキサリルモノクロリド(0.61mL、5.5mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次に、反応が完了した後(TLCで検出)、氷水を加えて反応をクエンチした。この溶媒を蒸発させ、水および酢酸エチル(3×50mL)を用いて生成物を抽出した。この有機相を飽和塩水(2×30mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、灰白色の固体(0.38g)を収率50%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.8, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 236.1 (M+H)+.
0℃で、tBuOK(4.0mL、THF中1M)を化合物38a(0.19g、0.85mmol)および化合物43a(0.30g、1.3mmol)の無水THF(4.0mL)溶液に加えた。この溶液を10℃で1時間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、HCl(5N)を加えてpHを6に調整し、溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、この有機相を飽和塩水(2×20mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(0.25g)を収率75%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 393.0 (M+H)+.
1-Boc-ピペラジン(0.44g、2.4mmol)を、化合物44a(0.3g、0.55mmol)のDMSO(2.0mL)溶液に加え、混合物を150℃で一晩還流した。反応の完了後(TLCで検出)、混合物をrtに冷却させ、酢酸エチル(2×120mL)で抽出し、この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(0.35g)を収率30%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.70-6.57 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 559.2 (M+H)+.
トリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)を化合物45a(0.10g、0.18mmol)のDCM(2.0mL)溶液に加え、混合物をrtで15分間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、TFAおよびDCMを蒸発させ、残留物を乾燥させ、さらに精製することなく次のステップで使用した。この残留物をTHF(2.0mL)および水(1滴)の混合物に溶解し、次にDIEA(0.10mL、0.36mmol)および塩化アクリロイル(24μL、0.27mmol)を加えた。氷浴を外して、得られた溶液をrtで10分間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、混合物を酢酸エチル(2×120mL)で抽出し、この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(73mg)を収率80%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.24 (m, 4H).
13CNMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 172.70, 172.30, 164.88, 158.20, 152.82, 137.14, 137.02, 135.41, 132.57, 129.48, 128.63, 128.05, 122.60, 122.51, 122.17, 117.72, 114.79, 109.16, 108.92, 105.65, 98.84, 98.59, 47.75, 47.16, 44.65, 41.14.
HRMS(ESI)m/z、C26H20F4N4O3[M+H]+の計算値:513.1472;実測値、513.1479。純度:99.2%。
3-(5-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(化合物28)の合成
ステップ1:2-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)酢酸(化合物47d)
化合物46d(0.52g、2.0mmol)、1-Boc-ピペラジン(0.49g、2.6mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.59g、2.6mmol)、2-(ditert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(JohnPhos、0.16g、0.41mmol)、およびPd2(dba)3(0.19g、0.20mmol)をマイクロ波バイアル中の無水PhMe(15mL)に加え、アルゴンガスでパージして酸素を除去した。このバイアルのキャップを閉め、110℃に1時間加熱した。rtに冷却させ、反応が完了した後(TLCで検出)、混合物を珪藻土で濾過し、濾液のpHを5に調整し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×100mL)。この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、白色の固体(0.35g)を収率49%で得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.87-6.84 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.45-3.41 (m, 4H), 2.95-2.93 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
13CNMR (126 MHz, DMSO) δ 173.04, 154.32, 152.01, 145.32, 124.49, 121.12, 116.45, 111.74, 79.40, 56.13, 50.34, 36.23, 28.53.
MS/ESI 351.2 (M+1)+.
バッチで、CDI(0.29g、1.29mmol)を、化合物47d(0.30g、0.86mmol)のDMF(4.0mL)溶液に加えた。rtで0.5時間撹拌後、NH3(0.6mL、メタノール溶液中7N)を加え、さらにrtで1時間撹拌させた。この溶媒を蒸発させ、水および酢酸エチル(2×120mL)を用いて生成物を抽出した。この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、白色の固体(0.73g)を収率73%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.66 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 222.0 (M+H)+.
0℃で、tBuOK(2.2mL、THF中1M)を化合物48d(0.2g、0.57mmol)および化合物38a(0.17g、0.85mmol)の無水THF(4.0mL)溶液にゆっくりと加えた。この溶液を10℃で1時間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、HCl(5N)を加えてpHを5に調整し、溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、この有機相を飽和塩水(2×20mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して中間化合物49dを得た。
MS (ESI) m/z 503.2 (M+H)+.
トリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)を化合物49d(0.12g、0.24mmol)のDCM(2.0mL)溶液に加え、混合物をrtで15分間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、TFAおよびDCMを蒸発させ、混合物を水および酢酸エチル(2×60mL)で抽出し、この有機相を飽和塩水(2×30mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(0.15g)を収率52%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.51-6.41 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 4H).
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 173.08, 172.67, 152.06, 145.93, 136.87, 134.69, 130.87, 128.29, 125.38, 122.39, 121.29, 121.12, 120.23, 119.96, 118.58, 113.08, 112.38, 106.29, 55.97, 50.91, 45.78.
MS/ESI 503.2 (M+1)+.
化合物50d(0.12g、0.24mmol)をTHF(2.0mL)および水(1滴)の混合物に溶解し、次にDIEA(0.16mL、0.96mmol)および塩化アクリロイル(30μL、0.36mmol)を加えた。氷浴を外して、得られた溶液をrtで10分間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、混合物を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。この有機相を飽和塩水(2×30mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(90mg)を収率82%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.91 (m, 4H).
13CNMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 173.05, 172.62, 164.74, 152.47, 144.97, 136.88, 134.75, 130.96, 128.69, 128.10, 127.93, 125.33, 122.42, 121.25, 121.20, 120.60, 120.26, 119.13, 113.12, 112.42, 106.23, 55.98, 50.83, 50.22, 45.27, 41.73.
HRMS(ESI)m/z、C26H24N4O4[M+H]+の計算値:457.1798;実測値、457.1794。
ステップ1:2-(5-フルオロ-2-(ニトロ)フェニル)アセトアミド(化合物38b)
バッチで、CDI(1.2g、7.5mmol)を5-フルオロ-2-(ニトロ)フェニル酢酸(1.0g、5.0mmol)のDMF(4.0mL)溶液に加えた。rtで0.5時間撹拌後、NH3(3.5mL、メタノール溶液中7N)を滴下して加え、さらにrtで1時間撹拌させた。この溶媒を蒸発させ、水および酢酸エチル(2×120mL)を用いて生成物を抽出した。この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、白色の固体(0.70g)を収率70%で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.88 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 199.1 (M+H)+.
MS (ESI) m/z 352.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-6.94 (m, 2H), 6.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65-6.49 (m, 2H), 3.14 (d, J = 48.7 Hz, 4H), 2.97 (s, 4H), 1.37 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.88, 171.47, 154.25, 153.43, 137.86, 137.08, 132.84, 131.86, 129.73, 129.47, 127.83, 124.65, 122.61, 121.04, 120.56, 116.08, 114.18, 112.80, 104.45, 79.61, 60.29, 57.90, 46.77, 28.52.
MS (ESI) m/z 518.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82-6.71 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 2H), 6.08 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.10 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 173.17, 171.51, 164.85, 153.40, 138.29, 137.06, 133.13, 131.87, 129.76, 128.52, 128.09, 127.85, 124.69, 122.67, 121.05, 120.60, 115.95, 114.10, 112.83, 104.46, 80.45, 47.53, 46.29, 44.15, 43.52.
HRMS(ESI)m/z、C25H21N5O5[M+H]+の計算値:472.1543;実測値、472.1539。
3-((1-アクリロイルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-(1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(化合物34)の合成
ステップ1:3-ブロモ-4-(1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(化合物52)
滴下漏斗を取り付けた二口フラスコ中のアルゴン下で、インドール(0.3g、1.2mmol)を無水THF(8.0mL)に溶解した。臭化エチルマグネシウムのEt2O(1.57mL、4.7mmol)溶液を、この混合物に滴下して加え、次に加熱して2時間還流した。rtに冷却後、3,4-ジブロモ-1H-ピロール-2,5-ジオン(化合物51、0.55g、4.7mmol)のTHF溶液を約1時間にわたって滴下して加えた。次に、反応混合物をrtで1時間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、次にHCl水溶液を用いて混合物を加水分解してpH=9とした。飽和NH4Cl水溶液を加えた後、この水相を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。この有機相を飽和塩水(2×30mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(0.28g)を収率82%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H).
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 170.75, 167.99, 138.54, 137.01, 131.54, 125.05, 122.95, 122.77, 120.92, 115.13, 112.84, 104.25.
MS/ESI 291.0 (M+1)+.
化合物52(0.13g、0.45mmol)およびBoc保護ピペリジン-4-アミン(0.18g、0.89mmol)を、DMSO(1.5mL)に溶解し、次にDIEA(0.15mL、0.89mmol)を加えた。混合物を126℃で一晩加熱した。rtに冷却させ、反応が完了した後(TLCで検出)、水および酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。この有機相を飽和塩水(2×20mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(0.11g)を収率60%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.26 (m, 2H). 13CNMR (101 MHz, DMSO).
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 173.82, 169.57, 154.19, 143.23, 136.10, 128.71, 126.48, 121.70, 119.91, 119.37, 112.05, 104.59, 100.05, 93.48, 79.22, 50.31, 32.01, 28.52.
MS/ESI 410.1 (M+1)+.
TFA(2.0mL)を、化合物53(0.10g、0.18mmol)のDCM(2.0mL)溶液に加え、混合物をrtで15分間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、TFAおよびDCMを蒸発させ、残留物を乾燥させ、さらに精製することなく次のステップで使用した。この残留物を、THF(2.0mL)および水(1滴)の混合物に溶解し、次にDIEA(0.10mL、0.36mmol)および塩化アクリロイル(24μL、0.27mmol)を加えた。氷浴を外して、得られた溶液をrtで10分間撹拌した。反応の完了後(TLCで検出)、混合物を酢酸エチル(2×120mL)で抽出し、この有機相を飽和塩水(2×40mL)で洗浄し、回収し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し、黄色の固体(80mg)を収率90%で得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.54-7.20 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2 H), 0.84 (m, 1H).
13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 173.79, 169.60, 164.78, 142.34, 136.13, 128.48, 128.46, 127.84, 127.35, 126.68, 121.84, 119.96, 119.59, 112.24, 104.14, 50.10, 49.39, 41.81, 30.50, 28.52.
HRMS(ESI)m/z、C20H20N4O3[M+H]+の計算値:365.1535;実測値、365.1541。純度:99.3%。
(1)in vitroの酵素アッセイ
in vitroの酵素アッセイを、Km ATP(0.6マイクロモル)および高濃度ATP(1ミリモル)の条件で実施した。in vitroの酵素アッセイの結果を上記の表に記載した。
キナーゼのパネルに対する化合物32の選択性を評価するために、50種の代表的なキナーゼを予備的選択性アッセイのために選択し、結果を図1に示す。
化合物32の細胞活性を評価するために、細胞内で、下流基質であるSTAT5のリン酸化を阻害する化合物32の能力を検出した。
我々は、JAKの下流基質のリン酸化に対する化合物の阻害作用を検出することによって、様々なサイトカイン(IL-15、IL-6、またはIFN-α)で刺激したときのPBMCにおける化合物32の細胞選択性をさらに特徴付けた。この方法は、セクション(4)に記載される通りであり、結果を図6、7、および8に示す。
細胞内で化合物32がJAK3に共有結合していることをさらに証明するために、細胞ウォッシュアウト実験を行った。
関節リウマチ(RA)患者において、関節びらんは、IL-6、IL-1β、TNF-α、およびMCP-1を含む炎症性サイトカインの増加と同時に発生する。IL-6、IL-1β、TNF-α、およびMCP-1の放出は、IL-10-JAK-STAT3シグナル経路の負のフィードバックによって調節された。
静脈内投与および経口投与後に、マウスにおける化合物32の薬物動態的(PK)特性を評価した。
Claims (8)
- 式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩:
(式中、
Rhは、Hまたはメチルであり、
Rgは、CH、-C-Rf、またはNであり、
Rfは、メチルまたはハロゲンであり、
mは、0、1、2、または3であり、
Reは、第三級アミンカチオン(-N+R’3(式中、R’はHおよびC1~C6アルキルから独立して選択される))、ニトロ(-NO2)、トリハロメチル(-CX3、X=F、Cl、Br、またはI)、ハロゲン、ホルミル(-CHO)、アシル(-CO-C1~4アルキル)、カルボキシル(-COOH)、シアノ(-CN)、およびスルホン酸基(-SO3H)からなる群から選択される電子求引基であり、
Rdは、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ra、Rb、およびRcは、以下の組合せ:
(1)Rbは、C1~C4アルキレンであり、かつ
RaおよびRcは、水素またはC1~C6アルキルである;
(2)Rbは、C1~C4アルキレンであり、かつ
RaおよびRcは、共に結合して、C2~C4アルキレンを形成する;
(3)Raは、水素またはC1~C6アルキルであり、かつ
RbおよびRcは、それらが結合しているN原子と共に、N原子を含有する5または6員の飽和複素環を形成する;
(4)Rcは、水素またはC1~C6アルキルであり、かつ
RaおよびRbは、それらが結合しているN原子と共に、N原子を含有する5または6員の飽和複素環を形成するから選択される)。 - -N(Ra)-Rb-N(Rc)-が、
を形成する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- RhがHであり、RgがCHであり、mが0である、請求項1もしくは2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Reが-NO2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Rdがビニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩:
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または請求項6に記載の式IIの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 関節リウマチなどの炎症を治療するための医薬の製造における、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項6に記載の式IIの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項7に記載の医薬組成物の使用。
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